RO122035B1 - Compus porfirinic, dublu grefat, heterociclic - Google Patents
Compus porfirinic, dublu grefat, heterociclic Download PDFInfo
- Publication number
- RO122035B1 RO122035B1 ROA200500007A RO200500007A RO122035B1 RO 122035 B1 RO122035 B1 RO 122035B1 RO A200500007 A ROA200500007 A RO A200500007A RO 200500007 A RO200500007 A RO 200500007A RO 122035 B1 RO122035 B1 RO 122035B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- compound
- porphyrin
- double
- porphyrin derivative
- porphyrinic compound
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la un derivat de porfirină,la utilizarea acestuia ca generator de oxigen singlet şi, implicit, la utilizarea derivatului de porfirină drept componentă activă în compoziţii farmaceutice, pentru tratamentul cancerului. Derivatul de porfirină, conform invenţiei, este 5,15-di[3,4-metilendioxi)benzo]-10,20difenil-21,23H porfirină, cu următoarea formulă structurală:
Description
Prezenta invenție se referă la un derivat de porfirină, adică un compus tetrapirolic, precum și la utilizarea acestuia ca generator de oxigen singlet și, implicit, la folosirea derivatului de porofină drept component farmaceutic cu potențial în tratamentul anticanceros.
Invenția vizează în primul rând structura originală a compusului. Pentru explicitarea denumirii compusului sunt necesare atât câteva date suplimentare, cât și o prezentare mai detaliată a stadiului actual în domeniu.
Macrociclul tetrapirolic a fost prima dată sugerat de către Kuster, însă nu a fost general acceptat din cauza structurii prea mari, posibil instabile; confirmarea a venit câțiva ani mai târziu, prin sinteza heminei de către Fischer și Zeile (Fischer H., Orth H., „Die Chemie des Pyrrols, voi. 1., Akademische Verlag: Leipzig, 1934)
Porfirinele derivă formal din porfină, prin substituția cu diferite structuri a atomilor de hidrogen din pozițiile pirolice. Numerotarea atomilor conform nomenclaturii IUPAC este următoarea:
Numerotarea atomilor în porofină
Dar este folosit în mod curent și un alt tip de nomenclatură, care echivalează pozițiile 5,10,15,20 cu β,γ,δ și cu numere de la 1 la 8 pozițiile 2, 3, 7, 8,12,13,17, respectiv 18. Și cum acest sistem macrociclic este de fapt un conglomerat de patru nuclee pirolice, unite în pozițiile vicinale atomului de azot prin patru grupe -CH-, structura de mai sus se notează complet:
Numerotarea și structura completă a unui ciclu porfirinic
Aceste notații se vor păstra în toate trimiterile la compușii porfirinici.
Date care să conducă la reacția clasică de obținere a compușilor porfirinici apar în literatură începând cu lucrările lui Η. Fischer, „Die Chemie des Pyrrols”, vol.l., Akademische Verlag: Leipzig, 1934 și până la Kadish K.M. și Smith K.M. în lucrarea „The Porphyrin Handbook', voi. 1 -10, Academic Press: Boston, MA, 2000. Cu diferite îmbunătățiri și variante de-a lungul timpului aduse de cei mai importanți cercetători în domeniu, precum Rothemund, Adler sau Longo (Rothemund P., Menotti A.R., J. Am. Chem. Soc, 1941,63,267 sau Adler A.D., Longo F.R., Finarelli J.D., Goldmacher J., Assour J., Korsakoff L., J. Org. Chem., 1967, 32, 476).
RO 122035 Β1
Odată cu perfecționarea metodelor moderne de iradiere cu microunde sau ultra- 1 sunete au apărut și adaptări ale reacției de obținere de cicluri tetrapirolice condensate. Una dintre aceste metode a fost studiată de Maillard, Loupy și Momenteau, și publicată în 3 Synthetic Chemical Communications, 1992, 22, pp. 34-39. Pornind de la datele cunoscute s-a adaptat metoda de sinteză în vederea obținerii cu randamente bune a unor compuși por- 5 firinici asimetrici originali. Pe lângă acest fapt, s-a urmărit și obținerea unei selectivități bune, care să conducă la compuși cu structuri potențiale generatoare de oxigen singlet. Scopul 7 final este obținerea unor compuși eficienți ca precursori ai unor medicamente anticancer.
Aceste date trebuie coroborate cu informația furnizată de studiile medicale pentru 9 chimioterapia tumorilor canceroase. Astfel, în stadiul actual, se cunoaște faptul că tumorile prezintă deficiențe de a sintetiza cicluri tetrapirolice; ca atare, medicamentele pe bază de 11 porfirine sunt absorbite cu precădere de aceste țesuturi. Etapa a doua constă în iradierea cu lumină laser a acestor compuși. Porofina într-o stare excitată transmite energia oxigenului și 13 îl va transforma în oxigen singlet care, la rândul său, distruge celulele canceroase. Procedeul se aplică deja în numeroase clinici, însă nu este suficient dezvoltat (Kennedy J.C., Marcus 15 S.L.,Pottier R.H., J.Clin.Laser.Med.Surg.,1996,14, 289;. Gupta G., Morton C.A., Witehurst C, Moore J.V., MacKieR.M., Br.J.Dermatol, 1999,141,385; MillerR.A., Woodburn K., FanQ., 17 RenschlerM.F., Sessler J.L., Koutcher J.A., Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys., 1999,45,981). Problema este găsirea unor compuși porfirinici stabili cu randament bun de producere al oxigenu- 19 lui singlet. Prezentul brevet răspunde acestei importante necesități prin sintetizarea unui compus nou, original, prin adaptarea unei metode moderne, eficiente. Astăzi, macrociclurile de 21 tip porfirinic, în calitate de agenți fototerapeutici, se află în diferite stadii de aplicabilitate preclinice sau clinice, în diverse ramuri ale medicinei precum oncologia, dermatologia, oftalmo- 23 logia, imunologia sau urologia. însă domeniul cu cea mai mare amploare este PDT (Terapia Fotodinamică a Cancerului) în care s-au publicat lucrări importante cum arfi: Dougherty T.J., 25
Henderson B.W., Schwartz S., Winkelman J.W., Lipson R.L., Photodinamic Therapy, Basic Principles and Clinical Applications., Henderson B.W., Dougherty T.J.(ed.) Marcel Dekker, 27 NY, 1992,1; Bonnett R., Rev.Contemp.Pharmacother., 1999,10,1; Dougherty T.J., J. Lasers.Surg. Med, 1996,14, 219. 29
Unul dintre cele mai importante astfel de medicamente este Photofrin (porfimerul de sodiu) dezvoltat la Roswell Park Cancer Institute - SUA, și folosit în cancerul esofagian. După 31 acesta a urmat o așa-zisă a doua generație de fotosensibilizatori, al căror studiu analitic are două componente esențiale: purificare și caracterizare. Printre aceștia se numără derivații de 33 benzoporofină Visudyne, etiletiopurpurinăde Fe(IV), sau SnET2, Purlytina; mono-L-aspartil dorină, mezo-tetrahidroxifenil dorină (m-THPC, Foscan), protoporfirină IX, hexileter de 35 fenoforbid-a (HPPH, Photoclor), protoporfirină boronată (BOPP), motexafină cu lutetiu (Lu-Tex, Antrin,Lutrin,Optrin). 37
Din aceeași categorie face parte și compusul ce face obiectul prezentei invenții.
Compusul care face obiectul acestei invenții este substituit în pozițiile 5,10,15,20. în 39 natură nu există porfirine substituite în aceste poziții, ci doar in pozițiile β pirolice. între aceștia se numără clorofila sau hemul, componentul hemoglobinei din sânge. Din acest ultim compus 41 derivă numeroși alti compuși de mare importanță biologică, precum uroporofina.
Din exemplele următoare va rezulta modul de sinteză, monitorizarea sintezei, structura 43 compusului, proprietățile sale fizice, aplicațiile biomedicale și studiul citotoxicității.
Exemplul 1. Compusul se obține într-o instalație de iradiere de tip HINARI - MX606, 45
2450 MHz.
RO 122035 Β1
Iradierea s-a efectuat în pulsuri de câte 2 min, repetat de 5 ori, cu răcirea succesivă a probei; experimentul s-a făcut și prin varierea puterii la valorile de 600, 500, 400, 300 și 200 W (în cazul probei fără adaos de acid).
Structura 5,15-d/-[(3,4 -metilendioxi)benzo]-10,20 difenil-21,23H porfinei
Materiile prime. în reactor s-au introdus 1 mol benzaldehidă, 1 mol metilendioxibenzaldehidă și pirol în exces. De asemenea, s-au introdus și 10 g silicagel.
Modul de lucru
Pentru atingerea unui grad de amestecare corespunzător, într-o primă etapă se mixează aldehidele. Va rezulta un lichid gros, de culoare alb-galbenă. Acesta se amestecă rapid cu pirolul (aflat în exces). înainte de a se introduce vasul în reactor se adaugă și silicagelul. Iradierea se va efectua în intervale de câte 2 min, cu răciri succesive. Timpul total de reacție: 10 min. Pe timpul reacției puterea a fost variată de la 200W la 600W. Culoarea amestecului de reacție se modifică treptat de la galben la galben brun, ulterior la brun închis; în etapa finală se formează o crustă compactă, de culoare neagră.
Separarea se face mult mai dificil decât în cazurile sintezelor simetrice, însă mult mai ușor decât pentru reacțiilor clasice de obținere a compușilor porfirinici.
Pentru separare s-a procedat la trecerea (pentru compusul brut) pe o coloană cu umplutură de AI2O3, de 60 cm, după care operațiunea s-a repetat folosindu-se umplutura de silicagel, pe coloana de 60 cm. Testele cromatografice în strat subțire au stabilit că separarea optimă se face cu un amestec de CH2CI2/C6H14, raport în volume de 3:2 (în prealabil CH2CI2 a fost dublu distilat). S-au folosit plăci cromatografice Merck de tipul Kieselgel 60 F254, cu grosimea stratului depus de 0,25mm. Compusul final s-a obținut prin separarea pe plăci cromatografice preparative (Merck, tipul Kieselgel 60, cu grosimea de 2 mm) cu amestec CH2CI2/ C6H14. După fiecare operație, controlul purității s-a făcut prin spectrofotometrie UV-Vis. După spălare și filtrare, recristalizarea s-a făcut din CH2CI2. Randamentul obținut a fost de 14%.
Exemplul 2. S-au înregistrat datele furnizate de spectrometria în infraroșu; aparatura folosită este de tipul FTIR Spectrophotometer NICOLET IMPACT 400D. în continuare sunt prezentate principalele semnale, atribuirile lor structurale și spectrul propriu-zis.
| TPP(I) | TMDOPP (II) | (HI) | Atribuiri (IV) |
| 3448 (s) | 3449 (f.s) | V N-H | |
| 3426 (s) | 3428 (s) | ||
| 3314 (s) | 3314 (s) | ||
| 3305 (s) |
RO 122035 Β1
Tabel (continuare)
| TPP(I) | TMDOPP (II) | (III) | Atribuiri (IV) |
| 3051 (f.s.) | Vc-H | ||
| 3020 (f.s.) | V C-H | ||
| - | 2888 (m) | 2886 (m) | v c-h din -0-CH2-0 |
| 2775 (f.s.) | V C-H | ||
| 1727 (i) | v c-h | ||
| 1593 (m) | 1603 (s) | 1597 (s) | V C-N |
| 1555 (m) | 1556 (s) | 1557 (f.s.) | V C-N |
| - | 1499 (i) | 1499 (i) | vc u din -o-ch2-o |
| 1470 (i) | 1471 (f.i.) | 1470 (f.i.) | V C-N |
| 1438 (m) | 1436 (i) | 1437 (i) | V C-H |
| 1398 (s) | 1400 (s) | 1397 (f.s.) | V C-H |
| 1350 (m) | |||
| 1347 (i) | 1347 (m) | ||
| 1337 (m) | |||
| 1287 (f.s.) | 1288 (f.s.) | 1287 (m) | |
| 1248 (s) | |||
| - | 1240 (f.i.) | 1241 (f.i) | vc.o din-0-CH2-0 |
| 1215 (m) | VC-N | ||
| 1208 (f.s.) | 1207 (m) | V C-N | |
| 1184 (m) | V C-N | ||
| 1176 (m) | |||
| 1159 (S) | |||
| 1153 (m) | 1152 (s) | ||
| 1128 (s) | 1122 (m) | ||
| 1101 (m) | 1101 (m) | ||
| 1071 (m) | 1071 (m) | 1071 (m) | |
| 1052 (s) | |||
| - | 1037 (f.i.) | 1037 (f.i.) | 5c.h din -0-CH2-0 |
| 1030 (s) | |||
| 997 (m) | 999 (s) |
RO 122035 Β1
Tabel (continuare)
| TPP(I) | TMDOPP (II) | (ΙΠ) | Atribuiri (IV) |
| 981 (m) | ^C-H | ||
| 975 (m) | |||
| 963 (f.i.) | 967 (I) | ®C-H | |
| 934 (i) | 934 (m) | ||
| 921 (f.s.) | |||
| 917 (m) | 919 (m) | ||
| 874 (m) | 872 (s) | 872 (s) | |
| 847 (m) | 847 (f.s.) | ||
| 832 (f.s.) | |||
| 799 (f.i.) | 800 (i) | 795 (f.i.) | γ C.N inel pirolic |
| 729 (i) | 729 (m) | 729 (m) | Y C-N |
| 715 (m) | |||
| 700 (m) | 700 (m) | ||
| 676 (s) | |||
| 670 (s) | |||
| 657 (m) | 655 (f.s.) | ||
| 639 (s) | |||
| 619 (s) | 623 (f.s.) | ||
| 577 (f.s.) | |||
| 560 (s) | 555 (f.s.) | ||
| 518 (s) |
* Toate valorile din tabelele de mai sus reprezintă numere de undă și sunt exprimate în cm'1.
De asemenea, semnificația prescurtărilor din paranteze este legată de intensitatea relativă a semnalelor: (f.s.)- semnal foarte slab, (s) - semnal slab, (m) - semnal de intensitate medie, (i) - semnal intens, (f.i.) - semnal foarte intens.
Exemplul 3. S-au măsurat valorile rezonanței magnetice nucleare pentru proton și atomul de carbon (acest tip de analiză este extrem de performant și elucidează complet structura acestui compus) Aparatura folosită a fost RMN BRUKER 400 MHz): TMDPP2 (XII-3), 1H-RMN, δΗ(400 MHz, CDCI3),ppm: -2,7(2H, brs, NH); 8,9 (4H, d, Ηβρ/ΓΓ-Α); 8,8( 4H, d, HPpyrr-B); 6,2 (4H, s, H>CH2 heterociclu); 7,1 (2H, d, H3); 7,6 (1H, d, H2); 7,7 (2H,s, H6); 7,7 (4H, d, Hm); 7,7(2H, s, Hp); 8,2 (4H, d, Ho).
TMDPP2,(XII-3), 13C-RMN, 6c(400 MHz, CDCI3), ppm: 101,4 (C>CH2 heterociclu); 130,8(CppyJ; 142,1 (C„); 119,5 (mezo-C5,15); 120,1 (mezo-C10,20); 135,8 (Ο,ε, C,); 128,8 (C2); 106,6 (C3); 147,5 (C4); 146,3 (C5); 115,2 (C6); 134,5 (Co); 126,6 (Cm); 127,7 (Cp).
RO 122035 Β1
Exemplul 4. în cazul determinării randamentului cuantic de oxigen singlet s-au făcut 1 cu dispozitiv electronic ICCD (Intensified Charge Coupled Device), model ORIEL Instaspec V. Elementul distinctiv pe care îl conține este poarta temporală care funcționează începând 3 cu valoarea minimă de 2,2 ns. Caracteristicile detectorului 512x128 pixeli, pe întinderea spectrală maximă de 200-900 nm. 5
Determinările pentru calculul randamentului cuantic al oxigenului singletîn cazul compusului XII-3 în benzen. (înregistrarea valorilor la 20 ps, amplificarea 30000x, 100 medieri, 23 D.O. = 0,300; linia fracturată reprezintă înregistrarea unui singur spectru)
Claims (3)
1. Derivat de porfirină, caracterizat prin aceea că prezintă următoarea formulă:
5,15-d/-[(3,4 -metilendioxi)benzo]-10,20 difenil -21,23H porfină.29
2. Derivat de porfirină, definit ca în revendicarea 1, caracterizat prin aceea că se utilizează ca generator de oxigen singlet.31
3. Derivat de porfirină, definit ca în revendicarea 1, caracterizat prin aceea că se utilizează în compoziții farmaceutice pentru tratamentul cancerului.33
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ROA200500007A RO122035B1 (ro) | 2005-01-06 | 2005-01-06 | Compus porfirinic, dublu grefat, heterociclic |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ROA200500007A RO122035B1 (ro) | 2005-01-06 | 2005-01-06 | Compus porfirinic, dublu grefat, heterociclic |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO122035B1 true RO122035B1 (ro) | 2008-11-28 |
Family
ID=40076953
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ROA200500007A RO122035B1 (ro) | 2005-01-06 | 2005-01-06 | Compus porfirinic, dublu grefat, heterociclic |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RO (1) | RO122035B1 (ro) |
-
2005
- 2005-01-06 RO ROA200500007A patent/RO122035B1/ro unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Pucelik et al. | Bacteriochlorins and their metal complexes as NIR-absorbing photosensitizers: Properties, mechanisms, and applications | |
| Dąbrowski et al. | New halogenated water‐soluble chlorin and bacteriochlorin as photostable PDT sensitizers: synthesis, spectroscopy, photophysics, and in vitro photosensitizing efficacy | |
| CA2741429C (en) | Process for preparing chlorins and bacteriochlorins and their pharmaceutical uses | |
| WO1997032885A1 (en) | Synthesis of isoimide of chlorins and bacteriochlorins and their use for diagnosis and treatment of cancer | |
| WO1997032885A9 (en) | Synthesis of isoimide of chlorins and bacteriochlorins and their use for diagnosis and treatment of cancer | |
| CA2323150C (en) | New porphyrins and their use | |
| Gierlich et al. | One‐Photon and Two‐Photon Photophysical Properties of Tetrafunctionalized 5, 10, 15, 20‐tetrakis (m‐hydroxyphenyl) chlorin (Temoporfin) Derivatives as Potential Two‐Photon‐Induced Photodynamic Therapy Agents | |
| Zheng et al. | Chlorin-based symmetrical and unsymmetrical dimers with amide linkages: effect of the substituents on photodynamic and photophysical properties | |
| Ke et al. | Acetylene bridged porphyrin–monophthalocyaninato ytterbium (III) hybrids with strong two-photon absorption and high singlet oxygen quantum yield | |
| Cavaleiro et al. | Porphyrin derivatives: synthesis and potential applications | |
| Mironov et al. | Chlorins with six-membered imide ring as prospective sensitizers for cancer PDT | |
| CN111925369B (zh) | 一类β-咔啉氰基呋喃衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN105837583B (zh) | 卟烯‑铱金属配合物及其制备方法和应用 | |
| RO122035B1 (ro) | Compus porfirinic, dublu grefat, heterociclic | |
| Tan et al. | The in vitro photodynamic activity, photophysical and photochemical research of a novel chlorophyll-derived photosensitizer | |
| Chen et al. | Photophysical, electrochemical characteristics and cross-linking of STAT-3 protein by an efficient bifunctional agent for fluorescence image-guided photodynamic therapy | |
| RU2372099C1 (ru) | Иттербиевые комплексы тетрапиразолилпорфиринов как флуоресцентные метки для диагностики злокачественных новообразований | |
| Shan et al. | Photophysical properties of diphenyl-2, 3-dihydroxychlorin and diphenylchlorin | |
| Losev et al. | Energetics of chlorins as potent photosensitizers of PDT | |
| Vicente et al. | Singlet oxygen generation and dark toxicity of a nido-and a closo-carboranylporphyrin | |
| Gierlich et al. | One‐photon and two‐photon photophysical properties of tetrafunctionalized Temoporfin (m‐THPC) derivatives as potential agents for two‐photon induced photodynamic therapy | |
| CN113717183B (zh) | 周环不对称精氨酸修饰酞菁及其制备和在制药领域的应用 | |
| Luzgina et al. | Synthesis of boron-containing derivatives of pyropheophorbide a and investigation of their photophysical and biological properties | |
| Kim et al. | Gadolinium-chlorin is potentially a new tumor specific MRI contrast agent | |
| Vorob’ev et al. | Visible light-triggered nitric oxide donors for applications in biology and medicine |