RO120261B1 - Process for the selective preparation of z-isomer of 3-(2-substituted vinyl)cephalosporin - Google Patents

Process for the selective preparation of z-isomer of 3-(2-substituted vinyl)cephalosporin Download PDF

Info

Publication number
RO120261B1
RO120261B1 RO99-01373A RO9901373A RO120261B1 RO 120261 B1 RO120261 B1 RO 120261B1 RO 9901373 A RO9901373 A RO 9901373A RO 120261 B1 RO120261 B1 RO 120261B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
isomer
group
reaction
cefem
compound
Prior art date
Application number
RO99-01373A
Other languages
Romanian (ro)
Inventor
Yumiko Okada
Masamichi Sukegawa
Tatsuo Watanabe
Hiroyuki Iwasawa
Yasushi Murai
Katsuharu Iinuma
Original Assignee
Meiji Seika Kaisha Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Meiji Seika Kaisha Ltd. filed Critical Meiji Seika Kaisha Ltd.
Publication of RO120261B1 publication Critical patent/RO120261B1/en

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02Preparation
    • C07D501/04Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

The invention relates to a process for selective and high-yield preparation of the Z-isomer of a 7-N-unsubstituted or substituted amino-3-[2-(4-thiazol-unsubstituted or substituted-5-yl]vinyl]-3-cephem-4-carboxylic acid or an ester thereof, represented by the general formula (IV):.

Description

Prezenta invenție se referă la un procedeu de preparare selectivă și cu randament ridicat a izomerului Z (izomer cis) al antibioticului cefalosporinic având o grupare 2-(4-tiazolsubstituit sau nesubstituit-5-il) vinii ca substituentîn poziția 3, sau izomerul Z (izomer c/s) al unui acid 7-amino-3-[2-(4-tiazol-substituitsau nesubstituit-5-il)vinil]-3-cefem-4-carboxilic, sau al unui derivat protejat al acestuia care se utilizează ca intermediar pentru sinteza numitului antibiotic cefalosporinic. Această invenție se referă, de asemenea, la un procedeu pentru prepararea eficientă, pe cale ușoară și cu puritate ridicată a izomerului Z (izomer c/s) al unui acid 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-alcoxiiminoacetamido]-3-[2-(4-tiazol-substituit sau nesubstituit-5-il) vinil]-3-cefem-4-carboxilic, sau a unui acid 7-amino-3-[2-(4-tiazol-substituit sau nesubstituit-5-il)vinil]-3-cefem-4-carboxilic, sau a un derivat protejat al acestuia.The present invention relates to a process of selective and high yield preparation of the Z isomer (cis isomer) of the cephalosporin antibiotic having a 2- (4-thiazolsubstituted or unsubstituted-5-yl) vinyl group as a substituent at the 3-position, or the Z-isomer ( c / s) isomer of a 7-amino-3- [2- (4-thiazol-substituted or unsubstituted-5-yl) vinyl] -3-cefem-4-carboxylic acid, or a protected derivative thereof used as an intermediary for the synthesis of the so-called cephalosporin antibiotic. This invention also relates to a process for the efficient, easy and high-purity preparation of the Z isomer (c / s isomer) of a 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2 acid. -alkoxyiminoacetamido] -3- [2- (4-thiazol-substituted or unsubstituted-5-yl) vinyl] -3-cefem-4-carboxylic acid, or a 7-amino-3- [2- (4-thiazole acid) -substituted or unsubstituted-5-yl) vinyl] -3-cefem-4-carboxylic acid, or has a protected derivative thereof.

Publicațiile brevetului japonez Hei 3-64503 (JP 1698887) sau ale brevetelor US 4839350 sau EP 0175610, corespondente, descriu acidul 7-[2-metoxiimino-2-(2-amino-tiazol4-il)acetamido]-3-[2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3-cefem-4-carboxilic (izomer sin, izomer c/s) reprezentat prin următoarea formulă (A):Japanese patent publications Hei 3-64503 (JP 1698887) or US Patent Nos. 4839350 or EP 0175610, correspondingly, describe 7- [2-methoxyimino-2- (2-amino-thiazol4-yl) acetamido] -3- [2- (4-methylthiazol-5-yl) vinyl] -3-cefem-4-carboxylic acid (sin isomer, isomer c / s) represented by the following formula (A):

Acest compus este un antibiotic cefalosporinic excelent, denumit cefditoren. Activitatea antibacteriană excelentă a cefditorenului împotriva bacteriilor gram-negative este atribuită faptului că, compusul cefditoren are configurația Z, astfel că inelul cefem și gruparea 4-metiltiazol-5-il a cefditorenului sunt legate în această configurație c/s la dubla legătură carbon-carbon a grupării 3-vinil a moleculei de cefditoren.This compound is an excellent cephalosporin antibiotic, called cefditoren. The excellent antibacterial activity of cefditoren against gram-negative bacteria is attributed to the fact that the cefditoren compound has the Z configuration, so that the cefem ring and the 4-methylthiazol-5-yl group of cefditoren are linked in this c / s configuration to the carbon-carbon double bond. of the 3-vinyl group of the cefditorene molecule.

Esterul pivaloiloximetilic (izomer sin, izomer c/s) al acidului 7-[2-metoxiimino-2-(2aminotiazol-4-il)acetamido]-3-[2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3-cefem-4-carboxilic care se obține prin esterificarea grupării 4 carboxil a compusului cefditoren, menționat mai sus, cu gruparea pivaloiloximetil este reprezentat prin următoarea formulă (B):7- [2-Methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2- (4-methylthiazol-5-yl) vinyl] -3 pivaloyloxymethyl ester (sin isomer, cis isomer) -cefem-4-carboxylic acid obtained by esterification of the 4-carboxyl group of the above-mentioned cefditorene compound with the pivaloyloxymethyl group is represented by the following formula (B):

O și este un pro-medicament cu numele general pivoxil cefditoren (referință în Index Merck”, ediția 12, pag. 317). în cazul antibioticelor cefalosporinice de tipul 3-(2-vinil-substituit) este cunoscut în general faptul că izomerul Z (izomer c/s) prezintă proprietăți antibiotice superioare izomerului E (izomer trans).O and is a pro-drug with the general name pivoxil cefditoren (reference in Merck Index ”, edition 12, page 317). In the case of cephalosporin antibiotics of the type 3- (2-vinyl-substituted) it is generally known that the Z isomer (c / s isomer) has antibiotic properties superior to the E (trans isomer).

RO 120261 Β1RO 120261 Β1

Antibioticele 3-(2-vinil-substituit)-cefalosporinice, menționate mai sus, incluzând cef- 1 ditorenul, sau intermediarii folosiți pentru sinteza numitelor antibiotice, pot fi preparate prin diverse procedee. Unul dintre procedeele cunoscute pentru prepararea acestor antibiotice 3 este procedeul care utilizează reacția Wittig. Un astfel de procedeu de preparare a antibioticelor 3-(2-vinil-substituit)-cefalosporinice sau a intermediarilor pentru sinteza lor, care 5 cuprinde utilizarea reacției Wittig este descris, de exemplu, în prima publicare a cererii de bevet japonez KOKAI Hei-3-264590, sau US 5233035 sau EP 0175610 A2, corespondente; 7 Journalof AntibioticsXUW, nr. 8, pag. 1047-1050 (1990), Chem. Pharm. Bull., voi. 39, nr.The aforementioned 3- (2-vinyl-substituted)-cephalosporin antibiotics, including cef- 1 ditorene, or intermediates used for the synthesis of said antibiotics, can be prepared by various processes. One of the known processes for the preparation of these antibiotics 3 is the process using the Wittig reaction. Such a process for preparing 3- (2-vinyl-substituted) -cephalosporin antibiotics or intermediates for their synthesis, which comprises using the Wittig reaction, is described, for example, in the first publication of the Japanese KOKAI Hei-3 patent application. -264590, or US 5233035 or EP 0175610 A2, correspondents; 7 Journalof AntibioticsXUW, no. 8, pp. 1047-1050 (1990), Chem. Pharm. Bull., You. 39, no.

9, pag. 2433-2436 (1998) și publicația internațională WO 95/09171 (publicată în 6 aprilie, 9 1995) a cererii PCT/JP94/01618, sau EP 0734965 A1 corespondent. Prin efectuarea etapei de reacție Wittig, conform procedeelor din stadiul tehnicii, produsul de reacție rezultat a fost 11 întotdeauna obținut sub forma unui amestec al izomerului Z și al izomerului E.9, pages 2433-2436 (1998) and international publication WO 95/09171 (published April 6, 9 1995) of application PCT / JP94 / 01618, or corresponding EP 0734965 A1. By performing the Wittig reaction step, according to the prior art processes, the resulting reaction product was always obtained as a mixture of the Z isomer and the E. isomer.

De exemplu, Journal of AntibioticsXLIII, nr. 8, pag. 1047-1050 și Chem. Pharm. 13 Bull., voi. 39, nr. 9, pag. 2433-2436, menționate mai sus, descriu un procedeu pentru prepararea unui astfel de ester4-metoxibenzilical acidului 7-p-fenilacetamido-3-[2-(4-metiltiazol-5- 15 il)vinil]-3-cefem-4-carboxilic care poate fi utilizat pentru sinteza acidului 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiimino-acetamido]-3(Z)-(4-metiltiazol-5-il)vinil-3-cefem-4-carboxilic, men- 17 ționat mai sus. în acest procedeu se efectuează etapele de tratare a esterului p-metoxibenzilic al acidul 7-p-fenilace tamido-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilic cu iodură de sodiu, 19 în acetonă, pentru a obține derivatul corespunzător 3-iodometil; tratarea acestui derivat cu trifenilfosfină pentru obținerea iodurii de trifenilfosfoniu corespunzătoare; și reacția acestei 21 ioduri de trifenilfosfoniu cu 5-formil-4-metiltiazol prin reacție Wittig, la temperatura camerei, într-un mediu de reacție eterogen, cuprinzând diclorometan (clorură de metilen) și apă, în 23 prezență de bicarbonat de sodiu, pentru a obține astfel esterul 4-metoxi benzilic al acidului 7-P-fenilacetamido-3-[2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3-cefem-4-carboxilic. 25For example, Journal of AntibioticsXLIII, no. 8, pp. 1047-1050 and Chem. Pharm. 13 Bull., You. 39, no. 9, pages 2433-2436, mentioned above, describes a process for the preparation of such 7-p-phenylacetamido-3- [2- (4-methylthiazol-5-15-yl) vinyl] -3- ester 4-methoxybenzyl acid. cefem-4-carboxylic acid which can be used for the synthesis of 7 - [(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino-acetamido] -3 (Z) - (4-methylthiazole-5- il) vinyl-3-cefem-4-carboxylic acid, mentioned above. In this process, the steps of treating the p-methoxybenzyl ester of 7-p-phenylaceae tamido-3-chloromethyl-3-cefem-4-carboxylic acid with sodium iodide, 19 in acetone, are obtained to obtain the corresponding 3-iodomethyl derivative. ; treating this derivative with triphenylphosphine to obtain the appropriate triphenylphosphonium iodide; and reaction of this 21 triphenylphosphonium iodine with 5-formyl-4-methylthiazole by Wittig reaction, at room temperature, in a heterogeneous reaction medium, comprising dichloromethane (methylene chloride) and water, in the presence of sodium bicarbonate, for thus obtaining 7-P-phenylacetamido-3- [2- (4-methylthiazol-5-yl) vinyl] -3-cefem-4-carboxylic acid 4-methoxy benzyl ester. 25

Procedeul menționat mai sus poate fi exprimat prin următoarea schemă de reacție:The process mentioned above can be expressed by the following reaction scheme:

RO 120261 Β1RO 120261 Β1

NaHCOs NaHCO s

CHOCHO

RO 120261 Β1 în procedeul menționat mai sus se obține, ca un produs intermediar, esterul 4 metoxi- 1 benzilic al acidului 7-p-fenilacetamido-3-[(trifenil-fosforaniliden)metil]-3-cefem-4-carboxilic, cu formula (F) de mai sus, care reac ționează apoi cu 5-formil-4-metiltiazol prin reacție Wittig 3 pentru a obține esterul 4-metoxibenzilic al acidului 7-3-fenilacetamido-3-[2-(4-metiltiazol-5il)vinil]-3-cefem-4-carboxilic cu formula (H). Produsul de reacție cu formula (H), a fost obținut, 5 așa cum s-a descris în literatura menționată anterior, sub forma unui amestec de izomer Z (izomer cis) și izomer E (izomer trans) al compusului (H) într-un raport de amestecare de 7 4,7:1.In the above-mentioned process, the methoxy-1-benzyl ester 4-p-phenylacetamido-3 - [(triphenyl-phosphoranylidene) methyl] -3-cefem-4-carboxylic acid 4 is obtained in the above-mentioned process. Formula (F) above, which is then reacted with 5-formyl-4-methylthiazole by Wittig reaction 3 to obtain 7-3-phenylacetamido-3- [2- (4-methylthiazol-5-yl) 4-methoxybenzyl ester. ) vinyl] -3-cefem-4-carboxylic acid of formula (H). The reaction product of formula (H) was obtained, as described in the literature mentioned above, in the form of a mixture of Z isomer (cis isomer) and E (trans isomer) of compound (H) in a ratio mixing 7 4.7: 1.

Journal ofAntibiotics, menționat mai sus, descrie faptul că izomerii Z și E în ames- 9 tec ai compusului cu formula (H) sunt greu de izolat unul de celălalt chiar și printr-o tehnică de tratare pe o coloană cromatografică. în continuare, literatura menționată descrie faptul că 11 izomerul Z al produsului țintă poate fi izolat numai prin aplicarea unei metode cuprinzând îndepărtarea grupării 7-fenilacetil din compusul cu formula (H) printr-o tehnică de deprote- 13 jare, condensarea poziției 7 a produsului deprotejat cu acid 2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-2-metoxiimino-acetic, reacția de deprotectie a produsului rezultat din condensare, apoi cromato- 15 grafia pe o coloană cu o rășină neionică poroasă a produsului deprotejat rezultat, și în continuare cristalizarea fracționată a produsului rezultat astfel purificat. în acest fel, randamentul 17 în izomer Z dorit așa cum s-a recoltat în final a fost în mod considerabil scăzut.The aforementioned Journal of Antibiotics describes the fact that the Z and E isomers in the mixture of 9 of the compound of formula (H) are difficult to isolate from each other even by a treatment technique on a chromatographic column. Further, the aforementioned literature describes that the Z isomer of the target product can be isolated only by applying a method comprising removing the 7-phenylacetyl group from the compound of formula (H) by a deprotection technique, condensing the position 7 of the product deprotected with 2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino-acetic acid, deprotection reaction of the product resulting from condensation, then chromatography on a column with a porous nonionic resin of the resulting deprotected product, and in further fractional crystallization of the resulting product thus purified. In this way, the yield 17 in the Z isomer desired as finally harvested was considerably lower.

în plus, prima publicare a cererii de brevet japonez KOKAI Hei-7-188250, sau US 19 5616703, sau EP 658558A1, corespondente, descrie faptul că produsul de reacție, care a cuprins acidul 7-amino-3-[2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3-cefem-4-carboxilic, sau un derivat al 21 acestuia având următoarea formulă (J):In addition, the first publication of the Japanese patent application KOKAI Hei-7-188250, or US 19 5616703, or corresponding EP 658558A1, discloses that the reaction product, which comprised 7-amino-3- [2- (4 -methylthiazol-5-yl) vinyl] -3-cefem-4-carboxylic acid, or a derivative thereof having the following formula (J):

COOR27 în care, R este o grupare protectoare de tip silii sau un atom de hidrogen și care a fost obți-29 nut prin reacția Wittig, este un amestec de izomer Z și izomer E. Prima publicare a cererii de brevet japonez KOKAI Hei-7-188250 descrie, de asemenea, o metodă de izolare a izome-31 rului Z care cuprinde transformarea amestecului Z/E al acidului 7-amino-3-[2-(4-metiltiazol-5ii)vinil]-3-cefem-4-carboxilic într-o sare corespunzătoare de amină și recristalizarea sării de 33 amină astfel obținută. Această publicație, descrie mai departe că atunci când mai sus menționatul amestec Z/E este supus cromatografiei, se poate obține izomerul Z din care s-a 35 îndepărtat, cât mai mult posibil, izomerul E cu activitate mai redusă.COOR27 wherein, R is a sily or hydrogen atom protecting group and which was obtained by the Wittig reaction, is a mixture of the Z isomer and the E. isomer. The first publication of the Japanese patent application KOKAI Hei-7 -188250 also discloses a method for isolating the Z-31 isomer comprising transforming the Z / E mixture of 7-amino-3- [2- (4-methylthiazol-5-yl) vinyl] -3-cefem-4 -carboxylic acid in a suitable amine salt and recrystallization of the 33 amine salt thus obtained. This publication further describes that when the above Z / E mixture is subjected to chromatography, the Z isomer can be obtained from which the lower activity E isomer has been removed as much as possible.

în plus, publicația internațională WO95/09171 descrie un procedeu care cuprinde eta- 37 pele de tratare a unei halogenuri de fosfoniu reprezentată prin următoarea formulă (K):In addition, international publication WO95 / 09171 describes a process comprising steps of treating a phosphonium halide represented by the following formula (K):

RO 120261 Β1 unde X este CH sau N, R11 este o grupare amino sau o grupare amino protejată, R12 este un atom de hidrogen sau o grupare protectoare hidroxiimino, R13 este un atom de hidrogen, un cation care formează sare, sau o grupare protectoare a grupării carboxil, R16 este o grupare arii, de exemplu, o grupare fenil și W este un atom de halogen, cu o bază, cum arfi bicarbonatul de sodiu, în acetonă, tetrahidrofuran, clorură de metilen sau apă, la temperatura camerei, pentru a obține un compus, tri-arilfosforaniliden, reprezentat prin următoarea formulă (L):RO 120261 unde1 where X is CH or N, R 11 is an amino group or a protected amino group, R 12 is a hydrogen atom or a hydroxyimino protecting group, R 13 is a hydrogen atom, a salt-forming cation, or a protecting group of the carboxyl group, R 16 is an aryl group, for example, a phenyl group and W is a halogen atom, with a base, such as sodium bicarbonate, in acetone, tetrahydrofuran, methylene chloride or water, at room temperature, to obtain a compound, tri-arylphosphoranilidene, represented by the following formula (L):

unde R11, R12, R13 și R16 au aceleași semnificații ca mai sus, apoi reacția compusului cu formula (L) cu o 4-tiazol-substituit sau nesubstituit-5-carbaldehidă cu următoarea formulăwhere R 11 , R 12 , R 13 and R 16 have the same meanings as above, then the reaction of the compound of formula (L) with a 4-thiazole-substituted or unsubstituted-5-carbaldehyde with the following formula

O unde R14 este un atom de hidrogen, R15 este un atom de hidrogen, o grupare alchil inferior, o grupare alchil inferior halogenată, sau un atom de halogen, prin reacție Wittig, la temperatura camerei, sau cu răcire în clorură de metilen, clorură de metilen-apă, tetrahidrofuran, sau dioxan, pentru a obține un compus 3-vinil-cefem reprezentat prin următoarea formulă (N):Where R 14 is a hydrogen atom, R 15 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a halogenated lower alkyl group, or a halogen atom, by Wittig reaction, at room temperature, or with methylene chloride cooling. , methylene chloride-water, tetrahydrofuran, or dioxane, to obtain a 3-vinyl-cefem compound represented by the following formula (N):

unde R11, R12, R13, R14 și R15 au aceleași semnificații ca mai sus. în acest procedeu din stadiul tehnicii, produsului de reacție rezultat care cuprinde compusul 3-vinil-cefem cu formula (N), astfel obținut prin reacția compusului fosforaniliden cu formula (L) cu compusul aldehidic cu formula (G’) prin reacție Wittig, a fost, de asemenea, sub forma unui amestec de izomer Z (izomer c/s) și izomer E (izomer trans) al compusului (H). Pentru a izola și recupera izomerul Z dorit din compusul 3-vinil-cefem cu formula (N) a fost necesar pentru procedeul mai sus menționat ca soluția de reacție astfel obținută prin etapa de reacție Wittig să fie mai întâi spălată cu o soluție apoasă de clorură de sodiu, apoi uscată pe sulfat de magneziu anhidru și mai departe concentrată la presiune redusă și ca reziduul concentrat rezultat să fie purificat prin cromatografie, astfel încât să se separe izomerul Z de izomerul E. Astfel, în acest procedeu din stadiul tehnicii, randamentul în izomer Z dorit al compusului 3-vinil-cefem cu formula (N) a fost, de asemenea, nesatisfăcător. Prin procedeele din stadiului tehnicii,where R 11 , R 12 , R 13 , R 14 and R 15 have the same meanings as above. In this prior art process, the resulting reaction product comprising the 3-vinyl-cefem compound of formula (N), thus obtained by reacting the phosphoranilidine compound of formula (L) with the aldehyde compound of formula (G ') by Wittig reaction, was also in the form of a mixture of Z isomer (c / s isomer) and E (trans isomer) of compound (H). To isolate and recover the desired Z-isomer from the 3-vinyl-cefem compound of formula (N) it was necessary for the above-mentioned process that the reaction solution thus obtained by the Wittig reaction step was first washed with an aqueous chloride solution. of sodium, then dried over anhydrous magnesium sulfate and further concentrated under reduced pressure and the resulting concentrated residue is purified by chromatography so as to separate the Z isomer from the E isomer. Thus, in this process from the prior art, the yield in The desired Z-isomer of the 3-vinyl-cefem compound of formula (N) was also unsatisfactory. Through the processes of the prior art,

RO 120261 Β1 pentru obținerea compusului 3-vinil-cefem care cuprinde utilizarea reacției Wittig, nu poate 1 fi găsit nici un caz precedent în care să se utilizeze alcanolul inferior în mediul de reacție al reacției Wittig. 3In order to obtain the 3-vinyl-cefem compound comprising the use of the Wittig reaction, no previous case can be found in which the lower alkanol is used in the reaction medium of the Wittig reaction. 3

De aceea, în cazul în care s-a efectuat procedeul pentru prepararea unui compus cefalosporinic având gruparea vinii 3-[2-(4-substituit sau nesubstituit-tiazol-5-il)], care 5 cuprinde reacția unui astfel de acid 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)2-alcoxiimino-acetamido]-[3(fosfor-aliniliden-trisustituit)-metil]-3-cefem-4-carboxilic, sau a unui ester al acestuia, așa cum 7 se prezintă prin compusul cu formula (L) de mai sus, sau a unui acid 7-amino sau 7-Namino-protejat-3-[(fosforaniliden-trisubstituit)metil]-3-cefem-4-carboxilic, sau a unui ester al 9 acestuia cu o 4-tiazol-substituit sau nesubstituit-5-carbaldehidă cu formula (G'), prin reacție Wittig, s-a solicitat o cerere de a asigura un astfel de procedeu pentru prepararea compușilor 11 3-(2-vinil-substituit)-cefalosporinici care ar fi capabili să producă selectiv izomerul Z (izomer c/s) dorit al compușilor 3-(2-vinil-substituit)cefalosporinici într-o proporție semnificativ mai 13 mare ca izomerul E (izomerul trans) nedorit din compușii 3-(2-vinil-substituit) cefalosporinici.Therefore, if the process for the preparation of a cephalosporin compound having the vinyl group 3- [2- (4-substituted or unsubstituted-thiazol-5-yl)], which comprises the reaction of such an acid 7- [2, has been carried out - (2-Aminothiazol-4-yl) 2-alkoxyimino-acetamido] - [3 (phosphorus-allylidene-trisubstituted) -methyl] -3-cefem-4-carboxylic acid, or an ester thereof, as shown 7 by the compound of formula (L) above, or a 7-amino or 7-Namino-protected-3 - [(phosphoranylidene-trisubstituted) methyl] -3-cefem-4-carboxylic acid, or a 9-ester. it with a 4-thiazole-substituted or unsubstituted-5-carbaldehyde of formula (G '), by Wittig reaction, was requested to provide such a process for the preparation of compounds 11 3- (2-vinyl-substituted) - cephalosporins that would be able to selectively produce the desired Z isomer (c / s isomer) of cephalosporinic 3- (2-vinyl-substituted) compounds in a significantly greater proportion than the undesirable E (trans isomer) di isomer. In cephalosporinic 3- (2-vinyl-substituted) compounds.

De asemenea, s-a solicitat o altă cerere pentru furnizarea unui procedeu nou pentru 15 prepararea 3-(2-vinil-substituit)cefalosporinelor care ar putea fi capabile să recupereze izomerul Z dorit din produsul final cefalosporinic cu randament și puritate ridicată, direct din 17 soluția de reacție rezultată a reacției Wittig, fără implicarea nici unei etape specifice de purificare pentru separarea izomerului Z dorit de izomerul E, astfel format. 19 în stadiul tehnicii procedeele pentru prepararea 3-(2-vinil-substituit)cefalosporinei, care cuprinde utilizarea reacției Wittig, prezintă asemenea neajunsuri încât selectivitatea pre- 21 parării izomerului Z este mai redusă comparativ cu cea a izomerului E, încât izolarea izomerului Z de izomerul E a necesitat anumite operații suplimentare complicate, iar randamen- 23 tul real al izomerului Z este nesatisfăcător scăzut.Also, another application was requested to provide a new process for the preparation of 3- (2-vinyl-substituted) cephalosporins that might be able to recover the desired Z-isomer from the high-yielding, high-purity cephalosporin final product directly from the 17 solution. of the reaction resulting from the Wittig reaction, without involving any specific purification step for separating the desired Z isomer from the E isomer, thus formed. In the prior art, the processes for the preparation of 3- (2-vinyl-substituted) cephalosporin, which includes the use of the Wittig reaction, have such disadvantages that the selectivity of prepara- tion of the Z isomer is lower compared to that of the E isomer, that the isolation of the Z isomer. the E-isomer required some additional complicated operations, and the actual yield of the Z-isomer is unsatisfactorily low.

în plus, efectuând procedeele din stadiul tehnicii, s-a utilizat procedeul convențional, 25 astfel încât etapa de reacție Wittig a fost efectuată folosind ca mediu de reacție, substanțial în toate cazurile, clorură de metilen sau clorură de metilen-apă și cu utilizarea ca tempe- 27 ratură a reacție a temperaturii camerei.In addition, performing the prior art procedures, the conventional process was used, so that the Wittig reaction step was performed using as the reaction medium, substantially in all cases, methylene chloride or methylene chloride-water and with use as a temp. 27 room temperature reaction rate.

Inventatorii au efectuat investigații laborioase cu intenția de a furniza un astfel de pro- 29 cedeu pentru prepararea 3-(2-vinil-substituit)cefalosporinelor care să elimine neajunsurile procedeelor din stadiul tehnicii, așa cum au fost menționate anterior. S-au studiat concentric, 31 în special, mediul de reacție, temperatura de reacție și alte condiții de reacție care sunt disponibile pentru reacția Wittig. Ca urmare, s-a găsit acum, în mod surprinzător, că dacă 33 se utilizează ca mediu pentru reacția Wittig un solvent mixt constând dintr-un amestec de solvenți pe bază de hidrocarbură clorurată cu un alcanol inferior într-o anumit raport de 35 amestecare (în volum și dacă se utilizează simultan, ca temperatură pentru reacția Wittig, o temperatură de 5’C sau mai mică, de preferință de 0“C ~ -50°C, este fezabil să se producă 37 izomerul Z dorit al 3-(2-vinil-substituit)cefalosporinei într-o proporție semnificativ mai mare decât izomerul E nedorit în soluția de reacție a reacției Wittig, astfel încât selectivitatea pre- 39 parării izomerului Z dorit să fie în acest fel îmbunătățită și randamentul în izomer Z să fie mărit. Pe baza acestor descoperiri s-a realizat invenția. 41The inventors carried out laborious investigations with the intention of providing such a process for the preparation of 3- (2-vinyl-substituted) cephalosporins that would eliminate the shortcomings of the prior art processes, as mentioned above. Concentric studies, 31 in particular, the reaction medium, reaction temperature and other reaction conditions that are available for the Wittig reaction have been studied. As a result, it has now been surprisingly found that if 33 is used as a medium for the Wittig reaction a mixed solvent consisting of a mixture of chlorinated hydrocarbon solvents with a lower alkanol at a certain mixing ratio (in volume and if used simultaneously as a temperature for the Wittig reaction, a temperature of 5'C or lower, preferably 0 "C ~ -50 ° C, it is feasible to produce the desired 3- (2-) Z isomer. vinyl-substituted) cephalosporin significantly higher than the undesirable E isomer in the reaction solution of the Wittig reaction, so that the selectivity of preparation of the desired Z isomer is thereby enhanced and the yield in the Z isomer is increased. the basis of these discoveries was the invention

Conform unui prim aspect, invenția se referă la un p rocedeu de preparare selectivă a izomerului Z al unui acid 7-N-nesubstituit sau substituit-amino-3-[2-(4-tiazol-nesubstituit 43 sau substituit-5-il)vinil]-3-cefem-4-carboxilic sau un ester al acestuia reprezentat prin următoarea formulă generală (IV): 45According to a first aspect, the invention relates to a p rocede of selective preparation of the Z isomer of a 7-N-unsubstituted or substituted-amino-3- [2- (4-thiazole-unsubstituted 43 or 5-yl) acid. vinyl] -3-cefem-4-carboxylic acid or an ester thereof represented by the following general formula (IV): 45

RO 120261 Β1 (IV)RO 120261 Β1 (IV)

în care, R1 înseamnă un atom de hidrogen sau o grupare monovalentă protectoare a grupării amino, sau R1 înseamnă o grupare 2-(2-N-protejat sau neprotejat-aminotiazol-4-il)-2-alcoximinoacetil având următoarea formulă (II):wherein, R 1 means a hydrogen atom or a monovalent protecting group of the amino group, or R 1 means a 2- (2-N-protected or unprotected-aminothiazol-4-yl) -2-alkoxyminoacetyl group having the following formula ( II):

unde, R5 este un atom de hidrogen sau o grupare monovalentă protectoare a grupării amino și R6 este un atom de hidrogen, sau R5 și R6 luați împreună înseamnă o grupare divalentă protectoare a grupării amino și R7 este o grupare alchil cu 1-4 atomi de carbon, și în care, R2 înseamnă un atom de hidrogen, sau R1 și R2 luați împreună înseamnă o grupare divalentă protectoare a grupării amino și R3 înseamnă un atom de hidrogen, o grupare pivaloiloximetil sau o grupare care formează un ester ca grupare protectoare a grupării carboxil, și R8 înseamnă un atom de hidrogen, o grupare alchil cu 1-4 atomi de carbon, o grupare trifluorometil sau o grupare cloro, caracterizat prin aceea că numitul procedeu cuprinde reacția unui acid 7-N-nesubstituitsausubstituit-amino-3-[(trisubstituit-fosforaniliden)metil]-3-cefem-4carboxilic, sau un ester al acestuia reprezentat prin următoarea formulă generală (I):where, R 5 is a hydrogen atom or a monovalent protecting group of the amino group and R 6 is a hydrogen atom, or R 5 and R 6 taken together means a divalent protecting group of the amino group and R 7 is an alkyl group with 1-4 carbon atoms, and in which, R 2 means a hydrogen atom, or R 1 and R 2 taken together mean a divalent protecting group of the amino group and R 3 means a hydrogen atom, a pivaloyloxymethyl group or a group forming an ester as the protecting group of the carboxyl group, and R 8 means a hydrogen atom, an alkyl group with 1-4 carbon atoms, a trifluoromethyl group or a chloro group, characterized in that said process comprises the reaction of an acid 7. -N-unsubstituted-substituted-amino-3 - [(trisubstituted-phosphoranylidene) methyl] -3-cefem-4-carboxylic acid, or an ester thereof represented by the following general formula (I):

unde fiecare R1, R2 și R3 are aceeași semnificație definită ca mai sus și R4 înseamnă o grupare alchil cu 1~6 atomi de carbon sau o grupare arii, sau un compus reprezentat prin următoarea formulă generală (Γ):where each R 1 , R 2 and R 3 has the same meaning defined as above and R 4 means an alkyl group with 1 ~ 6 carbon atoms or an aryl group, or a compound represented by the following general formula (Γ):

RO 120261 Β1RO 120261 Β1

unde fiecare R1, R2, R3 și R4 are aceeași semnificație definită ca mai sus, cu o 4-tiazol- 1 nesubstituit sau substituit-5-carbaldehidă reprezentată prin următoarea formulă (III):wherein each R 1 , R 2 , R 3 and R 4 has the same meaning as defined above, with an unsubstituted or substituted 4-thiazole-1-5-carbaldehyde represented by the following formula (III):

Rs (III) 5 R s (III) 5

CHO 7 unde R8 are aceeași semnificație definită ca mai sus, într-un amestec de solvenți constând 9 din una sau mai multe hidrocarburi clorurate și unul sau mai mulți alcanoli amestecați într-un raport de amestecare (în volum) de la 1:3 până la 1:0,25, la o temperatură de +5°C până la 11 -50°C.CHO 7 where R 8 has the same meaning as defined above, in a solvent mixture consisting of 9 of one or more chlorinated hydrocarbons and one or more alkanols mixed in a mixing ratio (by volume) of 1: 3 up to 1: 0.25, at a temperature of + 5 ° C to 11 -50 ° C.

Procedeul potivit primului aspect al acestei invenții diferă de procedeele din stadiul 13 tehnicii, menționate anterior, pentru prepararea 3-(2-substituit-vinil)cefalosporinelor cu utilizarea reacției Wittig, prin aceea că procedeul acestei invenții utilizează ca mediu de reacție 15 un astfel de amestec de solvenți obținut dintr-un amestec de solvenți(ți) pe bază de hidrocarbură clorurată cu alcanol(i) inferior(i) într-un anumit raport specific de amestecare, și prin 17 aceea că procedeul acestei invenții utilizează ca temperatură de reacție o temperatură de 5'C sau mai scăzută. Totuși, procedeul acestei invenții în raport cu alte procedee de reacție 19 și condițiile de reacție în raport cu cele ale procedeelor din stadiul tehnicii nu diferă semnificativ. în ciuda acestor mici diferențe față de procedeele din stadiul tehnicii, procedeul aces- 21 tei invenții poate conduce la obținerea izomerului Z dorit al compușilor cefem cu formula (IV) cu o selectivitate mai ridicată și cu randament mai ridicat decât izomerul E. Acest rezultat a 23 fost total neașteptat.The process according to the first aspect of this invention differs from the processes of the aforementioned prior art 13 for the preparation of 3- (2-substituted-vinyl) cephalosporins using the Wittig reaction, in that the process of this invention uses such reaction medium 15 as such. a solvent mixture obtained from a mixture of chlorinated hydrocarbon solvents (s) with lower alkanol (s) in a specific mixing ratio, and by the process of this invention using as a reaction temperature a temperature of 5'C or lower. However, the process of this invention with respect to other reaction processes 19 and the reaction conditions with respect to those of prior art processes do not differ significantly. Despite these minor differences from prior art processes, the process of the present invention may result in obtaining the desired Z isomer of cefem compounds of formula (IV) with higher selectivity and higher yield than the E. isomer. 23 was totally unexpected.

Compusul cu formula generală (I) care se utilizează ca materie primă în procedeul 25 conform primului aspect al acestei invenții poate fi preparat printr-o metodă cuprinzând etapele de (i) tratare a compusului 3-halometil-3-cefem cu următoarea formulă generală (V): 27The compound of general formula (I) which is used as starting material in process 25 according to the first aspect of this invention may be prepared by a method comprising the steps of (i) treating 3-halomethyl-3-cefem with the following general formula ( V): 27

unde R1, R2 și R3 au fiecare aceleași semnificații definite ca mai sus și W este un atom de clor sau un atom de brom, cu iodură de sodiu sau iodură de potasiu într-un mediu de reacție, de exemplu, acetonă sau solvent mixt obținut dintr-un amestec de clorură de metilen, sau cloroform, cu apă, la temperatura camerei, pentru a obține compusul 3-iodometil-3-cefem cu următoarea formulă generală (VI):wherein R 1 , R 2 and R 3 each have the same meanings as defined above and W is a chlorine atom or a bromine atom, with sodium iodide or potassium iodide in a reaction medium, for example, acetone or a mixed solvent obtained from a mixture of methylene chloride, or chloroform, with water, at room temperature, to obtain 3-iodomethyl-3-cefem compound with the following general formula (VI):

RO 120261 Β1 unde R1, R2 și R3 au fiecare aceleași semnificații definite ca mai sus; (ii) reacție a compusului cu formula (VI) cu trialchilfosfină sau cu triarilfosfină cu următoarea formulă (VII):RO 120261 Β1 where R 1 , R 2 and R 3 each have the same meanings as defined above; (ii) reaction of the compound of formula (VI) with trialkylphosphine or triarylphosphine with the following formula (VII):

(VII) unde R4 este o grupare alchil cu 1-6 atomi de carbon, de preferință o grupare alchil cu catenă liniară sau o grupare arii, de preferință grupare fenil, sau o grupare fenil substituită cu alchil (C^-CJ, în mediu de reacție de același tip cu cel utilizat în etapa (i) de mai sus, la temperatura camerei, pentru a obține un compus trialchil (sau aril)metil-fosfoniu, cu formula generală (VIII):(VII) wherein R 4 is an alkyl group of 1-6 carbon atoms, preferably a straight chain alkyl group or an aryl group, preferably a phenyl group, or a phenyl group substituted with (C 1 -CJ) alkyl in reaction medium of the same type as that used in step (i) above, at room temperature, to obtain a methyl-phosphonium trialkyl (or aryl) compound of general formula (VIII):

R*R *

® © (VHI) unde R1, R2, R3 și R4 au fiecare aceleași semnificații definite ca mai sus; și (iii) reacție a compusului metil-fosfoniu cu formula (VIII) cu o soluție apoasă a unei baze, cum arfi bicarbonatul de sodiu sau hidroxidul de sodiu, într-un mediu de reacție obținut, de exemplu, din clorură de metilen sau cloroform-apă, la temperatura camerei, sau la răcire cu gheată, pentru a obține compusul trialchil (sau aril)fosforaniliden cu formula generală (I) prezentată anterior. Ca materie primă poate fi utilizat în locul compusului cu formula generală (I) de mai sus, compusul cu formula generală (I')- Este convenabil ca soluția de reacție care a fost obținută în etapa (iii) de mai sus și conținând compusul cu fomula generală (I) să se utilizeze ca atare direct în procedeul acestei invenții, astfel încât procedeul acestei invenții să poată continua ca un procedeu într-o singură etapă”, fără separarea compusului cu formula generală (I) din soluția de reacție a respectivei etape (iii) de preparare a compusului (I).® © (VHI) where R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each have the same meanings as defined above; and (iii) reaction of the methyl phosphonium compound of formula (VIII) with an aqueous solution of a base, such as sodium bicarbonate or sodium hydroxide, in a reaction medium obtained, for example, from methylene chloride or chloroform -water, at room temperature, or ice-cold, to obtain the phosphoranilidine trialkyl (or aryl) compound of general formula (I) presented above. As a starting material it can be used instead of the compound of general formula (I) above, the compound of general formula (I ') - It is convenient that the reaction solution that was obtained in step (iii) above and containing the compound with the general formula (I) to be used as such directly in the process of this invention, so that the process of this invention can continue as a single-step process ", without separating the compound of general formula (I) from the reaction solution of that step (iii) preparation of compound (I).

în compusul cu formula generală (I) sau (I') utilizat ca materie primă, gruparea protectoare amino-mono-valentă, care poate fi reprezentată prin R1 și (sau) R5, nu are nici o limitare specială, în măsura în care gruparea amino-protectoare se utilizează în mod convențional în sinteza compușilor pe bază de penicilină și cefalosporină.In the compound of general formula (I) or (I ') used as starting material, the amino-mono-valent protecting group, which may be represented by R 1 and (or) R 5 , has no special limitation, as far as which amino-protecting group is conventionally used in the synthesis of penicillin and cephalosporin compounds.

Ca exemple de astfel de grupări protectoare amino-mono-valente pot fi enumerate grupările fenil-alchil monosubstituite (sau di- sau trisubstituite) sau nesubstituite), de exemplu, gruparea benzii, gruparea benzhidril, gruparea tritil; o grupare alcanoil ca, de exemplu, gruparea formil, gruparea acetil; gruparea alcoxicarbonil inferior, de exemplu, gruparea metoxicarbonil; o grupare acil aromatică, de exemplu, gruparea benzoil, gruparea tolil; gruparea carbonil heterociclică, de exemplu, gruparea tiazolilcarbonil, gruparea tetrazolilcabonil; o grupare alcanoil substituită cu o grupare arii sau ariloxi, de exemplu, gruparea fenilacetil, gruparea fenoxiacetil; o grupare aralchiloxicarbonil, de exemplu, gruparea benziloxicarbonil; sau o grupare alcanoil substituită cu o grupare heterociclică, de exemplu, gruparea imidazolilacetil, gruparea tiazolilacetil; și altele asemenea. Gruparea feniacetil este preferată în mod special ca grupare amino-protectoare. în cazurile în care R1 și R2 sau R5 și R6 luați împreună înseamnă o grupare protectoare amino-divalentă, exemple de astfel de grupări protectoare amino-divalente sunt o grupare aralchiliden substituită sau nesubstituită, de exemplu, gruparea benziliden, gruparea saliciliden, sau gruparea tetrahidro-piraniliden.Examples of such amino-mono-valent protecting groups may be listed as monosubstituted (or di- or trisubstituted) or unsubstituted phenyl-alkyl groups, for example, the benzyl group, the benzhydryl group, the trityl group; an alkanoyl group such as, for example, the formyl group, the acetyl group; lower alkoxycarbonyl group, for example methoxycarbonyl group; an aryl acyl group, for example, benzoyl group, tolyl group; heterocyclic carbonyl group, for example, thiazolylcarbonyl group, tetrazolylcabonyl group; an alkanoyl group substituted with an aryl or aryloxy group, for example, phenylacetyl group, phenoxyacetyl group; an aralkyloxycarbonyl group, for example, the benzyloxycarbonyl group; or an alkanoyl group substituted with a heterocyclic group, for example, the imidazolylacetyl group, the thiazolylacetyl group; and the like. The pheniacetyl group is particularly preferred as an amino protecting group. In cases where R 1 and R 2 or R 5 and R 6 taken together mean an amino-divalent protecting group, examples of such amino-divalent protecting groups are a substituted or unsubstituted aralkylid group, for example, benzylidene group, salicylidene group , or the tetrahydro-pyranylidene group.

în plus, în astfel de compuși cu formula generală (I) sau (I'), unde R3 reprezintă o grupare care formează un ester precum gruparea carboxil-protectoare, o astfel de grupareIn addition, in such compounds of the general formula (I) or (I '), where R 3 represents an ester-forming group such as the carboxyl-protecting group, such a group

RO 120261 Β1 care formează un ester nu are nici o limitare specială, în măsura în care o astfel de grupare 1 carboxil-protectoare este disponibilă în poziția 3 sau în poziția 4 a penicilinelor și cefalosporinelor, în sinteza lor. Ca astfel de grupări care formează un ester pentru R3 se pot exemplifica 3 o grupare alchil inferior, de exemplu, gruparea metil, gruparea etil, gruparea f-butil; o grupare alchenil inferior, de exemplu, gruparea vinii, gruparea alil; gruparea alcoxialchil inferior, de 5 exemplu, gruparea metoximetil, gruparea etoximetil; gruparea alchiltioalchil inferior, de exemplu, gruparea metiltiometil, gruparea etiltiometil; gruparea alcanoiloxialchil inferior, de 7 exemplu, gruparea acetoximetil, gruparea butili loximetil; gruparea fenilalchil monosubstituită (sau di- sau trisubstituită) sau nesubstituită, de exemplu, gruparea benzii, gruparea 4- 9 metoxibenzil, gruparea benzhidril, gruparea tritil și altele asemenea. Preferată în mod special ca grupare carboxil-protectoare este gruparea 4-metoxibenzii. 11 în plus, R4 reprezintă o grupare alchil inferior sau o grupare arii. Pentru R4, gruparea alchil inferior poate fi o grupare alchil cu 1-6 atomi de carbon, în special gruparea metil, gru- 13 parea etil, gruparea propil, gruparea n- sau t-butil. Este preferată, în special, gruparea n-butil. Pentru R4, ca grupare arii este preferată gruparea fenil. 15Ester forming an ester has no special limitation, to the extent that such a carboxyl-protecting group 1 is available at position 3 or position 4 of penicillins and cephalosporins in their synthesis. As such groups which form an ester for R 3 may be exemplified by a lower alkyl group, for example, methyl group, ethyl group, f-butyl group; a lower alkenyl group, for example, the vinyl group, the allyl group; lower alkoxyalkyl group, for example, methoxymethyl group, ethoxymethyl group; lower alkylthioalkyl group, for example methylthiomethyl group, ethylthiomethyl group; the lower alkanoyloxyalkyl group, for example 7, the acetoxymethyl group, the butyloxymethyl group; monosubstituted (or di- or trisubstituted) phenylalkyl group, or unsubstituted, for example, benzyl group, 4-9 methoxybenzyl group, benzhydryl group, trityl group and the like. Particularly preferred as the carboxyl-protecting group is the 4-methoxybenzyl group. Additionally, R 4 represents a lower alkyl group or an aryl group. For R 4 , the lower alkyl group may be an alkyl group of 1-6 carbon atoms, in particular the methyl, ethyl group, propyl group, n- or t-butyl group. Particularly preferred is the n-butyl group. For R 4 , as the aryl group, the phenyl group is preferred. 15

Exemple de solvenți pe bază de hidrocarbură clorurată, care constituie un amestec de solvenți care urmează a fi utilizat ca mediu de reacție în procedeul conform primului 17 aspect al acestei invenții, include monocloro-, dicloro-, sau tricloroalcan (C ~C2), de preferință clorură de metilen (respectiv, diclorometan), sau cloroform, sau dicloroetan, sau un 19 amestec de două sau mai mulți dintre aceștia.Examples of solvents based on chlorinated hydrocarbon, which are a mixture of solvents to be used as the reaction medium in the process according to the first aspect of this invention, include monochloro-, dichloro-, or trichloroalkane (C ~ C 2 ), preferably methylene chloride (respectively, dichloromethane), or chloroform, or dichloromethane, or a mixture of two or more of them.

Celălalt component al amestecului de solvent care urmează a fi utilizat în procedeul 21 acestei invenții este un alcanol inferior. Alcanolul inferior poate să includă un alcanol cu 1~6 atomi de carbon, de preferință, metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, sau t- 23 butanol, sau un amestec de doi sau mai mulți dintre aceștia. Amestecul de solvenți preferat în mod special pentru a fi utilizat este un amestec constând în mod esențial din cloroform și 25 n-propanol.The other component of the solvent mixture to be used in process 21 of this invention is a lower alkanol. The lower alkanol may include an alkanol of 1 ~ 6 carbon atoms, preferably methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, or t-23 butanol, or a mixture of two or more of them. The particularly preferred solvent mixture to be used is a mixture consisting essentially of chloroform and 25 n-propanol.

în procedeul conform acestei invenții, se utilizează, ca mediu de reacție, un amestec 27 de solvenți obținut dintr-un amestec de solvenți(ți) pe bază de hidrocarbură clorurată cu solventul(ții) pe bază de alcanol într-un raport de amestecare (în volum) într-un interval de 29 1:3 până la 1:0,25. Este de dorit utilizarea unui astfel de amestec de solvenți obținut prin amestecarea hidrocarburii clorurate cu alcanolul, având raportul de amestecare, de pre- 31 ferință, într-un interval de 1:1 până la 1:0,28, în special 1:0,5 până la 1:0,4. Când raportul de amestecare a hidrocarburii clorurate cu alcanolul prezent în amestecul de solvent astfel 33 utilizat este în afara intervalului de 1:3 până la 1:0,25, cantitatea de izomer E obținut crește, în timp ce cantitatea de izomer Z astfel produs scade. Temperatura de reacție utilizată influ- 35 ențează, de asemenea, considerabil cantitatea de izomer Z astfel produs. în procedeul acestei invenții, reacția se efectuează la o temperatură de reacție în intervalul +5°C până la 37 -50’C, în special O’C până la -50°C. Când reacția se efectuează la o temperatură în intervalul -1 O’C până la -30’C, cantitatea de izomer E astfel obținut scade considerabil, iar cantitatea 39 de izomer Z astfel obținut poate fi foarte mult îmbunătățită în comparație cu cea a izomerului E. 41In the process according to this invention, a mixture of 27 solvents obtained from a mixture of chlorinated hydrocarbon solvents (s) with the alkanol solvent (s) is used as a reaction medium in a mixing ratio ( in volume) in a range of 29 1: 3 to 1: 0.25. It is desirable to use such a mixture of solvents obtained by mixing chlorinated hydrocarbon with alkanol, having the mixing ratio, preferably, in the range of 1: 1 to 1: 0.28, in particular 1: 0. , 5 to 1: 0.4. When the ratio of mixing of the chlorinated hydrocarbon with the alkanol present in the solvent mixture thus used 33 is outside the range of 1: 3 to 1: 0.25, the amount of the isomer E obtained increases, while the amount of the isomer Z thus produced decreases. . The reaction temperature used also strongly influences the amount of the Z isomer thus produced. In the process of this invention, the reaction is carried out at a reaction temperature in the range of + 5 ° C to 37 -50'C, in particular O'C to -50 ° C. When the reaction is carried out at a temperature in the range -1 O'C to -30'C, the amount of the E isomer thus obtained decreases considerably, and the quantity 39 of the Z isomer thus obtained can be greatly improved compared to that of the E isomer. 41

Rezultate bune se obțin în cazul în care procedeul conform primului aspect al acestei invenții se efectuează într-un mod în care raportul de amestecare (în volum) al solventului 43 pe bază de hidrocarbură clorurată și alcanolul inferior în amestecul de solvent astfel utilizat este stabilit în intervalul 1:1-1:0,28, mai preferat în intervalul 1:0,5-1:0,4 și de asemenea 45 atunci când reacția compusului cu formula (I) (sau Γ) cu un compus cu formula (III) se efectuează la o temperatură în intervalul -1O’C~-3O°C, de preferință -18’C~-23°C. în plus, se ob- 47 ține un astfel de rezultat, încât cantitatea de izomer Z obținut este remarcabil îmbunătățităGood results are obtained if the process according to the first aspect of this invention is carried out in such a way that the mixing ratio (by volume) of the solvent 43 based on chlorinated hydrocarbon and the lower alkanol in the solvent mixture thus used is determined in range 1: 1-1: 0.28, more preferably in the range 1: 0.5-1: 0.4 and also 45 when the reaction of the compound of formula (I) (or Γ) with a compound of formula (III ) is carried out at a temperature in the range -1O'C ~ -3O ° C, preferably -18'C ~ -23 ° C. In addition, such a result is obtained that the amount of Z isomer obtained is remarkably improved

RO 120261 Β1 în comparație cu cea a izomerului E atunci când procedeul conform primului aspect al acestei invenții se efectuează astfel, încât reacția se conduce într-un amestec de solvenți constând din cloroform sau diclorometan și n-propanol, într-un raport de amestecare (în volum) în intervalul 1:0,25-1:0,4, la temperatură în intervalul -18°C~-23°C.In comparison with that of the isomer E, when the process according to the first aspect of this invention is carried out in such a way that the reaction is conducted in a mixture of solvents consisting of chloroform or dichloromethane and n-propanol, in a mixing ratio ( in volume) in the range 1: 0.25-1: 0.4, at temperatures in the range -18 ° C ~ -23 ° C.

Procedeul conform primului aspect al acestei invenții poate fi în mod convenabil efectuat prin dizolvarea compusului cu formula (I) sau (Γ) în amestecul de solvenți astfel utilizat; răcirea soluției rezultate la o temperatură de reacție cerută; adăugarea la soluția răcită a unei carbaldehide cu formula (III) într-o cantitate necesară stoechiometric sau în exces sau în mare exces; agitarea amestecului de reacție rezultat cu menținerea amestecului de reacție la o temperatură de reacție scăzută, cerută, pentru a efectua reacție timp de 12-20 h.The process according to the first aspect of this invention can conveniently be carried out by dissolving the compound of formula (I) or (Γ) in the solvent mixture thus used; cooling the resulting solution to a required reaction temperature; adding to the cooled solution a carbaldehyde of formula (III) in a required amount stoichiometrically or in excess or in excess; stirring the resulting reaction mixture while maintaining the reaction mixture at a low reaction temperature, required to perform the reaction for 12-20 hours.

După terminarea reacției, soluția de reacție rezultată se spală cu o soluție apoasă de pirosulfit de sodiu, la nevoie, pentru a elimina compusul aldehidic rezidual. în plus, în cazul în care compusul carbaldehidic cu formula (III) a reacționat în mod accidental cu gruparea amino a compusului cu formula (I) pentru a forma o bază Schiff, este de preferat să se adauge o soluție etanolică de reactiv Girard la soluția de reacție, în scopul de a descompune baza Schiff.After completion of the reaction, the resulting reaction solution is washed with an aqueous sodium pyrosulphite solution, if necessary, to remove the residual aldehyde compound. In addition, if the carbaldehyde compound of formula (III) accidentally reacted with the amino group of the compound of formula (I) to form a Schiff base, it is preferable to add an ethanolic solution of Girard reagent to the solution. reaction, in order to break down the Schiff base.

Soluția de reacție care a fost pre-tratată ca mai sus este apoi spălată cu o soluție apoasă de clorură de sodiu și concentrată prin evaporarea solventului la o presiune redusă sau la presiune atmosferică. La soluția concentrată rezultată sau la reziduul solid se adaugă metanol, acetat de etil sau acetat de butii, iar amestecul rezultat se lasă în repaus o anumită perioadă de timp pentru a se depune prin cristalizare izomerul Z dorit. în acest moment, prezența unei cantități mici sau a unei cantități foarte mici de izomer E obținut secundar nu are nici o influență negativă asupra cristalizării izomerului Z. Astfel, cristalele de izomer Z astfel obținute sunt foarte pure. De aceea, nu mai este necesară nici o etapă(e) suplimentară(e) de purificare, cum ar fi recristalizare sau cromatografie, pentru a îndepărta izomerul E.The reaction solution that was pre-treated as above is then washed with an aqueous sodium chloride solution and concentrated by evaporation of the solvent under reduced pressure or at atmospheric pressure. To the resulting concentrated solution or solid residue is added methanol, ethyl acetate or butyl acetate, and the resulting mixture is allowed to stand for a certain period of time to be deposited by crystallizing the desired Z isomer. at this time, the presence of a small or very small amount of the secondary E-isomer has no negative influence on the crystallization of the Z-isomer. Thus, the Z-isomer crystals thus obtained are very pure. Therefore, no further purification step (s), such as recrystallization or chromatography, are required to remove the E isomer.

în plus, s-a efectuat, ca un exemplu al procedeului conform primului aspect al acestei invenții,un astfel de experiment în care esterul 4-metoxibenzilic al acidului 7-fenilacetamido3-[(trifenil-fosforaniliden)metil]-3-cefem-4-carboxilic, ca un exemplu de compus cu formula (I), s-a dizolvat într-un amestec de solvenți constând dintr-un amestec de clorură de metilen și n-propanol într-un raport de amestecare (în volum) de 1.0,4, urmat de adăugare la soluția rezultată a 4-metiltiazol-5-il-5-carbaldehidei și reacția amestecului rezultat la o temperatură de reacție de -20”C ± 2°C, timp de 14 h, cu agitare (vezi exemplu 3 redat în continuare). După terminarea reacției, soluția de reacție rezultată a fost supusă unei cromatografii lichide de înaltă performanță (HPLC) pentru a determina raportul cantitativ al izomerului Z față de izomerul E al esterului 4-metoxibenzilic al acidului 7-fenilacetamido-3-[2-(4-metiltiazol-5il)vinil]-3-cefem-4-carboxilic, astfel obținut în soluția de reacție. Condițiile pentru determinarea prin HPLC sunt următaorele:In addition, such an experiment was carried out, as an example of the process according to the first aspect of this invention, in which 7-phenylacetamido3 - [(triphenyl-phosphoranylidene) methyl] -3-cefem-4-carboxylic acid 4-methoxybenzyl ester. , as an example of a compound of formula (I), was dissolved in a mixture of solvents consisting of a mixture of methylene chloride and n-propanol in a mixing ratio (by volume) of 1.0.4, followed by addition to the resulting solution of 4-methylthiazol-5-yl-5-carbaldehyde and the reaction of the resulting mixture at a reaction temperature of -20 "C ± 2 ° C, for 14 hours, with stirring (see example 3 below) . After completion of the reaction, the resulting reaction solution was subjected to high performance liquid chromatography (HPLC) to determine the quantitative ratio of the Z isomer to the E isomer of the 4-methoxybenzyl ester of 7-phenoxyacetamido-3- [2- (4 -methylthiazole-5-yl) vinyl] -3-cefem-4-carboxylic acid, thus obtained in the reaction solution. The conditions for HPLC determination are as follows:

Coloană: YMCA-312; diametru 6,Omm x înălțime 150mmColumn: YMCA-312; diameter 6, mm x height 150mm

Fază mobilă: 0,05M soluție tampon fosfat-acetonitril (1:1)Mobile phase: 0.05M phosphate-acetonitrile buffer solution (1: 1)

Lungime de undă a luminii detectoare: 274 nm.Detection light wavelength: 274 nm.

S-a găsit că valoarea raportului (Z:E) dintre suprafața (Z) de sub picul de absorbție al izomerului Z și suprafața (E) de sub picul de absorbție al izomerului E măsurată în cromatograma astfel obținută a fost de 45,4:1.0 probă autentic din fiecare izomer Z și E a fost preparată pe altă cale, iar datele HPLC ale acestor probe au fost preparate în continuare.It was found that the value of the ratio (Z: E) between the surface (Z) below the absorption peak of the isomer Z and the surface (E) below the absorption peak of the isomer E measured in the chromatogram thus obtained was 45.4: 1.0 sample authentic of each isomer Z and E was prepared by another means and HPLC data of these samples were further prepared.

RO 120261 Β1RO 120261 Β1

Luând în considerare datele HPLC astfel pregătite, s-a stabilit valoarea raportului 1 (Z:E) de 45,1:1 pentru raportul suprafaței Z la suprafața E definit anterior, relevând faptul că raportul gravimetric între izomerul Z și izomerul E prezenți în soluția de reacție descrisă 3 anterior obținută în experimentul de mai sus a fost de 94,6:5,4.Considering the HPLC data thus prepared, the value of ratio 1 (Z: E) of 45.1: 1 was established for the ratio of surface Z to surface E defined above, noting that the gravimetric ratio between the isomer Z and the isomer E present in the reaction solution described above 3 obtained in the above experiment was 94.6: 5.4.

Prin comparație, experimentul de mai sus a fost repetat cu excepția faptului că tem- 5 peratura de reacție a fost stabilită în intervalul +25°C ± 2“C în locul temperaturii de reacție în intervalul -20°C ± 2°C. Soluția de reacție rezultată obținută aici s-a determinat prin HPLC 7 în același mod ca mai înainte. După calcularea din datele numerice ale raportului (Z:E) dintre suprafața (Z) a picului de absorbție al izomerului Z și suprafața (E) a picului de absorbție al 9 izomerului E, măsurat în cromatograma astfel obținută în experimentul comparativ, s-a stabilit că, respectiv, cantitatea de izomer E prezent în soluția de reacție obținută în 11 experimentul comparativ a fost considerabil mai mare în comparație cu cantitatea de izomer Z prezent aici. 13By comparison, the above experiment was repeated except that the reaction temperature was set in the range + 25 ° C ± 2 'C instead of the reaction temperature in the range -20 ° C ± 2 ° C. The resulting reaction solution obtained here was determined by HPLC 7 in the same manner as before. After calculating from the numerical data of the ratio (Z: E) between the surface (Z) of the absorption peak of the isomer Z and the surface (E) of the absorption peak of the 9 isomer E, measured in the chromatogram thus obtained in the comparative experiment, it was established that , respectively, the amount of E isomer present in the reaction solution obtained in 11 comparative experiment was considerably higher compared to the amount of Z isomer present here. 13

Deși experimentele redate mai sus sunt numai ilustrative, rezultatele testelor de mai sus în aceste expermente pot să susțină faptul că izomerul Z poate fi remarcabil produs pre- 15 ferențial față de izomerul E, conform procedeului primului aspect al acestei invenții.Although the experiments illustrated above are merely illustrative, the results of the above tests in these experiments may support the fact that the Z isomer may be remarkably preferentially produced relative to the E isomer, according to the process of the first aspect of this invention.

Printre altele, atunci când compusul 3-vinil-3-cefem cu formula generală (IV), obținut 17 prin procedeul conform primului aspect al acestei invenții, conține gruparea amino-protectoare reziduală sau/și gruparea carboxil-protectoare reziduală, astfel de grupare protectoare 19 poate fi îndepărtată prin mijloace convenționale. Apoi, atunci când produsul de deprotejat dorit a fost recuperat pe cale obișnuită din soluția de reacție provenind din reacția de prote- 21 jare mai sus menționată, este încă posibil să se obțină izomerul Z sub forma produsului de deprotejare cu o puritate înaltă. 23Among others, when the 3-vinyl-3-cefem compound of general formula (IV), obtained 17 by the process according to the first aspect of this invention, contains the residual amino-protecting group and / or the residual carboxyl-protecting group, such protective group 19 can be removed by conventional means. Then, when the desired deprotected product has been routinely recovered from the reaction solution from the aforementioned protection reaction 21, it is still possible to obtain the Z isomer in the form of the high purity deprotection product. 2. 3

Ca urmare a investigațiilor efectuate suplimentar, s-a găsit că atunci când procedeul conform primului aspect al acestei invenții se efectuează cu alegerea ca solvent pe bază de 25 hidrocarbură clorurată care să fie utilizată în amestecul de solvenți a clorurii de metilen și cu alegerea ca alcanol inferior a n-propanolului și de asemenea, că atunci când reacția dintre 27 compusul cu formula (I) și compusul cu formula (III) se efectuează într-un astfel de amestec de solvenți al amestecului celor doi solvenți de mai sus amestecați în raport de amestecare 29 (în volum) în intervalul 1:1-1:0,28 și se efectuează în special la o temperatură în intervalul -10°C—30°C, cantitatea de izomer Z al produsului cu formula (IV) astfel obținut în soluția de 31 reacție rezultată este considerabil mai mare decât cea a izomeruiui E. în plus, s-a găsit că atunci când soluția de reacție astfel obținută este supusă la post tratamente pentru 33 recuperarea izomerul Z menționate mai jos, cristalele de izomer Z astfel recoltate pot fi obținute cu puritate ridicată și randament mare. 35Following further investigations, it was found that when the process according to the first aspect of this invention is carried out with the choice as a solvent based on chlorinated hydrocarbon to be used in the solvent mixture of methylene chloride and with the choice as lower alkanol of n-propanol and also when the reaction between compound 27 of formula (I) and compound of formula (III) is carried out in such a solvent mixture of the mixture of the two solvents above mixed in the mixing ratio 29 (by volume) in the range 1: 1-1: 0.28 and is carried out in particular at a temperature in the range -10 ° C to 30 ° C, the amount of Z isomer of the product of formula (IV) thus obtained in the solution of The resulting reaction is considerably larger than that of the isomer E. In addition, it was found that when the reaction solution thus obtained is post-treatment for recovery 33 mentioned below, the Z isomer crystals thus collected can be obtained with high purity and high yield. 35

Conform unui al doilea aspect al acestei invenții, se furnizează astfel un procedeu pentru prepararea unui izomerZfoarte pural unui acid 7-N-amino-nesubstituitsau substituit- 37 3-[2-(4-tiazol-substituit sau nesubstituit-5-il)vinil]-3-cefem-4-carboxilic sau al unui ester al acestuia având formula (IV) de mai sus, care cuprinde reacția unui acid 7-N-amino-nesub- 39 stituit sau substituit-3-[(fosforariliden trisubstituit)metil]-3-cefem-4-carboxilic sau a unui ester al acestuia cu următoarea formulă generală (I): 41According to a second aspect of this invention, there is thus provided a process for the preparation of a highly pure 7-N-amino-unsubstituted or substituted-37 3- [2- (4-thiazole-substituted or unsubstituted-5-yl) vinyl isomer. ] -3-cefem-4-carboxylic acid or an ester thereof of formula (IV) above, which comprises the reaction of a 7-N-amino-unsubstituted or substituted-3 - [(trisubstituted phosphorarylidene) methyl acid ] -3-cefem-4-carboxylic acid or an ester thereof with the following general formula (I): 41

RO 120261 Β1 unde, R1 înseamnă un atom de hidrogen sau o grupare amino-monovalentă-protectoare, sau R1 înseamnă o grupare 2-(2-N-aminotiazol-protejată sau neprotejată-4-il)-2-alcoxiiminoacetil cu următoarea formulă (II):RO 120261 îns1 where, R 1 means a hydrogen atom or an amino-monovalent-protecting group, or R 1 means a 2- (2-N-aminothiazole-protected or unprotected-4-yl) -2-alkoxyiminoacetyl group with the following formula (II):

unde R5este un atom de hidrogen sau o grupare amino-monovalentă-protectoare și R6 este un atom de hidrogen, sau R5 și R6 luați împreună înseamnă o grupare amino-divalentă-protectoare și R7 este o grupare alchil cu 1-4 atomi de carbon și în care R2 înseamnă un atom de hidrogen, sau R1 și R2 luați împreună înseamnă o grupare amino-divalentă-protectoare și R3 înseamnă un atom de hidrogen, o grupare pivaloiloximetil sau o grupare care formează un ester ca grupare carboxil-protectoare și R4 înseamnă o grupare alchil cu 1-6 atomi de carbon sau o grupare arii, sau un compus reprezentat prin următoarea formulă generală (Γ):where R 5 is a hydrogen atom or an amino-monovalent-protecting group and R 6 is a hydrogen atom, or R 5 and R 6 taken together means an amino-divalent-protecting group and R 7 is an alkyl group of 1 -4 carbon atoms and wherein R 2 means a hydrogen atom, or R 1 and R 2 taken together means an amino-divalent-protecting group and R 3 means a hydrogen atom, a pivaloyloxymethyl group or a group which forms a ester as a carboxyl-protecting group and R 4 means an alkyl group of 1-6 carbon atoms or an aryl group, or a compound represented by the following general formula (Γ):

unde R1, R2, R3 și R4 au aceleași semnificații definite ca mai sus, cu o 4-tiazol-substituit sau nesubstituit-5-carbaldehidă, reprezentată prin următoarea formulă (III):where R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meanings as defined above, with a 4-thiazole-substituted or unsubstituted-5-carbaldehyde, represented by the following formula (III):

CHO (III) unde R8 înseamnă un atom de hidrogen, o grupare alchil cu 1-4 atomi de carbon, o grupare trifluorometil sau o grupare cloro, într-un amestec de solvenți constând dintr-un amestec de clorură de metilen, cloroform sau dicloroetan cu n-propanol, amestecați într-un raport de amestecare (în volum) în intervalul 1:1 până la 1:0,28, la o temperatură în intervalul -10°C până la -30°C, pentru a obține astfel soluția de reacție conținând izomerul Z al acidului 7-Namino-nesubstituit sau substituit-3-[2-(4-tiazol-substituitsaunesubstituit-5-il)vinil]-3-cefem-4 carboxilic sau al unui ester al acestuia având formula (IV):CHO (III) where R 8 means a hydrogen atom, an alkyl group of 1-4 carbon atoms, a trifluoromethyl group or a chloro group, in a solvent mixture consisting of a mixture of methylene chloride, chloroform or dichloromethane with n-propanol, mixed in a mixing ratio (by volume) in the range 1: 1 to 1: 0.28, at a temperature in the range -10 ° C to -30 ° C, to obtain thus the reaction solution containing the Z-isomer of 7-Namino-unsubstituted or substituted-3- [2- (4-thiazol-substituted-unsubstituted-5-yl) vinyl] -3-cefem-4 carboxylic acid or an ester thereof of the formula ( IV):

unde R1, R2, R3 și R8 au aceleași semnificații ca mai sus, apoi spălarea soluției de reacție cu o soluție apoasă de pirosulfit de potasiu, apoi concentrarea soluției de reacție, adăugarea la soluția concentrată rezultată de metanol sau acetat de butii sau un amestec al acestora pentru a cristaliza din soluție izomerul Z al compusului cu formula (IV).where R 1 , R 2 , R 3 and R 8 have the same meanings as above, then washing the reaction solution with an aqueous solution of potassium pyrosulphite, then concentrating the reaction solution, adding to the concentrated solution resulting from methanol or butyl acetate. or a mixture thereof to crystallize from the solution the Z isomer of the compound of formula (IV).

RO 120261 Β1 în procedeul conform celui de-al doilea aspect al acestei invenții, reacția dintre corn- 1 pusul, materie primă, cu formula (I) sau (I1) și compusul carbaldehidic cu formula (III) poate fi efectuată în același mod ca și cel pentru reacția corespunzătoare din procedeul conform 3 primului aspect al acestei invenții. în plus, în procedeul conform celui de-al doilea aspect al acestei invenții, cristalele de izomer Z pot fi obținute în etapa de cristalizare a izomerului Z 5 din metanol sau acetat de butii adăugat la respectiva soluție concentrată, iar cristalele de izomer Z astfel obținute conțin numai o cantitate foarte mică de izomer E. Astfel, izomerul Z 7 astfel obținut, este sub formă de cristale de înaltă puritate și în cele mai multe cazuri nu necesită nici o purificare suplimentară. 9In the process according to the second aspect of this invention, the reaction between cornea, starting material of formula (I) or (I 1 ) and the carbaldehyde compound of formula (III) can be carried out in the same manner. as for the corresponding reaction in the process according to 3 of the first aspect of this invention. In addition, in the process according to the second aspect of this invention, the Z isomer crystals can be obtained in the crystallization step of the Z 5 isomer of methanol or butyl acetate added to the respective concentrated solution, and the Z isomer crystals thus obtained. they contain only a very small amount of the E. isomer. Thus, the Z 7 isomer thus obtained is in the form of high purity crystals and in most cases does not require any further purification. 9

Așa cum rezultă clar de mai sus, această invenție se utilizează în special pentru prepararea antibioticelor 3-(2-vinil-substituit)-cefalosporinice și de asemenea pentru prepararea 11 intermediarilor care se utilizează pentru sinteza respectivelor antibiotice cefalosporinice.As is clear from the above, this invention is used in particular for the preparation of 3- (2-vinyl-substituted) -cephalosporin antibiotics and also for the preparation of 11 intermediates used for the synthesis of said cephalosporin antibiotics.

Exemple de realizare 13Embodiments 13

Următoarele exemple ilustrează mai concret această invenție, dar nu limitează invenția la acestea. 15 în exemplele de mai jos, au fost supuse HPLC, pentru a evalua raportul dintre acești izomeri Z și E, fie soluția de reacție conținând izomerul Z și izomerul E al compusului cu for- 17 mula (IV), astfel formată, fie alte soluții. Condițiile utilizate pentru determinarea HPLC sunt aceleași cu cele utilizate pentru determinarea HPLC descrisă anterior, care sunt următoarele: 19The following examples illustrate this invention more concretely, but do not limit the invention to them. In the examples below, HPLC was subjected to evaluate the ratio of these Z and E isomers, either the reaction solution containing the Z isomer and the E isomer of the compound of formula (IV), thus formed, or other solutions. . The conditions used for HPLC determination are the same as those used for HPLC determination described above, which are the following: 19

Coloană: YMCA-312;Column: YMCA-312;

Diametru: 6, Omm x înălțime 150mm 21Diameter: 6, Mother x height 150mm 21

Faza mobilă: soluție tampon fosfat-acetonitril 0,05M (1:1, în volum)Mobile phase: 0.05M phosphate-acetonitrile buffer solution (1: 1, by volume)

Lungimea de undă 23 a luminii detectoare: 274nm.Wavelength 23 of the detector light: 274nm.

Exemplul 1. (a) într-un mediu de reacție heterogen constând din 30 ml de cloroform 25 și 30 ml de apă s-au dizolvat 5 g de 7-(4-acetilaminobenzilidenimino)-3-clorometil-3-cefem-4carboxilat de 4-metoxibenzil, 2,7 g de trifenilfosfină și 1,5 g de iodură de sodiu. 27Example 1. (a) In a heterogeneous reaction medium consisting of 30 ml of chloroform 25 and 30 ml of water, 5 g of 7- (4-acetylaminobenzylidenimino) -3-chloromethyl-3-cefem-4-carboxylate was dissolved. 4-methoxybenzyl, 2.7 g of triphenylphosphine and 1.5 g of sodium iodide. 27

Amestecul de reacție rezultat a reacționat, sub agitare, la o temperatură de 32° C ± 1 °C, timp de 2,5 h. Stratul de cloroform conținând iodură 7-(4-acetilaminobenzilidenimino)-3- 29 trifenilfosfoniu-metil-3-cefem-4-carboxilatului de 4-metoxibenzil, astfel format, a fost apoi separat din soluția de reacție rezultată. 31The resulting reaction mixture was reacted under stirring at 32 ° C ± 1 ° C for 2.5 hours. The chloroform layer containing iodide 7- (4-acetylaminobenzylidenimino) -3-29 triphenylphosphonium-methyl-3 The thus-formed 4-methoxybenzyl carfeme-4-carboxylate was then separated from the resulting reaction solution. 31

Stratul de cloroform astfel separat s-a răcit la 3°C ± 1 “C și apoi s-a adăugat la acesta o soluție apoasă rece de NaOH (conținând 0,51 g de NaOH dizolvat în 30 ml de apă). Ames- 33 tecul rezultat a reacționat, la aproximativ 3° C, timp de 30 min.The chloroform layer thus separated was cooled to 3 ° C ± 1 ”C and then a cold aqueous NaOH solution (containing 0.51 g of NaOH dissolved in 30 ml of water) was added thereto. The resulting mixture was reacted at about 3 ° C for 30 min.

(b) Stratul de cloroform conținând 7-(4-acetilamino-benzi!idenimino)-3-[(trifenil-fosfo- 35 raniliden)metil]-3-cefem-4-carboxilat de 4-metoxi-benzil, astfel format, s-a separat din soluția de reacție rezultată și apoi s-a uscat pe sulfat de magneziu. 37(b) The chloroform layer containing 4-methoxy-benzyl 7- (4-acetylamino-bands! idenimino) -3 - [(triphenyl-phospho-35-ranylidene) methyl] -3-cefem-4-carboxylate, separated from the resulting reaction solution and then dried over magnesium sulfate. 37

Volumul lichid de cloroform din stratul de cloroform astfel uscat s-a ajustat la 54 ml prin adăugarea unei cantități corespunzătoare de cloroform la stratul de cloroform anhidru. 39 Soluția cloroformică rezultată a respectivului compus, 3-(trifenil-fosforaniliden)metil-cefem, astfel formată, s-a răcită la -25° C ± 2° C, la care s-au adăugat apoi 21,5 ml de n-propanol. 41The liquid volume of chloroform in the chloroform layer thus dried was adjusted to 54 ml by adding an appropriate amount of chloroform to the anhydrous chloroform layer. The resulting chloroform solution of the respective compound, 3- (triphenyl-phosphoranylidene) methyl-cefem, thus formed, was cooled to -25 ° C ± 2 ° C, to which 21.5 ml of n-propanol was then added. 41

Raportul de amestecare (în volum) al cloroformului față de n-propanolul prezent în soluția rezultată a fost de 1:0,4. 43The mixing ratio (by volume) of chloroform to n-propanol present in the resulting solution was 1: 0.4. 43

La soluția respectivă s-au adăugat 9,3 g 4-metiltiazol-5-carbaldehidă, iar amestecul de reacție rezultat a reacționat, sub agitare, timp de 14 h, cu răcire la -20° C ± 2° C. 45To this solution was added 9.3 g of 4-methylthiazole-5-carbaldehyde, and the resulting reaction mixture was stirred for 14 h with cooling to -20 ° C ± 2 ° C.

Soluția de reacție rezultată s-a spălat cu o soluție apoasă de pirosulfit de potasiu și o soluție apoasă de clorură de sodiu, sub răcire cu gheață, și apoi s-a concentrat. La soluția 47 concentrată rezultată s-a adăugat metanol pentru obținerea cristalizării produsului țintă, astfel încât s-au recoltat cristale (2,51 g; randament 43,8%) de 7- (4-acetil-aminobenziliden 49The resulting reaction solution was washed with an aqueous solution of potassium pyrosulphite and an aqueous solution of sodium chloride, under ice-cooling, and then concentrated. To the resulting concentrated solution 47, methanol was added to obtain crystallization of the target product, so that 7- (4-acetyl-aminobenzylidene) crystals (2.51 g; 43.8% yield) were collected.

RO 120261 Β1 imino)-3-[2-4-metil-tiazol-5-il)vinil]-3-cefem-4-carboxilat de 4-metoxibenzil. Cristalele s-au dizolvat în clorură de metilen-acetonitril, iar soluția rezultată s-a analizat prin HPLC în aceleași condiții ca cele menționate mai sus. S-a observat astfel că raportul dintre suprafața de sub picul de absorbție al izomerului Z și suprafața de sub picul de absorbție al izomerului E a fost 32,3:1. Din evaluarea acestei valori numerice a raportului ariilor (Z:E), s-a constatat că, respectiv, cantitatea de izomer E este foarte mică în comparație cu cea a izomerului Z.420-Methoxybenzyl-3- [2-4-methyl-thiazol-5-yl) vinyl] -3-cefem-4-carboxylate. The crystals were dissolved in methylene-acetonitrile chloride, and the resulting solution was analyzed by HPLC under the same conditions as mentioned above. It was thus observed that the ratio between the surface below the absorption peak of the Z isomer and the surface below the absorption peak of the E isomer was 32,3: 1. From the evaluation of this numerical value of the ratio of areas (Z: E), it was found that, respectively, the amount of the E isomer is very small compared to that of the Z isomer.

Datele1 H-RMN ale compusului de mai sus obținut în acest exemplu, sunt prezentate în continuare:The 1 H-NMR data of the above compound obtained in this example are shown below:

1 H-RMN: δ (CDCI3) 1 H-NMR: δ (CDCl 3 )

2,18 (3H,d, J=7,0 Hz)2.18 (3H, d, J = 7.0 Hz)

2.41 (3H, s)2.41 (3H, s)

2,24 (1H, d, J=18,3 Hz)2.24 (1H, d, J = 18.3 Hz)

3,49 (1H,d, J=18,3Hz)3.49 (1H, d, J = 18.3Hz)

3.78 (3H, s)3.78 (3H, s)

5,10 (1H, d, J=12,1 Hz)5.10 (1H, d, J = 12.1 Hz)

5,15 (1H,d, J=12,1 Hz)5.15 (1H, d, J = 12.1 Hz)

5.23 (1H,d, J=5,1 Hz)5.23 (1H, d, J = 5.1 Hz)

5.41 (1H, d, J=5,1 Hz)5.41 (1H, d, J = 5.1 Hz)

6,30 (1H, d, J=11,7 Hz)6.30 (1H, d, J = 11.7 Hz)

6,54 (1H, d, J=11,7 Hz)6.54 (1H, d, J = 11.7 Hz)

6,79-7,82 (8H, m)6.79-7.82 (8H, m)

8,58 (1H, s)8.58 (1H, s)

8.78 (1H,s)8.78 (1H, s)

Exemplu 2. (a) Drept compus de plecare s-au utilizat 2,6 g de 7-[(Z)-2-(2-tritilaminotiazol-4-i)-2metoxiiminoacetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilat de 4-metoxibenzil. Acest compus a reacționat cu trifeniIfosfină și iodură de sodiu, în același mod ca în exemplul 1 (a). Produsul de reacție rezultat s-a tratat cu o soluție apoasă rece de NaOH în același mod ca în exemplu 1 (a).Example 2. (a) As a starting compound, 2.6 g of 7 - [(Z) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido] -3-chloromethyl-3-cefem-4 was used 4-methoxybenzyl carboxylate. This compound reacted with triphenylphosphine and sodium iodide, in the same way as in Example 1 (a). The resulting reaction product was treated with a cold aqueous NaOH solution in the same manner as in Example 1 (a).

(b) S-a obținut astfel un strat cloroformic conținând 7-[(Z)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il}-2metoxiiminoacetamido]-3-[(trifenilfosforaniliden)metil]-3-cefem-4-carboxilat de 4-metoxibenzil. Apoi, acest compus, 3-(trifenilfosforaniliden) metil-3-cefem a reacționat cu 4-metiltiazo!-5carbaldehidă într-un amestec de solvenți obținut din cloroform și n-propanol (1:0,4), la o temperatură în intervalul -20°C ± 2°C, timp de 14 h, în același mod ca în exemplul 1 (b).(b) A chloroform layer was thus obtained containing 4 - [(Z) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl} -2-methoxyiminoacetamido] -3 - [(triphenylphosphoranilidene) methyl] -3-cefem-4-carboxylate of 4 Then, this compound, 3- (triphenylphosphoranylidene) methyl-3-cefem reacted with 4-methylthiazzo-5-carbaldehyde in a solvent mixture obtained from chloroform and n-propanol (1: 0.4), to a temperature in the range -20 ° C ± 2 ° C for 14 hours, in the same manner as in Example 1 (b).

Astfel, s-au recoltat 2,30 g de cristale (randament 80,8%) de 7-[(Z)-2-(2-tritilaminotiazo!-4-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-[2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3-cefem-4-carboxilatde4metoxibenzil. Produsul rezultat s-a supus HPLC în aceleași condiții ca cele menționate mai sus. Rezultatele analizei HPLC au arărat că raportul dintre suprafața de sub picul de absorbție al izomerului Z Și suprafața de sub picul de absorbție al izomerului E în cromatograma obținută pentru produsul de mai sus a fost 21,3:1.Thus, 2.30 g of crystals (80.8% yield) of 7 - [(Z) -2- (2-tritylaminothiazine! -4-yl) -2-methoxyiminoacetamido] -3- [2- (4-methylthiazol-5-yl) vinyl] -3-cephem-4-carboxilatde4metoxibenzil. The resulting product was subjected to HPLC under the same conditions as mentioned above. The results of the HPLC analysis showed that the ratio between the surface below the absorption peak of the Z isomer and the surface below the absorption peak of the E isomer in the chromatogram obtained for the above product was 21.3: 1.

1H-RMN: δ (CDCI3) 1 H-NMR: δ (CDCl 3 )

2.42 (3H, s)2.42 (3H, s)

2.24 (1H,d, J=18,7 Hz)2.24 (1H, d, J = 18.7 Hz)

3,48 (1H, d, J=18,7 Hz)3.48 (1H, d, J = 18.7 Hz)

3,80 (3H, s)3.80 (3H, s)

4,07 (3H, s)4.07 (3H, s)

5,09 (1H, d, J=12,0 Hz)5.09 (1H, d, J = 12.0 Hz)

5,13 (1H,d, J=12,0 Hz)5.13 (1H, d, J = 12.0 Hz)

5,23 (1H, d, J=5,1 Hz)5.23 (1H, d, J = 5.1 Hz)

RO 120261 Β1RO 120261 Β1

5,98 (1H, m)15.98 (1H, m) 1

6,29(1 H, d, J=11,7 Hz)6.29 (1H, d, J = 11.7 Hz)

6.59 (1H, d, J=11,7Hz)36.59 (1H, d, J = 11.7Hz) 3

6,81-7,71 (19H, m)6.81-7.71 (19H, m)

8,58 (1H,s)58.58 (1H, s) 5

Exemplul 3. Ca materie primă s-au utilizat 10,5 g de 7-fenilacetamido-3-clorometil-3cefem-4-carboxilat 4-metoxibenzil. Reacția acestui compus cefem cu reactanții și tratamen- 7 tele ulterioare ale produșilor de reacție s-au efectuat în același mod ca în exemplul 1(a) și (b). S-au recoltat astfel 10,2 g de cristale (randament 90,9%) de 7-fenilacetamido-3-[2-(4- 9 metil-tiazol-5il)vinil]-3cefem-4-carboxilat de 4-metoxibenzil.Example 3. As a starting material, 10.5 g of 7-phenylacetamido-3-chloromethyl-3-chemo-4-carboxylate 4-methoxybenzyl was used. The reaction of this cefem compound with the reactants and subsequent treatments of the reaction products was carried out in the same manner as in Example 1 (a) and (b). Thus, 10.2 g of crystals (90.9% yield) of 4-methoxybenzyl 7-phenylacetamido-3- [2- (4-9 methyl-thiazol-5yl) vinyl] -3-cefem-4-carboxylate were collected. .

Acest produs astfel recoltat s-a analizat prin HPLC în aceleași condiții de măsurare 11 ca cele menționate mai sus. Ca urmare, s-a găsit că raportul dintre suprafața de sub picul de absorbție al izomerului Z și suprafața de sub picul de absorbție al izomerului E în croma- 13 tograma obținută pentru respectivul produs a fost de 45,4:1. Din această valoare numerică, s-a calculat raportul în greutate dintre izomerul Z și izomerul E prezenți în respectivul produs 15 de 17,4:1, raport care corespunde la 94,6:5,4, prin conversie numerică. Se poate observa din acesta că proporția de izomer E în produsul rezultat este extrem de mică în comparație 17 cu cea a izomerului Z.This product thus harvested was analyzed by HPLC under the same measurement conditions 11 as mentioned above. As a result, it was found that the ratio between the surface below the absorption peak of the Z isomer and the surface below the absorption peak of the E isomer in chromium-13 togram obtained for the respective product was 45.4: 1. From this numerical value, the weight ratio between the Z-isomer and the E-isomer present in the respective product 15 of 17.4: 1 was calculated, corresponding to 94.6: 5.4, by numerical conversion. It can be observed from this that the proportion of the E isomer in the resulting product is extremely small compared to that of the Z isomer.

1H-RMN: δ (CDCI3)19 1 H-NMR: δ (CDCl 3 ) 19

2,40 (3H, s)2.40 (3H, s)

3,21 (1H, d, J=18 Hz)213.21 (1H, d, J = 18 Hz) 21

3,46 (1H,d, J=18 Hz)3.46 (1H, d, J = 18 Hz)

3,67 (2H, d, J=3,5 Hz)233.67 (2H, d, J = 3.5 Hz) 23

3,81 (3H, s)3.81 (3H, s)

5,06 (1H,d, J=7,5 Hz)255.06 (1H, d, J = 7.5 Hz) 25

5,07 (1H, d, J=7,5 Hz)5.07 (1H, d, J = 7.5 Hz)

5,15 (1H, d, J=12 Hz)275.15 (1H, d, J = 12 Hz) 27

5,88 (1H, dd, J=5 Hz și J=9 Hz)5.88 (1H, dd, J = 5 Hz and J = 9 Hz)

6,30 (1H, d, J=12 Hz)296.30 (1H, d, J = 12 Hz) 29

6,56 (1H, d, J=12 Hz)6.56 (1H, d, J = 12 Hz)

6,8-7,4 (9H, m)316.8-7.4 (9H, m) 31

8.60 (1H,s)8.60 (1H, s)

Exemplul 4. Ca materie primă s-au utilizat 2,8 g de 7-fenilacetamido-3-bromometil-3- 33 cefem-4-carboxilat de f-butil. Reacția acestui compus cefem cu reactanții și tratamentele ulterioare s-a efectuat în același mod ca în exemplul 1(a) și (b). Astfel, s-au recoltat 0,54 g de 35 cristale (randament: 54,3%) de 7-fenilacetamido-3-[2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3-cefem-4carboxilat de f-butil. 37Example 4. 2.8 g of t-butyl 7-phenylacetamido-3-bromomethyl-3- 33 cefem-4-carboxylate was used as starting material. The reaction of this cefem compound with the reagents and subsequent treatments was carried out in the same manner as in Example 1 (a) and (b). Thus, 0.54 g of 35 crystals (yield: 54.3%) of 7-phenylacetamido-3- [2- (4-methylthiazol-5-yl) vinyl] -3-cefem-4-carboxylate were collected. butyl. 37

Acest produs astfel recoltat s-a analizat prin HPLC în aceleași condiții ca cele menționate mai sus. Ca rezultat, s-a găsit că raportul dintre suprafața de sub picul de absorbție 39 al izomerului Z și suprafața de sub picul de absorbție al izomerului E în cromatograma obținută pentru respectivul produs a fost de 29,4:1. Din această valoare numerică s-a calculat 41 raportul în greutate dintre izomerul Z și izomerul E prezenți în respectivul produs de 11,5:1, raport care corespunde la 92:8 prin conversie numerică. Se poate observa din acesta că 43 proporția de izomer E în produsul recoltat este extrem de mică în comparație cu cea a izomerului Z. 45This product thus harvested was analyzed by HPLC under the same conditions as mentioned above. As a result, it was found that the ratio between the surface below the absorption peak 39 of the Z isomer and the surface below the absorption peak of the E isomer in the chromatogram obtained for the respective product was 29.4: 1. From this numerical value, the weight ratio of the Z-isomer and the E-isomer present in the respective product of 11.5: 1 was calculated, which corresponds to 92: 8 by numerical conversion. It can be seen from this that the proportion of isomer E in the harvested product is extremely small compared to that of the isomer Z. 45

RO 120261 Β1 1H-RMN: δ (CDCI3)EN 120 261 Β1 1 H-NMR: δ (CDCl3)

1,35 (9H, s)1.35 (9H, s)

2.44 (3H, s)2.44 (3H, s)

3,18 (1H,d, J=18,3 Hz)3.18 (1H, d, J = 18.3 Hz)

3.44 (1H, d, J=18,3Hz)3.44 (1H, d, J = 18.3Hz)

3,65 (2H, d, J=2,6 Hz)3.65 (2H, d, J = 2.6 Hz)

5,05 (1H, d, J=4,8 Hz)5.05 (1H, d, J = 4.8 Hz)

5,87 (1H, m)5.87 (1H, m)

6,29 (1H, d, J=11,7 Hz)6.29 (1H, d, J = 11.7 Hz)

6.61 (1H,d, J=11,7 Hz)6.61 (1H, d, J = 11.7 Hz)

7,26-7,71 (5H, m)7.26-7.71 (5H, m)

8.61 (1H, s)8.61 (1H, s)

Exemplul 5. (a) S-au dizolvat 1,1 g de 7-amino-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilat de 4-metoxibenzil, 0,55 g de trifenilfosfină și 0,32 g de iodură de sodiu într-un mediu de reacție heterogen constând din 6,5 ml de cloroform și 6,5 ml de apă. Amestecul de reacție rezultat a reacționat la o temperatură de 32°C ± 1 °C, timp de 2 h. Stratul de cloroform conținând produsul de reacție dorit rezultat s-a separat din soluția de reacție astfel formată. După răcirea stratului de cloroform, astfel separat, la 3° C ± Γ C, s-a adăugat la stratul de cloroform răcit o soluție apoasă rece de NaOH (conținând 0,17 g de NaOH dizolvat în 8,6 ml de apă), cu care s-a continuat reacția la o temperatură de 3° C ± 1°C, timp de o oră și 15 min.Example 5. (a) 1.1 g of 4-methoxybenzyl 7-amino-3-chloromethyl-3-cefem-4-carboxylate was dissolved, 0.55 g of triphenylphosphine and 0.32 g of sodium iodide in a heterogeneous reaction medium consisting of 6.5 ml of chloroform and 6.5 ml of water. The resulting reaction mixture was reacted at 32 ° C ± 1 ° C for 2 hours. The chloroform layer containing the desired reaction product was separated from the reaction solution thus formed. After cooling the chloroform layer, thus separated, at 3 ° C ± Γ C, a cold aqueous solution of NaOH (containing 0.17 g of NaOH dissolved in 8.6 ml of water) was added to the cooled chloroform layer. the reaction was continued at a temperature of 3 ° C ± 1 ° C, for one hour and 15 min.

(b) Un strat de cloroform conținând 7-amino-3-[(trifenilfosforaniliden)rnetil]-3-cefern-4carboxilat de 4-metoxibenzil astfel produs s-a separat din soluția de reacție rezultată. Stratul de cloroform astfel separat s-a uscat pe sulfat de magneziu și apoi s-a adăugat la acesta o cantitate de cloroform pentru ajustarea volumului lichid de cloroform prezent în respectivul strat de cloroform la 12 ml. Soluția rezultată s-a răcit la 25°C ± 2’C și la aceasta s-au adăugat apoi 4,6 ml de n-propanol, urmată de adăugarea a 1,9 g de 4-metiltiazol-5-carbaldehidă. Raportul de amestecare dintre cloroform și n-propanol în amestecul de reacție rezultat a fost de 1:0,38 (în volum). Amestecul de reacție s-a răcit la -20°C ± 2°C și a reacționat, sub agitare, la -20’C ± 2’C.(b) A chloroform layer containing 4-methoxybenzyl 7-amino-3 - [(triphenylphosphoranilidene) rnetyl] -3-cefern-4-carboxylate was separated from the resulting reaction solution. The chloroform layer thus separated was dried over magnesium sulfate and then an amount of chloroform was added thereto to adjust the liquid volume of chloroform present in the respective chloroform layer to 12 ml. The resulting solution was cooled to 25 ° C ± 2 ° C and 4.6 ml of n-propanol was then added, followed by the addition of 1.9 g of 4-methylthiazole-5-carbaldehyde. The mixing ratio between chloroform and n-propanol in the resulting reaction mixture was 1: 0.38 (by volume). The reaction mixture was cooled to -20 ° C ± 2 ° C and reacted, with stirring, to -20 ° C ± 2 ° C.

După terminarea reacției, soluția de reacție astfel obținută s-a spălat cu o soluție apoasă de pirosulfit de potasiu sub răcire cu gheată și a reacționat apoi cu reactiv Girard T, la 22’C, timp de o oră după adăugarea a 6,7 ml de soluție etanolică de reactiv Girard T (0,67 g). Soluția de reacție rezultată s-a spălat cu o soluție apoasă de clorură de sodiu și apoi s-a concentrat. Cristalizarea produsului de reacție s-a efectuat prin adăugarea acetatului de butii la soluția concentrată rezultată. Astfel, s-au recoltat 0,5 g de cristale (randament: 56,0%)de7-amino-3-[2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3cefem-4-carboxilatde 4-metoxibenzil.After completion of the reaction, the reaction solution thus obtained was washed with an aqueous solution of potassium pyrosulphite under ice-cooling and then reacted with Girard T reagent at 22'C for one hour after adding 6.7 ml of the solution. ethanol of Girard T reagent (0.67 g). The resulting reaction solution was washed with an aqueous sodium chloride solution and then concentrated. The crystallization of the reaction product was carried out by adding butyl acetate to the resulting concentrated solution. Thus, 0.5 g of crystals (yield: 56.0%) of 7-amino-3- [2- (4-methylthiazol-5-yl) vinyl] -3-caffe-4-carboxylate of 4-methoxybenzyl were collected.

Acest produs astfel recoltat s-a analizat prin HPLC în aceleași condiții de măsurare ca cele menționate mai sus. Ca urmare, s-a găsit că raportul dintre suprafața de sub picul de absorbție al izomerului Z și suprafața de sub picul de absorbție al izomerului E în cromatograma obținută pentru produsul recoltat a fost de 31,9:1. Din această valoare numerică s-a calculat raportul în greutate dintre izomerul Z și izomerul E prezenți în respectivul produs de 13,3:1, raport care corespunde la 93:7 prin conversie numerică. Se poate observa din acesta că proporția de izomer E în produsul recoltat este extrem de mică în comparație cu cea a izomerului Z.This product thus harvested was analyzed by HPLC under the same measurement conditions as mentioned above. As a result, it was found that the ratio between the surface below the absorption peak of the Z isomer and the surface below the absorption peak of the E isomer in the chromatogram obtained for the harvested product was 31.9: 1. From this numerical value the weight ratio between the Z isomer and the E isomer present in the respective product of 13.3: 1 was calculated, which corresponds to 93: 7 by numerical conversion. It can be seen from this that the proportion of the E isomer in the harvested product is extremely small compared to that of the Z isomer.

1H-RMN: δ (DMSO-d6) 1 H-NMR: δ (DMSO-d 6 )

2,43 (3H, s)2.43 (3H, s)

2,54 (2H, s)2.54 (2H, s)

RO 120261 Β1RO 120261 Β1

3.79 (3H, s)13.79 (3H, s) 1

5,15 (2H, d, J=4,3 Hz)5.15 (2H, d, J = 4.3 Hz)

5,22 (1H, d, J=5,1 Hz)35.22 (1H, d, J = 5.1 Hz) 3

5,32 (1H,d, J=5,1 Hz)5.32 (1H, d, J = 5.1 Hz)

6.58 (1H, d, J=12,1 Hz)56.58 (1H, d, J = 12.1 Hz) 5

6.80 (1H, d, J=12,1 Hz)6.80 (1H, d, J = 12.1 Hz)

9.59 (1H,s)79.59 (1H, s) 7

Exemplele 6-25. (a) S-au dizolvat 6 g de 7-fenilacetamido-3-clorometil-3-cefem-4carboxilat 4-metoxibenzil, 3,4 g de trifenilfosfină și 1,94 g de iodură de sodiu într-un mediu 9 de reacție heterogen constând din 36 ml de solvent pe bază de hidrocarbură clorurată așa cum se prezintă în tabelul 1 de mai jos și 36 ml de apă. Amestecul de reacție rezultat a reac- 11 ționat la temperatura de 32’0 + 1°C, timp de 1,5 h. După confirmarea dispariției materiei prime, stratul organic s-a separat din soluția de reacție rezultată și apoi s-a răcit la 3°C + 1°C. 13 în continuare, s-a adăugat la stratul organic răcit o soluție apoasă rece de NaOH (conținând 0,64 g de NaOH dizolvat în 36 ml de apă), cu care s-a continuat reacția la o temperatură de 15 3’C ± 1°C, timp de 30 min.Examples 6-25. (a) 6 g of 4-methoxybenzyl 7-phenylacetamido-3-chloromethyl-3-cefem-4-carboxylate, 3.4 g triphenylphosphine and 1.94 g sodium iodide were dissolved in a heterogeneous reaction medium 9 consisting of 36 ml of chlorinated hydrocarbon solvent as shown in table 1 below and 36 ml of water. The resulting reaction mixture was reacted at 32'0 + 1 ° C for 1.5 h. After confirmation of the disappearance of the starting material, the organic layer was separated from the resulting reaction solution and then cooled to 3 ° C. + 1 ° C. Next, a cold aqueous NaOH solution (containing 0.64 g of NaOH dissolved in 36 ml of water) was added to the cooled organic layer, with which the reaction was continued at a temperature of 15 3'C ± 1 ° C, for 30 min.

(b) După confirmarea dispariției materiei prime, stratul organic conținând 7-fenil- 17 acetamido-3-[(trifenilfosforaniliden)metil]-3-cefem-4-carboxilat de 4-metoxibenzil, astfel produs, s-a separat din soluția de reacție rezultată și apoi s-a uscat pe sulfat de magneziu. Stra- 19 tul organic astfel uscat s-a răcit la temperatura de reacție arătată în tabelul 1.(b) After confirmation of the disappearance of the starting material, the organic layer containing 4-methoxybenzyl 7-phenyl-17-acetamido-3 - [(triphenylphosphoranilidene) methyl] -3-cefem-4-carboxylate, separated from the resulting reaction solution and then dried over magnesium sulfate. The organic layer thus dried was cooled to the reaction temperature shown in Table 1.

După răcire, la stratul organic respectiv s-a adăugat un solvent pe bază de alcanol 21 așa cum se prezintă în tabelul 1, astfel încât alcanolul adăugat și solventul pe bază de hidrocarbură clorurată să fie prezenți în amestecul rezultat în anumite proporții (în volum), așa 23 cum se prezintă în tabelul 1. în continuare, s-au adăugat la faza organică 11,8 g de 4-metiltiazol-5-carbaldehidă. Amestecul rezultat a reacționat la o temperatură așa cum se prezintă 25 în tabelul 1, timp de 14 h. După terminarea reacției, soluția de reacție astfel obținută s-a supus analizei HPLC cu scopul de a se determina proporția de izomer Z și izomer E din 7- 27 fenilacetamido-3-[2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3-cefem-4-carboxilat de 4-metoxibenzil astfel obținut în respeciva soluție de reacție. Condițiile utilizate pentru determinarea prin analiză HPLC 29 au fost aceleași cu cele menționate anterior.After cooling, an alkanol-based solvent 21 as shown in Table 1 was added to the respective organic layer so that the added alkanol and the chlorinated hydrocarbon solvent are present in the resulting mixture in certain proportions (by volume), As shown in Table 1, 11.8 g of 4-methylthiazole-5-carbaldehyde were added to the organic phase. The resulting mixture was reacted at a temperature as shown in Table 1 for 14 h. After completion of the reaction, the reaction solution thus obtained was subjected to HPLC analysis in order to determine the ratio of Z-isomer and E-isomer of 7-. 4-Methoxybenzyl phenylacetamido-3- [2- (4-methylthiazol-5-yl) vinyl] -3-cefem-4-carboxylate thus obtained in the respective reaction solution. The conditions used to determine by HPLC analysis 29 were the same as mentioned above.

Condițiile de reacție utilizate și rezultatele experimentale obținute în exemplele 6~25 31 sunt prezentate pe scurt în tabelul 1 (a), de mai jos. în tabel, BtOH indică butanolul, PrOH indică propanolul și MeOH indică metanolul. 33The reaction conditions used and the experimental results obtained in Examples 6 ~ 25 31 are summarized in Table 1 (a), below. In the table, BtOH indicates butanol, PrOH indicates propanol and MeOH indicates methanol. 33

Exemple comparative 1-2.Comparative Example 1-2.

Prin comparație, reacția compusului trifenilfosforaniliden-metil cefem cu 4-metiltiazol- 35 5-carbaldehidă așa cum s-au prezentat în exemplele 6-25 s-a efectuat la temperatura camerei (25°C ± 2’C), timp de 14 h, în același mod ca în exemplele 6-25. După terminarea 37 reacției, raportul dintre izomerul Z și izomerul E prezenți în soluția de reacție astfel obținută s-a măsurat prin analiză HPLC în mod similar. 39By comparison, the reaction of triphenylphosphoranylidene-methyl cefem with 4-methylthiazole-5-carbaldehyde as shown in Examples 6-25 was carried out at room temperature (25 ° C ± 2'C) for 14 hours in the same way as in Examples 6-25. After completion of reaction 37, the ratio of the Z isomer to the E isomer present in the reaction solution thus obtained was measured by HPLC analysis in a similar manner. 39

Rezultatele exemplelor comparative 1-2 sunt, de asemenea, prezentate în tabelul (b), de mai jos. Aceste rezultate din tabelul 1 (b) indică în mod clar faptul că proporțiile de 41 izomer Z și izomer E prezenți în compusul produs astfel obținut sunt mult diferite, depinzând de amestecul de solvent utilizat și de temperatura de reacție utilizată. în special, în cazul în 43 care reacția se efectuează la o temperatură de -20°C ± 2°C, raportul dintre suprafața izomerului Z și a izomerului E de sub picul de absorbție din cromatograma HPLC a produsului de 45 reacție poate să atingă asemenea valori încât suprafața izomerului Z a fost de 20 de ori, sau mai mare și uneori de 30 de ori sau mai mare decât suprafața izomerului E. în consecință, 47 procedeele acestei invenții pot conduce, în mod evident, la prepararea selectivă a izomerului Z. 49The results of comparative examples 1-2 are also presented in table (b), below. These results from Table 1 (b) clearly indicate that the proportions of 41 Z isomer and E isomer present in the product compound thus obtained are very different, depending on the mixture of solvent used and the reaction temperature used. In particular, if the reaction is carried out at a temperature of -20 ° C ± 2 ° C, the ratio of the surface of the isomer Z to the isomer E below the absorption peak in the HPLC chromatogram of the reaction product 45 may also reach values such that the surface of the Z isomer was 20 times, or greater and sometimes 30 times or greater than the surface of the E. isomer. Accordingly, the processes of this invention may obviously lead to the selective preparation of the Z isomer. 49

RO 120261 Β1RO 120261 Β1

Tabelul 1 (a)Table 1 (a)

Nr. ex. Nr. ex. Amestec solvent (raport de amestecare, în volum) Solvent mixture (mixing ratio, by volume) Temperatur a de reacție (’C) ' Reaction temperature ('C)' Raportul suprafeței (Z:E) de sub picurile de absorbție a izomerilor Z și E în cromatograma HPLC a soluției de reacție The ratio of the surface (Z: E) below the absorption peaks of the Z and E isomers in the HPLC chromatogram of the reaction solution 6 6 CH2CI2-BtOHCH 2 Cl 2 -BtOH (1:3) (1: 3) +3’012’0 + 3'012'0 14,8:1 14.8: 1 7 7 CH2CI2-BtOHCH 2 Cl 2 -BtOH (1:1) (1: 1) +3’012’0 + 3'012'0 16,9:1 16.9: 1 8 8 CH2CI2-i-PrOHCH 2 Cl 2 -i-PrOH (1:1) (1: 1) +3’012’0 + 3'012'0 17,5:1 17.5: 1 9 9 CH2CI2-n-PrOHCH 2 Cl 2 -n-PrOH (1:1) (1: 1) +3’012’0 + 3'012'0 17,9:1 17.9: 1 10 10 CH2CI2-n-PrOHCH 2 Cl 2 -n-PrOH (2:1) (2: 1) +3’C+2’C + 3'C + 2'C 19,9:1 19.9: 1 11 11 CH2CI2-n-PrOHCH 2 Cl 2 -n-PrOH (4:1) (4: 1) +3’012’0 + 3'012'0 18,7:1 18.7: 1 12 12 CH2CI2-t-BuOHCH 2 CI 2 -t-BuOH (4:1) (4: 1) +3’012’0 + 3'012'0 16,9:1 16.9: 1 13 13 CH2CI2-BtOHCH 2 Cl 2 -BtOH (2:1) (2: 1) -20+2 -20 + 2 19,9:1 19.9: 1 14 14 CH2CI2-n-PrOHCH 2 Cl 2 -n-PrOH (3:2) (3: 2) -20+2 -20 + 2 19,2:1 19.2: 1 15 15 CICH2CH2CI2-n-PrOHCICH 2 CH 2 CI2-n-PrOH (2:1) (2: 1) -20+2 -20 + 2 16,2:1 16.2: 1 16 16 CH2CI2-n-PrOHCH 2 Cl 2 -n-PrOH (7:2) (7: 2) -20+2 -20 + 2 20,2:1 20.2: 1 17 17 CH2CI2-n-PrOHCH 2 Cl 2 -n-PrOH (3:1) (3: 1) -20+2 -20 + 2 21,6:1 21.6: 1 18 18 CH2CI2-n-PrOHCH 2 Cl 2 -n-PrOH (2:1) (2: 1) -2012 -2012 23,5:1 23.5: 1 19 19 CH2CI2-BtOHCH 2 Cl 2 -BtOH (2:1) (2: 1) -2012 -2012 25,8:1 25.8: 1 20 20 CH2CI2-n-PrOHCH 2 Cl 2 -n-PrOH (5:2) (5: 2) -20+2 -20 + 2 28,8:1 28.8: 1 21 21 CHCI3-PrOHCHCI 3 -PrOH (2:1) (2: 1) -20+2 -20 + 2 25,0:1 25.0: 1 22 22 CHCI3-PrOHCHCI 3 -PrOH (5:2) (5: 2) -20+2 -20 + 2 31,0:1 31.0: 1 23 2. 3 CHCI3-PrOHCHCI 3 -PrOH (3:1) (3: 1) -20+2 -20 + 2 29,8:1 29.8: 1 24 24 CHCI3-PrOHCHCI 3 -PrOH (7:2) (7: 2) -2012 -2012 26,8:1 26.8: 1 25 25 CHCI3-PrOHCHCI 3 -PrOH (4:1) (4: 1) -20+2 -20 + 2 27,0 27.0

Tabelul 1 (b)Table 1 (b)

Nr. ex. Nr. ex. Amestec solvent (raport de amestecare, în volum) Solvent mixture (mixing ratio, by volume) Temperatura de reacție (’C) Reaction temperature ('C) (Z:E) (Z: E) 1 1 CH2CI2-MeOHCH 2 Cl 2 -MeOH (1:8) (1: 8) 25’0+2’0 2'0 25'0 + 4,2:1 4.2: 1 2 2 CH2CI2-BtOHCH 2 Cl 2 -BtOH (1:3) (1: 3) 25’012’0 25'012'0 8,0:1 8.0: 1

Aplicabilitatea industrialăIndustrial applicability

Așa cum se observă clar din paragrafele precendente, se constată că potrivit procedeului acestei invenții, atunci când compusul 3-(2-vinil-substituit)-cefem urmează a fi obținut prin utilizarea reacției Wittig, izomerul Z al respectivului compus cefem, care este preferat,As can be clearly seen from the preceding paragraphs, it is found that according to the process of this invention, when the 3- (2-vinyl-substituted) -cefeme compound is to be obtained by using the Wittig reaction, the Z isomer of said cefem compound, which is preferred ,

RO 120261 Β1 poate fi produs într-o proporție considerabil mai mare decât cea a izomerului E și cu un ran- 1 dament mare. Procedeele acestei invenții pot fi aplicate ușor și eficient. Produsul țintă obținut prin procedeele acestei invenții conține numai o cantitate extrem de mică de izomer E, în 3 comparație cu izomerul Z dorit. Procedeele conform acestei invenții sunt utilizabile pentru obținerea unui antibiotic 3-(Z)-(2-vinil-substituit)-cefalosporinic, excelent ca agent antibac- 5 terian, sau pentru obținerea intermediarilor utilizați în sinteza respectivului antibiotic.EN 120261 Β1 can be produced in a considerably larger proportion than that of the E isomer and with a high yield. The processes of this invention can be easily and efficiently applied. The target product obtained by the processes of this invention contains only an extremely small amount of the E isomer, in comparison with the desired Z isomer. The processes according to this invention can be used to obtain a 3- (Z) - (2-vinyl-substituted) -cephalosporin antibiotic, excellent as an antibacterial agent, or to obtain intermediates used in the synthesis of said antibiotic.

Claims (1)

1. Procedeu de preparare selectivă a izomerului Z al unui acid 7-N-nesubstituit sau substituit-amino-3-[2-(4-tiazol-nesubstituit sau substituit-5-iI)vinil]-3-cefem-4-carboxilic sau 11 un ester al acestuia reprezentat prin următoarea formulă generală (IV): (IV) în care, R1 înseamnă un atom de hidrogen sau o grupare monovalentă protectoare a grupării amino, sau R1 înseamnă o grupare 2-(2-N-aminotiazol-protejată sau neprotejată-4-il)-2alcoximinoacetil având următoarea formulă (II): 1. Process for selective preparation of the Z-isomer of a 7-N-unsubstituted or substituted-amino-3- [2- (4-thiazol-unsubstituted or substituted-5-yl) vinyl] -3-cefem-4-carboxylic acid or 11 an ester thereof represented by the following general formula (IV): (IV) wherein, R 1 means a hydrogen atom or a monovalent protecting group of the amino group, or R 1 means a 2- (2-N-) group aminothiazole-protected or unprotected-4-yl) -2alkoxyiminoacetyl having the following formula (II):
RO99-01373A 1997-06-24 1998-06-24 Process for the selective preparation of z-isomer of 3-(2-substituted vinyl)cephalosporin RO120261B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP16694897 1997-06-24
PCT/JP1998/002820 WO1998058932A1 (en) 1997-06-24 1998-06-24 Process for the selective preparation of z-isomers of 3-(2-substituted vinyl)cephalosporins

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO120261B1 true RO120261B1 (en) 2005-11-30

Family

ID=15840609

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO99-01373A RO120261B1 (en) 1997-06-24 1998-06-24 Process for the selective preparation of z-isomer of 3-(2-substituted vinyl)cephalosporin

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6288223B1 (en)
EP (1) EP1016665B1 (en)
JP (1) JP3713282B2 (en)
KR (1) KR100515273B1 (en)
CN (1) CN1107679C (en)
AT (1) ATE221890T1 (en)
AU (1) AU731265B2 (en)
BR (1) BR9810313B1 (en)
CA (1) CA2294178C (en)
CZ (1) CZ295599B6 (en)
DE (1) DE69807093T2 (en)
EA (1) EA002449B1 (en)
ES (1) ES2182330T3 (en)
HU (1) HU228767B1 (en)
ID (1) ID24210A (en)
IL (1) IL133681A (en)
NZ (1) NZ502234A (en)
PL (1) PL193367B1 (en)
PT (1) PT1016665E (en)
RO (1) RO120261B1 (en)
SK (1) SK283525B6 (en)
TR (1) TR200000310T2 (en)
UA (1) UA55463C2 (en)
WO (1) WO1998058932A1 (en)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4157177B2 (en) * 1997-06-04 2008-09-24 大塚化学ホールディングス株式会社 Method for producing 3-alkenylcephem compound
US7459550B2 (en) 2003-07-04 2008-12-02 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of Cefditoren
WO2005016936A2 (en) * 2003-08-14 2005-02-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for selective preparation of z-isomer of cefditoren and pharmaceutically acceptable salts and esters thereof
WO2005100367A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-27 Ranbaxy Laboratories Limited Intermediates useful in the synthesis of 3-(2-substituted vinyl) cephalosporins
WO2005100369A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-27 Ranbaxy Laboratories Limited Depletion of e-isomers in preparation of z-enriched 3-(2-substituted vinyl) cephalosporins
JP4064948B2 (en) * 2004-06-04 2008-03-19 明治製菓株式会社 3-Alkenylcephem compound and production method
JP4046708B2 (en) * 2004-06-04 2008-02-13 明治製菓株式会社 Method for producing 3-alkenylcephem compound
TW200619222A (en) * 2004-09-02 2006-06-16 Rohm & Haas Elect Mat Method for making organometallic compounds
JP2006096679A (en) * 2004-09-28 2006-04-13 Meiji Seika Kaisha Ltd Manufacturing method of cephalosporin compound
CN101665499A (en) * 2008-09-01 2010-03-10 日本化学工业株式会社 Manufacturing process for cephem compounds
EP2520578A1 (en) 2011-05-06 2012-11-07 Lupin Limited Process for purification of cephalosporins
CN105622636B (en) * 2016-02-05 2017-08-25 河南理工大学 A kind of preparation method of Cefditoren pivoxil Cephalosporins intermediate
CN113480491B (en) * 2021-09-08 2022-05-06 山东昌邑四方医药化工有限公司 Method for recovering 4-methylthiazole-5-formaldehyde and triphenylphosphine oxide from cefditoren mother nucleus production waste liquid

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6219593A (en) * 1985-07-18 1987-01-28 Meiji Seika Kaisha Ltd Novel cephem compound
IE58487B1 (en) * 1984-09-07 1993-09-22 Kaisha Maiji Seika New cephalosporin compounds and the production thereof
JPH03128382A (en) * 1989-07-18 1991-05-31 Eisai Co Ltd Thiazolylacetamido-cephem-based compound
JPH06219593A (en) * 1993-01-21 1994-08-09 Oki Electric Ind Co Ltd Electrophotographic recorder
JP3128382B2 (en) 1993-03-11 2001-01-29 旭 中野 Railcar operation support display device
ATE198892T1 (en) * 1993-11-17 2001-02-15 Biochemie Gmbh SEPARATION OF CEPHALOSPORINE ISOMERS
JPH0867684A (en) * 1994-08-31 1996-03-12 Kyorin Pharmaceut Co Ltd New cephem compound, its production and antimicrobial agent

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0002458A3 (en) 2001-04-28
UA55463C2 (en) 2003-04-15
BR9810313A (en) 2000-09-19
IL133681A0 (en) 2001-04-30
CA2294178C (en) 2003-07-22
AU731265B2 (en) 2001-03-29
ID24210A (en) 2000-07-13
KR20010014074A (en) 2001-02-26
HU228767B1 (en) 2013-05-28
BR9810313B1 (en) 2010-11-30
SK185799A3 (en) 2000-07-11
TR200000310T2 (en) 2000-08-21
CN1107679C (en) 2003-05-07
DE69807093T2 (en) 2003-03-27
PL193367B1 (en) 2007-02-28
IL133681A (en) 2003-10-31
EA002449B1 (en) 2002-04-25
CZ295599B6 (en) 2005-08-17
CA2294178A1 (en) 1998-12-30
EP1016665A4 (en) 2001-06-13
AU7933198A (en) 1999-01-04
ATE221890T1 (en) 2002-08-15
ES2182330T3 (en) 2003-03-01
US6288223B1 (en) 2001-09-11
CN1265662A (en) 2000-09-06
PT1016665E (en) 2002-12-31
EP1016665B1 (en) 2002-08-07
HUP0002458A2 (en) 2001-02-28
JP3713282B2 (en) 2005-11-09
EA200000065A1 (en) 2000-08-28
NZ502234A (en) 2001-06-29
SK283525B6 (en) 2003-09-11
DE69807093D1 (en) 2002-09-12
WO1998058932A1 (en) 1998-12-30
EP1016665A1 (en) 2000-07-05
PL339361A1 (en) 2000-12-18
KR100515273B1 (en) 2005-09-15
CZ471899A3 (en) 2000-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO120261B1 (en) Process for the selective preparation of z-isomer of 3-(2-substituted vinyl)cephalosporin
EP2218723A2 (en) Processes for the preparations of cefepime
CA2099692C (en) Process for preparing cephalosporin intermediates
JP3434840B2 (en) Manufacturing method of cephalosporin antibiotic
KR890000488B1 (en) Process for preparing thiazolylacetic acid derivatives
EP0907654B1 (en) De-esterification process
US5631378A (en) Protected aminothiazolylacetic acid derivatives
US7847093B2 (en) Processes for the preparations of cefepime
MXPA00000027A (en) Process for the selective preparation of z-isomers of 3-(2-substituted vinyl)cephalosporins
JP2002234893A (en) Method for selectively producing z-isomer of 3-(2- substituted vinyl) cephalosporin
KR20030067764A (en) Method for preparing cephalosporin compound
KR820000143B1 (en) Process for preparing 7-amino cephalosporins
KR100380322B1 (en) Novel isothiazolylcephem compounds and preparation thereof
CA2017426A1 (en) Process
JPH0357105B2 (en)
KR19990080559A (en) Manufacturing Method of Cemfe derivatives
JPH01308285A (en) Beta-lactam derivative
KR20040077356A (en) Novel process for preparing cefditoren pivoxil
EP0439097A2 (en) Cephalosporin derivative
JPH0359074B2 (en)
KR19990001377A (en) Active Triazine Derivatives of Thiazolyl Acetate and Methods for Preparing the Same
MXPA00009590A (en) Process for purification of a cephalosporin derivative