RO104937B1

RO104937B1 - Process for 2,4, diamino-6-hydroxi-pyrimidine

Info

Publication number: RO104937B1
Application number: RO13995889A
Authority: RO
Inventors: Virgil Gheorghe Vasilioni; Mircea Darabantu; Cristina Fodor; Gabriel Serban; Radu Dorin Balint; Dorin Breazu
Original assignee: Medicamente Terapia Cluj Napoc
Priority date: 1989-05-29
Filing date: 1989-05-29
Publication date: 1994-11-14

Abstract

Invenția se referă la un procedeu de preparare a 2,4-diamino-6-hidroxi-pirimidinei, utilizată ca intermediar în sinteza unor medicamente. Procedeul constă în condensarea cianacetatului de etil cu azotat de guanidină la raport molar 1; 1,1, la temperatura de 40°C, pe parcursul adiției cianacetatului de etil, apoi la temperatura de 70 ... ... 72"C în etapa de perfectare a reacției, după care produsul obținut sub formă de sare de sodiu se solubilizează cu apă și se neutralizează cu HCl de concentrație 34%, iar suspensia rezultată în final se răcește la 2“C, sc spală cu apă și se filtrează.The invention relates to a preparation process of 2,4-diamino-6-hydroxy-pyrimidine, used as intermediate in the synthesis of some drugs. The process consists of the condensation of cyanacetate of ethyl guanidine nitrate at molar ratio 1; 1.1, at 40 ° C, during the addition of ethyl cyanacetate, then at 70 ... ... 72 "C in the reaction perfection step, after which the product obtained as sodium salt se solubilizes with water and neutralized with HCl of concentration 34%, and the suspension resulted in finally cool to 2 "C, wash with water and se filtered.

Description

Invenția se refera Ia un procedeu de preparare a 2,4-diamino-6-hidroxi-pirimidinei, utilizată ca intermediar în sinteza unor medicamente.The invention relates to a process for the preparation of 2,4-diamino-6-hydroxy-pyrimidine, used as an intermediate in the synthesis of certain drugs.

Metoda clasică cunoscută în literatură 5 (Traube 1900) constă în tratarea sărurilor guanidinei (II) cu acizi anorganici (carbonic, azotic, ciorhidric), în prezența unor agenți alcalini, cu cianacetat de etil (II), cu formarea 2,4-diamino-6-hidroxi-pirimidinei (III), conform reacției:The classical method known in literature 5 (Traube 1900) consists of treating the salts of guanidine (II) with inorganic acids (carbonic, nitric, hydrochloric), in the presence of alkaline agents, with ethyl cyanacetate (II), with 2,4-diamino formation. -6-hydroxy-pyrimidine (III), according to the reaction:

NH .NH.

Η₂Ν^Ζ^ΝΗ₂ Η ₂ Ν ^Ζ ^ ΝΗ ₂

I h₅c₂o-cI h ₅ c ₂ oc

II mediu alcalin -CH₃-CH₂OHII alkaline medium -CH ₃ -CH ₂ OH

nh₂ nh ₂

Sunt cunoscute procedee de obținere aMethods of obtaining a are known

2,4-diamino-6-hidroxi-pirimidinei conform schemei de mai sus care diferă, în principiu, prin natura sării de guanidină și prin 10 cea a mediului de reacție, care poate fi soluție etanolică de etoxid de sodiu sau soluție apoasă de hidroxid de sodiu.2,4-diamino-6-hydroxy-pyrimidine according to the above scheme, which differs, in principle, in the nature of the guanidine salt and the reaction medium, which may be ethanolic solution of sodium ethoxide or aqueous hydroxide solution of sodium.

Aceste procedee au dezavantajul operării cu sodiu metalic, care implică utiliza- 15 rea de solvenți anhidri, respectiv, obținerea de randamente scăzute, în cazul efectuării reacției în apă.These processes have the disadvantage of the operation with metallic sodium, which involves the use of anhydrous solvents, respectively, obtaining low yields, in the case of the reaction in water.

Scopul invenției este de a realiza un procedeu simplificat, cu obținerea unor 20 produse de calitate, cu randament superior.The object of the invention is to realize a simplified process, with obtaining 20 quality products, with higher efficiency.

Problema pe care o rezolvă invenția constă în folosirea unei soluții alcoolice, etanolice de hidroxid de sodiu, ca mediu 25 de reacție.The problem solved by the invention is the use of an alcoholic, ethanolic solution of sodium hydroxide as reaction medium.

Procedeul conform invenției, înlătură dezavantajele procedeelor menționate, prin aceea că, reacția de condensare are loc în soluții metalice sau etanolice de hidroxid de sodiu, la raport molar 1: 1,1 cianacetat de etil: azotat de guanidină, respectiv la raport molar 1: 3,8 hidroxid de sodiu: alcool, la temperatura de 40°C, în etapa adiționării cianacetatului de etil, apoi la temperatura de 70 ... 72°C, în etapa de perfectare a reacției, după care produsul obținut sub formă de sare de sodiu se solubilizează cu apă și se neutralizează cu HCI de concentrație 34%, iar suspensia rezultată în final se răcește la 2°C, se spală cu apă și se filtrează.The process according to the invention removes the disadvantages of the aforementioned processes, in that the condensation reaction takes place in metallic or ethanolic solutions of sodium hydroxide, at molar ratio 1: 1,1 ethyl cyanacetate: guanidine nitrate, respectively at molar ratio 1: 3.8 Sodium hydroxide: alcohol, at a temperature of 40 ° C, in the step of adding ethyl cyanacetate, then at a temperature of 70 ... 72 ° C, in the step of perfecting the reaction, after which the product obtained as a salt of sodium is solubilized with water and neutralized with 34% HCl, and the resulting suspension is cooled to 2 ° C, washed with water and filtered.

Se dă în continuare un exemplu de realizare a procedeului conform invenției:The following is an example of carrying out the process according to the invention:

într-o soluție obținută prin dizolvarea la reflux a 18 g (0,45 moli) hidroxid de sodiu în 70 ml (53,3 g); (1,728 moli) metanol se suspendă sub continuă agitare 26,85 g (0,22 moli) azotat de guanidină, apoi se adaugă 22,62 g (0,20 moli) cianacetat de etil, la 40°C în timp de 45 min. în continuare se încălzește suspensia rezultată la 70 ... 72°C și se distilă 65,5 ml metanol apos. Se introduc 40 ml apă și se răcește amestecul la temperatura ambiantă, apoi se aduce la țH 7 cu o soluție de acid clorhidric 34%. Se răcește suspensia rezultată până la 2°C, sub agitare și apoi se filtrează. Se spală pe filtru de 3 ori cu câte 5 ml apă răcită (2°C). Rezultă 21,6 g 2,4-diamino-6-hidroxi-pirimidină, compus unitar, de culoare albă. Randament 86%.in a solution obtained by dissolving at reflux 18 g (0.45 moles) of sodium hydroxide in 70 ml (53.3 g); (1,728 moles) methanol is suspended under continuous stirring 26.85 g (0.22 moles) of guanidine nitrate, then 22.62 g (0.20 moles) of ethyl cyanacetate are added at 40 ° C for 45 min. . The resulting slurry is then heated to 70 ... 72 ° C and 65.5 ml of aqueous methanol is distilled. Add 40 ml of water and cool the mixture to ambient temperature, then bring to the HH 7 with a 34% hydrochloric acid solution. The resulting suspension is cooled to 2 ° C with stirring and then filtered. Wash the filter 3 times with 5 ml of chilled water (2 ° C). Yield 21.6 g 2,4-diamino-6-hydroxy-pyrimidine, a white compound, unitary. Yield 86%.

Procedeul, conform invenției prezintă următoarele avantaje:The process according to the invention has the following advantages:

- realizează reacția în soluții alcoolice (metanol sau etanol) de hidroxid de sodiu, ușor de preparat și manipulat;- performs the reaction in alcoholic solutions (methanol or ethanol) of sodium hydroxide, easy to prepare and manipulated;

- evită operarea cu sodiu metalic;- avoids the operation with metallic sodium;

- realizează randamente superioare în obținerea unui compus practic unitar.- achieves higher yields in obtaining a practical unitary compound.

Claims

Claim

Process for the preparation of 2,4-diamino-6hydroxy-pyrimidine, used as an intermediate in the synthesis of certain drugs, by condensation of ethyl cyanacetate with guanidine nitrate, characterized in that, in order to obtain higher yields, a quality product, the condensation reaction takes place in methanolic or ethanolic solutions of sodium hydroxide, at molar ratio 1: 1.1 ethyl cyanacetate: guanidine nitrate, respectively at molar ratio 1: 3.8 sodium hydroxide: alcohol, at a temperature of 40 ° C, in the step of addition of cyanide to ethyl acetate, then at 70 ... 72 ° C, in the reaction perfection step, after which the product obtained as sodium salt is solubilized with water and neutralized with HCl of 34% concentration,

10 and the final resultant suspension is cooled to 2 ° C, washed with water and filtered.