PT98975A

PT98975A - Processo de preparacao de composicoes farmaceuticas orais liquidas nao aquosas a base de antagonistas de histamina h2, nomeadamente cimetidina ou ranitidina

Info

Publication number: PT98975A
Application number: PT98975A
Authority: PT
Inventors: Malcolm Foreman; Harvey Lee Zimmerman
Original assignee: Smithkline Beecham Corp
Priority date: 1990-09-13
Filing date: 1991-09-13
Publication date: 1992-07-31
Also published as: JPH06501003A; NZ239784A; EP0548238A1; AU8546591A; WO1992004893A1; ZA917310B

Description

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MEMÓRIA DESCRITIVA

Este invento refere-se ao processo de preparação de composições farmacêuticas adequadas para administração oral que compreendem antagonistas cie histamina H2 © resultam num sabor melhorado. Preferivelmente, refere-se a suspensões orais, líquidas9 não aquosas, que compreendem cimetidina num veiculo oleoso»

ANTECEDENTES DO INVENTO A cimetidina é um antagonista de histamina H2 que tem sido usado desde há alguns anos no tratamento da ulceração duodenal, gástrica, estornai e recorrente» Tem sido, também, usada para a esofagite de refluxo e para outras condições nas quais a redução do ácido gástrico mostrou ser benéfica, por exemplo, sintomas dispépticos persistentes com ou sem ulceração» A cimetidina é absorvida quase exclusivamente no intestino delgado onde as composições líquidas podem ser mais rápida e eficientemente absorvidas do que os comprimidos»

Sabe-se que a cimetidina tem um sabor muito amargo e a maioria das composições orais contendo cimetidina são consideradas desagradáveis ao paladar. 0 sabor desagradável, associado à cimetidina é muito mais notado em composições líquidas, orais, particularmente em veículos aquosos» Isto tem representado um problema principal na preparação de composições líquidas, orais» Existe desde há muito tempo, uma necessidade para uma composição líquida, oral, com aparência atractiva, isenta de odores desagradáveis e saborosa que mascare o sabor desagradável da cimetidina» A Patente U.S. 4 861 592 descreve suspensões aquosas, tamponadas, de cimetidina como uma abordagem para ultrapassar o sabor desagradável da cimetidina» A Patente U»S» 4 918 103 é representativa de veículos farmacêuticos, não aquosos, empregues para ultrapassar os problemas de estabilidade associados a drogas anti-ínflamatórias não esterõides» As Patentes U»S„ 4 639 367 e 3 73120 14528 4 752 465 descrevem espumas em aerossol com a consistência de natas batidas empregues como uma alternativa a medicamentos líquidos com mau sabor- A Patente U.S. 4 079 131 descreve veículos farmacêuticos, anidros, empregues para preparar suspensões permanentes para drogas sensíveis a água.

DESCRIÇÃO DO INVENTO

De acordo com o presente invento proporciona-se um processo de preparação de uma suspensão oral, farmacêutica, líquida, não aquosa, saborosa o qual compreende suspender um antagonista de histamina H<?, preferivelmente cimetidína, num veículo oleoso edível. Empregando um veículo oleoso de uma fase, veríficou-se inesperadamente que o sãbor desagradável da cimetidína associado aos veículos aquosos líquidos foi significativamente minimizado. 0 veículo oleoso empregue neste invento pode ser, por exemplo, um óleo vegetal edível como óleo de soja, óleo de soja parcialmente hidrogenado, óleo de milho, óleo de girassol ou óleo de amendoim. Os óleos edíveis, sintéticos, que estão disponíveis comercialmente e são equivalentes aos óleos vegetais podem, também, ser empregues neste invento. Por exemplo, os triglicéridos de ácidos gordos em C8~c10 de óleo de coco fraccionado que estão disponíveis sob a marca comercial "Miglyol.11 „ Especificamente, Miglyol é um tríglícérido dos ácidos cáprico e caprílico com glicerol. Os óleos podem, também, incluir ácidos gordos de açúcares conhecidos como "Olestras".

Os óleos de soja parcialmente hidrogenados são particularmente preferidos. Uma espécie deste grupo de óleos vegetais edíveis está disponível comercialmente sob a marca comercial "Durkex". Muito preferivelmente, é empregue Durkex 25 nas composições deste invento.

Os óleos edíveis anteriores estarão presentes nas composições farmacêuticas não aquosas deste invento numa gama de cerca de 40% a cerca de 90%, preferivelmente de cerca de 50 a cerca de 80%. 4 73120 14528 0 antagonista de histamina Hg empregue nas suspensões líquidas, não aquosas, deste invento podem ser, por exemplo, cimetidina ranitidina, famotidina, nizatidina, etintidina, lupitidina, nifentidina, niperotidina, roxatidína, sufotidina, tuvatidina e zaltidina. Preferivelmente, o antagonista de Hg deste invento é a cimetidina, É bem conhecido que a cimetidina pode existir em pelo menos cinco formas polimórficas diferentes. A menos que se indique de outro modo, pretende-se incluir todos os polimorfos, estejam eles separados ou como suas misturas. 0 antagonista de Hg deste invento estará presente na suspensão não aquosa numa quantidade não tóxica, mas eficaz para produzir actividade antagonista de histamina Hg eficaz sistemicamente. A suspensão conterá de cerca de 1,0% a cerca de 12% p/v do antagonista, pref erivelmente de cerca de 4,0% a cerca de 8,0% p/v.

Os antagonistas de Hg são administrados em formas de unidade de dosagem, líquidas, convencionais; preferivelmente em quantidades da ordem de uma colher de chá. Uma colher de chá é equivalente a 5 ml da composição oral líquida. 0 ingrediente activo, por exemplo, cimetidina será, normalmente, administrado numa quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 600 mg por unidade de dosagem, vantajosamente de cerca de 200 mg a cerca de 400 mg por unidade de dosagem. Doses iguais dentro das gamas dadas acima serão administradas, preferivelmente, de cerca de uma a cerca de quatro vezes por dia.

Também podem ser adicionadosi outros antagonistas de histamina Hg, por exemplo, os referidos anteriormente, numa quantidade não tóxica mas farmaceuticamente eficaz. A concentração variará com o antagonista de Hg empregue e com a dosagem unitária requerida. As composições conterão o antagonista de Hg numa quantidade dentro das gamas de dosagem unitária que são bem conhecidas na arte médica.

Para melhorar mais as composições básicas deste invento podem ser adicionados, opcionalmente, outros aditivos 5 73120 14528 farmaceuticamente aceitáveis conhecidos na arte. Os exemplos destes aditivos seriam os agentes saborizantes como hortelã-pimenta * baunilha, alcaçuz, canela, chocolate, Hortelã verde (Mentha spicata) ou uma combinação de sabores; agentes edulcorantes seleccionados de entre aspartamo, ciclamato de sódio, ciclamato de cálcio ou sacarina de sódio; conservantes como, por exemplo, rnetilparabeno, propiIparabeno, butíIparabeno, ácido benzóico e ácido sórbico; agentes emulsionantes e tensioactivos seleccionados entre compostos aniónicos não tóxicos como laurilsulfato de sódio, compostos catiónicos como cloreto de benzalcónio ou um agente não iónico como monopalmitato de sorbitano e polioxietileno (Tween 40), ésteres de ácido gordo e sorbitano, como monopalmitato de sorbitano (Span 40) e emulsionantes naturais seleccionados entre acácia, gelatina, lecitina e colesterol; antioxidantes seleccionados entre hidroxianisolo butilado, hidroxitolueno butilado ou butil-hidroquinona terciária; e agentes espessantes como dióxido de silício (Syloid) ou dióxido de silício coloidal (Cab-O-Sí1) „ Estes agentes espessantes podem estar presentes numa quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 5,0% da composição -

Os açúcares como, por exemplo, manitol, sorbitol, açúcar para confeitaria, lactose, frutose e glucose podem ser empregues como agentes espessantes e agentes edulcorantes» Os açúcares podem estar presentes nas composições não aquosas deste invento numa quantidade de cerca de 10% a cerca de 40%» A selecção e as quantidades dos aditivos farmaceutícarnente aceitavéis, anteriores, e a sua utilização nas composições não aquosas deste invento estão dentro da perícia da arte farmacêutica à excepção de quando é especificamente aqui descrito» 0 processo de preparação das composições, envolve misturar de modos variados, suspender e dispersar os ingredientes, como adequado, para se obter a composição desejada» 0 invento ainda ilustrado pelos exemplos seguintes que não 73120 14528 se destinam a limitar o âmbito. EXEMPLO 1

lD.S£ÊZl§nte %p/V

Cimetidina 4,0 Açúcar para confeitaria NF 12X 25,,0

Manitol 10,0

Cab-Q-SIl 0,2

PropíIparabeno 0,1

Butil-hidroquinona terciária 0,02

Sabor de baunilha 0,5

Sabor de hortelã-pimenta 0,5 óleo de soja parcialmente hidrogenado (Ourkex 25) q.b.p., 100,0 ml

Colocaram-se 50 ml de Ourkex 25 num misturador de hélice e dissolveu-se o propilparabeno no óleo» Os sabores e a butil--hidroquinona foram, então, adicionados à solução seguindo-se os outros ingredientes, com mistura moderada, até a mistura ficar macia e homogénea- Adicionou-se o Durkex restante com mistura moderada continuada» A mistura foi removida do misturador e homogeneizada até uma consistência macia.

As formulações apresentadas em baixo foram preparadas seguindo o procedimento do Exemplo 1. EXEMPLO 2

Ingredientes %P.Z.Y Cimetidina 8,0 Manitol o s\ o Aspartamo 0,1 Cab-Q-Sil 0,2 Propilparabeno 0,1 Butil-hidroquinona terciária o V o Baunilha 0,5 Hortelã-pimenta 0,5 Durkex 25 q „ b „ p - 100,0 73120 14528 EXEMPLO 3

Ingredientes 1 R./.Y RanItidina 4,0 Manitol 40,0 Aspartarno 0,1 Butil-hidroquinona terciária 0 j 02 Cab-O-Sil 0,2 Propilparabeno 0,1 Hortelã-pimenta 0,5 Durkex q.b.p. 10030 ml

Cimetidina

Açúcar para confeitaria NF

Manitol

Aspartamo

Cab-O-Sil

Propilparabeno

Butil-hidrcquinona terciária

Baunilha

Hortelã-pimenta

Durkex, q.b.p- 4 5 6 4,0 4,0 4,0 30,0 -- 25,0 10,0 40,0 — — 0,1 0,1 0,2 0,4 -- 0,1 0,1 — 0,02 0,02 — 0,5 0,5 — 0,5 0,5 — 100,0 rnl 100,0 ml 100,0 7 8 9 4,0 4,0 8,0 30,0 -- — 10,0 40,0 40,0 — 0,1 0,1 0,2 0,4 0,2 0,1 0,1 0,1 0,02 0,02 0,02 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 100,0 rnl 100,0 ml 100,0 ml

Claims

8 '73120 14528 RII.V1NCII.ÇAQÕES 1 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica líquida não aquosa para administração oral;, caracterizado por se suspender uma quantidade eficaz nao tóxica de um antagonista de histamina num veículo oleoso edível.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o antagonista de histamina Hj> ser cimetidina»
3 - Processo de acordo com a reivindicação 1* caracterizado por a cimetidina estar presente numa quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 12,0% p/v da suspensão.
4 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o veículo oleoso compreender óleo de soja, óleo de soja parcialmente hidrogenado, óleo de milho, óleo de girassol, óleo de amendoim, óleo de coco ou óleo de coco fraccionado. 5 ~ Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o veículo oleoso ser óleo de soja parcialmente hidrogenado. 6 ~ Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o veículo oleoso estar presente numa quantidade de cerca de 40% a cerca de 90% p/v da suspensão.
7 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se adicionarem açúcares seleccionados do grupo consistindo em rnanitol, sorbitol, lactose, frutose ou açúcar para confeitaria.
8 - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o açúcar estar presente numa quantidade de cerca de 10% a cerca de 40% p/v.
9 - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por se adicionar um agente espessante. 10 ~ Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado 9 73120 14528 por a composição compreender cerca de 4*0% a cerca de 8*0% de cimetidina, de cerca de 10% a cerca de 40% de rnanitol,, de cerca de 0,1% a cerca de 5,0% de Cab-O-Sil e cerca de 40% a cerca de 90% de óleo de soja parcialmente hidrogenado.
11 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o antagonista de histamina ser ranitidina» Lisboa j. SET 1991 Por SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION “0 AQENTE OFICIAL- '