PT98542A - Process for preparation of compositions for the distribution of drugs to a patient's central nervous system, based on cyclodextrin complexes - Google Patents
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Abstract
Description
72 972 UCAL-1-S75972 972 UCAL-1-S759
MEMÓRIA.....DESCRIT.IVAMEMORY ..... DESCRIT.IV
Campo.....TécnicoField ..... Technical
Este invento refere-se a composições e processos para a administração de drogas ao sistema nervoso central de um paciente..This invention relates to compositions and methods for administering drugs to the central nervous system of a patient.
Antecedentes...do.....inventoBackground of the invention
De um ponto de vista terapêutico, é empregue um grande numero de drogas pela sua acção no sistema nervoso central,. Exemplos de tais classes de agentes são os analgésicos que actuarn centralmente, os agentes antineoplásicos, os protectores da * ísquemia cerebral e os agentes terapêuticos compensatórios para desordens centrais tais como a de Alzheímer ou a esquiaorrenia.. Outros exemplos incluem drogas que visam numa variedade de desordens do sistema nervoso central» A administração espinal (intratecal/epidurai) das drogas que actuarn centralmente, descritas acima, tem mostrado ter uma eficácia terapêutica considerável no tratamento de vários estados clínicos incluindo dor» espasticídade, tumores e infecções do sistema nervoso central,. Em particular, a administração epidural de analgésicos opioídes representa um importante instrumento clinico para o tratamento dos estados de dor aguda e crónica Yaksh, T. L. Noueihed, R.Y., Durant, P.A.C.: Anesthesioloav 64:54-66 (1986). A droga mais frequentemente empregue é a morfina., A sua cinética e caracteriaada por inicio lento e um tempo de residência prolongado no fluido cerebrospinal (CSF)From a therapeutic point of view, a large number of drugs are employed by their action on the central nervous system. Examples of such classes of agents are centrally acting analgesics, antineoplastic agents, cerebral ischemia protectors and compensatory therapeutic agents for central disorders such as Alzheimer's or esquiaorrenia. Other examples include drugs targeting a variety of The intravenous / epidural administration of the centrally acting drugs described above has been shown to have considerable therapeutic efficacy in the treatment of various conditions including pain, spasticity, tumors and infections of the central nervous system. In particular, epidural administration of opioid analgesics represents an important clinical tool for the treatment of acute and chronic pain states Yaksh, T. L. Noueihed, R.Y., Durant, P.A.C .: Anesthesioloav 64: 54-66 (1986). The drug most frequently employed is morphine. Its kinetics are characterized by slow onset and prolonged residence time in cerebrospinal fluid (CSF)
PayneR „: Açta....ànaist.hesíol.„ Sçand.„.. (31sup 1 -) 85:33-46 (. 1987) „ 0 sufentanil e outras anilinopiperidinas podem ser alternativas importantes para a morfina, por esta via. Estes são poderosos agonistas dos receptores de opióides mu que parecem ter uma eficácia intrínseca superior â. da morfina Stevens, G.W., Yaksh T.L„: J. Pharmacol............Exp...........Thsre. 250:1-8 (1989 ) e têm maiores coeficientes de partição em lipidos, indicando que estas drogas irão ter um rápido inicio de acção»Suffentanil and other anilinopiperidines may be important alternatives to morphine, in this way. These are potent mu opioid receptor agonists that appear to have an intrinsic efficacy greater than. of the Morphine Stevens, G.W., Yaksh T.L.: J. Pharmacol ............ Exp ........... Thsre. 250: 1-8 (1989) and have higher partition coefficients in lipids, indicating that these drugs will have a rapid onset of action »
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Intelizmentes, a administração ao sistema nervoso centrai de drogas que actuam centralmente, tem alguns inconvenientes- 0 mais problemático é o facto de que estas drogas também podem atingir concentrações plasmáticas significativas apos a sua administração» Por exemplo, as drogas administradas epiduraimente tem varias vias de redistribuição: (a) movimento para a gordura, (b) passagem através da dura e da 3. para a espinal-medula; e íc.) mais importante, o movimento para o plexo venoso epidurai de parede fina e dai para a circulação sistémica Yaksh, T-L.: Pain no prelo 11:293-346 (1981), Assim, a seguir a administração espinal de sufentanil ou alfentaníl, há concentrações sanguíneas importantes de opióides, mais cedo, o que corresponde a uma rápida saida da droga a partir do espaço epidurai Sabbe, M.B»,Centrally, the administration of centrally acting drugs to the central nervous system has some disadvantages. The more problematic is the fact that these drugs can also reach significant plasma concentrations after administration. For example, epidurally administered drugs have several routes of administration. redistribution: (a) movement to fat, (b) passage through the dura and 3. to the spinal cord; and more importantly, movement to the thin-walled epidural venous plexus and then to the systemic circulation Yaksh, TL .: Pain in press 11: 293-346 (1981). Thus, following spinal administration of sufentanil or alfentanil, there are important blood concentrations of opioids earlier, which corresponds to a rapid outflow of the drug from the epidural space Sabbe, MB,
Yaksh, T. L. : J...........Pain........and........Svmp.________Manaq. no prelo (1990), Esta redistribuição vascular resulta claramente em efeitos secundários supraespinais poderosos e agudos» Tais efeitos secundários são muitas vezes graves e algumas vezes fatais.Yaksh, T. L.: J ........... Pain ........ and ........ Svmp .________ Manaq. (1990). This vascular redistribution clearly results in powerful and acute supraspinal side effects. Such side effects are often severe and sometimes fatal.
Um objectívo chave do presente invento tem sido o de desenvolver processos melhorados que irão permitir a administração regular, aguda e crónica de agentes ao sistema nervoso centrai através cias vias intraventricular, epidurai, intra-tecai, iritracisternal e vias relacionadas (a seguir aqui referidas em conjunto como vias do sistema nervoso central) sem o problema de redistribuição descrito acima. Uma modalidade terapêutica ideal requer: (a) a presença prolongada e previsível cie concentrações terapêuticas de drogas administradas ao sistema nervoso central no ou próximo dos seus locais de acçâo na espinal-medula ou no cérebros (b) a limitação da distribuição da droga no local de acção desejado dentro do SNC (i.e,, minimízação do seu movimento para a vasculatura); e (c) a disponibilidade de um veiculo que perrnita a distribuição de grandes concentrações de drogas em volumes relativamente pequenos» Tipicamente, a administração de drogas peias vias do sistema nervoso centrai pode ser limitada pela sua solubilidade relativa em água ou lipidos e/ou fsetores que governam as suas cinéticas e as tornam menos do que totalmente eficazes» Assim, os agentes com elevados coeficientes de partição em iípidos podemA key object of the present invention has been to provide improved processes which will allow the regular, acute and chronic administration of agents to the central nervous system via intraventricular, epidural, intra-tecral, iritracisternal and related pathways (hereinafter referred to whole as central nervous system pathways) without the redistribution problem described above. An ideal therapeutic modality requires: (a) the prolonged and predictable presence of therapeutic concentrations of drugs administered to the central nervous system at or near their sites of action in the spinal cord or in the brains (b) limiting the distribution of the drug at the site of desired action within the CNS (ie, minimization of its movement into the vasculature); and (c) the availability of a vehicle permitting the distribution of large concentrations of drugs in relatively small volumes. Typically, drug delivery via the central nervous system may be limited by its relative solubility in water or lipids and / or fsetors which govern their kinetics and render them less than fully effective. Thus, agents with high partition coefficients in iipids can
/2 9/: UCAL~i~5759 requerer veículos não usuais que não são habitualmente biocompatíveis. Similarmente, tais agentes lipofilicos podem serei iminados muito rapidamente após administração ao sistema nervoso central dando-lhes um curto tempo de residência no tecido espinal ou cerebral e conduzindo a concentrações periféricas plasmáticas ou tissular inaceítavelrnente elevadas. Estas caract® risticas podem conduzir ao insucesso de urna droga particular ou limitar significativamente a sua utilidade. 0 desenvolvimento de um veiculo cjue possa alterai a velocidade á. qual os agentes podem sofrer redístribuíção, torna o agente solúvel, mantém a sua biodisponibi1idade, e o ser compatível com o sistema nervoso centrai cie um paciente seria de particular importância.,/ 2 9 /: UCAL ~ i ~ 5759 require unusual vehicles that are not usually biocompatible. Similarly, such lipophilic agents may be immediatly very rapidly upon administration to the central nervous system by giving them a short residence time in the spinal or cerebral tissue and leading to unacceptably high plasma or tissue peripheral concentrations. These characteristics may lead to the failure of a particular drug or significantly limit its utility. The development of a vehicle may alter the speed. which agents may undergo redistribution, render the agent soluble, maintain its bioavailability, and be compatible with the central nervous system of a patient would be of particular importance.
Os inventores são os primeiros a reconhecer que os problemas associados a administração ao sistema nervoso centrai de drogas podem ser melhorados por administração de uma droga ou drogas ao sistema nervoso centrai de um paciente na forma de um complexo entre a droga e uma eieiodextrina» Os complexos de eieiodextrina com outros tipos de drogas e/ou para outras vias de administração foram previamente conhecidos. Por exemplo, a Patente U.S., 4 869 904 está dirigida para uma preparação de droga de? libertação sustida feita de um complexo de inclusão entre urna droga e um derivado de eieiodextrina. A administração ao sistema nervoso centrai destes complexos anteriores não foi descrita. Em contraste a este trabalho anterior, os presentes inventores verificaram que os complexos entre ciclodextrínas e drogas, quando administrados ao sistema nervoso central de um paciente, podem, inter........alia, reduzir ou retardar a difusão ou passagem da droga para a vasculatura de um paciente e, nalguns casos, aumentar a eficácia, da. droga, in.....vivo.The inventors are the first to recognize that problems associated with administration to the central nervous system of drugs can be improved by administering a drug or drugs to a patient's central nervous system in the form of a complex between the drug and an edeodextrin. eieiodextrin with other types of drugs and / or other routes of administration have been previously known. For example, U.S. Patent 4,869,904 is directed to a " sustained release of an inclusion complex between a drug and an edeodextrin derivative. Administration to the central nervous system of these prior complexes has not been described. In contrast to this prior work, the present inventors have found that complexes between cyclodextrins and drugs, when administered to the central nervous system of a patient, may, inter alia, reduce or delay the diffusion or passage of drug to the vasculature of a patient and, in some cases, increase the efficacy of the drug. drug in ..... alive.
Pitha, JL , et.......al„B Life......Sciences 43;493-502 (1988), discute a utilização d® derivados de eieiodextrina para dissolver drogas. Nu ma parte desta comunicação, ele descreve a ingecção intracerebral de um derivado de eieiodextrina compiexado com pindolol alquilante. Em contraste com o presente invento, o píndolol alquilante não © uma droga terapêutica, por tanto o seuPitha, JL, et al., Life Sciences, 43: 493-502 (1988), discusses the use of edeiodextrin derivatives to dissolve drugs. In part of this communication, it describes the intracerebral ingrowth of an alkyliodine derivative compounded with alkylating pindolol. In contrast to the present invention, the alkylating pundolol is not a therapeutic drug, therefore its
UCAL“1~57S9 complexo com a cíclodextrina derivada não é um complexo droga:;ciclodextrina, como aqui utilizado,, fiais, importante, esta referência anterior não descreve quaisquer vantagens na administração de um complexo d roga;cíclodextri na ao sistema nervoso central de um paciente.,The cyclodextrin complex is not a complex cyclodextrin complex, as used herein, important, this reference does not disclose any advantages in the administration of a cyclododextrin complex to the central nervous system of a patient
Uma outra publicação anterior de interesse, Kawasaki, A., et al. Pharmacokinetics 3:61-63 (1974), discute os estudos farmacológicos sobre compostos de ciatrato de β-ciclodextrina com prostaglandina E2. Neste trabalho, a molécula de prostaglandina foi administrada a animais por uma variedade de vias, incluindo a. oral, intravenosa e intracísternai.. Contudo estes autores concluíram que a β-cíclodextrina não mostrou qualquer efeito no seu sistema» É importante observar que as ciciodextrinas utilizadas pctra formar complexos de droga para estes fins, devem ser derivadas em relação à cíclodextrina progenitora, como sera aqui pósteríormenta discutido» A molécula de cíclodextrina utilizada nesta publicação anterior não era substitu ida„ ús inventores nâo têm conhecimento de quaisquer descrições anteriores da administração de complexos entre drogas e ciciodextrinas substituídas ao sistema nervoso centrai de um paciente como descrito em maior detalhe abaixo.,Another prior publication of interest, Kawasaki, A., et al. Pharmacokinetics 3: 61-63 (1974), discusses pharmacological studies on β-cyclodextrin cyathate compounds with prostaglandin E2. In this work, the prostaglandin molecule has been administered to animals by a variety of routes, including a. However, these authors concluded that β-cyclodextrin did not show any effect on their system. It is important to note that the cyclodextrins used to form drug complexes for these purposes should be derived in relation to the parent cyclodextrin as The cyclodextrin molecule used in this prior publication was not substituted. The inventors are not aware of any prior descriptions of the administration of complexes between drugs and cytidodextrins substituted to the central nervous system of a patient as described in more detail below. ,
Sumário.....do.....InventoSummary of the invention
Os complexo nervoso quando presentes inventores verificaram que a administração de s entre drogas @ ciciodextrinas substituídas ao sistema centrai de um paciente proporciona resultados superiores; comparada à administração da droga sozinha. As ciciodextrinas do presente invento têm exteriores hidrofiiicos e interiores reiativamente hidrofóbices e são capazes de formar complexos com uma variedade de drogas activas no sistema nervoso centrai „ A administração por este meio representa uma forma importante para impedir a depuração livre da droga do sistema nervoso central ou do espaço epidoral para a vasculatura do paciente e pode facilitar a difusão da droga para a espinal-medula ou para o cérebro, aumentando assim a sua. disponibilidade rios locais receptores específicos no sistema nervoso centrai apos administração., 8 reve Oescr i ção. dos... pes.en.hos a curva tempo-efeito (AUC) versus a dose intratecai cie morfina (gráfico superior) ou na presença de varias A Figura 1 mostra a area sob medida numa piaca quente (52,5°C) lofentaníl (gráfico inferior) e administrada ern solução salina concentrações de uma ciclodextrinaNerve complexes when present inventors have found that administration of s between substituted cytidodextrins drugs to the central system of a patient provides superior results; compared to the administration of the drug alone. The cyclodextrins of the present invention have hydrophilic and internally hydrophobic exteriors and are capable of forming complexes with a variety of drugs active in the central nervous system. Administration by this means represents an important way to prevent free drug clearance of the central nervous system or of the epidermal space into the vasculature of the patient and may facilitate the diffusion of the drug into the spinal cord or into the brain, thereby increasing its. availability of specific receptor sites in the central nervous system after administration. (AUC) versus the intrathecal dose of morphine (top chart) or in the presence of several samples. Figure 1 shows the area under measure in a hot (52.5 ° C) lofentanil (lower graph) and administered in saline concentrations of a cyclodextrin
Cada ponto representa a media de quatro a oito animais- Notar que o eixo Y das curvas de lofentanil e morfina são diferentes- Os indicadores de erro padrão são eliminados para clareza. Pelo ANOVA de uma via e subsequentes testes estatísticos Newman Keuls. os efeitos são ordenados (p< 005) observados à mais alta dose de lofentanil 2%, 0,02%, ordenação ã 20%, 0,002%, solução salina; para a morfina a dose de 10 microgramas és 0,,021:,, 20%, 0,002%, 2%, solução salina A Figura 2 mostra os efeitos depressivos respiratórios dos tratamentos epídurais com o aumento da percentagem na função do C0,:> na ventilação por minuto (fila superior); percentagem de mudança no limiar da dor térmica (fila do meio) e as concentrações da droga no fluido cerebrospinal (CSF) lombar e cisternal (fila inferior) num cão no qual a primeira ín.jecçáo foi de alfentanil (400 microgramas) em solução salina (coluna da esquerda e a segunda injecçã© (dada 7 dia© rnais tarde) foi de alfentanil (400 microgramas) em ciclodextrina a 20% (coluna da direita)- A Figura 5 mostra a permeabilidade durai meníngeal do sufentanii (gráfico da esquerda) ou do alfentanil (gráfico da direita) incorporados em ciclodextrina como função do tempo- Cada ponto representa a quantidade acumulada (massa) de alfentanil ou sufentanii que se difundiu através das amostras de meninges totais (dura rnais aracnoíd© rnais p:ia-~mater da espinal'-medula de macaco) ao longo do tempo- Os declives das linhas representam o 72 972 U C A Lv" 1w'5759 ·“ '1 Φ fluxo meningeal. Os círculos a cheio são os dados para o alfentanil ou sufentanil dissolvidos em CSF artificial, os círculos abertos são os resultados com o alfentanil ou sufentanil em CDEX a 20%. 0 resultado utilizando menínges isoladas da espínal~medula de macacos indica que a formação do complexo de ciclodextrina com opíõides pode ser útil para controlar a disponibilidade das drogas analgésicas para transferência meningeal..Each point represents the mean of four to eight animals- Note that the Y-axis of the lofentanil and morphine curves are different- Standard error indicators are eliminated for clarity. By one-way ANOVA and subsequent Newman Keuls statistical tests. the effects are ranked (p < 005) observed at the highest dose of 2% lofentanil, 0.02%, ordering at 20%, 0.002%, saline; for morphine the dose of 10 micrograms is 0.01%, 20%, 0.002%, 2%, saline. Figure 2 shows the respiratory depressant effects of the epidural treatments with increasing percentage in the C0: ; in ventilation per minute (upper row); percentage change in the thermal pain threshold (middle row) and drug concentrations in the lumbar and cisternal cerebrospinal fluid (CSF) (lower row) in a dog in which the first injection was alfentanil (400 micrograms) in saline solution (left column) and the second injection (given 7 days later) was alfentanil (400 micrograms) in 20% cyclodextrin (right column). Figure 5 shows the sufinganii's dura- meningeal permeability (left chart) or alfentanil (right graph) incorporated into cyclodextrin as a function of time. Each point represents the accumulated amount (mass) of alfentanil or sufentanil which diffused through the samples of total meninges (durations of arachnoid pericardium) of the monkey spinal cord) over time - The slopes of the lines represent 72 972 UCA Lv " 1w'5759 " 1 " meningeal flow. The filled circles are the data for alfentanil or sufentanil dissolved in CSF artificial, open circles are the results with alfentanil or sufentanil in 20% CDEX. The result using meninges isolated from the spinel macula of the macaques indicates that formation of the cyclodextrin complex with opioids may be useful to control the availability of the analgesic drugs for meningeal transfer.
Descrícão.....Detalhada.....das.....Concretizações... PreferidaDetailed description ..... ..... ..... realizations ... Preferred
De acordo com o presente invento, foi agora reconhecido que muitos dos problemas associados a administração de drogas ao sistema nervoso central a pacientes podem ser resolvidos ou minimizados por administração das drogas na forma de complexos com ciclodextri nas. Para os fins do presente invento, as ciclodextrinas não substituídas,, isto é„ aquelas que não foram modificadas com substituintes» não são desejáveis, pelo menos, em parte, porque é mais provável que elas cristalizem ou então precipitem da solução in.....vivo.,According to the present invention, it has now been recognized that many of the problems associated with administration of drugs to the central nervous system to patients can be resolved or minimized by administering the drugs in the form of cyclodextrin complexes. For the purposes of the present invention, unsubstituted cyclodextrins, i.e., those which have not been modified with substituents, are not at least partly desirable because they are more likely to crystallize or precipitate from the solution in ... ..vivo.
De uma forma geral,, as ciclodext ri nas são compostos cíclicos que tendo uma estrutura molecular cilíndrica onde a superfície interna 3 a superfície externa são diferentes na sua natureza hidrofílica ou lipofílica, permitindo assim que outras moléculas, conhecidas como "moléculas convidadas", de dimensões adequadas, ou suas partes,, penetrem na cavidade intramolecular da parte interna da "molécula hospedeira" de ciclodext riria cilíndrica, formando assim um complexo de inclusão. Nalguns casos, a droga pode formar um complexo com a cíclodextrina num local diferente da cavidade intramolecular da ciclodextrina. Os dois tipos de complexos são contemplados para formar parte do presente invento,. Para a maioria das combinações de drogascíclodextrina, o complexo de inclusão será o complexo predominante ou único formado; assim,, os complexos de inclusão são geralmente preferidos para os fins aqui descritos.In general, the cyclodextrins are cyclic compounds having a cylindrical molecular structure wherein the inner surface 3 of the outer surface is different in its hydrophilic or lipophilic nature, thus allowing other molecules, known as " invoked molecules " of suitable dimensions, or parts thereof, to penetrate into the intramolecular cavity of the inner part of the " host molecule " of cylindrical cylindrical, thus forming an inclusion complex. In some cases, the drug may form a complex with cyclodextrin at a site other than the intramolecular cavity of cyclodextrin. The two types of complexes are contemplated to form part of the present invention. For most drug-cyclodextrin combinations, the inclusion complex will be the predominant or single complex formed; Thus, inclusion complexes are generally preferred for the purposes described herein.
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Para ser útil no que diz respeito ao presente invento» uma molécula de ciclodextrína deve ser capaz de formar urn complexo com uma droga de interesse e quer a ciclodextrína. quer o complexo de inclusão devem ser compatíveis com a administração ao sistema nervoso central.. Em termos estruturais., a ciclodextrína que pode ser usada no que diz respeito ao presente invento» ser a. composta por porçâes sacarideas ligadas de maneira a formar uma estrutura cilíndrica., tendo uma cavidade de ligação intramolecular „ As porções sacarideas podem ser qualquer uma daquelas que pode ser acoplada em conjunto quer directamente quer através de ligadores moleculares para formar estruturas que são capazes de se ligar a uma droga para administração ao sistema nervoso central- As ciclodextrinas "naturais" bem conhecidas são compostas por D-glucopiranose ligadas umas ás outras por ligações 1,4» Qualquer um destes compostos são úteis para os fins do presente invento» quando derivados como adicionalmente discutido abaixo. Tipicamente., estes compostos preferidos serão constituídos poiseis» sete ou oito moléculas de D-glucopi ranose. Estas cíclodextrinas são referidas na arte como alfa, beta e gama c i c1odext r inas» respect ivamente«To be useful with respect to the present invention, a cyclodextrin molecule must be capable of forming a complex with a drug of interest and either the cyclodextrin. and the inclusion complex should be compatible with administration to the central nervous system. In structural terms, the cyclodextrin which may be used with respect to the present invention is a. composed of saccharide moieties joined to form a cylindrical structure having an intramolecular bonding cavity. The saccharide moieties may be any of those which can be coupled together either directly or through molecular linkers to form structures which are capable of binding to a drug for administration to the central nervous system - " natural cyclodextrins " well-known are comprised of D-glucopyranose linked to each other by 1,4-linkers. Any of these compounds are useful for the purposes of the present invention when derived as further discussed below. Typically, these preferred compounds will consist of seven or eight molecules of D-glucopyrosis. These cyclodextrins are referred to in the art as alpha, beta and gamma cyclodextrins respectively '
Sabe-se bem que alguns tipos de cíclodextrinas são capazes de cristalizar in vivo, interferindo assim com os processos normais, e podem conduzir a. dano ou insuficiência renal.. Ver, por exemplo, Pitha, J. et ai. Life........Sciences, 43:493-502 (1988);; (1986);; e Pitha, JL Neurotransmiss 1 ons, 5:1-4 (1989), cada um dos quais é aqui incorporado por referência. As moléculas de ciclodextrína que cristalizam ou precipitam rapidamente a partir da solução in........vivo não são úteis para os presentes fins» Para evitar este problema» as cíclodextrinas do presente invento devem estar derivadas quando comparadas com as moléculas de ciclodextrína progenitoras,. Assim, por exemplo, em relação as alfa, beta e gama cíclodextrinas, estas moléculas progenitoras devem ser modificadas com substituintes de maneira a que impeça ou interfira com a sua cristalização ou precipitação a partir da solução, especialmente sob condições in vivo.It is well known that some types of cyclodextrins are capable of crystallizing in vivo, thus interfering with the normal processes, and may lead to. damage or renal failure. See, for example, Pitha, J. et al. Life Sciences, 43: 493-502 (1988); (1986); and Pitha, JL Neurotransmission 1, 5: 1-4 (1989), each of which is incorporated herein by reference. Cyclodextrin molecules which rapidly crystallize or precipitate from the solution in vivo are not useful for the present purposes. To avoid this problem, the cyclodextrins of the present invention must be derived when compared to the molecules of cyclodextrin progenitors ,. Thus, for example, with respect to the alpha, beta and gamma cyclodextrins, these parent molecules must be modified with substituents so as to prevent or interfere with their crystallization or precipitation from the solution, especially under in vivo conditions.
72 972 UCAL-1-5759 -9— 0 grau e maneira de derivação da ciclodextrina não esta especificamente limitado com a excepção de que deve ser suficiente para minimizar os problemas mencionados acima. Os substituintes são preferivelmente hidrofilicos de forma a tornarem a ciclodextrina rnais solúvel em água. Adicionalmente, a ciclodextrina é preferivelmente não simetricamente e incompletamente substituída, o que reduz a sua crista 1 izafc»i 1 idacie „ Os substituintes de acordo com invento são preferivelmente selecionados de entre - och3, presente roh , R ( OH) o« 'RSOtH. w “COoR» ~NHR, --NR.·'The degree and manner of derivatization of cyclodextrin is not specifically limited except that it should be sufficient to minimize the problems mentioned above. The substituents are preferably hydrophilic so as to render the cyclodextrin more soluble in water. In addition, the cyclodextrin is preferably non-symmetrically and incompletely substituted, which reduces its crystallinity. The substituents according to the invention are preferably selected from -OC,, R OH, R OH, . w "COO R" -NHR, -NR '
-NROH >iR" 2* ........ - ----o· «eleccionado» independentemente„ de entre grupos-NROH > iR " Independently selected from the group consisting of:
onde cada R e alquilo Cj~|Q que podem ser lineares, ramificados ou cíclicos. Os substituintes particularmente preferidos são -OCMg @ -ROH. Quando possível, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos grupos acima são também abrangidos pelo presente invento.where each R is C1-6 alkyl which may be linear, branched or cyclic. Particularly preferred substituents are -OCH3 -ROH. Where possible, the pharmaceutically acceptable salts of the above groups are also encompassed by the present invention.
Cada um dos anéis sacarídeos na ciclodextrina pode ser substituído nas posições 2, 3 e 6 do anel. De acordo com o presente invento, qualquer um de locais ou uma combinação de locais (por exemplo, 2 e 3, 2 e 6, 3 © 6 ou 2 e 3 e 6) pode ser substituído com um ou rnais dos substituintes aqui descritos. Por exemplo, numa concretização preferida, a molécula de ciclodextrina será assimet ricarnente substituída com grupos B-hídroxipropiio em algumas mas não em todas as posíçâes 2„ A ciclodextrina mais preferida é a B~ciclodaxtrina (tendo 7 porções g 1 u c o s e) substitui d a ( i. e, d e r i v a d a) com grupos h x d r o x i p r o p i 1 o „ Uma ciclodextrina particularmente preferida é a 2~'hidroxipropil~~S™ciclodextrina (também referida aqui como CDEX) .Each of the saccharide rings in the cyclodextrin may be substituted at the 2, 3 and 6 ring positions. According to the present invention, any one of sites or a combination of sites (for example, 2 and 3, 2 and 6, 3 or 6 and 2 and 3 and 6) may be substituted with one or more of the substituents described herein. For example, in a preferred embodiment, the cyclodextrin molecule will be asymmetrically substituted with B-hydroxypropoxy groups in some but not all of the preferred 2-cyclodextrin moieties. The most preferred cyclodextrin is B-cyclodaxtrin (having 7 g portions) A particularly preferred cyclodextrin is 2-hydroxypropyl-S-cyclodextrin (also referred to herein as CDEX).
Exemplos específicos adicionais de substituintes que podem ser ligados às moléculas sacarídeas das ciclodextrinas sao:: hidroxietilo, hidroxíbutilo, hidroxipentílo, hídroxiexilo, butilsulfonato, propilacetato, atilamina, etilenoglicol e semelhantes.Additional specific examples of substituents which may be attached to the saccharide molecules of the cyclodextrins are: hydroxyethyl, hydroxyethyl, hydroxypentyl, hydroxyxy, butylsulfonate, propylacetate, ethylamine, ethylene glycol, and the like.
Adicionalmente às ciclodextrinas substituídas puras, e também possível de acordo com o presente invento utilizar misturas de ciclodextrinas. Num exemplo especifico de uma talIn addition to the pure substituted cyclodextrins, it is also possible according to the present invention to use mixtures of cyclodextrins. In a specific example of such a
-10- mistura, uma ciclodext rina progenitora (por exemplo., β-ciclodextrina) é assimetricamente derivada a menos de 100% de forma a que a composição finai contenha quer a ciciodextrina progenitora quer uma mistura de ciclodextrinas substituídas a diferentes graus por grupos hidroxipropilo» Nesta situação,, é util referir um grau médio de substituição da mistura total de cíclodextrinas e definir a ciciodextrina progenitora como sendo substituída a zero por cento e a composição na, qual cada molécula de ciciodextrina é substituída em todas as posições moleculares como sendo substituída a 100%. Para estes fins, o grau de substituição preferido varia entre 10% a 100%,, sendo o intervalo mais preferido de 15% a 80%. Podem ser requeridos graus de substituição mais baixos ou mais altos para drogas particulares ou para tipos particulares de efeitos desejados in vivo. E preferível, embora não se pense ser essencial em todos os casos, que a droga seja capaz de se dissociar do complexo de ciciodextrina in vivo de modo que a droga livre esteja disponível para a sua actividade farmacológíca desejada. Considerações teóricas sugerem que a velocidade de dissociação e proporcional a várias variáveis, incluindos (a) a constante de estabilidade do complexo droga-ciclodextrina; (fo) as quantidades relativas (por exemplo, razão molar) de droga e ciciodextrina^ e (c) a concentração local de ciciodextrina no volume no quai o complexo é distribuído. Se houver um excesso molar de ciciodextrina, a probabilidade de encontrar droga livre em solução ou no espaço do sistema nervoso centrai é proporcionalmente diminuída» No caso das vias tradicionais de administração (por exemplo, intravenosa ou oral), o volume total de droga ou do complexo microcapsulado administrado é diluído num grande espaço ou volume, essencialmente infinito. Assim, a quantidade de ciciodextrina empregue pode não ser critica desde que seja suficiente para ligar uma porção significativa da droga disponível e a velocidade de dissolução do complexo de inclusão será amplamente dependente da estabilidade do complexo. Por outro lado, se o complexo droga-cíclodextrína for administrado num espaço ou volume a partir do qual a droga, mas não a ciciodextrina, se pode difundir rapidamente, então os excessos molares de ciciodextrina irão 72 972 UCAL-JL-S759 --11- #A cyclodextrin (e.g., β-cyclodextrin) is asymmetrically derivatized at less than 100% so that the final composition contains either the parent cyclodextrin or a mixture of cyclodextrins substituted to different degrees by hydroxypropyl groups In this situation, it is useful to note an average degree of substitution of the total cyclodextrin mixture and to define the parent cyclodextrin as being substituted at zero percent and the composition at which each cyclodextrin molecule is substituted at all molecular positions as being substituted to 100%. For these purposes, the preferred degree of substitution ranges from 10% to 100%, the most preferred range being from 15% to 80%. Lower or higher degrees of substitution may be required for particular drugs or for particular types of desired effects in vivo. It is preferred, although it is not thought to be essential in all cases, for the drug to be capable of dissociating itself from the cytoxodextrin complex in vivo so that the free drug is available for its desired pharmacological activity. Theoretical considerations suggest that the rate of dissociation is proportional to several variables, including (a) the stability constant of the drug-cyclodextrin complex; (c) the local concentration of cyclodextrin in the volume in which the complex is distributed. If there is a molar excess of cyclosodextrin, the probability of finding free drug in solution or in the space of the central nervous system is proportionally decreased. In the case of the traditional routes of administration (eg intravenous or oral), the total volume of drug or The microcapsule complex administered is diluted in a large space or volume, essentially infinite. Thus, the amount of cytidodextrin employed may not be critical as long as it is sufficient to bind a significant portion of the available drug and the rate of dissolution of the inclusion complex will be largely dependent on the stability of the complex. On the other hand, if the drug-cyclodextrin complex is administered in a space or volume from which the drug, but not the cyclodextrin, can diffuse rapidly, then the molybdenum excesses of cyclodextrin will be 72 972 UCAL-JL-S759-11 - #
reduzir proporcionalmente a velocidade à qual a molécula de droga será livre para se difundir, i.e., as moléculas livres estarão em equilíbrio com o excesso de locais de ligação fornecidos peia ciclodextrina. Com base nesta consideração, os agentes tais como a ciclodextrina irijectados nos espaços epidu rai „ intratecal ou intraventricular (como complexos c i c 1 o d e x t r i n a - d r o g a) podern ter concentrações ou razões molares óptimas entre ciclodextrina e droga para a distribuição da droga,, dependendo da velocidade à qual ê desejado o aparecimento da droga livre, A liberdade com que urna droga complexada pode sair do meio da cavidade de ciclodextrina e uma função do tamanho da molécula de droga, da sua forma e da sua 1ipossolubílidade, As moléculas de droga lipofilicas ligam-se com maior afinidade ao interior hidrofóbico da ciclodextrina. Se a lipossolubilidade da droga for demasiadamente elevada, a droga pode não se dissociar de todo, mesmo quando o complexo se aproxima de uma membrana de lipidos? assim, algumas drogas tornai—se-iam inactivas visto que não iriam atingir os receptores específicos do tecido,, numa forma activa, Na sua forma ma is simples, a interacçâo entre uma droga e uma ciclodextrina assemelha-se àquela de um ligando competitivo e como tal obedece à lei da acção de massas com afinidade proporcional à lipossolubilidade e outras propriedades f ísi co-qu í micas da d roga „ P i t ha, J -Meurotransmissions.......Researchproportionally reducing the rate at which the drug molecule will be free to diffuse, i.e., the free molecules will be in equilibrium with the excess binding sites supplied by the cyclodextrin. Based on this consideration, agents such as cyclodextrin injected into the intrathecal or intraventricular (such as cyclooxygenase-drug) epidural spaces may have optimum concentrations or molar ratios between cyclodextrin and drug for drug delivery, depending on the rate to which the emergence of the free drug is desired. The freedom with which a complexed drug may be withdrawn from the middle of the cyclodextrin cavity is a function of the size of the drug molecule, its form and its solubility. Lipophilic drug molecules, with greater affinity to the hydrophobic interior of the cyclodextrin. If the liposolubility of the drug is too high, the drug may not dissociate at all, even when the complex approaches a lipid membrane? thus, some drugs would become inactive since they would not target specific tissue receptors in an active form. In its simplest form, the interaction between a drug and a cyclodextrin resembles that of a competitive ligand and as such it obeys the law of mass action with affinity proportional to the liposolubility and other physiological properties of the drug Pt ha, J -Meurotransmissions ....... Research
iiassachu setts 5 (x989j „ £ de notar que o aumento do grau de substituição da ciclodextrina vai aumentar a afinidade de ligação aparente de drogas lipofilicas, para a molécula de ciclodextrina. Para os opióides com elevada lipossolubilidade, espera-se que uma s u b stit u i ç à o a u m entada v á f a v o r e c e r u m a 1 i b e r t a ç a o c o n t rolada Contudo, para os opióides corn lipossolubilidade baixa aIt will be appreciated that increasing the degree of substitution of cyclodextrin will increase the apparent binding affinity of lipophilic drugs to the cyclodextrin molecule. For opioids with high liposolubility, it is expected that a sub-stitch However, for opioids with low lipid solubility, the
Para os fins do presente invento, è uma questão relativamente clara determinar se uma dada combinação de ciclodextrina e droga é capaz cie ser ciissociável in.....vivo. Sabe-se 7"? 97 '7, U C A L - 1 —5759 "12For purposes of the present invention, it is a relatively straightforward matter to determine whether a given combination of cyclodextrin and drug is capable of being cleavable in vivo. It is known 7 "? 97 '7, U C A L-1 -5759 " 12
um ligando por meio de técnicas padrão- Por exemplo, a interacção entre uma ciciodextrína e uma droga pode ser estudada por diáiise ©m equilíbrio ou outras técnicas adequadas, Os dados de ligaçao em equilíbrio podem ser analisados por uma representação Scatcharc! padrão, que permitem calcular rapidamente a constante de dissociação intrínseca do ligando. Uma vez conhecida a constante de dissociação para uma combinação particular de droga/ciclodextrina, pode ser feita uma estimativa razoavel sobre se o complexo sera dissociável irj.........vivo. Se a constante de dissociação medida for superior a, por exemplo IO”6 H pode-se esperar que a dissociação ín vivo não ocorra num grau significativo ou que ocorra a uma velocidade muito baixa. As condições sob as quais a constante de ligaçao é medida podem ser tornadas ma is similares, às condições jyrj vivo por ajuste, por exemplo do pH e das concentrações de vários iões, etc. As constantes de ligação medidas sob estas condições podem-se aproximar de perto cia constante de ligação sob condições in vivo„a ligand by means of standard techniques. For example, the interaction between a cyclodextrin and a drug can be studied by equilibrium diaiysis or other suitable techniques. The binding data in equilibrium can be analyzed by a Scatcharc! standard, which allow to quickly calculate the intrinsic dissociation constant of the ligand. Once the dissociation constant for a particular drug / cyclodextrin combination is known, a reasonable estimate can be made as to whether the complex will be dissociable from the live. If the measured dissociation constant is greater than, for example 10-6 H, in vivo dissociation can be expected to not occur to a significant degree or occur at a very low rate. The conditions under which the binding constant is measured may be rendered more similar, to the conditions already present per adjustment, for example of the pH and the concentrations of various ions, etc. Binding constants measured under these conditions may closely approximate the binding constant under in vivo conditions "
Oeve-se realçar que uma velocidade de dissociação lenta não exclui em teoria a utilidade do complexo ciciodextrina-droga. Primeiro, a dissociação é baseada na lei da acção de massas e se a droga se difundir num volume grande, tal como o CSF ou espina 1-medula, então as ooridiçõe© de equilíbrio irão permitir o desenvolvimento de concentrações sustidas no estado estacionário. Assim, a capacidade para definir a constante de dissociação pode ser utilizada para prever á priori se o complexo de droga irá atingir uma concentração no estado estacionário alta ou baixa relativamente à quantidade de droga administrada. Por consequência, seria possível com esta informação construir o perfil de distribuição da droga. Os agentes com baixas velocidades de dissociação seriam dados em grandes -quantidades para atingir um dado nível de droga livre no bioespaço apropriado.It should be noted that a slow dissociation rate does not in theory exclude the utility of the cyclodextrin-drug complex. First, dissociation is based on the law of mass action and if the drug diffuses into a large volume, such as CSF or spinal 1-marrow, then equilibration ooridiÇ © will allow the development of concentrations sustained at steady state. Thus, the ability to define the dissociation constant can be used to predict a priori whether the drug complex will reach a high or low steady state concentration relative to the amount of drug administered. Consequently, it would be possible with this information to build the distribution profile of the drug. Agents with low dissociation rates would be given in large-quantities to achieve a given level of free drug in the appropriate biospace.
Uma segunda consideração teórica mencionada acima envolve as concentrações relativas de droga e ciciodextrína quando dadas num espaço cineticamsnta limitado. Se a razão de droga para UCAL-1-5759 ΛA second theoretical consideration mentioned above involves the relative concentrations of drug and cyclodextrin when given in a limited kinetic space. If the drug ratio for UCAL-1-5759 Λ
/· W ciclodextrina for baixa e houver uma grande quantidade de ciclodextrina, então a concentração de droga livre sera correspondeutemente diminuída- Por outras palavras, a presença de excessos de ciclodextrina não ligada ira representar um reservatório de locais de Ligação cjue irão competir com o tecido para a redístribuição da droga. Deve-se observar que esta é fundamantaimerite diferente de uma via de administração sistémica onde a ciclodextrina total (ligada e iivre) é distribuída num volume essencialmente infinito (a árvore da vasculatura corporal) em contraste com o volume, limitado do fluido cerebrospinal ou espaço epidoral. Se for administrada demasiada ciclodextrina com a droga, a actívidade da droga sera diminuída; se for demasiadamente pouca, então a redistríbuição da droga na vasculatura náo será sufícientemente retardada. Assim,, há três factores que governam particularmente a redistríbuição no sistema nervoso centrai do complexo droga/ciclodextrina: a constante de dissociação do complexo droga-eiclodextrina, a razão droga/ciclodextrina e a dose total de ciclodextrina administrada no espaço particular. Pode-se observar que estas variáveis irão resultar numa razão dose de droga/ciclodextrina óptima e uma consideração importante é a capacidade para definir estas razaes como modelos in vítro/in....vivo.,, Ê também contemplado,, no que diz respeito a este invento, que alguns complexos droga:ciclodextrina serão farmacologicamente activos mesmo que a droga não se tenha dissociado do complexo. Isto podia ocorrer, por exemplo, se a porção activa da droga estivesse disponível para interacçâo no local alvo (por exemplo, um receptor específico) mesmo apesar da molécula de droga estar complexada pela ciclodextrina. Uma outra possibilidade é a de que a droga podia formar um complexo com um local na molécula de ciclodextrina diferente da cavidade intramolecular„ i.e,„ na superfície da ciclodextrina ligação da droga a grupos substituintes, tai s como cade i as Iate rais de h id rox i p rop í1o)„ Tais complexos fazem também parte do presente invento. c ic1odext r in a pode 0 i nte rva1o p recisoIn other words, the presence of excess unbonded cyclodextrin will represent a reservoir of binding sites that will compete with the tissue. In other words, the presence of excess unbound cyclodextrin will represent a reservoir of binding sites that will compete with the tissue redistribution of the drug. It should be noted that this is different fundamantaimeritis from a systemic route of administration where total (linked and free) cyclodextrin is distributed in an essentially infinite volume (the body vasculature tree) in contrast to the limited, cerebrospinal fluid volume or epidermal space . If too much cyclodextrin is administered with the drug, the drug's activity will be decreased; if too little, then redistribution of the drug into the vasculature will not be sufficiently delayed. Thus, there are three factors that govern in particular the central nervous system redistricting of the drug / cyclodextrin complex: the drug-cyclodextrin complex dissociation constant, the drug / cyclodextrin ratio and the total dose of cyclodextrin administered in the particular space. It will be appreciated that these variables will result in an optimal drug / cyclodextrin dose ratio and an important consideration is the ability to define these races as in vivo / in vivo models. In accordance with this invention, some drug: cyclodextrin complexes will be pharmacologically active even if the drug has not dissociated from the complex. This could occur, for example, if the active moiety of the drug was available for interaction at the target site (e.g., a specific receptor) even though the drug molecule was complexed by the cyclodextrin. A further possibility is that the drug could form a complex with a site on the cyclodextrin molecule different from the intramolecular cavity "ie," on the surface of the cyclodextrin binding of the drug to substituent groups, such as haloid chains Such complexes also form part of the present invention. c icodood r in a can 0 i nte rvatio n
Em geral, a razão molar de droga para variar num intervalo relativamente grande.In general, the molar ratio of drug is varied over a relatively large range.
irá depender do modo de particulares empregues„ administração e da droga e ciclodextrinas Para administração epidurai, a razão mo lar variará geralmente entre cerca de 1:10 e 1:10000; para administração intratecal e intraventricular, a razão molar variara geralmente entre cerca de 1::10 e cerca de jl :1000. Estes intervalos são dados para exemplificar intervalos típicos; eies não se aplicarão necessariamente a todo o complexo droga.-ciclodextrina com activídade no sistema nervoso central utiiwill depend on the particular mode of administration and the drug and cyclodextrins. For epidural administration, the moiety will generally range from about 1:10 to 1: 10,000; for intrathecal and intraventricular administration, the molar ratio will generally range from about 1: 10 to about 1: 1000. These ranges are given to exemplify typical ranges; and will not necessarily apply to the entire drug-cyclodextrin complex with activity in the central nervous system utii
De forma a verificar se um dado complexo de inclusão tem activídade in.......vivo, podem ser empregues testes padrão em modelos .1.0..........vivo tais como aqueles exemplificados abaixo, Taís testes fornecerão também rapidamente informação sobre se ha um desvio na curva de aetividade/tempo para um dado complexo, ft determinação i..n...........vitro das constantes de ligação entre a droga e a .eloc íextriria e as medições ex......vivo do fluxo meningeal acopladas a resultados ern modelos in vivo permitem, por consequência, determinar se um dado complexo é activo in.....vivo.In order to ascertain if a given inclusion complex has active in vivo, standard assays may be employed in .1.0 live ... models such as those exemplified below, such tests will also rapidly provide information on whether there is a deviation in the activity / time curve for a given complex, i.e., in vitro determination of the binding constants between the drug and. and the live measurements of the meningeal flow coupled to results in in vivo models allow, therefore, to determine whether a given complex is active in vivo.
No desenvolvimento da utilização de ciclodextrinas como um sistema de distribuição ao sisterna nervoso central, os inventores empregaram vários modelos in.. vivo nos quais o animal è cronicamente preparado com catéteres intratecais espinais e/ou epidurais espinais que permitem a injeeçâo não traumática de diferentes agentes de droga em diferentes veículos. Utilizando estes modelos, os inventores foram capazes de definir quantitativamente os efeitos e as caracteristieas de distribuição de agentes dados peias várias vias e de avaliar concorrentemente a. toxicidade locai potencial e a cinética de redistribuiçâo da droga,, Farmacológica e toxico logicamente* estes sistemas são altamente previsíveis dos efeitos em pacientes humanos.,In the development of the use of cyclodextrins as a delivery system to the central nervous system, the inventors employed various in vivo models in which the animal is chronically prepared with intrathecal spinal and / or epidural spinal catheters which allow the non-traumatic injection of different agents of drugs in different vehicles. Using these models, the inventors were able to quantitatively define the effects and characteristics of the distribution of agents given various pathways and to evaluate concurrently a. potential toxicity and kinetics of drug redistribution, pharmacologically and toxicologically * these systems are highly predictable of the effects in human patients.
Nalguns destes estudos preliminares, os inventores observaram que houve aumentos moderados nos efeitos antinociceptivos para a morfina, mas um aumento altamente significativo na duração de acção para o lofentanil após administração intratecal numa ciclodextrina, quando comparados aIn some of these preliminary studies, the inventors observed that there were moderate increases in antinociceptive effects for morphine, but a highly significant increase in duration of action for lofentanil following intrathecal administration to a cyclodextrin, when compared to
U C J !rí L X S7S9 15U C L J L X S7S9 15
râ3** um veículo de solução salina. Não foi observada qualquer evidência de toxicidade nestes estudos preliminares»a vehicle of saline solution. No evidence of toxicity was observed in these preliminary studies.
Adicional mente aos estudos in vivo que apresentam segurança,, eficacia e que caracterizam ainda o papel da composição das combinações de droga2ciclodextrina na cinética e na actividade cia droga, os inventores examinaram também a influência das ciclodextrinas nas velocidades de difusão de drogas modelo particulares» os alcaloides opióides,, através de amostras vivas i ex. vivo) de dura-máter» aracnoide-máter e pía-mater da espinal “medula., Estes estudos, descritos nos exemplos abaixo,, podem determinar a extensão á qual várias concentrações de ciclodextrina podem regular e„ assim, prolongar a duração, por exemplo, da acçâo espinal de complexos de ciclodextrina epidural ou intratecal mente administrados,. Assim, estes modelos servem como sistemas ex vivo que permitem a aproximação rápida da razão ciclodextrina:droga óptima requerida para a utilização do procedimento de compiexaçáo para outros agentes espinalmente administrados, tais como outros opióides e agente; aritineoplasicos tais como rnetotrexato e busuifari,, Os diferentes componentes do modelo de permeabilidade rneningeal ex vivo são úteis para prever as velocidades de difusão de complexos de ciclodextrina do espaço epidural para a espinal-medula (utilizando o complexo rneningeal total para medir o fluxo),. Esta pesquisa ex vivo permite fazer previsões úteis quanto á concentração da ciclodextrina (& razoes de ciclodextrina para d roga) qu e irão p roporc ionar comb í n ações de d rogasciciodextri na óptimas para dar um tempo de residência prolongado apos administração intratecal/epidurai„In addition to the in vivo studies which demonstrate safety, efficacy and still characterize the role of the composition of the drug-cyclodextrin combinations in kinetics and drug activity, the inventors have also examined the influence of cyclodextrins on particular model drug diffusion rates opioid alkaloids, through live samples i.e. These studies, described in the examples below, may determine the extent to which various concentrations of cyclodextrin can regulate and thereby extend the duration, for example, by increasing the duration of the cyclodextrin. example, of the spinal action of epidural or intrathecal cyclodextrin complexes administered. Thus, these models serve as ex vivo systems allowing the rapid approximation of the cyclodextrin ratio: optimal drug required for the use of the compelling procedure for other spinally administered agents, such as other opioids and agent; The different components of the ex vivo permeable permeability model are useful in predicting the diffusion rates of cyclodextrin complexes from the epidural space to the spinal cord (using the total ligand complex to measure flow), . This ex vivo study allows us to make predictions useful for the concentration of cyclodextrin (" cyclodextrin ratios ") which will provide optimal coagulation actions to provide a prolonged residence time following intrathecal / epidural administration "
As drogas que são uteís para os fins do presente invento não estão especificamente limitadas, eontrariamente elas devem ser capazes de formar um complexo com uma ciclodextrina e devem ser adequadas para administração ao sistema nervoso central de um paciente,, Por "sistema nervoso centrai", como aqui utilizado. quer-se dizer que compreende central. Isto qualquer superfície, região ou volume de tecidos a espinal-medula, o cérebro ou o sistema nervoso incluiria, por exemplo, o cérebro dentro da 72 972Drugs which are useful for the purposes of the present invention are not specifically limited, and they should be capable of forming a complex with a cyclodextrin and must be suitable for administration to the central nervous system of a patient. By " central nervous system " , as used herein. it is meant that it comprises central. This any surface, region or volume of tissues the spinal cord, brain or nervous system would include, for example, the brain within the brain.
UCAL '759 "1.6 cavidade craniana (íntraventricuiarj,, o canal espinal (epídurai ) e o espaço entre a clura-aracnôide-máter e a pia-mater (intratecal)« De um ponto de vista terapêutico,, é empregue um grande número de drogas para tal acção. São típicos de tais classes de agentes os analgésicos que actuam cent ralrnen te agentes anti neoplásicos, protectores da isquemía cerebral., agentes terapêuticos compensatórios para desordens centrais tais como a de Alzheimer ou esquizofrenia» e outras drogas visando uma variedade de desordens do sistema nervoso centrai» Os agentes quimioterapêuticos do cancro tais como o metotrexato e o busulfan •são muitas vezes empregues nos casos de implicação de tumor no sistema nervoso central.. 0 metotrexato é geraimente utilizado intratecalmente para se obter uma elevada concentração no sistema nervoso centrai» Ocasionaimante» são empregues agentes para o sistema nervoso central para reduzir a probabilidade de sementeira de fluído cerebrospinal como na carcinomatose meningea 1.. Ver Kooistra» K-L« et a.1....., Câncer 46:31/--323 (.1986).. As combinações de metotrexato e de uma ciclodextrina podiam alterar favoravelmente a cinética de redistribuiçao após administração intratecal ou ao sistema nervoso central» O busulfan» um agente altamente lipofilico» é útil para a redução do tumor do sistema nervoso central» mas quando administrado oral mente» causa uma grave depressão na medula óssea» similar a. vários outros agentes quimioterapêuticos de cancro. As combinações de busulfan com ciclodextrina podem permitir a sua utilização no sistema nervoso central eficaz» Vantagens similares podem ser atingidas por uma variedade de drogas utilizadas para síndromas não metastáticos nos quais as concentrações no sistema nervoso central de droga têm provado ser eficazes» Exemplos destes casos incluem as infeeções fúngicas do sistema nervoso central e as infeeções meningeais» A distribuição de anestésicos locais podia também ser realizada desta maneira» Outras condições que podem ser tratadas são: espasticidade» desordens convulsivas e araenoidite» é provável que num futuro próximo, os agentes terapêuticos para a SIDA e para. outras condições mediadas por vírus possam ser abordados desta maneira por drogas que têm propriedades 972 972UCAL '759 " 1.6 cranial cavity (intraventricular), the spinal canal (epidural) and the space between the arachnoid-mater and the pia mater (intrathecal). From a therapeutic point of view, a large number Typical of such classes of agents are analgesics which act primarily as anti-neoplastic agents, protectors of cerebral ischemia, compensatory therapeutic agents for central disorders such as Alzheimer's or schizophrenia, and other drugs targeting a variety of central nervous system disorders. Cancer chemotherapeutic agents such as methotrexate and busulfan are often employed in cases of tumor involvement in the central nervous system. Methotrexate is often used intrathecally to obtain a high concentration in the system central nervous system agents are employed in the central nervous system to reduce the likelihood of sowing of cerebrospinal fluid as in carcinomatosis meningus. See Kooistra, KL et al., Cancer 46:31, 323 (1986). Combinations of methotrexate and a cyclodextrin could favorably alter the kinetics of redistribution following intrathecal or central nervous system administration. Busulfan, a highly lipophilic agent, is useful for the reduction of central nervous system tumor, but when administered orally it causes a severe depression in the bone marrow, similar to. various other cancer chemotherapeutic agents. Combinations of busulfan with cyclodextrin may allow its use in the central nervous system. Similar advantages can be achieved by a variety of drugs used for non-metastatic syndromes in which concentrations in the central nervous system of drug have proven to be effective. Examples of such cases include fungal infections of the central nervous system and meningeal infections. The distribution of local anesthetics could also be performed in this way. Other conditions that may be treated are: spasticity, convulsive disorders, and araenoiditis. It is likely that in the near future, therapeutic agents for AIDS and for. other virus-mediated conditions can be addressed in this manner by drugs having properties 972 972
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farmacoeinéticas desfavoráveis ou pobres» Os agentes tais como a ciclodextriria podiam ser consideravelmente vantajosos nestes casos» não só porque eles proporcionam urn meio de soiubílizaçáo não tóxico, útil, mas por causa dos seus efeitos na biodisponibilidade da droga..unfavorable or poor pharmacodynamic agents. Agents such as cyclodextrin could be considerably advantageous in such cases, not only because they provide a useful nontoxic soiling medium but because of their effects on the bioavailability of the drug.
As outras drogas que formaram a base para vários testes preliminares conduzidos pelos inventores são os analgésicos opióides adequados para administração central» Exemplos de tais drogas são os seguintes; alfentanil» suferitanil» lofentanii» fentanil e morfina»The other drugs which formed the basis for various preliminary tests conducted by the inventors are the opioid analgesics suitable for central administration. Examples of such drugs are as follows; alfentanil »suferitanil» lofentanyl »fentanyl and morphine»
Os processos de complexação de acordo com este invento podem ser realizados por qualquer um de um certo numero de processos padrão conhecidos dos peritos nesta arte. 0 processo físico preciso de formação do complexo é reiatívamente pouco importante para o presente invento desde que o complexo seja formado na altura em que está presente no sistema nervoso central do paciente. Os processos específicos que podem ser utilizados são; o processo de amassar, o processo de solução, o processo de liofilização ou semelhantes»The complexing processes according to this invention may be carried out by any of a number of standard processes known to those skilled in the art. The precise physical process of complex formation is reiatly insignificant for the present invention as long as the complex is formed at the time it is present in the patient's central nervous system. The specific processes that can be used are; the kneading process, the solution process, the lyophilization process or the like '
Urn processo preferido para a produção dos complexos para administração a um paciente envolve o fornecimento de uma solução aquosa que contenha urna quantidade apropriada de uma droga a ser complexada e uma ciclodextrina e que permita o repouso da solução bem misturada durante um período de tempo adequado (por exemplo, de cerca de | hora a cerca de 24 horas ou ma is.) para permitir assim a formação de um complexo» A solução aquosa que é utilizada para formar o complexo será geralmente a mesma solução que e utilizada para administrar o complexo. Os complexos droga s ciclodextrina serão preferivelmente administrados a um paciente num meio fisiologicamente aceitável, tal como solução salina fisiológica contendo aditivos padrão para a administração ao sistema nervoso centrai de drogas» Os meios preferidos são; dextrose (por exmplo, 1-5%) em água estéril ou só agua estéril., A confirmação da formação de um complexo da droga com o 72 972 UCAL-JL-5759 ·18· J' IJr derivado de ciclodextrína pode ser realizada por uma variedade de processos, incluindo a difraeçao de raio X do pó, o comportamento de dissolução, a análise por microscópio electrónico de varrimento, a análise térmica diferencial e a absorção de infravermelho.A preferred process for the production of the complexes for administration to a patient involves the provision of an aqueous solution containing an appropriate amount of a drug to be complexed and a cyclodextrin and allowing the solution to well rest for a suitable period of time ( for example from about 1 hour to about 24 hours or more, to thereby allow the formation of a complex. The aqueous solution which is used to form the complex will generally be the same solution as is used to administer the complex. The cyclodextrin drug complexes will preferably be administered to a patient in a physiologically acceptable medium, such as physiological saline solution containing standard additives for administration to the central nervous system of drugs. Preferred media are; dextrose (for example, 1-5%) in sterile water or sterile water alone. Confirmation of the formation of a drug complex with the cyclodextrin derivative may be carried out by a variety of processes, including powder X-ray diffraction, dissolution behavior, scanning electron microscope analysis, differential thermal analysis and infrared absorption.
Os complexos drogasciclodextrína descritos acima podem ser administrados a pacientes por procedimentos padrão normalmente empregues para a administração das drogas não complexadas, 0 objectivo da uma tal administração é o de proporcionar uma quantidade eficaz de droga activa ao sistema nervoso centrai de um paciente.. Como primeira aproximação, é geralmente adequado empregar as dosagens padrão das drogas não complexadas para avaliar os resultados com um dado complexo droga::eiciodextrina« Contudo, nalguns casos, a actividade da droga sera intensificada (por exemplo, potência aumentada, eficácia aumentada, e/ou duração aumentada) por administração como um complexo com urna ciclodextrína devido, por exemplo, ao maior ternpo de residência da droga activa no seu local de acção principal e menos redistribuição vascular supraespinal ou redistribuição aparente no fluxo,. Como resultado, doses ma is pequenas da droga compiexada quando comparadas às da droga não complexada podem mostrar ser adequadas para administração a um paciente.. 0 intervalo de dosagem óptima pode ser determinado utilizando modelos animais padrão e/ou testes clínicos.,The drug-cyclodextrin complexes described above may be administered to patients by standard procedures commonly employed for the administration of the non-complexed drugs. The purpose of such an administration is to provide an effective amount of active drug to the central nervous system of a patient. It is generally appropriate to employ the standard dosages of non-complexed drugs to evaluate the results with a given drug: eiciodextrin complex. However, in some cases, the activity of the drug will be enhanced (e.g., increased potency, increased efficacy, and / or increased duration) by administration as a complex with a cyclodextrin due, for example, to the greater residence time of the active drug at its principal site of action and less supraspinal vascular redistribution or apparent redistribution in the flow. As a result, smaller doses of the compound drug compared to those of the non-complexed drug may prove to be suitable for administration to a patient. The optimum dosage range may be determined using standard animal models and / or clinical trials.
Em gerai, a quantidade do complexo a ser administrado devia ser suficiente para tratar eficazmente a condição a ser tratada pelo médico,. Tais condições podem incluir a dor causada por uma variedade de estados de doença e/ou lesão, incluindo cancro, dor causada por outros estímulos (por exemplo, dor laborai, dor pós-cirúrgica), espastícidade, tumores e ínfecções no SNC e uma variedade de outros estados de doença visados pelas drogas sumarízadas acima. Um perito será capaz de determinar as quantidades eficazes apropriadas utilizando os modelos padrão aqui descritos e/ou técnicas de teste farmacológico padrão.In general, the amount of the complex to be administered should be sufficient to effectively treat the condition to be treated by the physician. Such conditions may include pain caused by a variety of disease and / or injury states, including cancer, pain caused by other stimuli (eg labor pain, post-surgical pain), spasticity, CNS tumors and infections, and a variety of other disease states targeted by the drugs summarized above. An expert will be able to determine the appropriate effective amounts using the standard templates described herein and / or standard pharmacological testing techniques.
Os modos exemplificatívos de administração das drogas -19- UCAL~±~S7S9 descritas acima» incluem o epidural (administração no espaço peridural)5 o intratecal (administração no espaço contendo fluido cerebrospinal); o intracranial (administração no parênquima cerebral); ou o intraventricular (administração nos ventrículos cerebrais)Exemplary modes of administration of the above-described drugs include epidurals (administration into the epidural space) or intrathecal (administration into the space containing cerebrospinal fluid); the intracranial (administration in the cerebral parenchyma); or the intraventricular (administration in the cerebral ventricles)
São preferidos os pacienta: animais são também possíveis» A humanos; contudo., os pacientas sim» as utilizações veterinárias são também contempladas para os fins do presente invento..Patients are preferred: animals are also possible. however, veterinary uses are also contemplated for the purposes of the present invention.
Adicionalmente aos processos de administração de drogas, o presente invento abrange também as composições adequadas para uma tal administração, as quais compreendem uma droga complexada por uma ciclodextrina substituída e meios padrão para a administração ao sistema nervoso centrai de uma dada droga., isto podia incluir tensioactívos padrão ou outras drogas que não formam complexos mas que interagem fisiologicamente ou farmacologicamente com a droga complexada (por exemplo, ciclodextri na:opióide com um agonista a.> tal. como dexmedetomidina) »In addition to the drug delivery processes, the present invention also encompasses compositions suitable for such administration, which comprise a drug complexed by a substituted cyclodextrin and standard media for administration to the central nervous system of a given drug. standard surfactants or other drugs which do not form complexes but which interact physiologically or pharmacologically with the complexed drug (for example, cyclodextrin: opioid with an agonist such as dexmedetomidine)
Os exemplos seguintes são apresentados para ilustrar as vantagens do presente invento e para auxiliar um perito na preparação e utilização do mesmo» Estes exemplos não se destinam de qualquer maneira a limitar o âmbito da descrição ou da proteeção concedida pelo titulo de Patente» £><®mplos 1» Preparação da Droga 40% substituida)The following examples are set forth to illustrate the advantages of the present invention and to assist an expert in the preparation and use thereof. These examples are not in any way intended to limit the scope of the disclosure or protection afforded by the Patent Title > < & numsp & numsp & numsp 1 " Drug Preparation 40%
A 2™ h í d rοχ iρ ropi 1 - IS~cic 1 odext rin a ( ODEA 2 (a) (1)
NaticK» MA» Os outros seguintes; sulfato de foi adquirida em Research Biochemical Inc agentes foram obtidos a partir das fonte morfina (Merck); citrato de sufentanil; alfentanil, HC1; e oxalato de lofentanil (Janssen Pharmaceutica* também conhecida como Janssen Research Foundation),,NaticK »MA» The following others; sulfate de was purchased from Research Biochemical Inc agents were obtained from morphine source (Merck); sufentanil citrate; alfentanil, HCl; and lofentanil oxalate (Janssen Pharmaceutica * also known as Janssen Research Foundation),
Todas as drogas foram preparadas quando indicado quer em 72 972 UCAL-1-5759All drugs were prepared when indicated either at 72 972 UCAL-1-5759
rr*& 20 solução salina estéril quer em ciclodextrina dissolvida em água destilada à percentagem indicada- Nestas condições, a droga pesada foi dissolvida por sirnples mistura e agitação. A capsaicina foi também administrada dissolvida em dimetilsulfóxido (DMSQ; grau de reagente, Sigma Chemical) e depois levada ao de permeabi1i dade foram dissolvidas volume finai em solução salina,. Nos estudos msningeal, as drogas com ou sem ciclodextrína em fluido cerebrospinal artificial,, 2„ Estudos de Toxicidade a - I nje c ,ç Õ. e.s........l..n.t rafc.ee a is.........lombares........r..........ratazanas: As ratazanas (250-350 g) foram preparadas com catéteres íntratecais crónicos colocados no espaço íntratecal lombar. Elas receberam a administração íntratecal de 15 μΐ de CDEX a 25%. Não houve qualquer mudança quer aguda quer após 7 dias na função motora destes animais como avaliado pelos reflexos de colocação/ rnarcha ou função da bexiga (ausência de manchas de urina no abdómen) _ Nos 7 dias, os níveis de substancia de neuropéptidos P e péptido relacionado com o gene da calcitonína (CfâEP) foram rnedidos apos extraeção de tecido utilizando radio-imunoensaios. As concentrações nos tecidos destes péptidos, encontradas nos neurónios sensores aferentes sem miei ina „ não foram alteradas quando a CDEX foi administrada na ausência de outros agentes. Em contraste, a utilização do dimetilsulfóxido veículo (25% em solução salina) resultou numa redução significativa nos níveis dos dois péptidos. b„ Injecções.......íntratecais........lombares...............çobaíass As cobaias (machos 300-400 g; N = i2) foi administrada CDEX a 20% por punção percutânea do espaço íntratecal lombar com uma agulha de calibre 30« Não houve quaisquer sinais agudos de agitação comportamental„ indicando ausência de irritação,. Não houve quaisquer alterações ria função motora dos animais como medido pelos reflexos de colocação,, marcha e equilíbrio ou testes ambulatórios. Não foi observada qualquer evidência de coloração na urina.rr * & Sterile saline solution either in cyclodextrin dissolved in distilled water at the indicated percentage. Under these conditions, the heavy drug was dissolved by simple mixing and stirring. The capsaicin was also administered dissolved in dimethylsulfoxide (DMSO; reagent grade, Sigma Chemical) and then brought to the permeability were finely dissolved in brine. In the msningeal studies, drugs with or without cyclodextrin in artificial cerebrospinal fluid, 2 "Toxicity Studies a - I nje c, ç Õ. is ....... l..nt rafc.ee a is ......... lumbar ........ r .......... rats: rats (250-350 g) were prepared with chronic intracellular catheters placed in the lumbar intractal space. They received the intrathecal administration of 15 μΐ of 25% CDEX. There was no change either acute or after 7 days in the motor function of these animals as assessed by the placement / bladder reflexes or bladder function (absence of urine spots on the abdomen). At 7 days, levels of neuropeptide P and peptide related to the calcitonin gene (CefEP) were measured after tissue extraction using radioimmunoassays. Tissue concentrations of these peptides found in non-myelin afferent sensor neurons were not altered when CDEX was administered in the absence of other agents. In contrast, the use of the vehicle dimethylsulfoxide (25% in saline) resulted in a significant reduction in the levels of the two peptides. b "Injections ....... Intratecal ........ lumbar ............... çobaíass The guinea pigs (males 300-400 g; N = i2) was administered 20% CDEX by percutaneous puncture of the lumbar intractal space with a 30 gauge needle "There were no acute signs of behavioral agitation" indicating no irritation. There were no changes in the motor function of the animals as measured by the gait, gait and balance reflexes or outpatient tests. No evidence of urine staining was observed.
Os cães bigle (11-15 Kg) cIn.iecçôes.......epidurais........lombares.......-......cãesThe bigle dogs (11-15 kg) ........ epidurals ........ lumbars .......- ...... dogs
72 972 UCAL~±~'5759 preparados com catéteres epiduraís lombares receberam írijecções de CDEX a 20% (2 ml; um volume padrão de injecçâo neste modelo). Este tratamento .não teve qualquer efeito na velocidade cardíaca,, função da bexiga ou resposta da contracção da pale durante períodos até 7 dias após cada injecçâo aguda» Estes dados indicam a falta de toxicidade da CDEX espinal.. d. I n.le c..ç„o e.s i.n. t r a. ve n£r. .i ç ul. a. r e s r. ΙΆ Μ. Ζ.Ά .D. â s. s Nas ratazanas preparadas eorn cânulas ventriculares intracerebrais crónicas (ICVT) e electrodos electroencefalográficos# a injecçâo 1CVT de CDEX (20%; num volume padrão de Í0 n 1) não teve qualquer efeito sobre o comportamento motor geral ou a actividade EEG durante períodos até 7 dias após injecçâo» 3.. Actividade Antinociceptiva a.. In,íecção.........intratecai........“......xata^anasj:........M.e.itos„....de.....uma.........concentração de........CDEX........fixa........na......aç.çio.......da........droga.- As ratazanas preparadas com catéteres intratecais lombares receberam a injecçâo de diferentes quantidades de morfina# sufentanil# alfentanil ou lofentanil,. As injecçães foram feitas em volumes de i.0 μΐ de veiculo de solução salina ou em veiculo de CDEX a 20%,. Para todas as drogas„ houve um desvio para a direita na curva de resposta à dose intratecai (indicando uma potência aumentada) e um aumento na duração do efeito antinociceptivo» Como mostrado na Tabela 1., a ordenação da magnitude de aumento na potência (i.a.# diminuição na DES0) a esta concentração de CDEX foi:: alfentanil; lofentanil; morfina; e sufentanil,. é também indicado o facto de que com a adição de CDEX houve um aumento significativo na area sob a curva de decurso de tempo de analgesia (indicando uma duração de acçáo aumentada) para cada uma destas quatro drogas,,72 972 UCAL 5759 prepared with lumbar epidural catheters received 20% CDEX titers (2 ml, a standard volume of injection in this model). This treatment had no effect on heart rate, bladder function, or response of the contraction of the palate for periods up to 7 days after each acute injection. These data indicate the lack of toxicity of spinal CDEX. I n.le c. t a ve n £ r. . The. r e s r. (I.e. Ζ.Ά .D. at. In rat rats prepared with chronic intracerebral ventricular cannulae (ICVT) and electroencephalographic electrodes # 1 CDV injection of CDEX (20%; in a standard volume of 10%) had no effect on general motor behavior or EEG activity for periods up to 7 days after injection. 3. Antinociceptive activity a .. In, section ... ... intratecai ........ "...... xata ^ anasj: ...... ... Meets ".... .... ..... ..... uma uma uma uma uma uma uma uma uma uma uma uma uma uma uma uma uma uma uma uma uma uma uma uma uma uma uma uma uma concentração concentração concentração concentração concentração concentração concentração concentração concentração concentração concentração concentração concentração concentração concentração .......... ........ of ........ drug.- Rats prepared with intrathecal lumbar catheters were injected with different amounts of morphine # sufentanil # alfentanil or lofentanil. Injections were done in i.v.mu. volumes of saline vehicle or in a 20% CDEX vehicle. For all drugs, there was a shift to the right on the intratecai dose response curve (indicating increased potency) and an increase in the duration of antinociceptive effect. As shown in Table 1, the ordering magnitude increase in potency # decrease in DES0) at this concentration of CDEX was :: alfentanil; lofentanil; morphine; and sufentanil. it is also indicated that with the addition of CDEX there was a significant increase in the area under the analgesia time course curve (indicating an increased duration of action) for each of these four drugs
Tabela 1Table 1
Efeito da 2-hidroxipropíl~lâ~ciclodextrina (20%) intratecai no pico (MPE) e duração (AUC) dos efeitos antinocíceptivos na ratazana de opióídes dados intratecaimente no teste de placa quenteEffect of peak intratecaic 2-hydroxypropyl-1α-cyclodextrin (20%) and duration (AUC) of the antinocíceptive effects in the opioid rat given intrathecally in the hot plate test
Droga Espinal DE50 (Ud) (1)............... AUC-3000 ípg) (5 !) Solução Salina Li· L Solução Salina CDEX Morfina o Γ. '3- 1,1 1,7 0,3 Alfentanil 8 ;J 2 o r H 80» 17, Suf eritanii 0,,2 0,06 0., 5 0,2 Lofentanil 0 ,1 0,02 004 0,0,1, 1) MPEs % do efeito máximo possivel após o teste de placa quentes 2) AUC- área sob a curva tempo-efeito calculada utilizando a curva HPE x Tempo- 0 valor ciado indica a dose (pg) necessária para produzir um valor de AUC arbitrário de 3000s cada valor de DE50 (dose necessária para produzir o efeito máximo possivel em 50% dos animais) representa a média de 12-18 ratazanas.. Todas as diferenças entre os grupos com solução salina e CDEX são estatisticamente significativas por teste-t desempateihado ao nível p<0„05« b.. Xrdecçoes intratecais........em........ratazanas;.........efeitos.........da alteração.........da concentração de CDEX.........nos________efeitos........espinais.........de..........opióides. As ratazanas preparadas como acima receberam a. injecçâo de morfina (3 pg/lO μΐ) ou iof eritanii (0,1 pg/10 μΐ) dissolvidos em solução sa1i n a estér i1, conc©n trações que p roduz i ram efeitos ana1ges i cos pequenos mas mensuráveis» Outras ratazanas preparadas como acima receberam in.jecções destas ciosas na concentração de CDEX de 20%, d. & ,j 0.,.2¾ ou 0,02-á.. (...orno mostrado na fabela z, a. concentração óptima que origina o aumento rnais significativo do efeito antinociceptivo Çanalgésico) no teste de placa quente foi de 0..2¾ para a morfina & 2% para o iofentanil.. As concentrações dos dois lados de 0,2% para a. morfina e 2% para o lofentanil deram efeitos progressivarnente menores» A FIQURA i apresenta estes dados,. U C A L -1 - S 7 5 9Spinal Drug DE50 (Ud) (1) ... AUC-3000 (5!) Saline Solution Li · L Saline Solution CDEX Morphine or Γ. 3 1,1 1,7 0,3 Alfentanil 8; J 2 or H 80 17, Suf eritanii 0, 2 0.06 0. 5 0.2 Lofentanil 0.01 0.02 0.0 , 1) MPEs% of maximal effect possible after hot plate test 2) AUC- area under the time-effect curve calculated using the HPE curve x Time- The value indicated indicates the dose (pg) required to produce a value of arbitrary AUC of 3000s each DE50 value (dose required to produce the maximum effect possible in 50% of the animals) represents the mean of 12-18 rats. All differences between the saline and CDEX groups are statistically significant by test untwisted at the level p < 0 < 05 > b. Intrathecal disorders ........ in ........ rats, ......... effects ..... ... of the change ......... of the concentration of CDEX ......... in the effects ........ spinal ......... .. ........ opioids. The rats prepared as above received a. injection of morphine (3 pg / 10 μg) or iof eritanii (0.1 pg / 10 μg) dissolved in sterile saline solution, with tractions that induced small but measurable analgesic effects. Other prepared rats as above received injections of these cioses at the CDEX concentration of 20%, d. & , 0.01% or 0.02% (as shown in Table 1), the optimum concentration leading to the most significant increase in the antinociceptive γ-analgesic effect) in the hot plate test was 0%. 2¾ for morphine & 2% for iofentanil. Two - sided concentrations of 0.2% for a. morphine and 2% for lofentanil gave progressively smaller effects. U C A L -1 - S 7 5 9
Tabela 2Table 2
Efeitos da variação das concentrações de ciclodextrina na área sob as curvas tempo-efeito de lofentanil (0,i pg/lQ μΐ) ou morfina (3 pg/10 μΐ) intratecal em ratazanas. __________Concentração de ciclodextrina (¾ p/v)__________ ................Veiculo: Solução Salina 0,002 0,02 0,2 2,0 20,0 .................Droga.....IntratecalEffects of varying cyclodextrin concentrations in the area under the time-effect curves of lofentanil (0.1 pg / 100 μg) or intrathecal morphine (3 pg / 10 μg) in rats. __________ Cyclodextrin Concentration (¾w / v) __________ ................ Vehicle: Saline Solution 0.002 0.02 0.2 2.0 20.0 ....... Intact
Morfina (3 Mg) 46 55 112 30 23 33 (0,1) (0,5) (0,5) (0,9) (0,8) (0,5) Lofentanil (0,1 Mg) 0,7 13 36 49 68 23 (0,2) (0,2) (1,4) (1,2) (1,7) (0,5) 0s valores representam a media (SE) da AUC/lOO produzida pela dose índica da do opióíde na concentração de CDEX ; associada até 2.0% ou solução salina. c.. Efeitos..........da.........CDEX.........nos.........efeitos..........antinocicePtivQs.........do.........alf entanil epidoral...........em..........cães. Os cães foram preparados com ca t éteres epidorais lombares e traqueostomias crónicas., As curvas da função respiratória (declive de ventilação por minuto (Vej vs. onda terminal de 00λ> ) foram medidas utilizando a técnica de Λ.. 'Morphine (3 Mg) 46 55 112 30 23 33 (0.1) (0.5) (0.5) (0.9) (0.8) (0.5) Lofentanil (0.1 Mg) The values represent the mean (SE) of the AUC / 100 produced by (a) indicative dose of the opioid at the concentration of CDEX; associated up to 2.0% or saline solution. c .. Effects .......... of ......... CDEX ......... nos ......... effects ..... ..... antinocicePtivQs ......... do ......... alf entanil epidoral ........... in .......... dogs. The dogs were prepared with lumbar epithelial ethers and chronic tracheostomies. Respiratory function curves (ventilation slope per minute (Vej vs. terminal wave of 00λ >) were measured using the '
ressuscitaçâo Read num intervalo de onda terminal de C02 de 4,7 a 10,7 kPa (35 a 80 mmHg;i de CO?. A resposta de contracçâo da pele a um estímulo térmico foi utilizada para avaliar o limiar nociceptivo. 0 alfentanil (400 pg) epíduraimente administrado em solução salina dá normalmente um bloqueio completo de duração curta (<90 min) do ponto terminal nociceptivo (resposta de contracçâo da pele) ® uma depressão respiratória significativa (declive reduzido da Ve vs. C0o), como Indicado na Tabela 3. Aresuscitation read in a C02 terminal wave range of 4.7 to 10.7 kPa (35 to 80 mmHg) CO. The contraction response of the skin to a thermal stimulus was used to evaluate the nociceptive threshold. 400 pg) administered in saline normally gives a full short duration (< 90 min) nociceptive terminal point (skin contraction response), a significant respiratory depression (reduced V1 vs. CO2 slope), as indicated in Table 3. The
Injecção de alfentanil com CDEX a 20% não resultou nem naInjection of alfentanil with 20% CDEX did not
Em injecçáo da numa analgesia prolongada analgesia riem em mudanças na função respiratória, mesma dose de alfentanil em CDEX a 2% resulta A FIGURA 2 apresenta estes dados... UCAL-1~5759 srIn injection of a prolonged analgesia analgesia riem in changes in the respiratory function, the same dose of alfentanil in CDEX to 2% results in FIGURE 2 presents these data ... UCAL-1 ~ 5759 sr
Tabela 3Table 3
Efeitos do alfentanil (400 \.xg) epiduralmenta administrado no limiar nociceptico e na função de resposta ao 00^ no cão quando dado em solução salina ou 2~hÍdroxiprQPil~íá~ciclodextrina a 2„0 e jlU V* .Effects of epiduralally administered alfentanil (400 μg) on the nociceptive threshold and the response function to the dog when given in 2% saline or 2% hydroxyl trans-cyclodextrin solution.
Analgesia i 1J Pico MPE Tl/2 t'% diminuição no declivei Solução salina £>'79- 60 min 40 00 EX a 20¾ 26% 40 min 18 CDEX a 2% 100% ISO min 19 .11 Pico do tempo (mini efeito expresso como % de HPEs Tl/2 expresso como o necessário para o efeito declinar aproxímadamente 50¾ cio efeito máximo observado apos a ínjecção epidurai de alfentanil (400 |j.g)(2) os valores indicam a redução da percentagem máxima no desvio da resposta da velocidade x onda de volume (Ve) vs. CO medido utilizando as técnicas de ressuscitação» 4„ Locaiização e Redístribuiçâo a. In.leccão..........int ratecal..........z...........ratazanas ; A seguir à injecção intratecal de vários opiõides, as concentrações da droga na espinal-medula, prosencéfalo e plasrna foram avaliadas» Como indicado na Tabela 4» as concentrações de droga no prosencéfalo (indicando o grau de redistribuiçao supraespinal através da vasculatura) foram significativamente reduzidas após a administração da combinação de CDEX-opióide em contraste com as concentrações observadas quando os opíoides foram administrados em solução salina.. jé^ 72 972 UCAL-1-S759 _ o c:.Analgesia i 1J Peak MPE Tl / 2 t '% decrease in slope Saline solution E> 79 - 60 min 40 00 EX at 20¾ 26% 40 min 18 2% CDEX 100% ISO min 19 .11 Peak time (mini Expressed as the% of HPEs T1 / 2 expressed as necessary for the effect to decline approximately 50 ° C maximum effect observed after epidural injection of alfentanil (400 μg) (2) values indicate the reduction of the maximum percentage in the response deviation of velocity x volume wave (VS) vs. CO measured using resuscitation techniques 4 "Location and Redistriction a. In.lection .......... int ratecal .......... Following intrathecal injection of various opioids, concentrations of the drug in the spinal cord, forebrain and plasma were evaluated. As indicated in Table 4, the concentrations of drug in the forebrain (indicating the degree of supraspinal redistribution through the vasculature) were significantly reduced after administration. The combination of opioid CDEX in contrast with the observed concentrations when opioids were administered in saline jersey .. ^ 72 972 UCAL-1-c S759 _ :.
Tabela 4 ·/>-* .......-.100 ‘ íTable 4 · / > - * .......-.
Concentrações de injecçâo intratecal alfentaníl no na ratazana», cérebro e plasma a seguir Tempo de Plasma Prosencèfalo Injactado medição. π g./.m 1J. ínq/ml) Morfina/Soluçáo salina 411,Morf ina/CDEX 5 min 53 , a 20% 3 mín 18 , 1 140, Lofentanil/So- luçao salina 5 min 1,78 0 h 96 Lofentanil/CDEX a 20% 5 min 0 ϋ 41 0,0 A1f en tan í1/So~ lucao salina 5 min 146 75,1 aIfentanil/0DEX 45 min 104 4, 1 a 20% 5 min X νϋ li 8.1,6 45 min 10;, 7 0,0Concentrations of intrathecal alfentanil injection in the rat, brain and plasma below. Prosthesis Plasma Time Injured measurement. π g / 1 m. Morphine / Saline solution 411, Morphine / CDEX 5 min 53, 20% 3 min 18, 1140, Lofentanil / Saline solution 5 min 1.78 0 h 96 Lofentanil / 20% CDEX 5 min 0 ϋ 41 0.0 A1f in 1% / saline solution 5 min 146 75.1 aIfentanyl / 0DEX 45 min 104 4, 1 to 20% 5 min X ν ϋ li 8.1.6 45 min 10, 7 0.0
Cada valor representa a média de 4-5 ratazanas» b. Efeitos........da......CDEX......na.......redistribuído.......d.Q........aifentaní.l........em.......caesNos cães preparados com catéteres epidurais como descrito acima„ a injecçâo de 400 |jig de alfentaníl em solução salina resultou num rápido aumento para as concentrações no pico de droga no plasma» Como mostrado na Tabela 5, as concentrações no pico no plasma e a clearance corporal total de alfentaníl medido com a coadministraçâo de 400 pg de alfentaníl e CDEX a 20% e numa menor extensão ΟΟεχ a 2%, foram marcadamente reduzidas. 0 volume* aparente de espaço epidurai (Va) foi aumentado pela CDEX. Quando tomados em conjunto* estes resultados mostram que a COEX atrasou a velocidade de redistribuiçâo do alfentanil a partir do espaço epidurai para a circulação sistémica.,Each value represents the mean of 4-5 rats' b. Effects ........ of ...... CDEX ...... na ....... redistributed ....... dQ ....... aifentaní.l In dogs dogs with epidural catheters as described above, the injection of 400æg of alfentanil in saline resulted in a rapid increase in plasma peak drug concentrations As shown in Table 5, peak plasma concentrations and total body clearance of alfentanil measured with coadministration of 400 μg of alfentanil and 20% CDEX and to a lesser extent 2% χ 2 were markedly reduced. The apparent volume of epidural space (Va) was increased by CDEX. Taken together, these results show that COEX delayed the rate of redistribution of alfentanil from the epidural space to the systemic circulation.
Tabela 5Table 5
Parâmetros farmacocinéticos num modelo de 3 exponenciais medido no CSF lombar após a administração epidurai de alfentanil (400 ug) ··Pharmacokinetic parameters in a 3-exponential model measured in lumbar CSF after epidural administration of alfentanil (400 μg) ··
Solução salina (N~5) COEX a 2% ín~i)(a) CDEX a 2X )% (N~13 Tl/2abs 1,57 7,2 (3,4) 30,7 (2,2) Tl/2 a 7,9 7,4 (5,8) 52,3 (7,13 Tl/2 β fb, .X, y 324, (31,4) 2179, (152) C max 1286, 2259, (1119) 257, (25353 1 max 4,66 10,7 (7,1) ----* 11 / 2 a b s : tempo de semi-vida de absorção (min) ; TI/2 ar. redistríbuição; Tl/2 b: semi-vida de eliminação; Cmaxr concentração máxima prevista; T max: tempo (min) da Cmax. *,·. não podia ser calculado para CDEX a 20%. (a): o valor índica o resultado de um único animal. Os valores em parêntesis representam o valor observado naquele animal sem COEX. 5„ Difusão Meningeal Ex Vivo a. Efeitos da CDEX........nas velocidades_____de difusão.........de.......opióides dos compartimentos.........epidurai s.........para.........ps._______compartimentos.........in.tr a teça.is.;;.. estudos de......permeabilidade......meningeal fex vivo).. Foi utilizada uma célula de difusão para medir a permeabilidade meningeal de opióides e de outras drogas. As amostras vivas das meninges espinais totais (incluindo dura, pia e aracnóide.) foram dissecadas de símios nemestrína género Macaca, recentemente 79 97* UCAL“1~Õ759 'mgHf sacrificados; o tecido foi instalado numa célula de difusão de duas cavidades de temperatura controlada e mantido viável por exposição constante a CSF artificiai mecanicamente agitado (as duas superfícies a 37°C contínuamente saturadas com Og/Cc^)« Uma cavidade (10 ml) da célula de difusão (A) é empregue para a adição de a.l. 1 quotas de 5 mi da droga quer em CSF quer juntamente com várias concentrações de CDEX em CSF e simultaneamente a adição da solução à cavidade (A), um volume igual de CSF oxigenado é colocado na outra cavidade (.8), £m seguida, são recolhidos volumes mínimos (0,2-0,4 ml) da solução na cavidade (B) para analisar em intervalos regulares até 2-24 horas- A medida que os volumes são retirados de (B), é imediatamente adicionado um volume igual para manter o volume originaimente medido,, As amostras são 'submetidas a análise por HPLC, (3C-MS ou processos radiométricos para medir as concentrações de droga e COEX que se tenham difundido através das meninges,. 0 declive da linha de regressão das concentrações de droga em (B) vs. tempo é 0 fluxo a partir do qual é directamente calculada a permeabilidade meningeal daquela droga»A solution of 2% COEX (a) CDX 2X)% (N-13 Tl / 2abs 1.57 7.2 (3.4) 30.7 (2.2) Tl / 2 to 7.9 7.4 (5.8) 52.3 (7.13 Tl / 2 β fb, .X, and 324, (31.4) 2179, (152) C max 1286, 2259, 1119) 257, (25353 1 max 4.66 10.7 (7.1) ---- * 11/2 abs: absorption half-life (min), TI / 2 air redistillation, Tl / 2 b: half-life of elimination, Cmaxr maximum predicted concentration, Tmax: time (min) of C max *, could not be calculated for CDEX at 20% (a): the value indicates the result of a single animal The values in parentheses represent the value observed in that animal without COEX 5 "Ex vivo Meningeal Diffusion a.Effects of CDEX ........ at speeds of diffusion ......... .... ... opioids from compartments ......... epidurai ......... to ......... ps ._______ compartments ......... in. A diffusion cell was used to measure the meningeal permeability of opioids and other d The live specimens of the total spinal meninges (including hard, pia and arachnoid) were dissected from macaque nematode monkeys, most recently sacrificed; the tissue was set up in a two-temperature controlled diffusion cell and maintained via constant exposure to mechanically stirred artificial CSF (the two surfaces at 37 ° C continuously saturated with Og / Cc). A well (10 ml) of the cell (A) is employed for the addition of al 1 parts of 5 ml of the drug either in CSF or together with various concentrations of CDEX in CSF and simultaneously addition of the solution to the well (A), an equal volume of oxygenated CSF is placed in the other well (.8), followed , minimum volumes (0.2-0.4 ml) of the solution are collected in the well (B) to analyze at regular intervals up to 2-24 hours. As volumes are withdrawn from (B), a volume equal to maintain the volume originally measured. Samples are analyzed by HPLC, (3C-MS) or radiometric methods to measure drug and COEX concentrations that have diffused through the meninges. The slope of the regression line drug concentrations in (B) vs. time is the flow from which the meningeal permeability of that drug is directly calculated "
Como exemplo da medição do fluxo, os movimentos do alfentanil e sufentanil foram examinados sozinhos (em CSF) e em CSF-CDEX ás concentrações de CDEX de 2% ou a 20%. Os resultados mostram que a velocidade de difusão destes agentes é altamerite modificada pela presença de CDEX» 0 modelo ex.........vivo demonstra também o efeito diferencial da CDEX em drogas diferentes» Assim, o grau de redução no fluxo meningeal, apos complexaçâo com CDEX, é alfentanil >> sufentanil (FI8URA 3)„ Em COEX a 20%, há uma redução de 10 e 100 vezes para o sufentanil e o alfentanil, í e í-* p e c tívamente. Esta modulações de CDEX no fluxo meningeal de opioídes mostrados e as mudanças relativas no fluxo para os dois compostos espelham estes aumentos na analgesia descritos no modelo de injecção intratecal in vivo. A extensão da modulação da transferência meningeal para estas drogas modelo através das meninges e para a espinal“medula pode ser ajustada para atingir velocidades óptirnas de distribuição epídural cia droga a espinai-medula empregando concentrações (e/ou razões molares) diferentes (óptimas) de CDEX ern combinação com a drogaAs an example of flow measurement, alfentanil and sufentanil motions were examined alone (in CSF) and CSF-CDEX at concentrations of 2% or 20% CDEX. The results show that the diffusion rate of these agents is highly modified by the presence of CDEX. The live model also demonstrates the differential effect of CDEX on different drugs. Thus, the degree of reduction in flux meningeal, after complexation with CDEX, is alfentanil > sufentanil (FI8URA 3). "In 20% COEX, there is a 10 and 100-fold reduction for sufentanil and alfentanil, respectively. This CDEX modulations in the meningeal opioid flow shown and the relative changes in flux for the two compounds mirror these increases in analgesia described in the intrathecal injection model in vivo. The extent of modulation of meningeal transfer for these model drugs through the meninges and the spinal cord can be adjusted to achieve optimal epididymal speeds from drug to spinal cord using different (optimal) concentrations (and / or mole ratios) of CDEX in combination with the drug
72 972 UCAL-i-5759 administrada. Os resultados com o modelo meningeal ex.........vivo indicam que as variações equivalentes das concentrações de CDEX nas soluções de CDEX (por exemplo, CDEX a 20 vs, 2 vs.. 0.,21:, etc.) têm diferentes efeitos modeladores nas drogas. Como exemplo, as combinações de alfentanil em CDEX a 20% produzem uma redução de 50 a 100 vezes no fluxo meningeal (quando comparado ao alfentanil dissolvido em C8F) enquanto que a CDEX a 2¾ reduz a velocidade somente em 20 vezes.. Esta dependência na concentração e provavelmente uma função da razão molar da droga livre para locais de ocupação da CDEX não ocupados,,72 972 UCAL-i-5759 administered. Results with the meningeal model ex ......... live indicate that equivalent variations of CDEX concentrations in CDEX solutions (eg, CDEX at 20 vs, 2 vs. 0.21, etc.) .) have different modeling effects on drugs. As an example, the combinations of alfentanil in 20% CDEX produce a 50 to 100 fold reduction in the meningeal flow (when compared to alfentanil dissolved in C8F) whereas 2x CDEX reduces speed only by 20 times. concentration and probably a function of the molar ratio of the free drug to unoccupied CDEX sites of occupancy,
Embora o presente invento tenha sido descrito ern cori junção com concretizações preferidas, um perito após leitura da especificação anterior sera capaz de efectuar várias mudanças, substituições por equivalentes e alterações da matéria sujeita aqui descrita. Por consequência, considera-se que a. protecção concedida pelo título de Patente só está limitada pelas definições contidas nas reivindicações apensas e seus e q u i v alente s.,Although the present invention has been described in connection with preferred embodiments, an expert upon reading the foregoing specification will be able to effect various changes, substitutions by equivalents and changes of the subject matter described herein. Consequently, it is considered that a. The protection afforded by the patent title is limited only by the definitions contained in the appended claims and their claims,
Claims (5)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/560,164 US5082218A (en) | 1989-02-13 | 1990-07-13 | Container stand |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PT98542A true PT98542A (en) | 1992-06-30 |
Family
ID=24236638
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PT9854291A PT98542A (en) | 1990-07-13 | 1991-08-01 | Process for preparation of compositions for the distribution of drugs to a patient's central nervous system, based on cyclodextrin complexes |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
PT (1) | PT98542A (en) |
-
1991
- 1991-08-01 PT PT9854291A patent/PT98542A/en not_active Application Discontinuation
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19920207 |
|
FC3A | Refusal |
Effective date: 19981013 |