PT98248A

PT98248A - Process for the preparation of pharmaceutical compositions containing ropivacaine salts

Info

Publication number: PT98248A
Application number: PT9824891A
Authority: PT
Inventors: Fredrik Broberg; Hans Evers
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1991-07-08
Filing date: 1991-07-08
Publication date: 1993-01-29

Abstract

A description is given of a process for the preparation of appropriate pharmaceutical compositions for iontophoresis, which involves the incorporation, into a jelly or solution, of a quantity, between 0.25 and 10% by weight of the composition, of a pharmaceutically acceptable salt of the local anaesthetic ropivacaine, especially ropivacaine hydrochloride.

Description

AKTIEBOLAGET ASTRA "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO SAIS DE RQPIVACAÍNA"AKTIEBOLAGET ASTRA " PROCESS FOR THE PREPARATION OF PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING RQPIVACAIUM SALTS "

Campo da invenção A presente invenção refere-se â utilização de sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de ropivacalna na preparação de composições farmacêuticas para iontoforese.Field of the Invention The present invention relates to the use of pharmaceutically acceptable salts of ropivacna in the preparation of pharmaceutical compositions for iontophoresis.

Antecedentes da invenção O uso corrente de agentes anestésicos locais consiste em aplicá-los na superfície de um tecido ou injectã-los num tecido ou num leito vascular com o objectivo de inibir a geração de impulsos e a condução nos nervos periféricos. Os anestê sicos locais são geralmente utilizados para reduzir a dor, mediante o bloqueio dos nervos. A libertação da dor obtém-se mediante a aplicação de anestesia local nas operações cirúrgicas ou quando se utiliza para reduzir a dor em diferentes tipos de doenças.BACKGROUND OF THE INVENTION The current use of local anesthetic agents is to apply them to the surface of a tissue or to inject them into a tissue or into a vascular bed in order to inhibit the generation of impulses and conduction in the peripheral nerves. Local anesthetics are generally used to reduce pain by blocking the nerves. The release of pain is obtained by the application of local anesthesia in surgical operations or when it is used to reduce pain in different types of diseases.

Este efeito tem sido obtido com uma sõ aplicação de uma composição anestésica local ou, quando o alívio da dor durante um período maior é necessário, por meio de várias aplicações .This effect has been achieved with a single application of a local anesthetic composition or, when pain relief over a longer period is necessary, by various applications.

Recentemente desenvolveu-se uma nova via de aplicação dos anestésicos locais. Esta ê designada por iontoforese. As substâncias ionizadas são depois introduzidas no tecido intac-to como por exemplo, na pela humana, por uma corrente elêctri- ca, 0 equipamento consiste num reservatório que contem o fãrma co sob uma forma iõnica e dois elêctrodos um acima do reservatório e um outro mais afastado, num local da pele. Técnica anterior h iontoforese estã descrita, por exemplo, por Ganga-rosa Louis P. em Metíi and Find Expt. Clin. Pharmacol.3(2) (1981) 89-34 e por Tyle P. em Pharmaceutica1 Research, 3 (6) (1986). & ropivacaína, um anestésico local, estã descrita, por exemplo, na patente de invenção WO 85/00599.Recently, a new route of application of local anesthetics has been developed. This is called iontophoresis. The ionised substances are then introduced into the intact tissue, for example in human skin, by an electric current, the apparatus consisting of a reservoir containing the drug in an ionic form and two electrodes one above the reservoir and another farther away from a skin site. Prior art iontophoresis is described, for example, by Pink Gum Louis P. in Met. And Find Expt. Clin. Pharmacol.3 (2) (1981) 89-34 and by Tyle P. in Pharmaceutical Research, 3 (6) (1986). & ropivacaine, a local anesthetic, is described, for example, in WO 85/00599.

Descrição da invençãoDescription of the invention

De acordo com a presente invenção descobriu-se surpreendentemente que o agente anestésico local ropivacaína, sob a forma de cloridrato, ê especialmente utilizável em iontofore se, Anteriormente foram utilizados conjuntamente com a efine-frina outros anestésicos locais como a lidocalna e a bupivacaí na. É necessária a efinefrina para permitir que os anestésicos locais anteriormente utilizados penetrem na pele sem Irritação significativa. Não ê necessário associar o anestésico local de finido antes â efinefrina e tem um efeito por si de vasocons-trição. Este ê muito importante porque a adição da efinefrina ãs soluções clorídricas dos. anestésicos locais dã uma estabili dade de armazenagem insuficiente, 0 composto anestésico local utilizado de acordo com a presente invenção estã sob a forma de uns seus sais aceitáveis sob o pônto de vista farmacêutico. Prefere-se especialmen ·* te- a aplicação do cloridrato de ropiyacaína, 0 anestésico local ê incorporado numa geleia ou numa solução. A composição anestésica local contém 0,25 a 10% em peso do composto anestésico local, de preferência 0,5 a 2% em peso.According to the present invention it has surprisingly been found that the local anesthetic agent ropivacaine as the hydrochloride is especially useful in iontophoresis. Other local anesthetics such as lidocalin and bupivacaine have previously been used in conjunction with efinefrin. Epinephrine is required to allow previously used local anesthetics to penetrate the skin without significant irritation. It is not necessary to associate the finite local anesthetic prior to efinephrine and has a vasoconstriction effect per se. This is very important because the addition of efinephrine to the hydrochloric solutions of the. local anesthetics of insufficient storage stability, the local anesthetic compound used in accordance with the present invention is in the form of pharmaceutically acceptable salts thereof. The use of ropiyacaine hydrochloride is especially preferred, the local anesthetic is incorporated into a jelly or solution. The local anesthetic composition contains 0.25 to 10% by weight of the local anesthetic compound, preferably 0.5 to 2% by weight.

Preparações farmacêuticas Exemplo 1Pharmaceutical Preparations Example 1

Geleia a 0,5%Jelly at 0.5%

Mono-hidrato do cloridrato de ropiyacaína 5,3 KgRopiyacaine Hydrochloride Monohydrate 5.3 Kg

Hidroxipropilmetilcelulose 4 000 cps 24,5 Kg Âgua para injectãveis q.b.p. 1000 litrosHydroxypropylmethylcellulose 4,000 cps 24.5 kg Water for injections q.s. 1000 liters

Dissolvem-se na agua para injectãveis o mono-hidrato do cloridrato de ropiyacaína e a hidroxipropilmetilcelulose. Ajusta-se o volume para 1 000 litros com água. Submete-se a solução resultante a autoclavagem.Ropiyacaine hydrochloride monohydrate and hydroxypropylmethylcellulose are dissolved in the water for injections. Adjust the volume to 1 000 liters with water. The resulting solution is subjected to autoclaving.

Exemplo 2 Geleia a 2%Example 2 2%

Mono-hidrato do cloridrato de ropiyacaína 8,5 KgRopiyacaine hydrochloride monohydrate 8.5 kg

Hidroxipropilmetilcelulose 4 0Q0 cps 9,8 Kg Âgua para injectãveis q.b.p. 400 litrosHydroxypropylmethylcellulose 40.0 cps 9.8 kg Water for injections q.s. 400 liters

Dissolvem-se o mono-hidrato do cloridrato de ropiva-caína e a hidroxipropilcelulose na âgua para injectãveis, Ajus-ta-se o volume para 400 litros com âgua. Submete-se a solução resultante a autoclavagem.The ropivacaine hydrochloride monohydrate and hydroxypropylcellulose are dissolved in water for injection. The volume is adjusted to 400 liters with water. The resulting solution is subjected to autoclaving.

Exemplo 3τ··5Example 3τ ·· 5

Solução de 5 mg/ml, 10 mg/ml, 20 mg/mlA solution of 5 mg / ml, 10 mg / ml, 20 mg / ml

Exemplos 3 4 5 Μοηοτ-hidrato do cloridrato de ropivacaína 0,53 Kg 1,06 Kg 2,12 KgExamples 3 4 5 Ropivacaine hydrochloride hydrate 0.53 kg 1.06 kg 2.12 kg

Hidróxido de sódio 2M atê pH 5,0^-6,02M sodium hydroxide until pH 5.0 ± 6.0

Agua purificada q.b.p. 100 Kg 100 Kg 100 KgPurified water q.s. 100 Kg 100 Kg 100 Kg

Dissolvesse a ropivacaína na ãgua. Adiciona-se hidróxido de sódio atê pH 5,0-6,0. Submete-se a solução resultante a autoclavagem. A melhor forma de realizar a presente invenção conhecida atê ao momento e a utilização da preparação de acordo com o Exemplo 4.Dissolve ropivacaine in water. Sodium hydroxide is added until pH 5.0-6.0. The resulting solution is subjected to autoclaving. The best known embodiment of the present invention is the use of the preparation according to Example 4.

Ensaio biológicoBiological assay

Num estudo piloto observou-se que a inserção de uma agulha intradirmica provocava um aumento acentuado da corrente sanguínea medida por fluxometria de laser Doppler, Assim, uma injecçio intradérmica deve ser um método de ensaio apropriado para esclarecer os efeitos do fãrmaco na circulação sanguínea na pele, isto ê, não somente mostrando um aumento mas também uma diminuição no caudal, se o efeito da inserção da agulha, per se, se considera na avaliação do efeito circulatório líquido da inserção da agulha e do fãrmaco injectãvel.In a pilot study it was found that insertion of an intradermal needle caused a marked increase in blood flow measured by Doppler laser flowmetry. Thus, an intradermal injection should be an appropriate test method to elucidate the effects of the drug on the blood circulation in the skin , i.e. not only showing an increase but also a decrease in flow rate, if the effect of needle insertion per se is considered in the evaluation of the net circulatory effect of the insertion of the needle and the injectable drug.

Os testes seguintes foram utilizados para avaliar as -5- alterações provocadas no caudal sanguíneo por meio de injecção intradêrmica de agentes anestésicos locais utilizados clinicas-mente. Os fármacos ensaiados foram a lidocaína, bupivacaína e um novo agente anestésico de grande duração, a ropivacaína.The following tests were used to evaluate the changes caused in the blood flow by means of intradermal injection of clinically used local anesthetic agents. The drugs tested were lidocaine, bupivacaine and a new long-acting anesthetic agent, ropivacaine.

Materials e métodosMaterials and Methods

Realizaram-se os estudos em voluntários saudáveis, jo vens do sexo masculino. Estudaram-se no grupo de ensaio (n=12, idade média 31,7 anos, variando entre 25 e 45) os efeitos da in serção da agulha, injecção de solução de cloreto de sõdio, in-jecçHo de lidocaína, de bupivacaína e do novo agente anestésico local, ropivacaína, na corrente sanguínea da pele. Como controlo utilizou-se a ãrea da pele não tratada.Studies were carried out on healthy volunteers, young males. The effects of needle insertion, injection of sodium chloride solution, lidocaine injection, bupivacaine, and sodium chloride were studied in the test group (n = 12, mean age 31.7 years, ranging from 25 to 45). of the new local anesthetic agent, ropivacaine, into the bloodstream of the skin. As control the untreated skin area was used.

Foram incluídos no teste seis voluntários. De acordo com um esquema aleatório efectuou-se o procedimento seguinte nos diversos sítios: de ensaio.Six volunteers were included in the test. According to a random scheme the following procedure was carried out at the various test sites.

Neste ensaio efectuaram-se determinações na ãrea de controlo não tratada, apôs a inserção da agulha e após a injecção de agentes anestésicos locais (0,1 ml através de uma agulha) como se segue; 1 mg de lidocaína, 0,25 mg e 0,75 mg de bupivacaína, 0,25 mg e 0,75 mg de ropivacaína.In this assay determinations were performed in the untreated control area after needle insertion and after injection of local anesthetic agents (0.1 ml through a needle) as follows; 1 mg of lidocaine, 0.25 mg and 0.75 mg of bupivacaine, 0.25 mg and 0.75 mg of ropivacaine.

As soluções foram codificadas para permitirem que o estudo fosse duplamente oculto no que se refere ã injecção de so luções diferentes. O pH da solução de cloreto de sõdio era 6,0, o da solução de lidocaína era 6,7 e o de todas as soluções de bu pivacaína e ropivacaína era 5,5, Todas as injecções intradérmi-cas foram dadas pela mesma pessoa. Apôs a determinação dos níveis originais de corrente sanguínea fizeram-se, exactamente 2 minutos depois, inserções intradêrmicas da agulha ou deram-se injecçoes.The solutions were encoded to allow the study to be doubly hidden with respect to the injection of different solutions. The pH of the sodium chloride solution was 6.0, the lidocaine solution was 6.7, and that of all solutions of bu pivacaine and ropivacaine was 5.5. All intradermal injections were given by the same person. After determination of the original bloodstream levels, intradermal needle insertions were made exactly 2 minutes later or injections were given.

As medições apõs a inserção da agulha ou da injecção do líquido iniciaram-se num sítio em 30 segundos para esclarecer o seu efeito circulatório.Measurements after needle insertion or injection of the liquid started at a site in 30 seconds to clarify its circulatory effect.

Vinte minutos apôs a primeira injecção no primeiro sítio iniciou-se o registo., Apõs 2 minutos a sonda de registo foi mudada para o sítio seguinte, etc.Twenty minutes after the first injection at the first site, registration was started. After 2 minutes the recording probe was changed to the next site, etc.

Neste sentido foi feito um registo em cada sítio aos 20, 40 e 60 minutos apõs as primeiras diias series. Na terceira série fez-se apenas um registo aos 90 minutos apõs a inserção da agulha ou da injecção. Como controlo utilizou-se a ãrea não tratada.In this sense a registration was made at each site at 20, 40 and 60 minutes after the first day series. In the third series, only a recording was made at 90 minutes after insertion of the needle or injection. As control the untreated area was used.

Quando se aplicou o procedimento de ensaio intradêr-mico descrito anteriormente para bupivacaína e ropi vacaína, a injecção de 0475 mg de bupivacaína produziu um aumen to acentuado na corrente sanguínea, semelhante ao aumento obser vado apõs 1 mg de lidocaína mas não de maior duração. A injecção de 0,25 mg de bupivacaína exibiu um aumento menor na corren te sanguínea da pele, semelhante ao observado apõs a injecção de solução de cloreto de sõdio. Esta descoberta estã de acordo com estudos anteriores mostrando um aumento no caudal mais acen tuado com concentrações mais altas de anestésicos locais quando se comparam com concentrações menores. No entanto as injecçoes de ropivacaína, causaram uma diminuição no caudal sanguíneo com parativamente â solução de cloreto de sõdio, mais acentuado com a injecção de 0,25 mg, indicando um efeito único deste novo anes tésico local.When the intradermal test procedure described above was applied to bupivacaine and ropivacaine, injection of 0475 mg of bupivacaine produced a marked increase in blood flow, similar to the increase seen after 1 mg of lidocaine but not of longer duration. Injection of 0.25 mg of bupivacaine showed a minor increase in bloodstream of the skin, similar to that observed after injection of sodium chloride solution. This finding is consistent with previous studies showing an increase in the flow rate most accentuated with higher concentrations of local anesthetics when compared to lower concentrations. However, ropivacaine injections caused a decrease in blood flow with para-toodium chloride solution, more accentuated by the 0.25 mg injection, indicating a unique effect of this novel local anesthetic.

ConclusãoConclusion

Do efeito único de ropivacaína pode concluir-se que es -7- te composto ê especialmente util pra iontoforese, Deyido a sua diminuição do debito sanguíneo pode ser utilizado sem a adição de efinefrina, a qual diminui a estabilidade de armazenagem das composições anestésicas locais. -7-From the single effect of ropivacaine it can be concluded that this compound is especially useful for iontophoresis. Because its decrease in blood clearance can be used without the addition of efinephrine, which decreases the storage stability of the local anesthetic compositions. -7-

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Claims

A process for the preparation of pharmaceutical compositions suitable for ionophoresis, characterized in that an amount ranging from 0.25 to 10% by weight of the composition is incorporated in a jelly or solution of an anesthetic pharmacy-acceptable salt local ropivacaine.

2. A process according to claim 1, characterized in that ropivacaine is used as the hydrochloride. Lisbon, July 8, 1991 © Xgente Oficial 3a Industrial Property-