PT95175A - Process for the preparation of pharmaceutical compositions containing an imidazole and a corticosteroid in the form of a gel for topical administration with antifungal action - Google Patents
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Abstract
Description
bristol=myers_squibb_çompmx "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO UM IMIDAZOL E UM CORTICOSTEROIDE SOB A FORMA DE UM GEL PARA ADMINISTRAÇÃO TÕPICA COM ACÇÃO ANTI-FONGICA"METHOD FOR THE PREPARATION OF PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING AN IMIDAZOLE AND A CORTICOSTEROID IN THE FORM OF A GEL FOR TAPICAL ADMINISTRATION WITH ANTI-PHARMACEUTICAL ACTION "
Referências relacionadas com o presente pedido de patente de invençãoReferences relating to the present application
Esta constitui uma continuação em parte do pedido de patente de invenção co-pendente Série nQ 381 059 requerido em 7 de Março de 1989 que por sua vez é uma continuação em parte do pedi. do de patente de invenção co-pendente Série nQ 171 350 requerido em 21 de Março de 1988.This is a continuation in part of co-pending co-pending Serial No. 381,059 filed March 7, 1989, which in turn is a continuation of part of the application. of copending co-pending Serial No. 171 171,350 filed March 21, 1988.
Antecedentes da invenção A presente invenção refere-se a uma composição em gel estável para a aplicação tópica que constitui uma combinação de um agente anti-fúngico de imidazol e um agente anti-inflamatório, o 17-ister esterõide. O produto é particularmente apropriado para o tratamento de micoses como por exemplo a tinea capitis, tinea cor poris e tinea cruris. A decomposição do 17-éster esterõide resultante da interacção com a água e o agente imidazólico anti-fúngico durante a armazenagem é reduzida drasticamente pela presente composição sob a forma de um gel.BACKGROUND OF THE INVENTION The present invention relates to a stable gel composition for topical application which constitutes a combination of an imidazole antifungal agent and an antiinflammatory agent, steroid 17-ister. The product is particularly suitable for the treatment of mycoses such as tinea capitis, tinea coris and tinea cruris. The decomposition of the steroid 17-ester resulting from the interaction with water and the antifungal imidazole agent during storage is drastically reduced by the present composition as a gel.
Um fungo é uma célula vegetal microscópica que se pode desenvolver na pele e, sob certas condições, produz uma infecção . Estas infecções provocadas pelos fungos, as micoses, são as mais antigas que se conhecem no homem e levaram muito tempo a serem re conhecidas como um problema de saúde pública de grande prevalên- -2 / V.A fungus is a microscopic plant cell that can grow on the skin and, under certain conditions, produces an infection. These fungal infections, mycoses, are the oldest known in man and have long been known as a highly prevalent public health problem.
cxa.cxa.
Quando as infecções de fungos envolvem o couro cabeludo, designa-se por tinea capitis; quando envolve os pés designa-se por tinea pedis (pi de atleta)? quando ocorre no corpo é conhecido por tinea coporis; quando ocorre na virilha é conhecido por tinea cruris.When fungal infections involve the scalp, it is called tinea capitis; when it involves the feet it is called tinea pedis (athlete's pi)? when it occurs in the body it is known as tinea coporis; when it occurs in the groin is known as tinea cruris.
Tem sido utilizada uma diversidade de métodos para o tra tamento de infecções fúngicas incluindo o uso de iodeto de potás^ sio, o unguento de Whitfield, o ácido undecilénico, antibióticos (por exemplo, nistatina e anfotericina B), griseofulvina e os agentes imidazólicos anti-fúngicos como, por exemplo, o micona-zol, o clotrimazol, o econazol e o sulconazol.A variety of methods have been used for the treatment of fungal infections including the use of potassium iodide, Whitfield's ointment, undecylenic acid, antibiotics (e.g., nystatin and amphotericin B), griseofulvin and the imidazole antimicrobial agents fungicides such as miconazole, clotrimazole, econazole and sulconazole.
Embora a administração sistémica de antibióticos como, por exemplo, a nistatina e a anfotericina B se tem utilizado com algum sucesso, a baixa disponibilidade e a toxicidade sistémica destes agentes tem restringido a sua aplicação no tratamento das micoses.Although systemic administration of antibiotics such as nystatin and amphotericin B has been used with some success, the low availability and systemic toxicity of these agents has restricted their application in the treatment of mycoses.
Os imidazóis são os primeiros agentes anti-fúngicos de lar go espectro e têm importância considerável na prática clínica. 0 seu largo espectro de actividade anti-fúngica, que se estende ã maioria dos fungos patogénicos, tem proporcionado um avanço impor tante na terapêutica anti-fúngica.Imidazoles are the first antifungal agents of lar spectrum and are of considerable importance in clinical practice. Its broad spectrum of antifungal activity, which extends to most pathogenic fungi, has provided an important advance in antifungal therapy.
Tal como aqui se utiliza o termo "agente e anti-fúngico imi dazólico", significa qualquer agente que tem um grupo funcional de imidazol na molécula e que possui actividade anti-fúngica tópica. Têm sido descritos na literatura numerosos imidazóis apro priados que são do conhecimento dos técnicos. Os exemplos de agentes anti-fúngicos imidazólicos apropriados incluem o nitrato de sulconazol, o nitrato de econazol, o nitrato demiconazol e o eletrimazol.As used herein the term " antidilic agent " imi dazolic " means any agent having an imidazole functional group in the molecule and having topical antifungal activity. Numerous suitable imidazoles have been described in the literature which are known to those skilled in the art. Examples of suitable imidazole antifungal agents include sulconazole nitrate, econazole nitrate, demiconazole nitrate, and eletromazol.
As infecções fúngicas são frequentemente associadas com sinais de eritema e de descamação e com sintomas de prurido e de queimadura dolorosa. 0 tratamento clínico para as doenças fúngicas requer pelo menos duas a quatro semanas para se obter o alívio completo dos sintomas. Mais recentemente, verificou--se que as infecções fúngicas podem ser tratadas efectivamente com um produto de associação que contém corticosteróides e agen tes anti-fúngicos imidazôlicos. Ê sabido que a sensibilidade dos organismos fúngicos varia com os seus ciclos de vida. Os poros são mais resistentes no tratamento do que micélios. Os es^ teréides podem induzir os poros dos fungos para a produção de mi célios, tornando-os portanto mais sensíveis ao tratamento. Também, se sabe que os esteróides produzem vasoconstrição no sítio de apli cação.Fungal infections are often associated with signs of erythema and flaking and with symptoms of pruritus and painful burn. Clinical treatment for fungal diseases requires at least two to four weeks to obtain complete symptom relief. More recently, it has been found that fungal infections can be effectively treated with an association product containing corticosteroids and imidazole antifungal agents. It is known that the sensitivity of fungal organisms varies with their life cycles. The pores are more resistant in treatment than mycelia. Steroids can induce fungal pores to produce mycelial cells, making them more sensitive to treatment. Also, it is known that steroids produce vasoconstriction at the site of application.
Esta actividade pode retardar ou impedir a eliminação de um agente anti-fúngico do sítio de aplicação, permitindo que este permaneça na epiderme por períodos mais longos. Considera-se portanto que a aplicação local de um agente anti-inflamatório po derã oferecer alívio directo e imediato para a componente inflamatória da lesão. 0 produto de associação deve depois proporcio nar alívio rápido dos sintomas e irradicar a infecção. Com base neste conceito, foram recentemente desenvolvidas certas associações de um agente anti-fúngico com um agente anti-inflamatório, destinados ao tratamento de micoses. Habitualmente, os produtos de associação comercializados que usam este conceito são o Lotrisone em creme (clotrimazol a 1%/dipropionato de betametaso na a 0,05%), o Daktacort em creme (nitrato de miconazol a 2%/h_i drocortisona a 1%) e o Canesten HC em creme (clotrimazol a 1%/ /hidrocrotisona a 1%). 1 2This activity may delay or prevent the elimination of an antifungal agent from the application site, allowing it to remain in the epidermis for longer periods. It is therefore considered that the local application of an anti-inflammatory agent may provide direct and immediate relief to the inflammatory component of the lesion. The combination product should then provide rapid relief of symptoms and radiate the infection. Based on this concept, certain combinations of an antifungal agent with an anti-inflammatory agent for the treatment of mycoses have recently been developed. Usually marketed products using this concept are Lotrisone in cream (1% clotrimazole / 0.05% betamethasone dipropionate), Daktacort in cream (2% miconazole nitrate / 1% hydrocortisone) ) and Canesten HC in cream (1% clotrimazole / / 1% hydrocrotisone). 1 2
Katz e outros dermatologistas ' descobriram que o creme de Lotrisone tinha melhores acções terapêutica e micotica do que o clotrimazol a 1% e o dipropionato de betametasona a 0,05% -4-»Katz and other dermatologists found that Lotrisone cream had better therapeutic and micotic actions than clotrimazole 1% and betamethasone dipropionate 0.05%
apenas.only.
Independentemente das suas vantagens clínicas o creme de Lotrisone possui alguns atributos indesejáveis. Contém um es-teróide fluorado forte, o dipropionato de betametasona, que po de ser totalmente prejudicial do ponto de vista cosmético para se utilizar nas regiões intertriginosas. Outros efeitos indese jáveis incluem a atrofia da pele, fenómenos de retorno e telan-giectasia.Regardless of its clinical advantages, Lotrisone cream has some undesirable attributes. It contains a strong fluorinated esteroid, betamethasone dipropionate, which may be totally cosmetically harmful for use in the intertriginous regions. Other undesirable effects include skin atrophy, return phenomena and telangiectasia.
Outros produtos de associação deste tipo que estão comer cializados, por exemplo, o Daktacorte creme e o Canesten Hc cre me, são associações de esteróidesde baixa potência com imidazóis. Estes produtos de associação falham sempre na obtenção de alívio imediato de sintomas inflamatórios que normalmente se pretende no tratamento de uma infecção fúngica.Other products of this type that are marketed, for example, Daktacorte cream and Canesten Hc creme, are associations of low potency steroids with imidazoles. These combination products always fail to attain immediate relief from inflammatory symptoms which is usually intended in the treatment of a fungal infection.
Uma associação de um esteróide de potência moderada não halogenado com um imidazol anti-fúngico apresenta-se como sendo uma escolha ideal para o tratamento tópico da doença fúngica. Constitui o objectivo da presente invenção o desenvolvimento de um tal produto de associação. 0 esteróide de potência moderada utilizado no produto de associação da presente invenção, ê um 17-éster esteróide que possui actividade acrescida relativamente ao álcool de que deri va mas com efeitos indesejáveis menores do que o esteróide halo genado com actividade comparável. Exemplos de 17-ésteres cort^ cóides incluídos no âmbito da presente invenção são o 17-aceta-to de hidrocortisona, o 17-butirato de hidrocortisona, o 17-va lerato de hidrocortisona, o 17-propionato de hidrocortisona, o 17-valerato de betametasona, o 17-acetato de cortisona, o 17-ace tato de prednisona e o 17-valerato de prednisona. -5An association of a moderate non-halogenated steroid with an antifungal imidazole appears to be an ideal choice for the topical treatment of fungal disease. The object of the present invention is the development of such an association product. The moderately potent steroid used in the combination product of the present invention is a steroid 17-ester which has increased activity relative to the alcohol of which it will derive but with minor undesirable effects than the halo steroid with comparable activity. Examples of corticosteroid 17-esters included within the scope of the present invention are hydrocortisone 17-acetates, hydrocortisone 17-butyrate, hydrocortisone 17-valerate, hydrocortisone 17-propionate, 17-valerate of betamethasone, cortisone 17-acetate, prednisone 17-acetates and prednisone 17-valerate. -5
Os 17-ésteres esteróides têm excelente estabilidade quando sob formas posológicas tópicas convencionais. Nos nossos estudos analizaram-se formas posológicas tópicas relativamente à estabilidade determinando o valor de t^^ em que t90% rePresen“ ta o tempo em dias necessário para a forma posológica perder 10% da sua actividade química e/ou biológica. Um creme a 0,2% de 17-valerato de hidrocortisona tipo óleo/água, durante este teste, apresentou um tgQ% de 536 dias à temperatura ambiente (25°C + 2°C). O uso de uma sobrecarga convencional de 10% de com ponente activo no creme significará que este produto terá um pra zo de validade aceitável (tempo necessário para a potência diminuir para 90% da quantidade declarada no rótulo) à temperatura ambiente de 1072 dias ou mais de 2,9 anos.Steroid 17-esters have excellent stability under conventional topical dosage forms. In our studies, topical dosage forms were tested for stability by determining the value of t% in which t90% is the time in days required for the dosage form to lose 10% of its chemical and / or biological activity. A 0.2% cream of oil / water type hydrocortisone 17-valerate, during this test, had a% tan of 536 days at room temperature (25øC + 2øC). The use of a conventional overload of 10% active ingredient in the cream will mean that this product will have an acceptable shelf life (time required for the potency to decrease to 90% of the amount stated on the label) at room temperature of 1072 days or more of 2.9 years.
De um modo geral, é mais aceitável para o doente uma composição sob a forma de creme do que outras formas posológicas tópicas, por exemplo, líquidas, uma pomada de vaselina, óleo, etc. quanto ao seu aspecto estético e fácil aplicação. Infelizmente, quando se tentou combinar um 17-éster esteróide com um imidazol anti-fúngico para se preparar um produto de associação, como citado anteriormente, a estabilidade do 17-éster esteróide reduziu--se drasticamente para valores inaceitáveis na maioria das composições em creme convencionais. Para se desenvolver um veículo para creme destinado a um produto de associação de um 17-éster esteróide com o imidazol, prepararam-se mais de 60 tipos diferen tes de veículos para creme, incluindo cremes de óleo em água , cremes de água em óleo, cremes com alto ou baixo teor em vaseli na, cremes com baixo ou alto teor numa substância tensio-activa, cremes com alto ou baixo teor de água, e cremes com diferentes teores em propilenoglicol a fim de se avaliar a estabilidade. A maioria de todos os cremes reprovaram no teste de estabilidade, devido ou à instabilidade química do 17-éster esterõide ou à separação física da emulsão provocada pelo efeito salino do sal de imidazol quando este se utilizou em concentrações de cerca de 1% ou mais. As composições em creme necessitam frequentemente a inclusão de agentes emulsificantes ou tensioactivos para manter a estabilidade física e ainda o uso de agentes conservantes anti-microbianos para impedir a contaminação micro-biológica . Estes aditivos tendem a gerar um ambiente impróprio que pode ace lerar a hidrólise do 17-éster esterõide e a separação física pro veniente da dessalificação. Além disso, sabe-se que os imida- zóis podem também actuar como catalisadores da hidrólise dos ej3 3-7 teres . Esta degradaçao observou-se de facto durante os nossos estudos preliminares, (ver quadro 1 seguinte)Generally, a composition in the form of a cream is more acceptable to the patient than other topical dosage forms, for example, liquid, a petroleum jelly, oil, etc. as for its aesthetic appearance and easy application. Unfortunately, when one attempted to combine a steroid 17-ester with an antifungal imidazole to prepare an association product as mentioned above, the stability of the steroid 17-ester was dramatically reduced to unacceptable values in most cream compositions conventional. In order to develop a cream vehicle for a combination product of a 17-ester steroid with imidazole, more than 60 different types of cream vehicles were prepared, including oil-in-water creams, water-in-oil creams, creams with high or low vaseline, creams with low or high content in a surfactant substance, creams with high or low water content, and creams with different propylene glycol contents in order to evaluate the stability. Most of all creams failed the stability test because of either the chemical instability of the steroid 17-ester or the physical separation of the emulsion caused by the salt effect of the imidazole salt when it was used in concentrations of about 1% or more. The cream compositions often require the inclusion of emulsifying or surfactant agents to maintain physical stability and further the use of antimicrobial preservatives to prevent microbiological contamination. These additives tend to generate an improper environment which can accelerate the hydrolysis of the 17-ester steroid and the physical separation from desalification. In addition, it is known that the imidazole can also act as a catalyst for the hydrolysis of the excipients. This degradation was indeed observed during our preliminary studies (see Table 1 below)
Quadro 1 . Degradação dos valores de 17-valorato de hidrocor tisona (HP 17-V) na presença de imidazóis a 1% , sob diversas formas de cremes tópicos, à temperatu ra de 25°C + 2,0°C.Table 1. Degradation of 17-valent values of hydrocortisone (HP 17-V) in the presence of 1% imidazoles, in various forms of topical creams, at a temperature of 25 ° C + 2.0 ° C.
3.07 x 10 -3 343.07 x 10 -3 34
Composições 1. Nitrato a 1% de sulcona- zole/HC 17-V 0,2% em solução aquosa-alcoólica de pH 4,7 2. Nitrato a 1% de sulcona- 5.96 x 10 -3 18 zole/HC 17-V 0,2% em o/a creme a pH de 4.7 -7 fCompositions 1. 1% nitrate of sulconazole / HC 17-V 0.2% in aqueous-alcoholic solution of pH 4.7 2. 1% nitrate of sulconate 5.96 x 10 -3 18 zole / HC 17- V 0.2% in the cream at pH 4.7-7
Quadro 1, (Cont.)Table 1, (Cont.)
Composições 3. Nitrato de sulcona-zol a 1%/HC 17-V 0.5% em pomada USP XXI 4,7 4. Nitrato de sulcona-zol a 1%/HC 17-V 0.2% em gel de Carbapol* k, dia-1**** —9O5·' dias*** 7.40 x 10"3 14 6.50 x 10 16 5.Compositions 3. 1% Sulconazole Nitrate / HC 17-V 0.5% in ointment USP XXI 4.7 4. 1% Sulconazole Nitrate / HC 17-V 0.2% Carbapol * k gel, day -1 **** -9O5 · 'days *** 7.40 x 10 " 3 14 6.50 x 10 16 5.
Nitrato de sulcona- separação zol a 1%/HC 17-V 0.2% física em gel de Metocel** 6. 7.Sulconate nitrate - 1% zol / HC 17-V 0.2% gel separation of Metocel ** 6. 7.
Nitrato de sulcona- 2.24 x 10 zol a 1%/HC 17-V 0,2% em base de vaselina pura Nitrato de Econazol a 1%/ 1.34 x 10 /HC 17-V 0.2% em pomada hidrofílica USP XXI 47 7.8 8. Nitrato de Miconazol a 3.5 1%/HC 17-V 0.2% em creme 2.99 x 10 3 9. Nitrato de Miconazol a 4.28 x 10 ^ 2.5 1%/HC 17-V 0.2% em pomadaSulfonate nitrate 2.24 x 10 2% zol / HC 17-V 0.2% based on pure Vaseline 1% Econazole Nitrate / 1.34 x 10 / HC 17-V 0.2% in hydrophilic ointment USP XXI 47 7.8 8 Miconazole nitrate at 3.51% / HC 17-V 0.2% cream 2.99 x 10 3 9. Miconazole nitrate at 4.28 x 10 4 2.5 1% / HC 17-V 0.2% in ointment
hidrofílica USP XXI 10. Clotrimazol a 1%/HC 17-V 4.39 x 10-3 24Hydrophilic USP XXI 10. 1% Clotrimazole / HC 17-V 4.39 x 10-3 24
0.2% em creme O/A 4.6 11.0.2% cream O / A 4.6 11.
Clotrimazol a 1%/HC 17-V 2.26 x 101% Clotrimazole / HC 17-V 2.26 x 10
0.2% em pomada hidrofílica USP XXI * - 0 gel de Carbopol é um polímero carboxi vinílico de grande pe so molecular (nomes CTFA: carbomer-934p, -940, -961) ** Gel de Metocel é o éter metílico de celulose (nome CTFA: me-tilcelulose, marcas registadas: Methocel Mc, éter metílico de celulose). *** tgQ£=tempo necessário para que a actividade do valerato de 17 hidrocortisona reduza a actividade inicial para 90% **** K=a taxa de degradação do componente 17-valerato de hidrocor tisonaCarbopol gel is a high molecular weight carboxy vinyl polymer (CTFA names: carbomer-934p, -940, -961) ** Gel of Metocel is methyl cellulose ether (name CTFA: methylcellulose, trade names: Methocel Mc, methyl cellulose ether). *** time required for the activity of the 17-hydrocortisone valerate to reduce the initial activity to 90% **** K = the degradation rate of the hydrocortisone 17-valerate component
Com base nos nossos estudos considera-se que a necessida da da inclusão de agentes emulsificantes ou tensio-activos na maioria dos cremes resulta numa interacção acrescida do 17-éster esteróide com moléculas de água e moléculas de imidazol, causando portanto a hidrólise rápida do 17-éster esteróide (ver quadro I, composições 2, 3 e 7-11).Based on our studies it is considered that the need for the inclusion of emulsifying or surfactants in most creams results in increased interaction of the steroid 17-ester with water molecules and imidazole molecules, thus causing rapid hydrolysis of the 17 steroid ester (see Table I, Compositions 2, 3 and 7-11).
Para a obtenção de produtos de associação utilizaram-se diversas composições em gel comuns preparadas sem qualquer agente emulsificante ou tensio-activo e com um agente de gelificação escolhido no grupo constituído por um carboxipolímero ácido, tais como os comercializados sob marcas registadas de Carbopol 934, Carbopol940, e um éter metílico da celulose comercializado sob o nome de marca registada Methocel MC. Como se apresentou no Quadro I, ainda se observou nas composições 4 e 5, uma rápida degradação do carbono na posição 17 do 17-éster esteróide.A number of common gel compositions prepared without any emulsifying or surfactant and a gelling agent selected from the group consisting of an acidic carboxypolymer, such as those marketed under the trade names of Carbopol 934, Carbopol940, and a cellulose methyl ether sold under the tradename Methocel MC. As shown in Table I, there was still observed in compositions 4 and 5, a rapid degradation of the carbon at position 17 of the 17-ester steroid.
Além disso, numa experiência subsequente, uma mistura de um imidazol com o 17-valerato de hidrocortisona também exibiu hidrólise rápida ainda que em vaselina pura. A fraca dispersibd. lidade é considerada como a causa da insuficiência da estabilida de num sistema de vaselina pura (ver quadro I, composição 6).In addition, in a subsequent experiment, a mixture of an imidazole with hydrocortisone 17-valerate also exhibited rapid hydrolysis even in pure vaseline. The weak dispersive. is considered to be the cause of the insufficiency of the stability of a pure Vaseline system (see Table I, Composition 6).
Uma vez que se sabe que a hidrólise do éster é influenciada pelo pH, estudou-se a estabilidade de um imidazol com um 17-éster esteróide sob a forma de um creme em sistema de óleo em água a diferentes valores de pH. Os resultados (quadro II) mostram que a simples correcção do pH não conferirá a estabil^L dade necessária.Since ester hydrolysis is known to be influenced by pH, the stability of an imidazole with a steroid 17-ester in the form of an oil-in-water cream at different pH values was studied. The results (Table II) show that simple pH correction will not confer the necessary stability.
Quadro II. Taxas de degradação de 17-valerato de hidrocortisona a 0,2% na presença de nitrato de sulconazol a 1% , sob a forma de uma pomada hidrofílica da USP XXI (um creme de o/a) à temperatura de 25°C + 2°C a diferentes valores de pH. PH k, dia t90%/ d -3 2.10 2.10 x 10 J 50 4.00 3.80 x 10-3 28 4.70 4.45 x IO-3 24 6.50 5.20 x 10“3 20 A fim de impedir a degradação da hidrocortisona e os seus derivados, nas composições tópicas, propôs-se a utilização de um esteróide como componente activo em associação com certos agentes estabilizantes (por exemplo, EDTA, agentes anti-oxidantes) ou reduzir a quantidade de propileno-glicol utilizado na composi-8—10 ção . Embora se utilizassem agentes estabilizantes ou de redução, a concentração do propileno-glicol nas composições que in- 1 -ίο-/Table II. Degradation rates of 0.2% hydrocortisone 17-valerate in the presence of 1% sulconazole nitrate, as a hydrophilic ointment of USP XXI (o / w cream) at 25 ° C + 2 ° C at different pH values. PH k, day t90% / d -3 2.10 2.10 x 10 J 50 4.00 3.80 x 10-3 28 4.70 4.45 x IO-3 24 6.50 5.20 x 10-3 In order to prevent the degradation of hydrocortisone and its derivatives, in the topical compositions, it has been proposed to use a steroid as the active component in combination with certain stabilizing agents (for example EDTA, anti-oxidant agents) or reduce the amount of propylene glycol used in the composition. Although stabilizing or reducing agents were used, the concentration of the propylene glycol in the compositions which in-
cluem esteróides, com a técnica anterior conhecida, não foi possível fornecerem soluções tópicas, gel ou cremes, sob a forma de um produto de combinação apresentando uma estabilidade aceitável com longo prazo (2 anos ou mais).steroids, with the prior art known, it was not possible to provide topical solutions, gel or creams, in the form of a combination product having a long-term acceptable stability (2 years or more).
Para preencher as necessidades em falta, permanece muito desejável a obtenção de uma associação de um agente anti-fún gico imidazõlico com um 17-éster corticosteróide anti-inflamató rio, sob uma forma posolõgica tópica que seja estável pelo menos durante dois anos à temperatura ambiente (25°C + 2°C). Comj titui um objectivo da presente invenção proporcionar um produto de associação desse tipo estável em que o imidazol e o 17-éster esteróide serão facilmente absorvidos pela pele. Constitui ain da um objectivo da presente invenção a obtenção de um produto de associação que possa aplicar-se na pele afectada, sem fluir para as áreas saudáveis da pele. Esta última propriedade minimizará os efeitos indesejáveis que podem ter origem na absorção através do tecido circundante. Um produto de associação destes, portanto, não só proporcionará um alivio rápido do sintoma e a erradicação da infecção fúngica mas ainda minimizará o risco de efeitos indesejáveis. Constitui ainda um objectivo da presente invenção proporcionar um tratamento anti-fúngico tópico que possa efectivamente proporcionar o alívio rápido dos sintomas e a erradicação da infecção fúngica embora minimizando o risco de efei tos indesejáveis provocados pela alta potência e/ou por esterõi-des fluorados. Ê ainda um objectivo da presente invenção proporcionar uma composição sob a forma de gel tópico de um 17-êster esteróide de potência moderada com agentes anti-fúngicos imidazólicos que possua boa dispersibilidade e boa estabilidade física e química sem necessidade de refrigeração ou de aditivos especiais tais / t como agentes emulsificantes ou agentes tensioactivos ou ainda agentes conservantes anti-microbianos.To fill the missing needs, it remains highly desirable to obtain an association of an imidazole antifungal agent with an anti-inflammatory corticosteroid 17-ester in a topical dosage form which is stable for at least two years at room temperature (25 ° C + 2 ° C). It is an object of the present invention to provide such a stable combination product in which the imidazole and the steroid 17-ester will be readily absorbed by the skin. It is further an object of the present invention to provide an association product which can be applied to the affected skin without flowing into the healthy areas of the skin. The latter property will minimize the undesirable effects that may arise from absorption through the surrounding tissue. An association product thereof therefore will not only provide rapid relief of the symptom and eradication of fungal infection but will also minimize the risk of undesirable effects. It is further an object of the present invention to provide a topical antifungal treatment which can effectively provide rapid relief of symptoms and eradication of fungal infection while minimizing the risk of undesirable effects caused by high potency and / or fluorinated sterols. It is further an object of the present invention to provide a topical gel composition of a steroid 17-ester of moderate potency with imidazole antifungal agents having good dispersibility and good physical and chemical stability without the need for refrigeration or special additives such as / t as emulsifying agents or surfactants or antimicrobial preservatives.
Constitui ainda um objectivo da presente invenção propo porcionar composições tópicas sob a forma de gel contendo 17-és^ teres esteróides imidazõis e incluindo qualidades desejáveis tais como aceitação cosmética e permissão de aplicação correcta de quantidades eficazes dos dois componentes activos na .lesão em causa. Também constitui um objectivo proporcionar um produto de associação numa composição que pode aplicar-se à pele lesionada, sem atingir as partes sãs da pele. Esta última proprieda de minimiza os efeitos indesejáveis que podem ser provocados pela absorção no tecido circundante. Um produto de associação destes em seguida, pode não somente proporcionar um alivio mais rápido dos sintomas e a erradicação da infecção fúngica mas também minimizar o risco de efeitos secundários indesejáveis.It is further an object of the present invention to provide topical gel compositions containing imidazole 17-ester steroids and including desirable qualities such as cosmetic acceptance and permission to properly apply effective amounts of the two active components in the subject concerned. It is also an object to provide an association product in a composition which can be applied to the injured skin without reaching the healthy parts of the skin. The latter property minimizes the undesirable effects that may be caused by absorption in the surrounding tissue. An association product of these may not only provide faster relief of symptoms and eradication of fungal infection but also minimize the risk of undesirable side effects.
Constitui um objectivo da presente invenção proporcionar um tratamento tópico anti-fúngico que possa aliviar rápida e efi cazmente o sintoma de erradicação da infecção fúngica e simultaneamente minimizar o risco de efeitos secundários indesejáveis provocados pelos esteróides de grande potência e/ou fluorados.It is an object of the present invention to provide a topical antifungal treatment that can rapidly and effectively alleviate the eradication symptom of fungal infection and simultaneously minimize the risk of undesirable side effects caused by high potency and / or fluorinated steroids.
Constitui um outro objectivo da presente invenção propor cionar composições em gel tópicas de esteróides 17-éster e agen tes anti-fúngicos imidazólicos que possuam boa dispersibilidade e estabilidade física e química e boas sem necessidade de refrigeração e de aditivos especiais como por exemplo agentes emulsificantes ou tensioactivos ou agentes conservantes anti-microbianos.It is a further object of the present invention to provide topical steroid 17-ester steroid gel compositions and imidazole antifungal agents having good dispersibility and physical and chemical stability and good without the need for refrigeration and special additives such as emulsifying agents or surfactants or antimicrobial preservatives.
Constitui um outro objectivo da presente invenção propor cionar composições em gel tópicas de esteróides 17-ésteres e de -12# imidazõis exibindo outras qualidades desejáveis como por exemplo serem cosmeticamente aceitáveis permitindo uma aplicação cuidadosas de quantidades eficazes de dois componentes activos sobre a lesão em causa.It is a further object of the present invention to provide topical gel compositions of 17-ester and 12-imidazole steroids exhibiting other desirable qualities such as being cosmetically acceptable for allowing careful application of effective amounts of two active components to the lesion in question .
Constitui ainda um objectivo da presente invenção propor cionar composições em gel tópicas que aumentem a libertação de um esteróide 17-éster e de um imidazol nos sítios alvejados rejs pectivos, assegurando que deste modo possa ser alcançado com van tagem um máximo terapêutico.It is further an object of the present invention to provide topical gel compositions which increase the release of a 17-ester steroid and an imidazole at the targeted sites, ensuring that a therapeutic maximum can be achieved therewith.
Estes e outros objectivos da presente invenção foram melhor entendidos através dos exemplos e descrições seguintes.These and other objects of the present invention have been better understood from the following examples and descriptions.
RESUMO DA INVENÇÃO A invenção proporciona uma composição em gel estável para a administração tópica que consiste numa quantidade eficaz terapeuticamente de uma mistura de um agente anti-fúngico imida-zólico e de um agente anti-inflamatório esteróide 17-éster num sistema veicular que consiste (a) em um sistema co-solvente para o imidazol e para o esteróide 17-éster constituído essencialmen te por um alcanol inferior em associação com um dihidroxi álcool ou com um trihidroxi álcool ou com uma mistura e(b) uma quantida de eficaz para se obter um gel de hidroxipropil celulose ou de hidroxietilcelulose. Estas composições em gel podem conter água numa quantidade entre 0 a 20% em peso.SUMMARY OF THE INVENTION The invention provides a stable gel composition for topical administration which consists of a therapeutically effective amount of a mixture of an imidazole antifungal agent and a steroid 17-ester antiinflammatory agent in a carrier system consisting of (a) in a co-solvent system for the imidazole and the 17-ester steroid consisting essentially of a lower alkanol in association with a dihydroxy alcohol or a trihydroxy alcohol or a mixture and (b) an amount effective for to obtain a hydroxypropyl cellulose or hydroxyethylcellulose gel. These gel compositions may contain water in an amount of 0 to 20% by weight.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A figura 1 representa a comparação das taxas de penetra sBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS Figure 1 shows the comparison of the penetration rates
ção na pele de 17-valerato de hidrocortisona em composições aquo sas em gel ou um gel anidro da presente invenção com as taxas de composições em creme ou em pomada de 17-valerato de hidrocor tisona. A figura 2 representa uma comparação das taxas de penetração na pele de composições de hidrato de sulconazona em gel aquoso e anidro da presente invenção com as taxas de soluções aquosas e em creme de nitrato de sulconazona.or anhydrous gel of the present invention at the rates of hydrocortisone 17-valerate cream or ointment compositions of hydrocortisone 17-valerate. Figure 2 shows a comparison of the skin penetration rates of sulconazole hydrate compositions in aqueous and anhydrous gel of the present invention with the rates of aqueous solutions and sulconazole nitrate cream.
DESCRIÇÃO DETALHADADETAILED DESCRIPTION
Descobriu-se durante experiências realizadas pelos presentes inventores que a estabilidade de composições contendo tan to imidazóis como esteróides 17-éster pareciam depender da dis-persibilidade. Por exemplo, nas composições sob a forma de creme ou sob a forma de solução, a estabilidade melhorou à medida que a concentração em água ná composição diminuiu. Também as bases para cremes viscosos ou de vaselina puras não proporcionavam boa estabilidade. Assim apenas as composições sob a forma de creme com maior solubilidade de esteróides 17-éster e de imidazol podem proporcionar estabilidade satisfatória devido à sua melhor disper sibilidade a qual reduz a interacção destes dois agentes.It has been found during experiments carried out by the present inventors that the stability of compositions containing tan to imidazoles such as 17-ester steroids appeared to depend on the lack of ability. For example, in cream or solution compositions, stability has improved as the concentration in water in the composition has decreased. Also the bases for viscous creams or pure Vaseline did not provide good stability. Thus only cream compositions with increased solubility of 17-ester and imidazole steroids can provide satisfactory stability because of their improved dispersibility which reduces the interaction of these two agents.
Os imidazóis são insolúveis na maior parte dos dissolven tes aquosos e não aquosos correntes, incluindo a água. Podem ser solubilizados em veículos aquosos somente se o veículo contêm gran des concentrações de agentes tensioactivos (superior a 10%). Com grande concentração em agente tensioactivo contudo, os esteróides 17-éster são submetidos a hidrólise rápida.Imidazoles are insoluble in most of the aqueous and non-aqueous dissolving solvents, including water. They may be solubilized in aqueous vehicles only if the carrier contains large concentrations of surfactants (greater than 10%). At high surfactant concentration however, the 17-ester steroids are subjected to rapid hydrolysis.
Descobriu-se , de acordo com a presente invenção, que os únicos veículos em que os esteróides 17-ésteres e os imidazóis são solúveis, uniformemente dispersos e estáveis são certos dis^ solventes orgânicos. Mais particularmente, os dois componentes activos devem ser dissolvidos num sistema de co-solventes constituídos essencialmente por um alcanol inferior em associação com um dihidroxi álcool ou com um trihidroxi álcool ou com uma sua mistura. Exemplos de hidroxi álcoois apropriados são os he xanodiôis como por exemplo o 2-etil-l,3-hexanodiol e os glicois como o etilenoglicol, o propilenoglicol e o 1,3-butilenoglicol. 0 glicol mais preferido é o propilenoglicol. Exemplos de trihi droxi álcoois são os hexanotrióis como o 1,2,6-hexanotriol. Al-canois inferiores incluem estes álcoois como o metanol, etanol, o propanol, isopropanol, o butanol, etc. Os alcanois inferiores mais preferidos são o isopropanol e o etanol ou as suas mis turas. De preferência, o dihidroxi álcool está presente numa quantidade compreendida entre zero e 45% em peso e/ou o trihidroxi álcool numa quantidade entre 0 e 40% em peso e o alcanol inferior entre 30 a 65% em peso. As taxas de penetração cutânea do imidazol e do esteroide podem ser reguladas podendo variar na composição as concentrações do sistema de co-solventes.It has been found in accordance with the present invention that the only vehicles in which the 17-ester steroids and imidazoles are soluble, uniformly dispersed and stable are certain organic solvents. More particularly, the two active components must be dissolved in a system of co-solvents consisting essentially of a lower alkanol in association with a dihydroxy alcohol or a trihydroxy alcohol or a mixture thereof. Examples of suitable hydroxy alcohols are the hexanediols such as 2-ethyl-1,3-hexanediol and glycols such as ethylene glycol, propylene glycol and 1,3-butylene glycol. The most preferred glycol is propylene glycol. Examples of trihydroxy alcohols are the hexanotroies like 1,2,6-hexanetriol. Lower alcohols include these alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, etc. The most preferred lower alkanols are isopropanol and ethanol or mixtures thereof. Preferably, the dihydroxy alcohol is present in an amount of zero to 45% by weight and / or the trihydroxy alcohol in an amount of 0 to 40% by weight and the lower alkanol of 30 to 65% by weight. The skin penetration rates of imidazole and steroid can be regulated and the concentrations of the co-solvent system can be varied in the composition.
Concentrações mais altas de álcool proporcionam um efejL to de depósito maior e uma taxa de penetração cutânea aumentada. Contudo, concentrações alcoólicas mais altas também aumentam a irritação cutânea, com concentrações acima de cerca de 60% em pe so resultando a irritação excessiva. Portanto, deve manter-se o equilíbrio entre o desejo de reforçar a taxa de penetração cutâ nea dos componentes activos, particularmente do componente imi-dazólico, e a pretenção de alcançar um produto não irritante.Higher concentrations of alcohol provide a greater deposition effect and an increased skin penetration rate. However, higher alcohol concentrations also increase skin irritation, with concentrations above about 60% by weight and resulting in excessive irritation. Therefore, the balance between the desire to enhance the cutaneous penetration rate of the active components, particularly the imidazole component, and the desire to achieve a non-irritating product should be maintained.
Como indicado no quadro 3, as composições da presente in venção aumentam a estabilidade dos esteroides 17-êster quase entre 5 a 40 vezes em termos tnno. O substancial aumenta da es- y u -s tabilidade observado está em surpreendente contraste com a in£ tabilidade verificada noutras composições em creme e em gel.As shown in Table 3, the compositions of the present invention increase the stability of the 17-ester sterols by almost 5 to 40 times in standard terms. The substantial increase in the observed activity is in striking contrast to the inability seen in other cream and gel compositions.
Com uma média de 10% de 17-éster esteróide, o perfil da estabilidade das composições da presente invenção apoia um pra zo de expiração de validade à temperatura ambiente de dois anos. Todos os valores de fc90% apresentados no quadro 3 seguin te foram determinados à temperatura de 25°C + 2°C. QUADRO 3 - Velocidades de degradação do 17-éster de hidrocorti. sona na presença de 1% de imidazois, nas composições em gel de acordo com a presente invenção ã temperatu ra de 25°C + 2,0°C.With an average of 10% steroid 17-ester, the stability profile of the compositions of the present invention supports a two-year shelf-life at a room temperature. All fc90% values shown in Table 3 below were determined at 25 ° C + 2 ° C. TABLE 3 - Degradation rates of the hydrocortisone 17-ester. in the presence of 1% imidazoles in the gel compositions according to the present invention at a temperature of 25Â ° C + 2.0Â ° C.
1) Produto nQ 30159-B-19-A(FN7-969-06) Componente % p/v Nitrato de sulconazoile 1% 17-valerato de hidrocortisona 0,2% SD Álcool 40 50% Propileno glicol 30% PPG-5-Ceteth-20 12,3% Miristato de isopropilo 5% Hidroxipropil celulose 0,9% Ácido salicílico 0,5% Palmitato de ascorbilo 0,1% k, dia-"*· FN7-969-06 *90*' dÍaS1) Product No. 30159-B-19-A (FN7-969-06) Component% w / v Sulconazole nitrate 1% Hydrocortisone 17-valerate 0.2% SD Alcohol 40 50% Propylene glycol 30% PPG-5- Ceteth-20 12.3% Isopropyl myristate 5% Hydroxypropyl cellulose 0.9% Salicylic acid 0.5% Ascorbyl palmitate 0.1% k, day- * FN7-969-06 * 90 * days
Resultado da 440 estabilidade química 2,39 x 10Result of 440 chemical stability 2.39 x 10
I -iet "-"J' i ** 2) Produto NQ 30159-B-23-A(FN7-994-02)I -iet " 2) Product No. 30159-B-23-A (FN7-994-02)
Componente % P/V Nitrato de sulconazole 1% Valerato de hidrocortisona 17 0,2% SD Álcool 40 35% Propileno glicol 40% PPG-5-Ceteth-20 12,3% Água para a produção 5% Nitrato de isopropilo 5% Hidroxipropil celulose 0,9% Ácido salicílico 0,5% Palmitato de ascorbilo 0,1% k, dia ^ FN7-994-02 t90%' dlas Resultado da estabili , -4 dade química 2,20 x 10 477 3) (FN7-944-18) - - ----- Componente % P/V Nitrato de miconazole 1% Valerato de hidrocortisona-17 0,2% SD Álcool 40 50% Propileno glicol 30% PPG-5-Ceteth-20 12,45 / -17-/Component% P / V Sulconazole nitrate 1% Hydrocortisone valerate 17 0.2% SD Alcohol 40 35% Propylene glycol 40% PPG-5-Ceteth-20 12.3% Water for production 5% Isopropyl nitrate 5% Hydroxypropyl cellulose 0.9% Salicylic acid 0.5% Ascorbyl palmitate 0.1% kday FN7-994-02 t90% Result of chemical stability 2.20 x 10 477 3) (FN7- 944-18) Component% W / V Miconazole Nitrate 1% Hydrocortisone Valerate 0.2% SD Alcohol 40 50% Propylene glycol 30% PPG-5-Ceteth-20 12.45 / -17- /
.S / g 3) (FN7-944-18) Componente % P/V Miristato de isopropil 5% Hidroxipropil celulose 0,75% Ãcido salicílico 0,5% Palmitato de ascorbilo 0,1% k, dia" Ί t90S, aias FN7-994-18 Resultado da estabilidade química 2,08 x -4 10 506 4) (FN7-944-19) Componente % P/V Nitrato de econazole 1% Valerato de hidrocortisona-17 0,2% SD Ãlcool 40 50% Propileno glicol 30% PPG-5-Ceteth-20 12,45% Miristato de isopropilo 5% Hidroxipropil celulose 0,75% Ãcido salicílico 0,5% Palmitato de ascorbilo 0,1% -18 a 13% (FN7-944-18) Component% W / V Isopropyl myristate 5% Hydroxypropyl cellulose 0.75% Salicylic acid 0.5% Ascorbyl palmitate 0.1% k, day " (FN7-944-19) Component% P / V Econazole nitrate 1% Hydrocortisone valerate-17 0.2% SD (%) FN7-994-18 Chemical stability score 2.08 x -410 506 4) Alcohol 40 50% Propylene glycol 30% PPG-5-Ceteth-20 12.45% Isopropyl myristate 5% Hydroxypropyl cellulose 0.75% Salicylic acid 0.5% Ascorbyl palmitate 0.1% -18 to 1
k, dia tgo^/ dias FN7-994-19 Resultado da estabilidade química 3,33 x 10"4 316 5) (FN7-944-20) Componente % P/V Clotrimazole 17-Valerato de hidro- 1% cortisona 0,2% SD Ãlcool 40 50% Propileno glicol 30% PPG-5-Ceteth-20 12,45% Miristatode isopropil 5% Hidroxipropil celulose 0,75% Ãcido salicílico 0,5% Palmitato de ascorbilo 0,1% FN7-944-20 k, dia t90%' dias Resultado da estabi- lidade química 2,42 x IO'4 434 6) (FN8-1094-20)K, day tg0 / days FN7-994-19 Result of chemical stability 3.33 x 10 " 4 316 5) (FN7-944-20) Component% P / V Clotrimazole Hydro-17% Valerate hydrocortisone 0, 2% SD Alcohol 40 50% Propylene glycol 30% PPG-5-Ceteth-20 12.45% Isopropyl myristate 5% Hydroxypropyl cellulose 0.75% Salicylic acid 0.5% Ascorbyl palmitate 0.1% FN7-944-20 k, day t90% days Chemical stability score 2.42 x 10-4 434 6) (FN8-1094-20)
Componente % P/V Nitrato de sulconazole 1% 17-valerato de hidrocortisona 0,2% SD Ãlcool 40 50% 2-Etil-l,3-hexanodiol 22% 1,2,6-hexanotriol 15% Miristato de isopropil 5% Ãgua 4,99% Hidroxipropil celulose 0,9% Acido salicílico 0,5% BHT 0,2% BHA 0,2% EDTA disódico 0,1% NaOH IN q. s. para pH de 4.0 0,01% k, dia FN8-1094-20 t90%, diasComponent% P / V Sulconazole nitrate 1% Hydrocortisone 17-valerate 0.2% SD Alcohol 40 50% 2-Ethyl-1,3-hexanediol 22% 1,2,6-hexanetriol 15% Isopropyl myristate 5% Water 4.99% Hydroxypropyl cellulose 0.9% Salicylic acid 0.5% BHT 0.2% BHA 0.2% Disodium EDTA 0.1% NaOH IN q. s. for pH 4.0 0.01% k, day FN8-1094-20 t90%, days
Resultado da estabili dade química 3,33 x 10 ^ 316Result of chemical stability 3.33 x 10 ^ 316
Além dos dois componentes activos e do sistema de co--solventes, também ê necessário nas presentes composições em Μ /In addition to the two active components and the co-solvent system, it is also necessary in the present compositions in Μ /
-20-I gel uma quantidade gelificante eficaz de hidroxipropil celulose ou de hidroxietil celulose. Como se referiu anteriormente, outros agentes de gelificação como a metilcelulose e os políme ros carboxivinílicos proporcionam composições em gel instáveis. Geralmente, o agente gelificante deverá estar numa quantidade compreendida entre cerca de 0,1% e 5%.An effective gelling amount of hydroxypropylcellulose or hydroxyethylcellulose. As noted above, other gelling agents such as methylcellulose and carboxyvinyl polymers provide unstable gel compositions. Generally, the gelling agent should be in an amount of from about 0.1% to 5%.
Em seguida indica-se uma fórmula geral abrangendo as composições em gel do âmbito da presente invenção. Todas as quan tidades estão referidas em percentagem de peso.The following is a general formula encompassing the gel compositions of the scope of the present invention. All the amounts are given in percent by weight.
Composição em gel geral em percentagem p/p Componente Quantidade p/pGeneral gel composition as a percentage w / w Component Amount w / w
Agente antifúngico imidazólico 0,2-2,0 Esteroíde 17-ester 0,01-2,5 Alcanol inferior 30-65 Dihidroxi álcool 0-45 Trihidroxi álcool 0-40 Agente gelificante m 1 i—1 O Ãgua 0-20 Emoliente 0-30 Aromatizante O CM O Conservante 0-1,5Imidazole antifungal agent 0.2-2.0 Steroid 17-ester 0.01-2.5 Alkanol lower 30-65 Dihydroxy alcohol 0-45 Trihydroxy alcohol 0-40 Gelling agent m 1 i-1 O Water 0-20 Emollient 0 -30 Aromatizing The CM The Preservative 0-1,5
Tanto as composições em gel anidras ou hídricas são abrangidas pela presente invenção. As composições anidras con têm como componentes essenciais os dois componentes activos, o dihidroxi álcool e/ou o trihidroxi álcool, o alcanol inferior -21Both the anhydrous and water gel compositions are encompassed by the present invention. The anhydrous compositions have as essential components the two active components, dihydroxy alcohol and / or trihydroxy alcohol, the lower alkanol -21
e o agente gelificante. Podem tabém conter outros componentes que são utilizados convencionalmente nas composições de gel, por exemplo agentes emolientes como o miristato de isopropilo, o PPG-5-ceteth-20, o éter de metilglucõse PPG-10, o éter de metilglucose PPG-20, o PG dioctanato, o metil gluceth-10, o me til gluceth-20, o neopentanoato de isodecilo, a glicerina, óleo mineral, etc., preferencialmente uma quantidade até cerca de 30%, preferivelmente entre cerca de 5 e 30%, e agentes anti-oxi dantes por exemplo o palmitato de ascorbilo, BHT, BHA, etc., agentes complexantes como o EDTA, ou outros agentes conservantes como o ácido salicilico, essências (até cerca de 2%), coran tes, agentes que aumentam a penetração cutânea, etc.and the gelling agent. It may also contain other components which are conventionally used in the gel compositions, for example emollient agents such as isopropyl myristate, PPG-5-ceteth-20, methylglycerol ether PPG-10, methylglycose ether PPG-20, PG dioctanate, methyl gluceth-10, methyl gluceth-20, isodecyl neopentanoate, glycerin, mineral oil, etc., preferably up to about 30%, preferably about 5 to 30%, and agents antioxidants for example ascorbyl palmitate, BHT, BHA, etc., complexing agents such as EDTA, or other preservatives such as salicylic acid, essences (up to about 2%), bleaches, penetration enhancing agents cutaneous, etc.
As composições em gel preferidas da presente invenção, tanto aquosas como anidras, contêm um componente emoliente. Os agentes emolientes mais preferidos são o miristato de isopropilo, o PPG-5-ceteth-20, o PPG-20 metilglucose éter ou uma sua mistura.Preferred gel compositions of the present invention, both aqueous and anhydrous, contain an emollient component. The most preferred emollient agents are isopropyl myristate, PPG-5-ceteth-20, PPG-20 methylglucose ether or a mixture thereof.
Uma composição em gel anidro preferida da presente invenção consiste em 1% de nitrato de sulconazole e 0,2% de 17-va lerato de hidrocortisona na seguinte composição:A preferred anhydrous gel composition of the present invention consists of 1% sulconazole nitrate and 0.2% hydrocortisone 17-valeric acid in the following composition:
ComponenteComponent
Quantidade , % p/pAmount,% w / w
Nitrato de sulconazole 1 17-valerato de hidrocortisona 0,2 ãlcool etílico 61,3Sulconazole nitrate Hydrocortisone 17-valerate 0.2 Ethyl alcohol 61.3
Propileno glicol 25Propylene glycol 25
Miristato de isopropilo 5Isopropyl myristate 5
Hidroxipropil celulose 2 Ãcido salicilico 0,5 5 PPG-5-ceteth-20Hydroxypropyl cellulose 2 Salicylic acid 0.5 5 PPG-5-ceteth-20
Outra composição em gel anidro preferida é a fórmula seguinte:Another preferred anhydrous gel composition is the following formula:
ComponenteComponent
Quantidade, % p/pAmount,% w / w
Nitrato de sulconazole 1 17-valerato de hidrocortisona 0,2 Ãlcool etílico 50Sulconazole nitrate 1 Hydrocortisone 17-valerate 0.2 Ethyl alcohol 50
Propileno glicol 30 PPG-5-ceteth-20 17,45Propylene glycol 30 PPG-5-ceteth-20 17.45
Hidroxipropil celulose 0,75 Ãcido salicílico 0,5Hydroxypropyl cellulose 0.75 Salicylic acid 0.5
Palmitato de ascorbilo 0,1Ascorbyl palmitate 0.1
As composições em gel hídrico ou aquoso da presente in venção contêm, além dos componentes citados anteriormente para as composições anidras, agua numa quantidade até cerca de 20% , de preferência numa quantidade entre cerca de 5 e 10%. Nas com posições em gel aquoso é necessário que o pH da composição varie entre valores de cerca de 3 e 5. Estes podem conseguir-se, se apropriado, mediante a utilização de bases ou ácidos conven cionais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.The aqueous or aqueous gel compositions of the present invention contain, in addition to the components recited above for the anhydrous compositions, water in an amount up to about 20%, preferably in an amount of about 5 to 10%. In aqueous gel compositions the pH of the composition is required to range from about 3 to 5. These may be achieved, if appropriate, by the use of conventional pharmaceutically acceptable bases or acids.
Uma composição em gel aquoso preferida da presente invenção tem a seguinte fórmula:A preferred aqueous gel composition of the present invention has the following formula:
ComponenteComponent
Quantidade, % p/pAmount,% w / w
Nitrato de sulconazole 1 17-valerato de hidrocortisona 0,2 etanol 61,3Sulconazole nitrate hydrocortisone 17-valerate 0.2 ethanol 61.3
Propileno glicol 20Propylene glycol 20
Componente (cont.)Component (cont.)
Quantidade, % p/p Ãgua 10 Miristato de isopropilo 5 Hidroxipropil celulose 2 Ãcido salicílico 0,5Amount,% w / w Water 10 Isopropyl myristate 5 Hydroxypropyl cellulose 2 Salicylic acid 0.5
As composições em forma de gel da presente invenção podem ser preparadas por mistura convencional dos componentes citados anteriormente. Para se ilustrar a preparação de uma composição aquosa, misturam-se conjuntamente etanol, propile no glicol e ãgua para se formar um sistema de co-solvente. Dis^ solvem-se o ácido salicílico, agente emoliente, o agente conser vante e/ou anti-oxidante nesse sistema. Utiliza-se 25% do sistema de dissolventes para dissolver o nitrato de sulconazole .The gel-shaped compositions of the present invention may be prepared by conventional mixing of the components recited above. To illustrate the preparation of an aqueous composition, propylene, ethanol, and glycol are mixed together to form a co-solvent system. Salicylic acid, emollient agent, preserving agent and / or anti-oxidant are dissolved therein. 25% of the solvent system is used to dissolve sulconazole nitrate.
Os outros 25% do dissolvente são utilizados para dissolver o 17-valerato de hidrocortisona. Adiciona-se o agente de gelifi-cação à restante quantidade de dissolvente e agita-se vigorosamente durante mais de 45 minutos para hidratar o gel. Após ter minação do processo de gelificação, adiciona-se a soluções de ni trato de sulconazole e de 17-valerato de hidrocortisona, em separado na solução do gel para se obter o produto final.The remaining 25% of the solvent is used to dissolve the hydrocortisone 17-valerate. The gelation agent is added to the remaining amount of solvent and stirred vigorously for more than 45 minutes to hydrate the gel. After termination of the gelation process, solutions of sulconazole nitrate and hydrocortisone 17-valerate are added separately in the gel solution to give the final product.
As composições em gel da presente invenção são transpa rentes e estáveis e apresentam um prazo de validade de dois anos ou mais à temperatura ambiente quando incluem uma média de 10% de componente activo.The gel compositions of the present invention are clear and stable and have a shelf life of two years or more at room temperature when they include an average of 10% active ingredient.
Verificou-se inesperadamente que as composições em gel da presente invenção também proporcionam taxas de penetração cutânea desejáveis do imidazol e de um esteroide 17-éster. Por exemplo, a taxa de penetração na pele do esteroide de 17-éster -24 4 Μ % num produto de associação pode ser fornecida para o mesmo nível que a exibida pelas pomadas de esteroide 17-éster existentes e pelos cremes embora se possa libertar níveis muito mais elevados do agente anti-fúngico imidazol quando se compara com as so luções e os cremes de imidazóis presentemente comercializados (ver figurai e 2). Este aspecto único da composição em gel per mite-lhe proporcionar um nível eficaz de imidazol contra a infec ção fúngica embora se mantenha um nível de segurança do 17-éster esteroide. A figura 1 demonstra que, quando comparado com os cre mes e as pomadas de 17-valerato de hidrocortisona comercializados, o gel hídrico da presente invenção consegue pelo menos uma penetração cutânea igual do esteroide 17-éster relativamente a es^ ses produtos embora o gel anidro alcance um efeito um pouco maior. A figura 2 demonstra que, quando comparado com composições em solução ou em crme de nitrato de sulconazole, as composições tan to em gel hídrico como anidro da presente invenção, obtém taxas de penetração cutânea substancialmente acrescidas do agente anti-fúngico imidazôlico. Como referido anteriormente, as taxas de penetração cutânea das composições em gel da presente inven ção podem ser controladas pela percentagem de alcanol inferior existente na composição, com concentrações de alcanol mais altas proporcionando taxas de penetração cutânea maior. Descobriu--se que o alcanol inferior deve ser utilizado numa quantidade compreendida entre cerca de 30 e 65% e que o dihidroxi álcool deve ser utilizado numa quantidade compreendida entre cerca de 0 e 45% e/ou o trihidroxi álcool deve ser utilizado numa quan tidade entre 0 e 40% para uma estabilidade, efeito de penetração cutânea e conforto óptimos, isto é ausência de irritação.It has been unexpectedly found that the gel compositions of the present invention also provide desirable cutaneous penetration rates of the imidazole and a 17-ester steroid. For example, the skin penetration rate of the 17-ester -24 4 Μ% steroid in an association product can be supplied to the same level as that exhibited by the existing 17-ester steroid ointments and by the creams although levels the imidazole antifungal agent when compared to the presently marketed solutions and imidazole creams (see Figures 2 and 3). This unique aspect of the gel composition enables it to provide an effective level of imidazole against fungal infection although maintaining a safety level of the 17-ester steroid. Figure 1 demonstrates that when compared to creams and marketed hydrocortisone 17-valerate ointments, the water gel of the present invention achieves at least equal skin penetration of the 17-ester steroid with respect to these products although the gel an effect a little larger. Figure 2 demonstrates that, when compared to sulconazole nitrate solution or crushed compositions, the water-gel and anhydrous compositions of the present invention obtain substantially increased skin penetration rates of the imidazole antifungal agent. As noted above, the cutaneous penetration rates of the gel compositions of the present invention may be controlled by the percentage of lower alkanol in the composition, with higher alkanol concentrations providing higher skin penetration rates. It has been found that the lower alkanol should be used in an amount of about 30 to 65% and that the dihydroxy alcohol should be used in an amount of about 0 to 45% and / or the trihydroxy alcohol should be used in a quan between 0 and 40% for optimum stability, skin penetration and comfort, ie no irritation.
Os regimes terapêuticos tópicos de acordo com a prática desta invenção envolvem a aplicação das composições directa- à í -25-8Topical therapeutic regimens according to the practice of this invention involve applying the compositions directly to the compound
( mente na pele nos sítios atingidos pela infecgão fúngica. 0 grau de aplicação e a duração do tratamento dependerá da gravi dade e natureza da doença, da resposta do doente em causa, de factores relacionados com o diagnóstico do médico e do médico assistente ou com o doente. Em geral, a composição em gel é aplicada pelo menos diariamente, de preferência duas ou três ve zes ao dia, até erradicação da infecção fúngica.The degree of application and duration of treatment will depend on the severity and nature of the disease, the response of the patient concerned, factors related to the diagnosis of the physician and the attending physician or In general, the gel composition is applied at least daily, preferably two or three times daily, until eradication of fungal infection.
Os exemplos seguintes não limitam e ilustram as composjL ções farmacêuticas da presente invenção. EXEMPLO 1The following examples do not limit and illustrate the pharmaceutical compositions of the present invention. EXAMPLE 1
Preparação de um gel aquoso de nitrato de sulconazole a 1%, 17-valerato de hidrocortisona a 0,2% % p/p 1 0,2 50 33Preparation of an aqueous gel of 1% sulconazole nitrate, 0.2% hydrocortisone 17-valerate% w / w 1 0.2 50 33
Nitrato de sulconazole 17-valerato de hidrocortisonaSulconazole nitrate hydrocortisone 17-valerate
EtanolEthanol
Propileno glicolPropylene glycol
Miristato de isoprolilo Ãgua 5 5 PPG-5-ceteth-20 4,2Isoprolyl myristate water 5 5 PPG-5-ceteth-20 4.2
Hidroxipropil celulose 0,9 Ãcido salicílico 0,5Hydroxypropyl cellulose 0.9 Salicylic acid 0.5
Palmitato de ascorbilo NaOH IN q. s. para correcção do pH p/ 4,0 0,2 -26-; (Ascorbyl palmitate NaOH IN q. s. for pH correction to 4.0 0.2 -26-; (
Num recipiente misturador apropriado adicionaram-se 5,1 kg de etanol, 3,3 kg, de propileno gldcol e 0,5 kg de miriss tato de isopropilo. Em seguida, sob agitação rápida, adiciona ram-se 0,420 kg de PPG-5-ceteth-20 e agitou-se até obtenção de uniformidade da mistura reaccional. Sob uma agitação rápida, adicionaram-se 0,020 kg de palmitato de ascorbilo, 0,105 kg de nitrato de sulconazole e 0,050 kg de ãcido salicilico, lentamen te, e manteve-se em agitação contínua até dissolução dos produtos sólidos. Num misturador separado adicionaram-se 0,075 kg de água e em seguida 0,004 kg de hidróxido de sódio lentamente sob agitação ou até à obtenção de uniformidade da mistura reaccional. Num misturador inicial adicionaram-se , em seguida, 0,400 kg de água e a solução de hidróxido de sódio sob agitação contínua durante 5 a 10 minutos até se alcançar uma uniformidade consistente. Determinou-se o pH da mistura reaccional como 4,1.5.1 kg of ethanol, 3.3 kg of propylene glycol and 0.5 kg of isopropyl myristyl were added in a suitable mixing vessel. Then, under rapid stirring, 0.420 kg of PPG-5-keteth-20 was added and stirred until uniformity of the reaction mixture was obtained. Under a rapid stirring, 0.020 kg of ascorbyl palmitate, 0.105 kg of sulconazole nitrate and 0.050 kg of salicylic acid were added slowly and continued stirring until the solids dissolved. In a separate blender was added 0.075 kg of water and then 0.004 kg of sodium hydroxide slowly under stirring or until uniformity of the reaction mixture was obtained. In an initial mixer, 0.400 kg of water and the sodium hydroxide solution were then added under continuous stirring for 5 to 10 minutes until a consistent uniformity was achieved. The pH of the reaction mixture was determined as 4.1.
No recipiente principal adicionaram-se 0,025 kg de água seguido de 0,022 kg de 17-valerato de hidrocortisona. Continuou-se a agi tação rápida durante cerca de 15 minutos. Em seguida, sob agitação rápida, adicionaram-se 0,090 kg de hidroxipropil celulose e misturou-se rapidamente durante cerca de duas horas até ã obten ção do gel desejado.0.025 kg of water followed by 0.022 kg of hydrocortisone 17-valerate were added to the main vessel. Rapid stirring was continued for about 15 minutes. Then, under rapid stirring, 0.090 kg of hydroxypropyl cellulose was added and mixed rapidly for about two hours until the desired gel was obtained.
Exemplo 2 % p/p 1 0,2 50 30 12,3Example 2% w / w 1 0.2 50 30 12.3
Nitrato de sulconazole 17-valerato de hidrocortisona EtanolSulconazole nitrate hydrocortisone 17-valerate Ethanol
Propileno glicol PPG-5-Ceteth-20 Miristato de isopropilo 5Propylene glycol PPG-5-Ceteth-20 Isopropyl myristate 5
Exemplo 2 (cont.) % p/p Hidroxipropil celulose 0,9 Ãcido salicllico 0,5 Palmitato de ascorbilo 0,1 Exemplo 3 % p/p Nitrato de sulconazole 1 17-valerato de hidrocortisona 0,2 Etanol 35 Propileno glicol 40 PPG-5-Ceteth-20 12,3 Ãgua 5 Miristato de isopropil 5 Hidroxipropil celulose 0,9 Ãcido salicxlico 0,5 Palmitato de ascorbilo 0,1 Exemplo 4 % p/p Nitrato de miconazole 1 17-valerato de hidrocortisona 0,2 Etanol 50 Propileno glicol 30 PPG-5-Ceteth-20 12,45 Miristato de isopropilo 5 Hidroxipropil celulose 0,75 Ãcido salicílico 0,5 Palmitato de ascorbilo 0,1 -28 4 %Example 2 (w / w)% w / w Hydroxypropylcellulose 0.9 Salicylic acid 0.5 Ascorbyl palmitate 0.1 Example 3% w / w Sulconazole nitrate 1 Hydrocortisone 17-valerate 0.2 Ethanol 35 Propylene glycol 40 PPG -5-Ceteth-20 12.3 Water 5 Isopropyl myristate 5 Hydroxypropyl cellulose 0.9 Salicylic acid 0.5 Ascorbyl palmitate 0.1 Example 4% w / w Miconazole nitrate 1 Hydrocortisone 17-valerate 0.2 Ethanol 50 Propylene glycol 30 PPG-5-Ceteth-20 12.45 Isopropyl myristate 5 Hydroxypropyl cellulose 0.75 Salicylic acid 0.5 Ascorbyl palmitate 0.1 -28 4%
Exemplo 5 % P./.P Nitrato de econazole 1 17-valerato de hidrocortisona 0,2 Etanol 50 Propileno glicol 30 PPG-5-Cetech-20 12,45 Miristato de isopropilo 5 Hidroxipropil celulose 0,75 Ãcido salicílico 0,5 Palmitato de ascorbilo 0,1 Exemplo 6Example 5% P./.P Economazole nitrate hydrocortisone 17-valerate 0.2 Ethanol 50 Propylene glycol 30 PPG-5-Cetech-20 12.45 Isopropyl myristate 5 Hydroxypropyl cellulose 0.75 Salicylic acid 0.5 Palmitate of ascorbyl 0.1 Example 6
% P/P% P / P
Nitrato de sulconazole 1 17-valerato de hidrocortisona 0,2 isopropanol 50 Propileno glicol 30 PPG-5-Ceteth-20 12,45 Miristato de isopropilo 5 Hidroxietil celulose 0,75 Ãcido salicílico 0,5 Palmitato de ascorbilo 0,1 Exemplo 7 * p/p Nitrato de sulconazole 1 17-valerato de hidrocortisona 0,2Sulconazole nitrate Hydrocortisone 17-valerate 0.2 isopropanol 50 Propylene glycol 30 PPG-5-Ceteth-20 12.45 Isopropyl myristate 5 Hydroxyethyl cellulose 0.75 Salicylic acid 0.5 Ascorbyl palmitate 0.1 Example 7 * w / w Sulconazole nitrate hydrocortisone 17β-valerate 0.2
Etanol 50 -29 Exemplo 7 (cont.) % p/p 2-etil-l,3-hexanodiol 22 Propileno glicol 15 Miristato de isopropilo 5 Àgua 4,99 Hidroxipropil celulose 0,9 Ãcido salicílico 0,5 BHT 0,2 BHA 0,2 EDTA dissédico NaOH IN q. s. para correcção do pH p/4.0 0,01Ethanol 50 -29 Propylene glycol 15 Isopropyl myristate 5 Water 4.99 Hydroxypropylcellulose 0.9 Salicylic acid 0.5 BHT 0.2 BHA (w / w) 2-ethyl-1,3-hexanediol 0.2 Disodium EDTA NaOH IN q. s. for pH correction p / 4.0 0.01
Exemplo 8Example 8
Nitrato de sulconazole 17-valerato de hidrocortisona Etanol 1,2,6-hexanotriol 2-etil-l,3-hexanodiol Miristato de isopropilo PPG-20 metil glucose éter Hidroxipropil celulose Ãcido salicílico BHT 1 0,2 50 27 7,5 7,5 5 0,9Hydrocontisone 17-valerate Ethanol 1,2,6-hexanetriol 2-ethyl-1,3-hexanediol Isopropyl myristate PPG-20 methyl glucose ether Hydroxypropyl cellulose Salicylic acid BHT 1 0.2 50 27 7.5 7, 5 5 0.9
BHA 0,50,20,2BHA 0.50,20.2
ReferênciasReferences
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Claims (24)
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Publications (1)
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| PT (1) | PT95175A (en) |
-
1990
- 1990-08-31 PT PT95175A patent/PT95175A/en not_active Application Discontinuation
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19901221 |
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| FC3A | Refusal |
Effective date: 19960916 |