PT95017B - PROCESS FOR THE PRODUCTION OF OXIDIAZOLYL-PHENOXYLOCYLISOXAZOLES AND THEIR USE AS ANTI-VIRAL AGENTS - Google Patents
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Abstract
Description
O presente invento refere-se a novas fenoxialquilisoxazolas heterociclico substituídas e furanos, a processos para a sua preparação e a composições e processos para o respectivo uso como agentes anti-virais.The present invention relates to new heterocyclic substituted phenoxyalkylisoxazoles and furans, to processes for their preparation and to compositions and processes for their use as anti-viral agents.
A patente U.S. 4.451.476, Dana, emitida em 29 de Maio de 1984, descreve compostos com actividade anti-viral com a fórmula (CH„) O-Ar ' 2'n em que íU.S. patent 4,451,476, Dana, issued May 29, 1984, describes compounds with anti-viral activity with the formula (CH „) O-Ar '2'n in which
R é alquilo de 1 a 3 átomos de carbono;R is alkyl of 1 to 3 carbon atoms;
n é um número inteiro entre 4 e 8; en is an integer between 4 and 8; and
Ar é fenilo ou fenilo substituído por um ou dois substituintes seleccionados do grupo constituído por halogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo inferior, 1-oximino-inferior-alquilo, hidrazinocarbonilo, carbamilo e N,N-di-inferior-alquilcarbamilo.Ar is phenyl or phenyl substituted by one or two substituents selected from the group consisting of halogen, lower alkyl, lower alkoxy, nitro, cyano, carboxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkanoyl, 1-oxy-lower-alkyl, hydrazinocarbonyl, carbamyl and N, N-di-lower-alkylcarbamyl.
pedido de patente Europeia Publ. No. 137.242, Sterling Drug Inc. publicado em 17 de Abril de 1985, descreve compostos com actividade antiéviral com a fórmulaEuropean patent application Publ. No. 137,242, Sterling Drug Inc. published on April 17, 1985, describes compounds with anti-viral activity with the formula
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Case U7O7-S JRCase U7O7-S JR
em que:on what:
R, R^, R^, Rg e R^ são cada um deles hidrogénio ou alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, facultativamente substituídos por hidroxi, alcanoiloxi inferior, alcoxi, inferior, cloro, ou N=Z, em que N=Z é amino, alcanoilamino inferior, alquilamino inferior, di-alquilamino inferior, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo ou 4-morfolinilo; com a condição de que R seja diferente de hidrogénio;R, R ^, R ^, Rg and R ^ are each hydrogen or alkyl of 1 to 3 carbon atoms, optionally substituted by hydroxy, lower alkanoyloxy, lower alkoxy, chlorine, or N = Z, where N = Z is amino, lower alkanoylamino, lower alkylamino, di-lower alkylamino, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl or 4-morpholinyl; with the proviso that R is different from hydrogen;
Rg é hidrogénio, alquilo inferior, halogénio, nitro, alcoxi inferior, alquiltio inferior ou trifluorometilo ;Rg is hydrogen, lower alkyl, halogen, nitro, lower alkoxy, lower alkylthio or trifluoromethyl;
X é 0 ou um vínculo simples; e n é um número inteiro situado entre 3 e 9» e aos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.X is 0 or a simple link; and n is an integer between 3 and 9 'and its pharmaceutically acceptable acid addition salts.
Pedido de Patente Europeft Publicado No. 207.^53, Sterling Drug Inc., publicado em 7 de Janeiro de I987, descreve compostos da fórmula I, abaixo, onde Het é 1,3,^-oxadiazol-5-ilo e completa compostos onde Het é 1,2,4-oxadiazol-5-ilo.Published Europeft Patent Application No. 207. ^ 53, Sterling Drug Inc., published on January 7, 1987, describes compounds of formula I, below, where Het is 1,3, ^ - oxadiazol-5-yl and completes compounds where Het is 1,2,4-oxadiazol-5-yl.
O presente invento refere-se a compostos da fórmulaThe present invention relates to compounds of the formula
ss
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Case 4707-S JRCase 4707-S JR
JRc em que:JRc where:
Het é seleccionado de entreHet is selected from among
Nk »NNk »N
-Rf -R f
Y é uma ponte alquileno de 3-4 átomos de carbono ;Y is an alkylene bridge of 3-4 carbon atoms;
R’ é alquilo inferior 1-5 átomos de carbono;ou hidroxi alquilo inferior de 1-5 átomos de carbono;R 'is lower alkyl 1-5 carbon atoms; or hydroxy lower alkyl of 1-5 carbon atoms;
R1 e R2 são hidrogénio, halogeneio, alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro, alcoxicarbonilo inferior ou trifluorometilo; e R 1 and R 2 are hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, nitro, lower alkoxycarbonyl or trifluoromethyl; and
Rg é hidrogénio ou alquilo inferior de 1-5 átomos de carbono, na condição de que, quando Rg seja hidrogénio R’ seja hidroxi alquilo inferior;Rg is hydrogen or lower alkyl of 1-5 carbon atoms, provided that when Rg is hydrogen R 'is hydroxy lower alkyl;
ou sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos seus elementos básicos.or pharmaceutically acceptable acid addition salts of its basic elements.
Uma classe preferida de compostos abrangidos pela Fórmula I são os de fórmula = 3 =A preferred class of compounds covered by Formula I are those of formula = 3 =
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Case 4707-S JRCase 4707-S JR
CH,CH,
IIII
O presente invento refere-se também a composições para combater virus que correspondem uma quantidade anti-viral eficaz de um composto das fórmulas I e II, numa mistura com um veículo ou diluente apropriado e a processos para combater os vírus por meio deles, incluindo o tratamento sistémico de infecções virais num hospedeiro mamífero.The present invention also relates to compositions to fight viruses that correspond to an effective anti-viral amount of a compound of formulas I and II, in a mixture with an appropriate vehicle or diluent and to processes to fight viruses by means of them, including the systemic treatment of viral infections in a mammalian host.
Os compostos de Fórmula I em que Het é um grupo heterocíclico contendo azoto são suficientemente básicos para formarem sais de adição de ácido estáveis, com ácidos fortes e tais sais encontram-se dentro do contesto do invento. A natureza do sal de adição de ácido é imaterial, desde que ele seja derivado de um ácido cujo anião seja essencialmente não tóxico para os organismos animais. Exemplos de sais de adição de ácido apropriados incluem hidrocloreto, hidrobrometo, sulfato, sulfato ácido, maleato, citrato, tartarato, metanosulfato, p-toluenosulfonato, dodecil sulfato, cielohexanosulfamato e semelhantes.The compounds of Formula I in which Het is a nitrogen-containing heterocyclic group are sufficiently basic to form stable acid addition salts with strong acids and such salts are within the scope of the invention. The nature of the acid addition salt is immaterial, as long as it is derived from an acid whose anion is essentially non-toxic to animal organisms. Examples of suitable acid addition salts include hydrochloride, hydrobromide, sulfate, acid sulfate, maleate, citrate, tartrate, methanesulfate, p-toluenesulfonate, dodecyl sulfate, cyelohexanesulfamate and the like.
Quando o termo halogêneo é utilizado para definir os substituintes R^ e Rg, é contemplado qualquer um dos quatro halogénios comuns, fluor, cloro, bromo ou iodo; os termos alquilo inferior e alcoxi inferior referem-se a grupos com 1-5 átomos de carbono e o termo alcoxi carbonilo inferior a tais grupos que têm entre dois e qua= 4 =When the term halogen is used to define the substituents R ^ and Rg, any of the four common halogens, fluorine, chlorine, bromine or iodine, is contemplated; the terms lower alkyl and lower alkoxy refer to groups having 1-5 carbon atoms and the term lower alkoxy carbonyl to such groups having between two and wed = 4 =
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Case 3707-S JRCase 3707-S JR
tro átomos de carbono.four carbon atoms.
Os compostos de Fórmula I podem ser preparados por um processo que compreende a reacção de um composto da fórmulaThe compounds of Formula I can be prepared by a process which comprises the reaction of a compound of the formula
Y-HalY-Hal
III em que Hal é cloro, bromo ou iodo, com um sal de metal alcalino de um composto da fórmulaIII in which Hal is chlorine, bromine or iodine, with an alkali metal salt of a compound of the formula
Os compostos de Fórmula I podem também ser preparados por meio de um processo alternativo que compreende a reacção de um composto da fórmulaThe compounds of Formula I can also be prepared by means of an alternative process which comprises the reaction of a compound of the formula
R’R ’
Hal em que Hal’ é bromo ou iodo, com um composto da fór= 5 =Hal where Hal 'is bromine or iodine, with a compound of form = 5 =
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Case 3707-S JRCase 3707-S JR
mula (R)3Sn-Hetmule (R) 3 Sn-Het
VI em que R” é alquilo inferior de 1-6 átomos de carbono e Het’ é qualquer um dos grupos heteroeíclicos de tipo aromático incluídos na definição de Het na Fórmula 1} em pr<5 sença de um catalisador de complexo de paládio.VI where R ”is lower alkyl of 1-6 carbon atoms and Het 'is any of the aromatic type heteroicyclic groups included in the definition of Het in Formula 1} in the presence of a palladium complex catalyst.
processo para a preparação de compostos da Fórmula I por reacção de intermediários de Fórmulas III e IV tem lugar por meio de aquecimento dos reagen tes num solvente inerte, em presença de uma base de metal alcalino, por exemplo, carbonato de potássio ou hidróxido de potássio a uma temperatura entre cerca de 50°C e 15°C.The process for preparing compounds of Formula I by reacting intermediates of Formulas III and IV takes place by heating the reagents in an inert solvent, in the presence of an alkali metal base, for example, potassium carbonate or potassium hydroxide at a temperature between about 50 ° C and 15 ° C.
Os intermediários de fórmula III são pre parados por meio da reacção de um derivado de metal alcalino de uma isoxazola da fórmulaIntermediates of formula III are prepared by reacting an alkali metal derivative of an isoxazole of the formula
CHCH
VII com um di-haleto, Hal-Y’-Hal, em que Y» é uma ponte alquileno de 2 a 8 átomos de carbono. 0 referido derivado de metal alcalino é preparado in situ por tratamento do composto de Fórmula VII com uma base de metal organoalcalino sob condições anidras. Bases de metal organoalcalino preferidas são butilítio e di-isopropilamida de lítio.VII with a dihalide, Hal-Y'-Hal, where Y 'is an alkylene bridge of 2 to 8 carbon atoms. Said alkali metal derivative is prepared in situ by treating the compound of Formula VII with an organoalkaline metal base under anhydrous conditions. Preferred organoalkaline metal bases are butyllithium and lithium diisopropylamide.
Os intermediários de Fórmula IV são uma = 6 =Formula IV intermediates are a = 6 =
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classe genericamente conhecida de fenóis heterocíclicos substituídos, preparados conforme descrito a seguir, na descrição geral e nos exemplos específicos.generically known class of substituted heterocyclic phenols, prepared as described below, in the general description and in the specific examples.
Num processo alternativo que compreende a reacção de conjuntos de Fórmulas V e VI, o processo ó executado utilizando-se quantidades aproximadamente equimolares dos reagentes num solvente inerte, a uma ternperatu ra de entre cerca de 5θ°θ e 1OO°C, convenientemente à temperatura de refluxo do solvente. A reacção fica completa dentro de um período que varia entre 5-2^ horas. O catalisador de complexo de paládio, presente até ao limite de cerca de 5 moles por cento, pode qualquer um dos catalisadores conhecidos, que se sabe efectuarem a recticulação dos compostos de organotina com os haletos orgânicos /'cf. Kosugi e al., Buli. Chem. Soc. Japan 59, 677-679 (198627» por exemplo PdCl2-(PPh^)2, PdÍPPh^)^, PdCl2/P(o-tolil)3_72» PdCl2+2p(Oet)3 e PdCl2(PhCN)2 Um catalisador preferido é o diclorobis-(trifenilfosfina)-paládio /~PdCl2(PPh3)2_7.In an alternative process comprising the reaction of sets of Formulas V and VI, the process is carried out using approximately equimolar amounts of the reagents in an inert solvent, at a temperature of between about 5θ ° θ and 100 ° C, conveniently at the temperature reflux of the solvent. The reaction is completed within a period ranging from 2 ^ 5 hours. The palladium complex catalyst, present up to a limit of about 5 mole percent, can any of the known catalysts, which are known to carry out the cross-linking of the organotin compounds with the organic halides / 'cf. Kosugi et al., Bull. Chem. Soc. Japan 59, 677-679 (198627 »for example PdCl 2 - (PPh ^) 2 , PdIPPh ^) ^, PdCl 2 / P (o-tolyl) 3_7 2 » PdCl 2 + 2p (Oet) 3 and PdCl 2 (PhCN) 2 A preferred catalyst is dichlorobis- (triphenylphosphine) -palladium / ~ PdCl 2 (PPh 3 ) 2 _7.
Os intermediários da Fórmula V são preparados por meio da reacção de um sal de metal alcalino de um fenol da fórmulaFormula V intermediates are prepared by reacting an alkali metal salt of a phenol of the formula
com um composto de fórmula III, num processo análogo ao = 7 =with a compound of formula III, in a process analogous to = 7 =
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Case 3707-S JRCase 3707-S JR
da reacção de III com IV.of the reaction of III with IV.
O reagente de organotina de Fórmula VI ó preparado por processos conhecidos, que compreendem a reacção de um haleto tri-alquilo inferior de estanho com heterocíclo aromático insubstituído, em presença de uma base forte tal como butilítio sob condições anífras. A por ção trialquilestanho entre na posição mais activa no anel heterocíclico ; no entanto, a porção trialquilestanho pode ser dirigida para outras posições no anel heterocíclico por meio da utilização de heterocíclo halo substituído halo substituído apropriado.The Formula VI organotin reagent is prepared by known processes, which comprise the reaction of a tri-lower alkyl halide of tin with unsubstituted aromatic heterocycle, in the presence of a strong base such as butylithium under anhydrous conditions. The trialkyl tin portion enters the most active position on the heterocyclic ring; however, the trialkyl tin portion may be directed to other positions on the heterocyclic ring by using the appropriate halo substituted halo substituted heterocycle.
Alguns compostos de acordo com o invento podem ser preparados por construção do anel Het a partir de intermediários com um grupo ciano ou amido no anel de fenilo, como segue.Some compounds according to the invention can be prepared by constructing the Het ring from intermediates with a cyano or starch group on the phenyl ring, as follows.
presente invento refere-se a compostos das fórmulasthe present invention relates to compounds of the formulas
= 8 == 8 =
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Case 3707-S JRCase 3707-S JR
XIII em que R’ é alquilo inferior ou hidroxi alquilo de 1-5 átomos de carbono, Rg é hidrogénio ou inferior de 1-5 átomos de carbono e Y, Rx e R2 significados fornecidos acima.XIII where R 'is lower alkyl or hydroxy alkyl of 1-5 carbon atoms, Rg is hydrogen or lower of 1-5 carbon atoms and Y, R x and R 2 meanings provided above.
Os compostos de Formula XI podem ser preparados por meio da reacção de uma amida de fórmula XIV 2N-° seguida pela reacção do produto resultante com hidroxilamina em solução de ácido acético (abaixo) com um composto de fórmula (CHq) xnferior alquilo têm os (OCH3)2-Rg,The compounds of Formula XI can be prepared by reacting an amide of formula XIV 2 N - ° followed by reaction of the resulting product with hydroxylamine in acetic acid solution (below) with a compound of formula (CHq) x lower alkyl. (OCH 3 ) 2 -Rg,
As amidas de Fórmula XIV são por seu turno preparadas por hidrólise ácida do nitrilo correspondenteThe Formula XIV amides are in turn prepared by acid hydrolysis of the corresponding nitrile
R»R »
Y-0Y-0
XlVaXlVa
R.R.
R,R,
CN ‘0 = 9 =CN ‘0 = 9 =
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Case 3707-S JR íj Araj990Case 3707-S JR íj Araj990
Os compostos de Fórmula XII podem ser preparado^fcor meio da reacção de um nitrilo de fórmula IX, ou do seu derivado cloreto de imino, com hidroxilamino, seguida pela reacção do produto resultante com um anidrido da fórmula (RgCOj^O.The compounds of Formula XII can be prepared by reacting a nitrile of formula IX, or its derivative of imino chloride, with hydroxylamino, followed by reaction of the resulting product with an anhydride of the formula (RgCO3).
Alternativamente, os compostos das Fórmulas XI e XII podem ser preparados por reacção de um cornos to de uma das fórmulas:Alternatively, the compounds of Formulas XI and XII can be prepared by reacting a horn of one of the formulas:
XVXV
XVI com um 1-nitroalcano (ROHgNOg) e fenilisocianato ou com uma oxima de alcanocarboxaldeído (R’CHsN0H) e N-halosuccinamida, em que halo é bromo ou cloro. Os intermediários de fórmulas XV e XVI são, por sua vez, preparados por meio de processos descritos acima e conforme ilustradoXVI with a 1-nitroalkane (ROHgNOg) and phenylisocyanate or with an alkanocarboxaldehyde oxime (R'CHsN0H) and N-halosuccinamide, where halo is bromo or chloro. The intermediates of formulas XV and XVI are, in turn, prepared using the processes described above and as illustrated
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Case 3707-S JRCase 3707-S JR
no Exemplo 5» abaixo.in Example 5 »below.
Os compostos de Fórmula XIII são preparados por meio de reacção de um composto de Fórmula III com um composto de Formula IV onde Het é 1,3,4-oxadiazol-2-ilo ou 5-alquil inferior-l,3,4-oxadiazol-2-ilo. Estes últimos compostos fenólicos de Fórmula IV são preparados conforme descrito na Patente U.S., 4.218.4·5θ» emitida em 9 de Agosto de 1980.The Formula XIII compounds are prepared by reacting a Formula III compound with a Formula IV compound where Het is 1,3,4-oxadiazol-2-yl or 5-lower alkyl-1,3,4 oxadiazole -2-yl. These latter Formula IV phenolic compounds are prepared as described in U.S. Patent 4,218.4 · 5θ 'issued on August 9, 1980.
Alternativamente, os compostos de Fórmula XIII podem ser preparados por meio de ciclização dos compostos de fórmulaAlternatively, compounds of Formula XIII can be prepared by cyclizing the compounds of formula
CNHNHCRgCNHNHCRg
XVIIXVII
II põr fceacção com hexametildisilazano na presença de trifluoreto de tetrabutilamónio, de acordo com o processo de Rigo et al., Synthetic Communications 16, 1665-9 (1986). As acilhidrazinas intermediárias de Fórmula XVII fazem também parte do invento e são preparadas a partir dos ácidos carboxílicos correspondentes.II put hexamethyldisilazane in the presence of tetrabutylammonium trifluoride, according to the process of Rigo et al., Synthetic Communications 16, 1665-9 (1986). The intermediate acylhydrazines of Formula XVII are also part of the invention and are prepared from the corresponding carboxylic acids.
COOHCOOH
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Case 3707-S JRCase 3707-S JR
por meio de formação de amida convencional. 0 ácido XVIII é convenientemente preparado por hidrólise do nitrilo dethrough conventional amide formation. The XVIII acid is conveniently prepared by hydrolysis of the nitrile from
Fórmula XlVa.Formula XlVa.
Os compostos de Fórmula XIII onde R* é alquilo inferior de 1-5 átomos de carbono, podem igualmente ser preparados a partir dos compostos de Fórmula I, em que Het é lH-tetrazol-5-ilo, por meio de reacção com um haleto de ácido alcanóico, R^CO-Hal é cloro ou bromo, ou um anidrido de ácido alcanóico, (RgCOj^O·The compounds of Formula XIII where R * is lower alkyl of 1-5 carbon atoms, can also be prepared from the compounds of Formula I, where Het is 1H-tetrazol-5-yl, by reaction with a halide of alkanoic acid, R ^ CO-Hal is chlorine or bromine, or an alkanoic acid anhydride, (RgCOj ^ O ·
As estruturaé dos compostos do invento foram estabelecidas pelas formas de síntese, por análise elementar e por espectrografia de infra-vermelhos e ressonância magnética nuclear.The structures of the compounds of the invention were established by the forms of synthesis, by elemental analysis and by infrared spectrography and nuclear magnetic resonance.
Os exemplos que se seguem ilustrarão melhor o invento.The following examples will better illustrate the invention.
Exemplo 1Example 1
3-Metil-5-(5-^~4-(l,3t4-oxadiazol-2-il)-fenoxi7pentil-isoxazol /“lí; R^ e R^ = H, Het = 2-(l,3,4-oxadiazolil3-Methyl-5- (5- ^ ~ 4- (1,3 t 4-oxadiazol-2-yl) -phenoxy7-pentyl-isoxazole / "li; R ^ and R ^ = H, Het = 2- (1,3 , 4-oxadiazolyl
Uma mistura de 23,6 g de 4-(1,3,^-oxadiazolil)fenol (Pat. U.S. 4.218.458, Exemplo XIX), 35 g deA mixture of 23.6 g of 4- (1,3, ^ - oxadiazolyl) phenol (U.S. Pat. 4,218,458, Example XIX), 35 g of
5-(5_bromopentil)-3-metilisoxazola e 40 g de carbonato de potássio moído em 1,5 litros de acetonitrilo sob azoto, foi aquecida a refluxo. Uma quantidade catalítica de iodeto de sódio foi adicionada e o refluxo foi continuado durante 4 horas. A mistura de reacção foi filtrada e concentrada até um resíduo sólido. Este último foi dissolvido em acetato de etilo e a solução foi lavada com água e solução de cloreto de sódio saturada, seco sobre sulfato de magnésio e concentrado sob vácuo. 0 resíduo foi recristalizado a partir de trietilamina para dar 18,5 g de 3-netil-5125- (5_bromopentyl) -3-methylisoxazole and 40 g of ground potassium carbonate in 1.5 liters of acetonitrile under nitrogen, was heated to reflux. A catalytic amount of sodium iodide was added and reflux was continued for 4 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated to a solid residue. The latter was dissolved in ethyl acetate and the solution was washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was recrystallized from triethylamine to give 18.5 g of 3-netyl-512
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Case 3707-S JRCase 3707-S JR
-5-( 5-/”4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenoxi/-pentil)isoxazol, em agulhas brancas, p.f, 84-86°C,-5- (5 - / ”4- (1,3,4-oxadiazol-2-yl) phenoxy / -pentyl) isoxazole, on white needles, m.p., 84-86 ° C,
Prevê-se ainda que o 4-(1,2,4-oxadiazol-5-ϋ)-fenol possa ser feito reagir com 5-(5-bromopentil)-3-metilisoxazol, de acordo com o processo do Exemplo 1, para dar 5-(5-/~4-(l,2,4-oxadiazol-5-il)fenoxi7-pentil)-3~metilisoxazol /”ll; e = H, Het = 1,2,4-oxadiazol-5-il)7 ~ Exemplo 2It is also envisaged that 4- (1,2,4-oxadiazol-5-ϋ) -phenol can be reacted with 5- (5-bromopentyl) -3-methylisoxazole, according to the procedure of Example 1, to give 5- (5- / ~ 4- (1,2,4-oxadiazol-5-yl) phenoxy-pentyl) -3-methylisoxazole / 11; e = H, Het = 1,2,4-oxadiazol-5-yl) 7 ~ Example 2
a) 3,5~Uimetil-4-/’’5-(3-metilisoxazol-5“il)pentiloxi /-benzamida /“XIV; Y = (CHg)^, R’ = CH^, ea) 3,5-Uimethyl-4 - / ’’ 5- (3-methylisoxazol-5 "yl) pentyloxy / -benzamide /" XIV; Y = (CHg) ^, R '= CH ^, and
R2 = 3,5-(CH3)2_7.R 2 = 3.5- (CH 3 ) 2 _7.
Uma solução de 6,3 g de 5-/~5-(2,6-dimetil-4~cianofenoxi)pentil7-3-metilisoxazole / XlVa;A solution of 6.3 g of 5- / 5- (2, 6-dimethyl-4-cyanophenoxy) pentil7-3-methylisoxazole / XIVa;
Y s (CH2)5, R = CH3, Rx e R2 = 2,6-(CH3)2; p.f. 50-51°C. 7 ‘ em 15 ml de ácido sulfúrico a 97 foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura de reacção foi despejada sobre gelo e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e concentrada no vácuo. 0 resíduo foi recristalizado a partir de acetatohexano de isopropilo e usado directamente na reacção seguinte.Y s (CH 2 ) 5 , R = CH 3 , R x and R 2 = 2,6- (CH 3 ) 2 ; mp 50-51 ° C. 7 'in 15 ml of sulfuric acid at 97 ° C was stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was poured onto ice and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was recrystallized from isopropyl acetate-hexane and used directly in the next reaction.
b) 5“ ( 5-/~2,6-Dime til-4- ( 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il) -fenoxilpentil)-3-metilisoxazol /~XI; Y = (CH,,)^, e R2 = 2,6-(CH3)2, Rg =b) 5 "(5 / -2, 6-dimethyl-4- (3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) -fenoxilpentil) -3-methylisoxazole / XI ~; Y = (CH ,,) ^, and R 2 = 2,6- (CH 3 ) 2 , R g =
Uma suspensão de 2,7 g do prodúto da parte (a) em 15 ml de dimetil acetal foi aquecida a reflu xo sob azoto, durante duas horas. A mistura de reacção foi concentrada no vácuo e depois tratada com 0,7 g de hidrocloreto de hidroxilamina, 2,0 ml de solução 5N de hidroxi= 13 =A suspension of 2.7 g of the product of part (a) in 15 ml of dimethyl acetal was heated to reflux under nitrogen for two hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and then treated with 0.7 g of hydroxylamine hydrochloride, 2.0 ml of 5N hydroxy solution = 13 =
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Case 3707-S JRCase 3707-S JR
do de sódio e 7»5 ml de ácido acético aquoso a 70 A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos e depois foram adicionados 4,5 ml de água, A mistura de reacção foi extraída com acetato de etilo e a camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e concentrada no vácuo. 0 resíduo foi sujeito a filtragem intermitente (sílica gel $ 1:1 de hexano/acetato de etilo) e cromatografia (MPLC, sílica gel 60; 1:1 de hexano/acetato de etilo) para dar 2,4 g (80 fo) de 5-(5-/*2,6-dimetil-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenoxi 7pentil)-3-metilisoxazol, p.f. 54-56°C quando cristalizada a partir de acetato de isopropil/hexano.of sodium and 7 »5 ml of 70% aqueous acetic acid. The resulting mixture was stirred for 30 minutes and then 4.5 ml of water were added. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate and the organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was subjected to intermittent filtration (silica gel $ 1: 1 hexane / ethyl acetate) and chromatography (MPLC, silica gel 60; 1: 1 hexane / ethyl acetate) to give 2.4 g (80 fo) 5- (5 - / * 2,6-dimethyl-4- (3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) phenoxy 7pentyl) -3-methylisoxazole, mp 54-56 ° C when crystallized at from isopropyl acetate / hexane.
Exemplo 3Example 3
a) 3,5-Dimet11-4-/^3-(3-metilisoxazol-5-ilj-propiloxi-benzamida /“XIV; Y = (CH2)3, R' = CH^ ; Rx ea) 3,5-Dimet11-4 - / ^ 3- (3-methylisoxazol-5-yl-propyloxy-benzamide / “XIV; Y = (CH 2 ) 3 , R '= CH ^; R x e
Rg = 3,5-(CH-j)2 7 foi preparada a partir de 6 g deRg = 3,5- (CH-j) 2 7 was prepared from 6 g of
5-/”3-/”2,6-dimetil-4-cianof enoxi )propil7-3-metili soxazol /XlVaj Y = (CHg)^, R = CH^, e Rg = 2,6-(CH3)2 5 - / ”3 - /” 2,6-dimethyl-4-cyanophenoxy) propyl7-3-methylsoxazole / XlVaj Y = (CHg) ^, R = CH ^, and Rg = 2,6- (CH 3 ) 2
p.f. 46-48°C quando rechistalizada a partir de metanol 7 de acordo com o procedimento do Exemplo 2, parte (a) e foi obtido um rendimento de 65 $, sob a forma de um sólido incolor, p.f. l62-l63°C quando reeristalizado a partir do metanol.mp 46-48 ° C when recrystallized from methanol 7 according to the procedure of Example 2, part (a) and a yield of 65% was obtained as a colorless solid, mp 16-63 ° C when re-crystallized from methanol.
b) 5-(3-/~2,6-Dimetil-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-5-il)-fenoxi/propil)-3-metilisoxazol /“XI; Y = (CH2)3, R» = CH , Rx e R2 = 2,6-(CH3)2,b) 5- (3- / ~ 2,6-Dimethyl-4- (3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-5-yl) -phenoxy / propyl) -3-methylisoxazole / “XI; Y = (CH 2 ) 3 , R »= CH, R x and R 2 = 2,6- (CH 3 ) 2 ,
Πθ » CH3 7 foi preparada a partir de 6 g do produto da parte (a), 30 g de dimetilacetamida, dimetilacetal e 1,75 S de hidrocloreto de hidroxilamina de acordo com o procedimento do Exemplo 1, parte (b) e foi obtida (l,7 g) sob a forma de um sólido incolor, p.f. 55,5-56,5°C quando = 14 62.561Πθ »CH 3 7 was prepared from 6 g of the product from part (a), 30 g of dimethylacetamide, dimethylacetal and 1.75 S of hydroxylamine hydrochloride according to the procedure of Example 1, part (b) and was obtained (1.7 g) as a colorless solid, mp 55.5-56.5 ° C when = 14 62.561
Case 3707-S JR recristalizado a partir de acetato de isopropilo-hexano.Case 3707-S JR recrystallized from isopropyl acetate-hexane.
cç
Está igualmente comtemplado que, de acordo com os procedimentos anteriores, a 5-/_5-(2,6-dimetil-4-cianofenoxi)pentil)-3-hidroximetilisoxazol (sólido amarelo-acastanhado, p.f. 63-64°C a partir de éter dietílico) pode ser convertida em 3»5-dimetil-4-/”5-(3-hidroximetilisoxazol-5-il)p®ntiloxi7benzamida /”XIV; Y = (CH„)éIt is also contemplated that, according to the previous procedures, 5- / _ 5- (2,6-dimethyl-4-cyanophenoxy) pentyl) -3-hydroxymethylisoxazole (yellow-brown solid, mp 63-64 ° C from diethyl ether) can be converted to 3 »5-dimethyl-4 - /” 5- (3-hydroxymethylisoxazol-5-yl) p®nyloxy7benzamide / ”XIV; Y = (CH „) is
CM CM tíw <5CM CM tíw <5
R’ = H0CH2, R^ e R2 = 3,5-(CH3)2_7 β esta última conver tida em 5-(5-/ 2,6-dimetil-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenoxi 7Pentil)-3-hidroximetilisoxazol /~XI; Y = (CH2)5. R’ = H0CH2,, Rx e R2 - 2,6-(01^)2, Rg = CH3-7.R '= H0CH 2 , R ^ and R 2 = 3,5- (CH 3 ) 2 _7 β the latter converted to 5- (5- / 2,6-dimethyl-4- (3-methyl-1,2) , 4-oxadiazol-5-yl) phenoxy 7 P ( enyl) -3-hydroxymethylisoxazole / -XI; Y = (CH 2 ) 5 . R '= H2O 2 , R x and R 2 - 2,6- (01 ^) 2 , R g = CH 3- 7.
intermediário nitrilo foi preparado a partir de 2,6-dimetil-4-cianofenol e 5-(5-®loropentil)-5-hidroximetilisoxazol, esta última preparada, por sua vez, por meio da reacção de l-bromo-4-clorobutano com 3-hidroximetil-5-metilisoxazol em presença de n-butiltio. A 3-hidroximetil45-metilisoxazol (p.e. 77-SO°C., 0,5 mm) foi por sua vez preparada por redução de metil 5-metxlisoxazol-3-carhoxilato com hidreto de lítio alumínio.nitrile intermediate was prepared from 2,6-dimethyl-4-cyanophenol and 5- (5-®loropentyl) -5-hydroxymethylisoxazole, the latter prepared, in turn, through the reaction of l-bromo-4-chlorobutane with 3-hydroxymethyl-5-methylisoxazole in the presence of n-butylthio. The 3-hydroxymethyl45-methylisoxazole (e.g. 77-SO ° C., 0.5 mm) was in turn prepared by reducing methyl 5-methylxisoxazole-3-carhoxylate with lithium aluminum hydride.
Semelhantemente, com£èmplai.se que 5-/“5-(2,6-dicloro-4-cianofenoxi)pentil7-3-metilisoxazol (p.f. 59-6o°C) possa ser convertida em 5-(5-/-2,6-dicloro-4-(3-me til-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenoxi 7Ρεη^χΐ)-3-metil-Similarly, £ £ 5 - / “5- (2,6-dichloro-4-cyanophenoxy) pentyl7-3-methylisoxazole (mp 59-6o ° C) can be converted to 5- (5- / - 2 , 6-dichloro-4- (3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) phenoxy 7Ρ εη ^ χΐ) -3-methyl-
Exemplo 4Example 4
a) 5-(3-Cloropropil)-3-®tilisoxazola) 5- (3-Chloropropyl) -3-®tilisoxazole
Uma mistura de 11,56 g de 1-nitropropano, 15 g de l-cloro-4-pentino /~HC=C(CH2)3C1 /, 37 g de fenilisocianato e 4 ml de trietilamina em 3θθ ml de tolueno, foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias.A mixture of 11.56 g of 1-nitropropane, 15 g of 1-chloro-4-pentine / ~ HC = C (CH 2 ) 3 C1 /, 37 g of phenylisocyanate and 4 ml of triethylamine in 3θθ ml of toluene, it was stirred at room temperature for 3 days.
= 15 == 15 =
62.56162,561
Case 3707-S JRCase 3707-S JR
A mistura <da reacção foi filtrada, o filtrado foi concentrado no vácuo e o resíduo foi cromatografado (sílica gel, eluída com hexano e 20 $ de acetato de etilo em hexano) para dar 12 g de 5-(2-cloro-propil)-3-étilisoxazole sob a forma de um óleo amarelo.The reaction mixture was filtered, the filtrate was concentrated in vacuo and the residue was chromatographed (silica gel, eluted with hexane and 20% ethyl acetate in hexane) to give 12 g of 5- (2-chloro-propyl) -3-ethylisoxazole as a yellow oil.
b) 5-/ 3-(2,6-Dimetil-4-cianofenoxi)propil/-3-etilisoxazole /XlVa; Y = R» = C2H5» Rl e R2 = 2,6-(CH3)2J.b) 5- / 3- (2,6-Dimethyl-4-cyanophenoxy) propyl / -3-ethylisoxazole / XlVa; Y = R »= C 2 H 5» R l and R 2 = 2,6- (CH 3 ) 2 J.
A uma mistura de 7»θ^ S de 4-ciano-2,69dimetilfenol, 3»57 g de hidróxido de potássio e 10,6 g de iodeto de potássio em 200 ml de acetonitrilo, foram adicionados 12 g de 5-(2-cloro-propil)-3-®tilisoxazol e a mistura foi aquecida a refluxo durante cerca de 16 horas. A mistura de reacção foi concentrada no vácuo e o resíduo devidido entre acetato de etilo e água. A camada de acetato de etilo foi lavada com hidróxido de sódio aquoso (10 $) até o excesso de fenol de partida ter sido removido e a solução foi contrada para dar 10 g de 5-/*3-(2,6-dimetil-^-cianofenoxi)propil/-3-etilisoxazol sob a forma de um óleo amarelo. Uma amostra deste último foi obtida numa forma cristalina, p.f. 5θ-51°Ο por cristalização a partir de metanol a -50°C.To a mixture of 7 »θ ^ S of 4-cyano-2.69dimethylphenol, 3» 57 g of potassium hydroxide and 10.6 g of potassium iodide in 200 ml of acetonitrile, 12 g of 5- (2 -chloro-propyl) -3-®tilisoxazole and the mixture was heated to reflux for about 16 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue due between ethyl acetate and water. The ethyl acetate layer was washed with aqueous sodium hydroxide (10%) until the excess starting phenol was removed and the solution was contracted to give 10 g of 5 - / * 3- (2,6-dimethyl- ^ -cyanophenoxy) propyl / -3-ethylisoxazole as a yellow oil. A sample of the latter was obtained in a crystalline form, m.p. 5θ-51 ° Ο by crystallization from methanol at -50 ° C.
c) 3,5-bimetil-4-/~3-(3-©tilisoxazol-5-il)propiloxibenzamida £”XIV; Y - (CH2)3, R’ = C^, ec) 3,5-bimethyl-4- / ~ 3- (3- © tilisoxazol-5-yl) propyloxybenzamide [XIV]; Y - (CH 2 ) 3 , R '= C ^, and
R2 = 3,5-(CH3)2 / foi preparada a partir do produto da parte (b) (lO g) pelo processo do Exemplo 2, parte (a) e foi obtida (8,7 g) sob a forma de um sólido, p.f. 132-13^°C, quando lavada com acetato de etilo.R 2 = 3,5- (CH 3 ) 2 / was prepared from the product of part (b) (10 g) by the process of Example 2, part (a) and was obtained (8.7 g) in the form of a solid, mp 132-13 ° C, when washed with ethyl acetate.
d) 5-(3-/”2,6-Dime til-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenoxi/propil)-3-etilisoxazol /”XI; Y = = l6 =d) 5- (3 - / ”2,6-Dimethyl-4- (3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) -phenoxy / propyl) -3-ethylisoxazole /” XI; Y = = 16 =
62.56162,561
Case 4707-S JRCase 4707-S JR
foi preparada a partir de 4,15 g do produto da parte (c), 20,5 g de dimetilacetamida,dimetil acetal e 1,2 g de hidrocloreto de hidroxilamina de acordo com o procedimento dowas prepared from 4.15 g of the product of part (c), 20.5 g of dimethylacetamide, dimethyl acetal and 1.2 g of hydroxylamine hydrochloride according to the procedure of
Exemplo 1, parte (b) e foi obtida (2,lg) sob a forma de um sólido incolor, p.f. 4O-4l°C, quando recristalizada a partir de acetato de isopropilo/hexano.Example 1, part (b) and was obtained (2, 1g) as a colorless solid, m.p. 40-40 ° C, when recrystallized from isopropyl acetate / hexane.
Exemplo 5Example 5
à) Etil 3.5-dimetil-4-(3-etinilpropoxi)benzoatoa) Ethyl 3.5-dimethyl-4- (3-ethynylpropoxy) benzoate
Uma suspensão de 6,42 g de etil 3,5-dimetil-4-hidroxibenzoato, 5,5 g de iodeto de potássio,A suspension of 6.42 g of ethyl 3,5-dimethyl-4-hydroxybenzoate, 5.5 g of potassium iodide,
3,7 g de l-cloro-4-pentino e 2,3 g de hidróxido de potássio em pó em 650 ml de acetonitrilo, foi aquecida a refluxo sob azoto durante 16 horas. A mistura foi filtrada, concen trada no vácuo e sujeita a filtragem intermitente (sílica gel, 4:1 hexano/acetato de etilo) para dar 7,4 g de etil3.7 g of 1-chloro-4-pentine and 2.3 g of powdered potassium hydroxide in 650 ml of acetonitrile, was heated to reflux under nitrogen for 16 hours. The mixture was filtered, concentrated in vacuo and subjected to intermittent filtration (silica gel, 4: 1 hexane / ethyl acetate) to give 7.4 g of ethyl
3,5-dimetil-4-(3-etinilpropoxi)benzoato sob a forma de um óleo amarelo.3,5-dimethyl-4- (3-ethynylpropoxy) benzoate as a yellow oil.
b) Ácido 3«5-Diffl€!til-4-(3-etinilpropoxi)benzóicob) Acid 3 «5-Diffl € ! tyl-4- (3-ethynylpropoxy) benzoic
O éster etílico da parte (a) (7,4 g) foi hidrolizado, primeiro com 0,9 g de hidróxido de lítio era 25 ml de metanol e 10 ml de água, agitado à temperatura ambiente durante 3 dias e depois com 50 ml de hidróxido de sódio a 10 $ em 100 ml de etanol, aquecido a refluxo durante 2 horas. 0 produto foi isolado por acidif icação, extrac? ção com éter e concentração para dar 4,7 g de ácido 3,5-dimetil-4-(3-etinilpropoxi)benzóico, p.f. 129-13O°C.The ethyl ester of part (a) (7.4 g) was hydrolyzed, first with 0.9 g of lithium hydroxide, 25 ml of methanol and 10 ml of water, stirred at room temperature for 3 days and then with 50 ml 10% sodium hydroxide in 100 ml of ethanol, heated to reflux for 2 hours. The product was isolated by acidification, extraction; ether and concentration to give 4.7 g of 3,5-dimethyl-4- (3-ethynylpropoxy) benzoic acid, m.p. 129-13 ° C.
c) 3.5-Dimetil-4-(3-e tinilpropoxi)benzamidac) 3.5-Dimethyl-4- (3-e tinylpropoxy) benzamide
A uma solução de 4,7 g de ácido 3,5-dimetil-4-(3-etinilpropoxi)benzóico em 100 ml de tetra17 =To a solution of 4.7 g of 3,5-dimethyl-4- (3-ethynylpropoxy) benzoic acid in 100 ml of tetra17 =
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Case 4707-S JR hidrofurano seco foram adicionados 3,7 g de carbonildiimidazol e a mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A esta última foram adicionados 10 ml de hidróxido de amónio concentrado e a mistura foi agitada durante 30 minutos, vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca (MgSO^), filtrada e concentrada para dar 4,7 g de 3»5-dimetil-4-(3-etinilproposi)benzamida, p.f. 8l-84°C.Case 4707-S JR dry hydrofuran 3.7 g of carbonyldiimidazole was added and the mixture was stirred for 2 hours at room temperature. To the latter was added 10 ml of concentrated ammonium hydroxide and the mixture was stirred for 30 minutes, poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried (MgSO4), filtered and concentrated to give 4.7 g of 3 '5-dimethyl-4- (3-ethynylproposyl) benzamide, m.p. 81-84 ° C.
d) 5-/^3,5-Dimetil-4-(3-etinilpropoxi)fenil7-3-metil-1,2,4-oxadiazol / XV; Y = (CHg)^, R^ e Rg = = 3,5(CH^)g, Rg = foi PreParada a partir ded) 5 - / ^ 3,5-Dimethyl-4- (3-ethynylpropoxy) phenyl7-3-methyl-1,2,4-oxadiazole / XV; Y = (CHg) ^, R ^ and Rg = = 3.5 (CH ^) g, Rg = was P re Stopped from
4,7 g de 3,5-dimetil-4-(3-®tinilpropoxi)benzamida, 31 ml de dimetilacetamida dimetilacetal e 1,7 g de hidrocloreto de hidroxilamina de acordo com o procedimento do Exemplo 2, parte (b) e foi obtida (4,8 g) sob a forma de um óleo viscoso usado directamente na reacção seguinte. Uma amostra, quando cristalizada a partir de acetato de isopropilo/hexano, tinha o p.f. de 38-4O°C,4.7 g of 3,5-dimethyl-4- (3-®thinylpropoxy) benzamide, 31 ml of dimethylacetal dimethylacetamide and 1.7 g of hydroxylamine hydrochloride according to the procedure of Example 2, part (b) obtained (4.8 g) as a viscous oil used directly in the next reaction. A sample, when crystallized from isopropyl acetate / hexane, had mp 38-40 ° C,
e) 5-(3-/2>6-Dimetil-4-(3-metil-l, 2,4-oxadiazol-. 5-il)fenoxi7propil)-3-(n-propil)isoxazol Y = = (CHg) , R’ = CH^CHg, eR2 = 2,6-(CH3)g, R8 = CH3-7·e) 5- (3- / 2 > 6-Dimethyl-4- (3-methyl-1,2,4-oxadiazol-. 5-yl) phenoxypropyl) -3- (n-propyl) isoxazole Y = = (CHg ), R '= CH ^ CHg, eR 2 = 2,6- (CH 3 ) g, R 8 = CH 3-7 ·
A uma solução de 4,4 g do produto da parte (d), 1,7 g de 1-nitrobutano e 12 gotas de trietilamina em 4o ml de tolueno seco, foi adicionada uma solu ção de 3,7 ml de fenilisocianato em 5 ml de tolueno seco, gota a gota, durante um período de 2 horas. A mistura de reacção foi agitada â temperatura ambiente durante cinco dias, sob azoto, depois filtrada, concentrada e sujeita a cromatograda (MPLC, sílica gel, 3ϊ1 de hexano/acetato de etilo). Uma primeira fracção produziu 1,2 g do material de partida da parte (d) e uma segunda fracção 3,0 g do pros 18 =To a solution of 4.4 g of the product from part (d), 1.7 g of 1-nitrobutane and 12 drops of triethylamine in 4 ml of dry toluene, was added a solution of 3.7 ml of phenylisocyanate in 5 ml of dry toluene, drop by drop, over a period of 2 hours. The reaction mixture was stirred at room temperature for five days, under nitrogen, then filtered, concentrated and chromatographed (MPLC, silica gel, 3ϊ1 hexane / ethyl acetate). A first fraction produced 1.2 g of the starting material in part (d) and a second fraction 3.0 g of the pro s 18 =
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Case 4707-S JRCase 4707-S JR
duto desejado que foi recristalizado a partir de acetato de isopropilo/hexano a -50°C, para dar 2,5 g de 5-^3-/ 2,6-dimetil-4- (3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenoxi/propoxi^· -3-(n-propil)isoxazol, p.f. 35-37°C.desired product which was recrystallized from isopropyl acetate / hexane at -50 ° C, to give 2.5 g of 5- ^ 3- / 2,6-dimethyl-4- (3-methyl-1,2,4 -oxadiazol-5-yl) phenoxy / propoxy ^ · -3- (n-propyl) isoxazole, mp 35-37 ° C.
Exemplo 6Example 6
5- 5-/~2,6-Pimetil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazo1-3-il)-fenoxi/pentil -3-metilisoxazol XII; Y - (CHg)^,5- 5- / ~ 2,6-Pimethyl-4- (5-methyl-1,2,4-oxadiazo1-3-yl) -phenoxy / pentyl-3-methylisoxazole XII; Y - (CHg) ^,
R« = CHg, Rx e R2 = 2,6-(CH3)2, Rg = CH3J7.R '= CHg, R x and R 2 = 2,6- (CH 3 ) 2 , R g = CH 3 J7.
Uma suspensão de 7,0 S 5-/~5-(2,6-dimetil-4-cianofenoxi)pentil7-3-metilisoxazol, 1,8 g de hidrocloreto de hidroxilamina e 3,5 g de acetato de sódio tri-hidratado em 4-0 ml de etanol a 95 $ foi aquecido a refluxo sob azoto durante dois dias. A mistura de reacção foi filtrada, concentrada no vácuo e o resíduo, em 5θ ml de anidrido acético, foi aquecida a refluxo durante 3 horas. A mistura de reacção foi vertida sobre gelo/hidroxido de sódio a 10 fo e extraída com éter. Os extractos do éter foram lavados com água e bicarbonato de sódio saturado secos (K2C03), concentrados e sujeitos a filtragem intermitente (sílica gel 60, 3íl hexano/acetato de etilo) seguida por cromatografia (MPLC, sílica gel 60, 3:1 de hexano/ /acetato de etilo). 0 produto resultante foi cristalizado a partir de acetato de isopropilo/hexano para dar 2,7 g de 5-{5-^*2,6-dimetil-4-( 5-me til-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi7pentil^-3-metilisoxazol, p.f. 45-^6°C.A suspension of 7.0 S 5- / ~ 5- (2,6-dimethyl-4-cyanophenoxy) pentyl7-3-methylisoxazole, 1.8 g of hydroxylamine hydrochloride and 3.5 g of sodium acetate trihydrate in 4-0 ml of 95% ethanol it was heated to reflux under nitrogen for two days. The reaction mixture was filtered, concentrated in vacuo and the residue, in 5θ ml of acetic anhydride, was heated to reflux for 3 hours. The reaction mixture was poured over ice / 10% sodium hydroxide and extracted with ether. The ether extracts were washed with water and dried saturated sodium bicarbonate (K 2 CO 3 ), concentrated and subjected to intermittent filtration (silica gel 60, 3 hexane / ethyl acetate) followed by chromatography (MPLC, silica gel 60, 3 : 1 hexane / ethyl acetate). The resulting product was crystallized from isopropyl acetate / hexane to give 2.7 g of 5- {5 - ^ * 2,6-dimethyl-4- (5-methyl-1,2,4-oxadiazole-3 -yl) phenoxy-pentyl ^ -3-methylisoxazole, mp 45-6 ° C.
De forma semelhante, comtempla-se que a 5-/”5-(2,6-dimetil-4-cianofenoxi)pentil /-3-hidroximetilisoxazol ou a 5-/~5-(2,6-dicloro-4-cianof enoxi)pentil/-3-metilisoxazol possam ser convertidas, respectivamente, em 5-(5-/^,6-dimetil-4-(5-me til-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi /pentil)-3-hidroximetilisoxazol /“XII; Y = (CH^)^, = 19 =Similarly, it is contemplated that 5 - / ”5- (2,6-dimethyl-4-cyanophenoxy) pentyl / -3-hydroxymethylisoxazole or 5- / ~ 5- (2,6-dichloro-4-cyanof enoxy) pentyl / -3-methylisoxazole can be converted, respectively, to 5- (5 - / ^, 6-dimethyl-4- (5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) phenoxy / pentyl ) -3-hydroxymethylisoxazole / “XII; Y = (CH ^) ^, = 19 =
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Case 4707-S JRCase 4707-S JR
R' - H0CH2, e R2 = 2,6-(CH3)2, Rg = ou 5-/”2,6-dicloro-4- (5-me til-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi/-pentil -3-metilisoxazol /*XII; Y = (CHg)^, R’ - CH^, Ri ® R2 = 2»6“C12’ R8 = CH3 J'R '- H2O 2 , and R 2 = 2,6- (CH 3 ) 2 , R g = or 5 - / ”2,6-dichloro-4- (5-methyl-1,2,4-oxadiazole- 3-yl) phenoxy / -pentyl -3-methylisoxazole / * XII; Y = (CHg) ^, R '- CH ^, R i ® R 2 = 2 » 6 “ C1 2' R 8 = CH 3 J '
Exemplo 7Example 7
5- 3-/~2,6-Dimetil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi/propil -3-metilisoxazol /“XII; Y = (CHg)^,5- 3- / ~ 2,6-Dimethyl-4- (5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) phenoxy / propyl-3-methylisoxazole / “XII; Y = (CHg) ^,
R· = CH^, Rx e R2 = 2,6-(CH3)2, Rg = CH^ J foi preparada a partir de 6 g de cloreto de imino derivado por reacção de 5-/”3-(2,6-dimetil-4-cianofenoxi)propil /-3-metilisoxazol com cloreto etanólico de hidrogénio, l,49g de hidrocloreto de hidroxilamina e 100 ml de anidrido acético de acordo com o procedimento do Exemplo 6 obteve-se f4 g) sob a forma de um sólido incolor, p.f* 80-82°C, quando recristalizado a partir de metanol.R · = CH ^, R x and R 2 = 2,6- (CH 3 ) 2 , R g = CH ^ J was prepared from 6 g of imino chloride derived by reaction of 5 - / ”3- ( 2,6-dimethyl-4-cyanophenoxy) propyl / -3-methylisoxazole with ethanolic hydrogen chloride, 1.49 g of hydroxylamine hydrochloride and 100 ml of acetic anhydride according to the procedure of Example 6, f4 g) was obtained under the form of a colorless solid, mp * 80-82 ° C, when recrystallized from methanol.
Exemplo 8Example 8
a) 3,5-dimetil-4-(3-etinilpropoxi)benzonitriloa) 3,5-dimethyl-4- (3-ethynylpropoxy) benzonitrile
Uma mistura de 40 g de 3,5-dimetil-4-hidroxibenzonitrilo, 3θ»77 g de l-cloro-4-pentino,A mixture of 40 g of 3,5-dimethyl-4-hydroxybenzonitrile, 3θ »77 g of l-chloro-4-pentino,
74,63 g de carbonato de potássio e 130 ml de N-metilpirrolidona, foi aquecidaç com agitação até 100°C e a agitação foi continuada a 100°C durante 4 horas. A mistura foi arrefecida a temperatura ambiente e adicionaram-se 800 ml de água. Esta mistura foi extraída com 400 ml de acetato de etilo e o extracto foi lavado com hidróxido de sódio 2N e solução de cloreto de sódio saturada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada no vácuo. 0 óleo negro resultante, dissolvido em acetato de etilo, foi passado através de uma almofada de florisilo para se remover a cor e o filtrado foi concentrado no vácuo. 0 resíduo •Ó/M9074.63 g of potassium carbonate and 130 ml of N-methylpyrrolidone, was heated with stirring to 100 ° C and stirring was continued at 100 ° C for 4 hours. The mixture was cooled to room temperature and 800 ml of water was added. This mixture was extracted with 400 ml of ethyl acetate and the extract was washed with 2N sodium hydroxide and saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The resulting black oil, dissolved in ethyl acetate, was passed through a florisyl pad to remove the color and the filtrate was concentrated in vacuo. 0 residue • Ó / M90
62.56162,561
Case 4Case 4
S JRS JR
foi recristalizado a partir de álcool metxlico para proporcionar 34,64 g (6o,2 de 3»5-dxmetil-4-(3-etinxl-propoxi)benzonitrilo, p.f, 48-49°C.it was recrystallized from methyl alcohol to provide 34.64 g (6o, 2 of 3, 5-dxmethyl-4- (3-ethynxl-propoxy) benzonitrile, m.p., 48-49 ° C.
b) 3-/ 3»5-Dimetil-4-(3~etinilpropoxi)fenil/“5-metil-1,2,4-oxadiazol.b) 3- / 3 '5-Di methyl-4- (3-etinilpropoxi) phenyl / "5-methyl-1,2,4-oxadiazole.
Uma mistura de 25 g do benzonitrxlo da parte (a), 16,6 g de hidrocloreto de hidroxilamina, 32,64 g acetato de sódio trihidratado, 200 ml de álcool etí lico e 40 ml de água, foi refluída durante 5 horas e arrefe cida dtéà.temperatura ambiente, 0 álcool etílico foi retirado por destilação no vácuo e o resíduo, depois de ter repousado durante a noite à temperatura ambiente, foi suspenso em 200 ml de anidrido acético e a mistura foi refluída durante 2 horas e deixado arrefecer até à temperatura ambiente, Hidróxido de sódio (2N) foi adicionado lentamente com agitação e arrefecimento por meio de banho de gelo, período durante o qual se volaram calor e gás, A mistura foi extraída com éter e o extracto foi lavado sucessivamente com solução diluida de hidróxido de sódio, solução diluída de bicarbonato de sódio e solução salina saturada. 0 extrac to foi seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrada no vácuo até um óleo castanho. Uma solução de óleo em acetato de etilo foi passada através de uma coluna de florisilo para se remover a cor e cóntrada no vácuo, 0 resíduo foi sujeito a cromatografia (MPLC, sílica gel, 15:85 acetato de etilo/hexano) para dar 17,8 g (56 fi) de 3-/“3,5-dimetil-4-(3-etinilpropoxi)fénil7-5-metil-l,2,4-oxadiazol soh a forma de um sólido branco, p.f, 4l,5-43,O°C.A mixture of 25 g of benzonitrile from part (a), 16.6 g of hydroxylamine hydrochloride, 32.64 g of sodium acetate trihydrate, 200 ml of ethyl alcohol and 40 ml of water, was refluxed for 5 hours and cooled at room temperature, ethyl alcohol was removed by vacuum distillation and the residue, after standing overnight at room temperature, was suspended in 200 ml of acetic anhydride and the mixture was refluxed for 2 hours and allowed to cool to at room temperature, sodium hydroxide (2N) was added slowly with stirring and cooling through an ice bath, during which time heat and gas were turned. The mixture was extracted with ether and the extract was washed successively with diluted solution of sodium hydroxide, diluted sodium bicarbonate solution and saturated saline. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo to a brown oil. A solution of oil in ethyl acetate was passed through a column of florisil to remove the color and concentrated in vacuo. The residue was subjected to chromatography (MPLC, silica gel, 15:85 ethyl acetate / hexane) to give 17 , 8 g (56 µ) of 3 - / “3,5-dimethyl-4- (3-ethynylpropoxy) phenyl7-5-methyl-1,2,4-oxadiazole in the form of a white solid, mp, 4l, 5-43, 0 ° C.
c) 5- / 3-/~*2,6-Pimetil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-fenoxi/propil ] -3-etilisoxazol /'“'X.YL; Y= « (CH2)3, R’ = CH3CH2, e R2 = 2,6-(CH3)2,c) 5- / 3- / ~ * 2,6-Pimethyl-4- (5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) -phenoxy / propyl] -3-ethylisoxazole / '“' X. YL; Y = «(CH 2 ) 3 , R '= CH 3 CH 2 , and R 2 = 2,6- (CH 3 ) 2 ,
R8 - 0H3 J.R 8 - 0H 3 J.
==
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Case 4707 - S JRCase 4707 - S JR
ÁM90ÁM90
Uma mistura de 3»99 g de N-clorossuccinimida, 2 gotas de piridina e 75 ml de N-metilpirrolidona, foi agitada a temperatura ambiente até à transparência e 2,19 g de oxima propionaldeído foram adicionados ao longo de 10 minutos, Â agitação foi continuada durante dura á temperatura ambiente e adicionou-se, numa porçãoA mixture of 3 »99 g of N-chlorosuccinimide, 2 drops of pyridine and 75 ml of N-methylpyrrolidone, was stirred at room temperature until clear and 2.19 g of propionaldehyde oxime was added over 10 minutes. was continued for a long time at room temperature and a portion was added
2,7 S da 1,2,4-oxadiazol da parte (b) em 25 ml de N-metilpirrolidinona, A mistura foi aquecida até 90°C,, adicijq naram-se 4,2 ml de trietilamina ao longo de 3 horas e a agitação e o aquecimento foram continuados durante 1 hora.2.7 S of the 1,2,4-oxadiazole of part (b) in 25 ml of N-methylpyrrolidinone. The mixture was heated to 90 ° C, 4.2 ml of triethylamine was added over 3 hours and stirring and heating was continued for 1 hour.
A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, suspensa em água e extraída com cloreto de metileno, 0 extracto foi lavado com água e solução salina saturada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada no vácuo. 0 resíduo foi sujeito a cromatografia (MPLC, sílica gel, 35 J :65 acetato de etilo/hexano) para dar 1,86 g (55 de 5- £ 3-/2,6-dimetil-4-(5-me til-1,2,4-oxadiazol-3-il)-fenoxi/propilj -3—etilisoxazol sob a forma de um sólido branco p.f. 85-86°C, após recristalização a partir de álcool meíílico.The mixture was cooled to room temperature, suspended in water and extracted with methylene chloride. The extract was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was subjected to chromatography (MPLC, silica gel, 35 J: 65 ethyl acetate / hexane) to give 1.86 g (55 of 5- £ 3- / 2,6-dimethyl-4- (5-methyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -phenoxy / propyl-3 — ethylisoxazole as a white solid mp 85-86 ° C, after recrystallization from methyl alcohol.
Exemplo 9Example 9
5- { 3-/2,6-Dimetil-4-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi7propil -3-propilisoxazol /“XII; Y = (CH2)3, R' = CH3CH2CH2, RT e R2 = 2,6-(CH3)2, Rg = CH3 5- {3- / 2,6-Dimethyl-4- (5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) phenoxypropyl-3-propylisoxazole / “XII; Y = (CH 2 ) 3 , R '= CH 3 CH 2 CH 2 , R T and R 2 = 2,6- (CH 3 ) 2 , Rg = CH 3
Seguindo-se um procedimento semelhante ao do Exemplo 8 (c), mas substituindo-se por 2,6 g de oxima butiraldeído a oxima propionaldeído e utilizando-se 3,99 g de N-clorosuccinimida, 2 gotas de piridina, 50 ml de N-metilpirrolidinona, 2,7 g da 1,2,4-oxadiazol da parte (b) do Exemplo 8 e 4,2 ml de trietilamina, obtiveram22Following a procedure similar to that of Example 8 (c), but replacing with 2.6 g of butyraldehyde oxime to propionaldehyde oxime and using 3.99 g of N-chlorosuccinimide, 2 drops of pyridine, 50 ml of N-methylpyrrolidinone, 2.7 g of 1,2,4-oxadiazole from part (b) of Example 8 and 4.2 ml of triethylamine, obtained 22
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Case 4707-S JRCase 4707-S JR
-se, depois da cromatografia (MPLC, sílica gel, 30·7θ acetato de etilo/hexano), 2,06 g (58 fo) do composto do título sob a forma de agulhas brancas, p.f. 69,0-70»0°C., quando recristalizadas a partir de álcool metílico,after chromatography (MPLC, silica gel, 30 · 7θ ethyl acetate / hexane), 2.06 g (58 fo) of the title compound as white needles, mp 69.0-70 »0 ° C., when recrystallized from methyl alcohol,
//
Exemplo 10Example 10
a) Hidrazida do ácido 3,5-dicloro-4-hidroxibenzoicoa) 3,5-Dichloro-4-hydroxybenzoic acid hydrazide
Uma mistura de 10,0 g de metil 3»5-dicloro-4-hidroxibenzoato e 15 ml de hidrato de hidrazina, foi aquecida num banho de vapor durante 3 horas. 0 excesso de hidrazina foi removido no vácuo e o resíduo recristalizado a partir de 2-propanol água (80:20) para dar 9 g da hidrazida, usada directamente na reacção seguinte.A mixture of 10.0 g of methyl 3 »5-dichloro-4-hydroxybenzoate and 15 ml of hydrazine hydrate, was heated in a steam bath for 3 hours. The excess hydrazine was removed in vacuo and the residue recrystallized from 2-propanol water (80:20) to give 9 g of the hydrazide, used directly in the next reaction.
b) 2,6-Dicloro-4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenol ^IV; = 2,-Cl, R2 = 6-C1, Het = l,3,4-oxadia~ zol-2-il /.b) 2,6-Dichloro-4- (1,3,4-oxadiazol-2-yl) phenol ^ IV; = 2, -Cl, R 2 = 6-C1, Het = 1,3,4 - oxadiazol -2-yl /.
Uma mistura de 8,9 g de hidrazida de ácido 3,5-di°loro-4- hidroxibenzóico e 5θθ ml de ortoformato de trietilo foi agitada e aquecida a refluxo durante 4 horas, 0 solvente foi removido no vácuo para produzir o produto (9.8 g) sob a forma de um sólido amarelo, usado directamente na reacção seguinte.A mixture of 8.9 g of 3,5-d i acid hydrazide ° chloro-4-hydroxybenzoic acid and 5θθ ml of triethyl orthoformate was stirred and heated at reflux for 4 hours, 0 solvent was removed in vacuo to yield the product (9.8 g) as a yellow solid, used directly in the next reaction.
c) 5- f 5-/”2,6-Dicloro-4-(l,3»4-oxadiazol-2-il)fenoxi/“ -pentil} -3-metilisoxazol /“II; R1 e R2 = Cl, Het e l,3»4-oxadiazol-2-il_7 foi preparado a partir de 8,5 g de 2,6-dicloro-4-(l,3,4-oxadiazol-2-il)fenol e 20 g de 5“(5-bromopentil)-3-metilisoxazol de acordo com o procedimento do Exemplo 1 e foi obtido num rendimento de 34 fo (4,8 g), p.f. 73-74°C, quando recristalizado a partir de trietilamina.c) 5- f 5 - / ”2,6-Dichloro-4- (1,3» 4-oxadiazol-2-yl) phenoxy / “-pentyl} -3-methylisoxazole /“ II; R 1 and R 2 = Cl, Het el, 3 »4-oxadiazol-2-yl_7 was prepared from 8.5 g of 2,6-dichloro-4- (1,3,4-oxadiazol-2-yl) ) phenol and 20 g of 5 "(5-bromopentyl) -3-methylisoxazole according to the procedure of Example 1 and was obtained in a yield of 34 fo (4.8 g), mp 73-74 ° C, when recrystallized at from triethylamine.
= 23 == 23 =
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Case 4707-S JRCase 4707-S JR
É ainda comtemplado que pela substituição de 5-Í5-bi’omopentil)-3-metilisoxazol no processo anterior por uma quantidade equivalente molar de 5“(5-doropentil)-3-hidroximetilisoxazol, possa ser preparada 5-^5-/“2,6-dicloro-4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-fenoxi/pentil -3-hidroximetilisoxazol /“XIII; R’ β HOCH^, R^ e R^ = 2,6-Cl2, Y = (CH2)5^7. A 5-(5-clorofenil-3-hidroximetilisoxazol foi preparada por meio da reacção de 1-bromo-4-clorobutano com 3-hidroximetil-5-metilisoxazol em presença de n-butiltio. A 3-hidroxi-metil-5-metilisoxazol (p.e. 77-8O°C, 0,5 mm) foi por seu turno preparada por redução de metil 5-metilisoxazol-3-carboxilato com hidreto de lítio alumínio.It is further contemplated that by replacing 5-15-bi'omopentyl) -3-methylisoxazole in the previous process with an equivalent molar amount of 5 "(5-doropentyl) -3-hydroxymethylisoxazole, 5- ^ 5- /" 2,6-dichloro-4- (1,3,4-oxadiazol-2-yl) -phenoxy / pentyl-3-hydroxymethylisoxazole / “XIII; R 'β HOCH ^, R ^ and R ^ = 2,6-Cl 2 , Y = (CH 2 ) 5 ^ 7. 5- (5-chlorophenyl-3-hydroxymethylisoxazole was prepared by reacting 1-bromo-4-chlorobutane with 3-hydroxymethyl-5-methylisoxazole in the presence of n-butylthio. 3-hydroxy-methyl-5-methylisoxazole (eg 77-80 ° C, 0.5 mm) was in turn prepared by reducing methyl 5-methylisoxazol-3-carboxylate with lithium aluminum hydride.
Exemplo 11Example 11
a) Ácido 3,5-dicloro-4-/~5-(3-metilisoxazol-5-il)-pentiloxi7benzoigo /“XVIII; R’ = CH^, Y = (CH^, P^ e R2 = 3,5-Cl2_7a) 3,5-Dichloro-4- / ~ 5- (3-methylisoxazol-5-yl) -pentyloxybenzoigo acid / “XVIII; R '= CH ^, Y = (CH ^, P ^ and R 2 = 3,5-Cl 2 _7
Uma mistura de.6,11 f de 5-/~5-(2,6-dicloro-4-cianofenoxi)pentil7“3-metilisoxazol (p.f. 59-6o°C), 75 ml de hidroxido de sódio a 35 $ e 75 ml de etanol, foi agitada num banho de vapor durante algumas horas.A mixture of 6.11 f of 5- / ~ 5- (2,6-dichloro-4-cyanophenoxy) pentyl7 "3-methylisoxazole (mp 59-6 ° C), 75 ml of 35% sodium hydroxide and 75 ml of ethanol, was stirred on a steam bath for a few hours.
A mistura de reacção, quando foi deixada repousar, separarou-se numa camada transparente inferior e uma camada amarela superior. Esta última foi separada, diluída com água fria e acidificada com ácido clorídrico. 0 sólido resultante foi recolhido e recristalizado a partir do acetonitrilo para dar 5,24 g de ácido 3,5-dicloro-4-/~5-/3-metilisoxazol-5-il)-pentiloxi7benzoico, p.f. 67-69°C.The reaction mixture, when allowed to stand, separated into a lower transparent layer and an upper yellow layer. The latter was separated, diluted with cold water and acidified with hydrochloric acid. The resulting solid was collected and recrystallized from acetonitrile to give 5.24 g of 3,5-dichloro-4- / ~ 5- / 3-methylisoxazol-5-yl) -pentyloxy-benzoic acid, mp 67-69 ° C.
b) N-Acetil-N*- ^3,5-dicloro-4-/“5-(3 -metilisoxazol-5-il)-pentiloxi/benzoil L hidrazinab) N-Acetyl-N * - ^ 3,5-dichloro-4 - / “5- (3-methylisoxazol-5-yl) -pentyloxy / benzoyl L hydrazine
I Ί b— ll.l . ..........................Τι·,».,,..·.— ιιιι ^“XVIII; R’ = CH3, Υ = (CH^, e R2 = 3,5-Cl2, = 24 =I — b— ll.l. .......................... Τι ·, ». ,, .. · .— ιιιι ^“ XVIII; R '= CH 3 , Υ = (CH ^, and R 2 = 3,5-Cl 2 , = 24 =
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Case 4707-S JRCase 4707-S JR
r8 = oh3.7.r 8 = oh 3 .7.
Uma solução de 5 >19 g do produto da parte (a) e 2,59 g de carbonildiimidazol em 50. ml de tetrahidrofurano (THR) em atmosfera de azoto, foi aquecida a refluxo até ter cessado a emissão do gás. A mistura foi arrefecida e 1,1β g de acetilhidrazina foram adicionados.A solution of 5> 19 g of the product of part (a) and 2.59 g of carbonyldiimidazole in 50. ml of tetrahydrofuran (THR) in a nitrogen atmosphere, was heated to reflux until the gas emission ceased. The mixture was cooled and 1.1β g of acetylhydrazine was added.
A mistura resultante foi aquecida a refluxo durante 5-6 horas e depois concentrada no vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e filtrado através de uma vela de sílica gel. Foi isolado um sólido incolor (l,24 g), de N-acetil-N'- £ 3,5-dicloro-4-/'5“(3-πιβϋϋ3θΧαζο1-5-1ΐ)pentiloxi/benzoil^f hidrazina, p.f. (polimórfico) 118° e 134°C, quando recristalizado a partir de acetato de isopropilo.The resulting mixture was heated to reflux for 5-6 hours and then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in ethyl acetate and filtered through a plug of silica gel. A colorless solid (1.24 g) of N-acetyl-N'- £ 3,5-dichloro-4 - / '5 “(3-πιβϋϋ3θΧαζο1-5-1ΐ) pentyloxy / benzoyl ^ f hydrazine, mp (polymorphic) 118 ° and 134 ° C, when recrystallized from isopropyl acetate.
c) 5-£ 5-/”2,6-Dicloro-4-(5-metil-l,3»4-oxadiazol-2-il)-fenoxi/pentil-3-metilisoxazol ^“XIII; R' = CH^, Y = (CHg)^, R1 e Rg = 2,6-C12, Rg = ch3 J. c ) 5- £ 5 - / ”2,6-Dichloro-4- (5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) -phenoxy / pentyl-3-methylisoxazole ^“ XIII; R '= CH ^, Y = (CHg) ^, R 1 and R g = 2,6-C1 2 , Rg = ch 3 J.
Uma mistura de 0,94 g do produto da parte (b), 1 ml de hexametildisilazano, 0,5 ml de fluoreto de tetrabutilamónio e 10 ml de clorobenzeno, foi aquecida até 125°C sob azoto, com agitação. Uma quantidade catalítica de imidazol como catalisador sililante foi então adicionada. Passada uma hora foram adicionados mais 0,5 ml de hexametildililazano e uma quantidade catalítica de fluoreto de tetrabutilamónio e a mistura de reacção foi aquecida a 125°C durante três dias. Á mistura foi então arrefecida e filtrada através de uma vela de sílica gel e eluida com acetato de etilo. 0 produto isolado do filtrado foi recristalisadojp a partir de acetato de isopropil-hexano para dar 0,53 g de 5- ^5-/*2,6-dicloro-4-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-£5-il) fenoxi7pentil -3-metilisoxazol, sólido = 25 =A mixture of 0.94 g of the product from part (b), 1 ml of hexamethyldisilazane, 0.5 ml of tetrabutylammonium fluoride and 10 ml of chlorobenzene, was heated to 125 ° C under nitrogen, with stirring. A catalytic amount of imidazole as the silylating catalyst was then added. After an hour, an additional 0.5 ml of hexamethyldililazane and a catalytic amount of tetrabutylammonium fluoride were added and the reaction mixture was heated at 125 ° C for three days. The mixture was then cooled and filtered through a plug of silica gel and eluted with ethyl acetate. The product isolated from the filtrate was recrystallized from isopropyl hexane acetate to give 0.53 g of 5- ^ 5 - / * 2,6-dichloro-4- (5-methyl-1,2,4-oxadiazole- £ 5-yl) phenoxy-pentyl -3-methylisoxazole, solid = 25 =
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Case 4707-S JRCase 4707-S JR
acastanhado claro, p.f. 71-72°C.light brown, mp 71-72 ° C.
Contempla ainda que pela substituição da 5-/~2-(2,6-dicloro-4-cianofenoxi)pentil/-3-metilisoxazol na parte (a) por uma quantidade equivalente molar de 5-/~5-(2,6-dimetil-4-cianofenoxi)pentil7-3-hidroximetilisoxazol , possa ser preparado ácido 3,5-dimetil-4-/’’5-/~3hidroximetilisoxazol-5“-il)p®ntiloxi7benzoico /“XVIII;It also contemplates that by substituting 5- / ~ 2- (2,6-dichloro-4-cyanophenoxy) pentyl / -3-methylisoxazole in part (a) with an equivalent molar amount of 5- / ~ 5- (2.6 -dimethyl-4-cyanophenoxy) pentyl7-3-hydroxymethylisoxazole, 3,5-dimethyl-4 - / '' 5- / ~ 3hydroxymethylisoxazol-5 "-yl) p®nyloxy7benzoic acid /“ XVIII;
R’ = HOEHg, Y = (CHg)^, R1 e R2 = 3,5-(CH3) 2J, N-acetil-N’-(3,5-dimetil-4-/“5-(3-hidroxime tilisoxazol-5-il)pentiloxi/benzoil hidrazina (XVITj R* = H0CH2, Y ~ = (CH2)5, e R2 = 3,5-(CH3)2, Rg = CH3J e 5-£-|5-/“2,6-dimetil-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenoxi/pentil$ -3-hidroximetilisoxazol /~XIII; R’ = HOCHg, Y = = (CH2)5, Rx e R2 - 2,6-(CH3)2, Rg = CH3 J. O intermediário 5-/~5-(2,6-dimetil-4-cianofenoxi)pentil 7-isoxazol (sólido amarelo acastanhado, p.f. 63-64°C a partir de éter dietílico) foi preparado a partir de 2,6-dimetil-A-cianofenol e 5-(5-cloropentil)-3-hidroximetilisoxazol.R '= HOEHg, Y = (CHg) ^, R 1 and R 2 = 3,5- (CH 3 ) 2 J, N-acetyl-N' - (3,5-dimethyl-4 - / “5- ( 3-hydroxy trimethoxazol-5-yl) pentyloxy / benzoyl hydrazine (XVITj R * = H2O 2 , Y ~ = (CH 2 ) 5 , and R 2 = 3,5- (CH 3 ) 2 , R g = CH 3 J and 5- £ - | 5 - / “2,6-dimethyl-4- (5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) phenoxy / pentyl $ -3-hydroxymethylisoxazole / ~ XIII; R '= HOCHg, Y = = (CH 2 ) 5 , R x and R 2 - 2,6- (CH 3 ) 2 , Rg = CH 3 J. The intermediate 5- / ~ 5- (2,6-dimethyl-4- cyanophenoxy) pentyl 7-isoxazole (brownish yellow solid, mp 63-64 ° C from diethyl ether) was prepared from 2,6-dimethyl-A-cyanophenol and 5- (5-chloropentyl) -3-hydroxymethylisoxazole.
Exemplo 12Example 12
a) Etil 3,5“dimetil---i--/3“ (3-metilisoxazol-5-il)-propiloxi/henzoato.a) Ethyl 3,5 "dimethyl --- i - / 3" (3-methylisoxazol-5-yl) -propyloxy / henzoate.
.............................-.....—,r»-..................................................-.....—, r »-.......... ...........
•A uma mistura de 10,05 g de etil 3,5-dimetil-4-hidroxibenzoato e 8,0 g de 5-(3-cloropropil)-3-metilisoxazol em 550 ml de acetonitrilo seco, foram adicionados 4,87 g de hidroxido de potássio e 12,9 g de iodeto de potássio. A mistura de reacção foi agitada a refluxo durante a noite e depois filtrada e concentrada no vácuo. 0 resíduo foi repartido entre acetato de etilo e água e a camada orgâniça concentrada até um óleo amarelo. Este último foi cristalizado a partir de acetato de etilo/ /hexano (ls4) a -50°C para dar 14 g de produto, 12 dos = 26 =• To a mixture of 10.05 g of ethyl 3,5-dimethyl-4-hydroxybenzoate and 8.0 g of 5- (3-chloropropyl) -3-methylisoxazole in 550 ml of dry acetonitrile, 4.87 g of potassium hydroxide and 12.9 g of potassium iodide. The reaction mixture was stirred at reflux overnight and then filtered and concentrated in vacuo. The residue was partitioned between ethyl acetate and water and the organic layer concentrated to a yellow oil. The latter was crystallized from ethyl acetate / hexane (ls4) at -50 ° C to give 14 g of product, 12 dos = 26 =
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Case 4707-S JRCase 4707-S JR
quais foram usados directamente na reacção de hidrólise seguinte. Uma amostra de éster foi purificada por cromatogra fia sobre sílica para dar um composto puro, p.f. 49-5θ°θ·which were used directly in the next hydrolysis reaction. An ester sample was purified by chromatography on silica to give a pure compound, m.p. 49-5θ ° θ ·
b) Ácido 3,5-dimetil-4-/~3-/~3-metilisoxazol-5-il)propiloxi_/benzoico /“XVIII; R’ =b) 3,5-dimethyl-4- / ~ 3- / ~ 3-methylisoxazol-5-yl) propyloxy / benzoic acid / "XVIII; R ’=
Y s (CH2)^, e R2 = 3,5-(CH^)2 J foi preparado por hidrólise de 12 g do produto bruto da parte (a) com 120 ml de hidroxido de sódio a 10 % em 120 ml de etanol, agitado a refluxo durante duas horas. A mistura da reacção foi acidificada e o produto isolado para dar 9 g de ácido 3,5-dimetil-4-/”3-(3-metilisoxazol-5-il)-propiloxi /benzoico, p.f. 156-157°^, quando recristalizado a partir de acetato de isopropilo-hexano (líl).Y s (CH 2 ) ^, and R 2 = 3.5- (CH ^) 2 J was prepared by hydrolysis of 12 g of the crude product of part (a) with 120 ml of 10% sodium hydroxide in 120 ml of ethanol, stirred at reflux for two hours. The reaction mixture was acidified and the product isolated to give 9 g of 3,5-dimethyl-4 - / ”3- (3-methylisoxazol-5-yl) -propyloxy / benzoic acid, mp 156-157 ° ^, when recrystallized from isopropyl acetate-hexane (lily).
c) N-Acetil-N«- {3,5-dimetil-4-/“3-(3-metilisoxazol-5-il)-propiloxibenzoil hidrazina /“XVII; R» = CH3, Y = (CH2)3, e R2 = 3,5-(CH3)2, Rg = CH3 7 foi preparada a partir de 8,3 g do produto da parte (h) de acordo com o procedimento do Exemplo 11, parte (h) e foi obtido (10,2 g) sob a forma de um sólido incolor, p.f. l4l-l42°C. Quando recristalizado a partir de acetato de etilo-hexano (lil).c) N-Acetyl-N «- {3,5-dimethyl-4 - /“ 3- (3-methylisoxazol-5-yl) -propyloxybenzoyl hydrazine / “XVII; R »= CH 3 , Y = (CH 2 ) 3 , and R 2 = 3.5- (CH 3 ) 2 , Rg = CH 3 7 was prepared from 8.3 g of the product from part (h) of according to the procedure of Example 11, part (h) and it was obtained (10.2 g) as a colorless solid, mp 144-142 ° C. When recrystallized from ethyl acetate-hexane (lil).
d) 5- f 3-7“2>6-Dimetil-4-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2il)-fenoxi7propil-3-metilisoxazol /“XIII; R» = CH3, Y =(CH2)3» e Rg = 2,6-(CH3)2, Rg = CH3 J foi preparada a partir de 10 g do produto da parte (c) de acordo com o procedimento do Exemplo 11, parte (c) e foi obtido (o,6 g após cromatografia sobre sílica) sob a forma de um sólido incolor, p.f, 99-100°C, quando recristalizada a partir de acetato de isopropilo.d) 5- f 3-7 "2 > 6-Dimethyl-4- (5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2yl) -phenoxy7propyl-3-methylisoxazole /"XIII; R »= CH 3 , Y = (CH 2 ) 3 » and Rg = 2,6- (CH 3 ) 2 , Rg = CH 3 J was prepared from 10 g of the product of part (c) according to procedure of Example 11, part (c) and was obtained (0.6 g after chromatography on silica) as a colorless solid, mp, 99-100 ° C, when recrystallized from isopropyl acetate.
= 27 == 27 =
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Case 4707-S JRCase 4707-S JR
g*g-SPl0......1?.g * g-SP l0 ...... 1 ?.
3-Metil-5- $ 7-/**4-(5-metil-l,3,4-Oxadiazol-2-il) fenoxi/-heptilj isoxazol /‘XIII; R« = CH3, Y = (0¾) , e Rg = H, Rg =3-Methyl-5- $ 7 - / ** 4- (5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) phenoxy / -heptyl isoxazole / 'XIII; R «= CH 3 , Y = (0¾), and R g = H, R g =
Uma mistura de 1,3 g de 5-(7-/”4-(lh-tetrazol-5-il)-fenoxi/heptil)-3-metilisoxazol (Patente U.S. 4.857.539, Exemplo 48 (&}J 50 mg de hidroquinona e ml de anidrido acético sob azoto, foi agitada e aquecida a refluxo durante uma hora, deixada repousar à temperatura ambiente de um dia para o outro, tratada com água fria e agitada durante cerca de três horas. A mistura foi filtra da e o sólido castanho resultante fou recristalizado a partir de álcool metílico para dar 1,09 S (θΐ $) do composto do título, p.f. 93-95°θ.A 1.3 g mixture of 5- (7 - / ”4- (1h-tetrazol-5-yl) -phenoxy / heptyl) -3-methylisoxazole (US Patent 4,857,539, Example 48 (&} J 50 mg of hydroquinone and ml of acetic anhydride under nitrogen, was stirred and heated to reflux for one hour, allowed to stand at room temperature overnight, treated with cold water and stirred for about three hours. the resulting brown solid was recrystallized from methyl alcohol to give 1.09 S (θΐ $) of the title compound, mp 93-95 ° θ.
Exemplo l4Example l4
5- £ 5-/~2,6-Pimetil-4-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-fenoxi7pentili -3-metilisoxazol5- £ 5- / ~ 2,6-Pimethyl-4- (5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) -phenoxy7-pentyl -3-methylisoxazole
..................................................................................... ........... ......... .....II /“XIII; R· = CH^, Y = (CH^, sx e R2 = 2,6-(0¾)^.................................................. ................................... ........... .... ..... ..... II / “XIII; R · = CH ^, Y = (CH ^, s x and R 2 = 2,6- (0¾) ^
Βθ = oh3_7.Βθ = oh 3 _7.
Uma mistura de 2,39 g de 5- É5-/”2,6-dimetil—4-( lH-tetrazol-5-ϋ) fenoxi /pentil -3-me tihsoxazol /‘Patente U.S. 4.857.539, Exemplo 49 (a)J, 100 mg de hidroquinona e 20 ml de anidrido acético sob azoto, foi agitada e aquecida a refluxo durante uma hora, deixada repousar à temperatura ambiente de um dia para o outro e vertida em 150 ml de água fria com agitação. A mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo e o extracto foi lavado exce£ sivamente com água, solução saturada de bicarbonato de sódio, água e solução saturada de cloreto de sódio, seca so= 28 ssA mixture of 2.39 g of 5- É5- / "2, 6-dimethyl-4- (tetrazol-5-ϋ) phenoxy / tihsoxazol pentyl -3 me / 'US Patent 4857539, Example 49 ( a) J, 100 mg of hydroquinone and 20 ml of acetic anhydride under nitrogen, was stirred and heated to reflux for one hour, allowed to stand at room temperature overnight and poured into 150 ml of cold water with stirring. The aqueous mixture was extracted with ethyl acetate and the extract was washed with water, saturated sodium bicarbonate solution, water and saturated sodium chloride solution, dried only = 28 ss
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Case 4707-S JRCase 4707-S JR
IJIJ
bre sulfato de magnésio e concentrada no vácuo para dar, quando cristalizada a partir de acetato de isopropilo, 1,2 g (48 <$>) do composto do título, p.f. 7^-75°^·on magnesium sulphate and concentrated in vacuo to give, when crystallized from isopropyl acetate, 1.2 g (48%) of the title compound, m.p.
A avaliação biológica dos compostos de Fórmulas I e II demonstrou que eles possuem uma actividade antiviral. São úteis para a inibição da replicação dos virus in vitro e são principalmente activos contra picornavirus, incluindo os enterovirusç poliovirus e virus coxsackie·' e especialmente numerosas estirpes rinovirus. Nos en saios in vitro dos compostos do invento contra picornavirus, verificou-se que a replicação virai era inibida a con centraçães inibitórias mínimas MIC que variavam entre 0,01 e cerca de 5 mierogramas por mililitro.The biological evaluation of the compounds of Formulas I and II demonstrated that they have an antiviral activity. They are useful for inhibiting virus replication in vitro and are mainly active against picornaviruses, including enteroviruses poliovirus and coxsackie virus, and especially numerous rhinovirus strains. In in vitro tests of the compounds of the invention against picornavirus, viral replication was found to be inhibited at minimal MIC inhibitory concentrations ranging from 0.01 to about 5 micrograms per milliliter.
Os valores MIC foram determinados por meio de um ensaio normal de redução de placa como segue: células HeLa (Wisconsin) em monocamadas foram infectadas a uma concentração de virus para fornecerem aproximadamente 80 placas por monocamada no virus de controlo (sem medica mento presente). 0 composto a ser ensaiado foi diluído em série e incluído no meio de agar de cobertura e, nalguns casos, também durante o período de adsorção. 0 MIC foi determinado como sendo a concentração do composto que reduzia o número de placas em 5θ $ relativamente ao vírus de controlo não tratado.MIC values were determined using a standard plaque reduction assay as follows: HeLa cells (Wisconsin) in monolayers were infected at a virus concentration to provide approximately 80 plaques per monolayer in the control virus (no medication present). The compound to be tested was serially diluted and included in the cover agar medium and, in some cases, also during the adsorption period. The MIC was determined to be the concentration of the compound that reduced the number of plaques by 5θ% relative to the untreated control virus.
Nos processos de ensaio normais, os compostos foram ensaiados por comparação com um painãl de quin ze serotipos de rinovirus humanos (HRV),; nomeadamente HRV-2, -ΙΑ, -ÍB, -6, -14, -21, -15, -25, -30, -50,In normal test procedures, compounds were tested by comparison with a panel of fifteen human rhinovirus (HRV) serotypes; namely HRV-2, -ΙΑ, -ÍB, -6, -14, -21, -15, -25, -30, -50,
-67, -89, -86 e -4l. 0 valor MIC para cada um dos serotipos de rinovirus foi determinado e a eficácia de cada um dos compostos foi determinada em termos de valores MlCgg e MlCgg, que são a concentração de valores para inibir 5θ $ 6 80 respectivamente, os serotipos ensaiados.-67, -89, -86 and -4l. The MIC value for each of the rhinovirus serotypes was determined and the efficacy of each of the compounds was determined in terms of MlCgg and MlCgg values, which are the concentration of values to inhibit 5θ $ 6 80 respectively, the serotypes tested.
= 29 == 29 =
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Case 4707-S JRCase 4707-S JR
Z*Z *
O Quadro seguinte fornece os resultados dos ensaios efectuados com os compostos do invento. Para alguns dos compostos, os valores ΜΙΟ^θ e ΜΙΟβθ são baseados no ensaio de menos de 15 serotipos de rinovirus. Nesses casos o número de vírus serotipos (N) está indicado entre parenteses depois do valor ΜΙΟθθ.The following Table provides the results of the tests carried out with the compounds of the invention. For some of the compounds, the values ΜΙΟ ^ θ and ΜΙΟβθ are based on the assay of less than 15 rhinovirus serotypes. In these cases the number of serotypes viruses (N) is indicated in parentheses after the value ΜΙΟθθ.
Quadro seguinte compara os valores MIC para o composto do Exemplo 10(c) e os derivados metilados do Exemplo 11 (c) relativamente a 15 serotipos de rinovirus s = 30 =The following table compares the MIC values for the compound of Example 10 (c) and the methylated derivatives of Example 11 (c) for 15 rhinovirus serotypes s = 30 =
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Case 4707-S JRCase 4707-S JR
SérotipoSerotype
Exemplo 11(c)Example 11 (c)
Exemplo 10(c)Example 10 (c)
Inactivo ao nível de dosagem ensaiadoInactive at the tested dosage level
Os dados anteriores mostram que, excepto no caso do serotipo 4l, o composto do Exemplo 11(c) é substancialmente mais eficaz do que o composto do Exemplo io(c),The previous data shows that, except in the case of serotype 41, the compound of Example 11 (c) is substantially more effective than the compound of Example io (c),
As composições antivirais são formuladas para utilização por meio da preparação de uma solução diluída ou suspensão num meio farmaceuticamente aceitável aquoso, orgânico ou aquoso-orgânico para administração tópica ou parentérica por injecção intravenosa ou intramuscular, ou para aplicação intranasal ou oftálmica; ou são = 31 =Antiviral compositions are formulated for use by preparing a diluted solution or suspension in a pharmaceutically acceptable aqueous, organic or aqueous-organic medium for topical or parenteral administration by intravenous or intramuscular injection, or for intranasal or ophthalmic application; or are = 31 =
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Case 4707-S JR preparados sob a forma de comprimidos, cápsulas, ou suspensão aquosa com excipientes convencionais para adminis tação oral.Case 4707-S JR prepared in the form of tablets, capsules, or aqueous suspension with conventional excipients for oral administration.
Claims (7)
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/396,419 US4945164A (en) | 1989-08-18 | 1989-08-18 | 1,3,4-Oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents and intermediates thereof |
US07/396,414 US4942241A (en) | 1989-08-21 | 1989-08-21 | 1,2,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents |
US07/532,480 US5175178A (en) | 1989-08-21 | 1990-06-04 | 1,2,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
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PT95017A PT95017A (en) | 1991-04-18 |
PT95017B true PT95017B (en) | 1997-06-30 |
Family
ID=27410219
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PT9501790A PT95017B (en) | 1989-08-18 | 1990-08-16 | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF OXIDIAZOLYL-PHENOXYLOCYLISOXAZOLES AND THEIR USE AS ANTI-VIRAL AGENTS |
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PT (1) | PT95017B (en) |
-
1990
- 1990-08-16 PT PT9501790A patent/PT95017B/en active IP Right Grant
Also Published As
Publication number | Publication date |
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PT95017A (en) | 1991-04-18 |
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