PT92538B

PT92538B - PROCESS FOR THE FORMULATION FOR EYE COMFORT FOR GLAUCOMA THERAPEUTICS, UNDERSTANDING INTER ALIA AN ANIONIC MUCOMYMETRIC POLYMER

Info

Publication number: PT92538B
Application number: PT9253889A
Authority: PT
Inventors: Rajni Jani; Robert Gregg Harris
Original assignee: Alcon Lab Inc
Priority date: 1989-12-11
Filing date: 1989-12-11
Publication date: 1997-12-31
Also published as: PT92538A

Abstract

The present invention relates to a process for the preparation of non-smarting continuous-release ophthalmic formulations for the control of intraocular pressure in glaucoma treatment and is essentially characterized by including in said composition an active basic element, a cation exchange resin and, inter alia, an acidic mucomimetic polymer having a percentage by weight of more than about 8% of the polymer, about 0.01 to about 0.4% of the active basic element, and about 0.05 to about 100% of resin. Methods of treatment are also presented which comprise the administration of these formulations topically to the eye when indicated for control and reduction of the intraocular pressure.

Description

O presente invente diz respeito a us processo para a preparação ds formulações oftálmicas que não fazem arder ds libertação continua para o controlo da pressão intraocular na terapêutica antiglaucoma s é esssnciaimente caracterizado por se incluir na referida composição um elemento activo básico, uma resina psrmutadora de catiões, e, inter alia, u® polímero mucomimético, acídico tendo uma percentagem em peso de acima de cerca de 8X do polímero, de cerca de ®,01 a cerca de ©,4% para o elemento activo básico e cerca de 0,65 s cerca de 1©®% de resina» = São também apresentados métodos de tratamento compreendendo a administração dessas formulações tópicamente ao olho quando indicadas para controlo e diminuição da pressão intraocular» ίThe present invention relates to a process for the preparation of ophthalmic formulations that do not burn from the continuous release for the control of intraocular pressure in anti-glaucoma therapy. It is essentially characterized by including in this composition a basic active element, a cation-changing resin. , and, inter alia, an acidic mucomimetic polymer having a weight percentage of over about 8X of the polymer, from about ®, 01 to about ©, 4% for the basic active element and about 0.65 s about 1 © ®% of resin »= Treatment methods are also presented, including the administration of these formulations topically to the eye when indicated for control and reduction of intraocular pressure» ί

’Τ ΐ’Τ ΐ

tyndâãí^as^da^rivgQtatyndâãí ^ as ^ da ^ rivgQta

Este invento relaciona-se com foroíulações oftálmicas úteis para o controlo e diminuição da pressão intraocular (PIO) no tratamento do glaucoma» As formulações do presente invento são caracterizadas como sendo de duração prolongada {libertação continua) s são inicialmente a continuamente confortáveis para o olho. Espscificamente, o invento relaciona-ss com formulações com as características anteriormente referidas que compreendem, inter alia, um elemento activo básico e resina ds permuta catiónica {finamente dividida) dispersa numa solução aquosa ou gel de um polímero mucomimético, acídico. Esse gel aquoso resultante ou formulações liquidas vsrtíveis são caracíerisados por interseções catiónicas—aniónicas controladas, que parece serem responsáveis pelas propriedades de conforto e de libertação contínua. Este invento também se relaciona com métodos de tratamento qus compreendem administração das composições descritas quando indicadas para o tratamento da hipertensão ocular e glaucoma.This invention relates to ophthalmic forohalulations useful for the control and reduction of intraocular pressure (IOP) in the treatment of glaucoma. . Specifically, the invention relates to formulations with the aforementioned characteristics which comprise, inter alia, a basic active element and cation exchange resin (finely divided) dispersed in an aqueous solution or gel of a mucomimetic, acidic polymer. This resulting aqueous gel or liquid liquid formulations are characterized by cationic — controlled anionic intersections, which appear to be responsible for the comfort and sustained release properties. This invention also relates to methods of treatment which comprise administration of the described compositions when indicated for the treatment of ocular hypertension and glaucoma.

A expressão elemento activo básico significa o ingrediente ou ingredientes activos nas formulações apresentadas qus apresentam um efeito desejado sobre a pressão intraocular e que transportam, ou são capazes de transportar, uma carga positiva durante a formulação do produto final ou quando formuladas ns forma do produto final. Assim, a expressão básico, ou catiónico, activo é descritiva tendo como finalidade a apresentação e as reivindicações.The term basic active element means the active ingredient or ingredients in the formulations presented which have a desired effect on intraocular pressure and which carry, or are capable of carrying, a positive charge during the formulation of the final product or when formulated in the form of the final product . Thus, the expression basic, or cationic, active is descriptive for the purpose of presentation and claims.

Esses elementos activos básicos incluem todos os bloqueadores beta presentemente conhecidos que demonstram a carga catiónica requerida e o efeito PIO. Tipicamente, esses bloqueado— ras beta são representados -pela estrutura genérica que se segue, estrutura essa que também representa os elementos activos básicos bloqueadores beta da presente apresentaçãosThese basic active elements include all currently known beta blockers that demonstrate the required cationic charge and the PIO effect. Typically, these beta-blockers are represented by the following generic structure, which also represents the basic active beta blocking elements of the present presentations.

RMKYç-CHÍOKHjK^-MÁ·⁵ CI )RMKYç-CHÍOKHjK ^ -MÁ · ⁵ CI)

Sm quen R^-*· é uma metade cíclica ou alifática substituída ou não substituídas metades cíclicas incluem estruturas mono-- e policiei icas que podem conter um ou mais heteroátomos selsccionados de _ 3 entre C, N, e 0?« R“ e K são selsccionados independentemente ds entre H e alquilo substituido e não substituido. No que se refere à Estrutura (1), anteriormente referida, as referências que se seguem são aqui incorporadas como referênciass Annual Resorts______inSm quen R ^- * · is a cyclic or aliphatic half substituted or unsubstituted cyclic halves include mono- and polycyclic structures that can contain one or more heteroatoms selected from _ 3 between C, N, and 0? «R“ and K are independently selected from H and substituted and unsubstituted alkyl. With regard to Structure (1), referred to above, the following references are hereby incorporated as references Annual Resorts______in

Nsdicij^l_J^iiLÍ.Btrx 14, 81-87 (1979)5 l*. Med„.„, Chsm. 1983, 26,Nsdicij ^ l_J ^ iiLtr.Btrx 14, 81-87 (1979) 5 l *. Med „.„, Chsm. 1983, 26,

1570-1576 5 ibid,, 27, S©3-5©95 ibid,,, 1983, 26, 7-115 ibid, ,,1570-1576 5 ibid ,, 27, S © 3-5 © 95 ibid ,,, 1983, 26, 7-115 ibid, ,,

1283, 26, Í56i-1569_S ibid.^..............12§3 ÍÍ®9-Í112_§ ibid^ 1983, 26,1283, 26, 565-1569 _S ibid. ^ .............. 12§3 ÍÍ®9-Í112 _§ ibid ^ 1983, 26,

950-957 5 ibid», 1985, 26, 649-6575 e ibid.·, 1983. 26, 352-357.950-957 5 ibid ', 1985, 26, 649-6575 and ibid. ·, 1983. 26, 352-357.

Representativos desses elementos activos básicos sãos hstaxolol, timolol. hsfunolol, labetalol, propranolol, bupranolol, mstaprolol, hunalol, esmalol, pindolol, carteolol, hepunolol, metipranolol. celiprolol, azotinolol <8-596), diacetolol, acetautolol, salbutamol, atsnuloi, isoxaprolol, etc.Representative of these basic active elements are hstaxolol, timolol. hsfunolol, labetalol, propranolol, bupranolol, mstaprolol, hunalol, esmalol, pindolol, carteolol, hepunolol, metipranolol. celiprolol, azotinolol <8-596), diacetolol, acetautolol, salbutamol, atsnuloi, isoxaprolol, etc.

A definição de elemento activo básico também inclui as seguintes classes ds drogas que são usadas no tratamento ds hipertensão ocular e glaucoma^ pilocarpinap epinefrinap proepinefrina? norepinefrinas pronorepinsfrina? clonidinaj e derivados da clonidina, por exemplo, p-aminoclonidina e p-acetoamidoclonidina.The definition of basic active element also includes the following classes of drugs that are used in the treatment of ocular hypertension and glaucoma ^ pilocarpinap epinephrine proepinephrine? Pronorepinsphrine norepinephrines? clonidine and clonidine derivatives, for example, p-aminoclonidine and p-acetoamidoclonidine.

Assim, em resumo, o componente activo básico do presente invento ê definido pelo seu efeito de diminuição da pressão ocular ou de controlo estático, e pela sua natureza catiónica num meio aquoso com um pH variando entre 3,® e 8,5, As publicaçSes da patente que se segue, que são aqui incorporadas como referência, demonstram ainda reprsssntativaraente os elementos activos básicos do presente inventos Patentes dos E = U = A_;: Nos» 4=252=984; 3=309=406; 3=619=370; 3=655=663; 3=657=237; 4=012=444; 3=663=607; 3=836=671; 3=857=952; 3=202=66©; e 2=774=789= te£EÍ£l2^tanTada._do_XnventoThus, in summary, the basic active component of the present invention is defined by its effect of decreasing eye pressure or static control, and by its cationic nature in an aqueous medium with a pH ranging between 3, ® and 8.5. of the following patent, which are incorporated herein by reference, further demonstrate the basic active elements of the present inventions E = U = A patents _: Nos »4 = 252 = 984; 3 = 309 = 406; 3 = 619 = 370; 3 = 655 = 663; 3 = 657 = 237; 4 = 012 = 444; 3 = 663 = 607; 3 = 836 = 671; 3 = 857 = 952; 3 = 202 = 66 ©; e 2 = 774 = 789 = te £ EÍ £ l2 ^ tanTada._do_Xnvento

As formulações- oftálmicas do presente invento apresentam-se sob a forma des sais anidros; dispersões aquosas, vertiveis; e geles aquosos» As formulações compreendem, para além dos ingredientes convencionais que proporcionara, por exemplo, funções de equilíbrio bacteriostático e forraulatório, ura polímero polianiónico de importância crítica, uma resina permutadora ds catiõss, e o elemento activo básico de escolha» Essas formas de sal anidro são incorporadas era unguentos ou implantes oculares sólidos que formam geles coloidais in situ por administração ao olho» 0 liquido vertível e as apresentações sob a forma de gel são aplicados topicamente ao olho» Deve ser tomado em consideração que esse liquido e apresentações sob a forma de gel podem ser obtidos a partir da forma anidra por formulação com água»The ophthalmic formulations of the present invention are in the form of anhydrous salts; aqueous, pourable dispersions; and aqueous gels »The formulations comprise, in addition to the conventional ingredients that will provide, for example, bacteriostatic and forraulatory balance functions, a polyanionic polymer of critical importance, a cation exchange resin, and the basic active element of choice» These forms of anhydrous salt are incorporated into ointments or solid ocular implants that form colloidal gels in situ upon administration to the eye »The pourable liquid and the gel presentations are applied topically to the eye» It should be taken into account that this liquid and presentations under the gel form can be obtained from the anhydrous form by formulation with water »

As forraulações do presente invento demonstrara libertação contínua do elemento activo básico e são confortáveis por administração tópica ao olho» Deve ser tomado era consideração= nora sentido geral, que aparece uma sensação de ardor quando os elementos activos básicos, identificados anteriormente, são administrados isoladamente» Assim, conseguir conforto e libertação contínua constitui um resultado inesperado e permite a administração de uma classe de compostos que de outro modo poderiam não ser tomados em consideração» The fittings of the present invention will demonstrate continuous release of the basic active element and are comfortable for topical administration to the eye. »Should be taken into account = a general sense, a burning sensation appears when the basic active elements, identified above, are administered alone» Thus, achieving comfort and continuous release is an unexpected result and allows the administration of a class of compounds that otherwise could not be taken into account »

Os polímeros polianiónicos, de elevado peso molecular, úteis no presente inventa têm usi peso molecular variando entre cerca de 50.00® e cerca de 6 molhões, Os polímeros são caracterizados por terem grupos funcionais de ácido carboxílico, e contêm ds preferência, ds 2 a 7 átomos ds carbono por grupo funcional. Os geles que ss formam durante a preparação da dispersão polimérica oftálmica têm uma viscosidade que varia entre cerca de 1.®®® e cerca ds 3®@.®ô® cps. Para além das intsraceõss elemento activo básico-polímero Caniónico-catiónico), mencionadas anteriormente, os polímeros de elevado peso molecular usados nas composições do presente invento espessam as composições a fim ds proporcionar um gel, s proporcionam um tipo especial ds reologia, isto é, viscosidade plástica, que é transferível para as composiçSss finais de libertação contínua e confortáveis para o olho. 0 pH dessas composições varia entre 3,® e 8.5=The polyanionic polymers, of high molecular weight, useful in the present invention have a molecular weight varying between about 50.00® and about 6 molões. Polymers are characterized by having functional groups of carboxylic acid, and contain preferably from 2 to 7 carbon atoms by functional group. The gels that form during the preparation of the polymeric ophthalmic dispersion have a viscosity ranging from about 1.®®® to about 3® @ .®ô® cps. In addition to the basic active element-canionic-cationic polymer) mentioned above, the high molecular weight polymers used in the compositions of the present invention thicken the compositions in order to provide a gel, they only provide a special type of rheology, that is, plastic viscosity, which is transferable to the final sustained release compositions and comfortable for the eye. The pH of these compositions varies between 3, ® and 8.5 =

As apresentações de líquidos vsrtívsis (administrados sob a forma ds gotas para o olho) do presente invento têm uma viscosidade de cerca. de í a 2®.®®0 cps. Os pH requeridos são os mesmos que os indicados anteriormente para o-s produtos finais sob a forma de yel, isto é, pH 3,0-8,5.The liquid presentations (administered in the form of eye drops) of the present invention have a viscosity of about. from 1 to 2®.®®0 cps. The required pH is the same as previously indicated for the final products in the form of yel, i.e., pH 3.0-8.5.

A terceira forma farmacêutica do presente invento, a forma de sal anidro, deriva de um sal do polímero de ácido policarboxílico e do resina de permuta de elemento activo básico. <fi presença da iões catiónicos também contribui para a formação de sal? a natureza da resina permutadora de iões, em todas as apresentações do presente invento, é definida a seguir). Esses sais podem ser formulados, ou reconstituídos, sob a forma de geles aquosos e de dispersões vertíveis. tal como foi descrito anteriormente, para além de água? ou podem ser formulados- como implantes oculares de acordo com tecnologia e formatos conhecidos; ou podem ser combinados com um veiculo oleaginoso para formarem um unguento oftálmico» Todas essas formas farmacêuticas oftálmicas finais são descritas pormenorizadamente mais abaixo»The third dosage form of the present invention, the anhydrous salt form, is derived from a salt of the polycarboxylic acid polymer and the basic active element exchange resin. <fi Does the presence of cationic ions also contribute to the formation of salt? the nature of the ion exchange resin, in all embodiments of the present invention, is defined below). These salts can be formulated, or reconstituted, in the form of aqueous gels and pourable dispersions. as described above, in addition to water? or they can be formulated - as ocular implants according to known technology and formats; or they can be combined with an oleaginous vehicle to form an ophthalmic ointment »All of these final ophthalmic dosage forms are described in more detail below»

A expressão viscosidade plástica, anteriormente referida, é indicativa de um material qus não flui psrcsptivelmente atê se exceder um certo valor de força ou de tensão; esta força ou tensão s referida como o valor ds rendimento» Embora não desejemos ligar-nos a qualquer teoria, pensa-se que a duração aumentada da actividade das composições do presente invento se relaciona, em parte, com o valor de rendimento» As composições do presente invento apresentam uma única resposta ao tensão de cisalhamento» Quando o valor do fornecimento è excedido, a estrutura gel é alterada temporáriamente, permitindo o fluir do gel» No olho, este mecanismo é parcialmente atribuível ao piscar das pálpebras. Quando se remove a tensão (pálpebra em repouso), a estrutura do gel é parcialmente restabelecida» Outros fsetores que explicam a duração das formulações do presente invento relacionam-se com interacçSes iónicas, e um mecanismo de libertação que é explicado por um equilíbrio dinâmico envolvendo a produção normal das lágrimas e o deslocamento ds cstiSes activos básicos por caiiSes presentes nas lágrimas«Este mecanismo é mencionado de novo, mais abaixo»The expression plastic viscosity, previously mentioned, is indicative of a material that does not flow substantially until a certain value of force or tension is exceeded; this force or tension is referred to as the yield value »Although we do not wish to be bound by any theory, it is thought that the increased duration of activity of the compositions of the present invention is partly related to the yield value» The compositions of the present invention have a unique response to shear stress »When the supply value is exceeded, the gel structure is temporarily changed, allowing the gel to flow» In the eye, this mechanism is partially attributable to the blinking of the eyelids. When the tension is removed (eyelid at rest), the gel structure is partially restored »Other sectors that explain the duration of the formulations of the present invention relate to ionic interactions, and a release mechanism that is explained by a dynamic balance involving the normal production of tears and the displacement of the basic active substances by causes present in the tears «This mechanism is mentioned again, below»

Polímeros apropriados úteis no presente invento são polímeros carboxil vinílicos» Polímeros preferidos desta classe incluem os chamados Carbomsrs, disponíveis sob o nome comercial Carbopol fornecido por B»F„ Goodrich Company; s material polimé™ rico ds anidrido maleico etilénico, disponível sob o nome comercial EMA fornecido por Monsanto Company»Suitable polymers useful in the present invention are carboxyl vinyl polymers. Preferred polymers in this class include so-called Carbomsrs, available under the trade name Carbopol provided by B »F„ Goodrich Company; s polymeric material rich in ethylenic maleic anhydride, available under the trade name EMA provided by Monsanto Company »

Os polímeras conhecidos e rápídamente disponíveisThe known and quickly available polymers

Csrbopol 934 e 94® são espscíficamente preferidos. Os polímeros são usados nas composições de gel aquoso a um nível que vai até cerca de 8a em peso; as composições líquidas vertíveis compreendsnm ®,@5% a 2,®% em peso de polímero.Csrbopol 934 and 94® are specifically preferred. Polymers are used in aqueous gel compositions at a level of up to about 8% by weight; the pourable liquid compositions comprisenm, @ 5% to 2, ®% by weight of polymer.

EI§í&entg AçtiA^^EI§í & entg AçtiA ^^

Os elementos activos básicos do presente invento são os indicados anteriormente. Os elementos activos básicos preferidos são hetaxolol e timolol. 0 elemento activo básico, nas apresentações líquidas vertíveis s em gel, está presente a um nível que varia entre cerca de @,@i e 4,0% em pesos a variação mais preferida situa-se entre @,i@ e 1,@% em peso.The basic active elements of the present invention are those indicated above. Preferred basic active elements are hetaxolol and timolol. The basic active element, in liquid presentations pourable in gel, is present at a level that varies between about "," ie 4.0% in weights, the most preferred variation is between ", i" and 1, @% in weight.

Resina........Permutadora de Iões componente resina catiónica das formulações do presente invento proporciona um meio adicional para a libertação contínua cio elemento activo básico, e parece s-er necessário para um conforta inicial e prolongado,, Essas resinas são caracterisadas por permutadores catiónicos quer fortemente acídicos tais como os que têm funcional idade de ácido sulfónico, quer fracamente acídicos tais como os que têm funcionalidade de ácido carboxilico. A resina deve ser incorporada sob a forma ds um pó finamente dividido, isto é, 95% das partículas esferoidais resultantes devem ter um diâmetro inferior a 2®,® microns. A libertação do elemento activo básico mantida pela' resina ds permuta catiónica e pelo polímero aniónico é conseguida quando iões naturalmente presentes no liquido lacrimal. principalmente sódio e potássio, competem com o elemento activo básico ligado em relação aos sítios no veículo polímerico e na resina, de permuta, iónica. Assim libertado^ o elemento activo básico é apresentado à superfície ocular para transporte para os sítios recsptores»Resin ........ Ion-exchanger component cationic resin of the formulations of the present invention provides an additional means for the continuous release of the basic active element, and seems to be necessary for an initial and prolonged comfort. These resins are characterized by cationic exchangers either strongly acidic such as those having sulfonic acid functionality or weakly acidic such as those having carboxylic acid functionality. The resin must be incorporated in the form of a finely divided powder, that is, 95% of the resulting spheroidal particles must have a diameter of less than 2®, ® microns. The release of the basic active element maintained by the cation exchange resin and the anionic polymer is achieved when ions naturally present in the tear fluid. mainly sodium and potassium, compete with the basic active element linked in relation to the sites in the polymeric vehicle and in the ion exchange, resin. Thus released ^ the basic active element is presented to the ocular surface for transport to the receptor sites »

Qualquer resina de permuta de ião cat.i6n.ico de grau farmacêutico é apropriada para a formulação, e pode ser usada quer sob a forma hidrogénio quer sob a forma sódio» Essas resinas encontram-se rápidamente disponíveis, por exemplo», fornecidas por Rohm & Haas com o nome comercial de Amtaerlite” e por Dow Chemical Co» com o nome comercial de Dowex, componente resina permutadora de iSes encontra-se presente nas íormulaçSes do presente invento num nível variando entre ®_s®5% e i®₅®X em peso» 0 tamanho do diâmetro das particulas médias da resina varia entre i e 2® microns» tamanho da partícula da resina é de importância critica» no que se refere quer ao modo de acção quer ao conforto» Tipicamente o tamanho médio da partícula do material escolhido de permuta iónioa varia entre cerca ds 4® s 15® microns» Essas particulas sSo mais convsnientemente reduzidas até um tamanho de particulas variando entre cerca de 1,® e 25 microns por meio de moagem por bolas., de acordo com técnicas conhecidas»Any pharmaceutical grade cationic ion exchange resin is suitable for the formulation, and can be used in either hydrogen or sodium form. These resins are readily available, for example, provided by Rohm. & Haas under the trade name Amtaerlite ”and by Dow Chemical Co» under the trade name Dowex, an iSes exchange resin component is present in the formulation of the present invention at a level ranging from ® _s ®5% to i® ₅ ®X by weight »The size of the diameter of the average particles of the resin varies between ie 2® microns» particle size of the resin is of critical importance »with regard to both the mode of action and comfort» Typically the average particle size of the material choice of ion exchange varies between about 4® and 15® microns »These particles are most conveniently reduced to a particle size ranging between about 1, ® and 25 microns by grinding by b olas., according to known techniques »

Quicas _Inaredien tesChemicals _Inaredien tes

ECBservativg_Anti mjxrobiano sECBservativg_Anti mjxrobiano s

Ds produtos oftálmicos são tipicamente embalados sob uma forma de muitidos©„ São assim requeridos preservativos a fim de evitar contaminação microbiana durante a utilização» Preservativos apropriados incluems cloreto de benzalconio, tirnerosal clorotautanol ₃ metil paraben_? propil parabsn₅ álcool feniletilico,. sdstato dissódico, ácido sórbico, Onamer r1₅ ou outros agentes conhecidos pelos especialistas nesta técnica» Tipicamente esses preservativos são utilizados a um nível variando entre e í,0% em peso =Ophthalmic products are typically packaged in many forms © „Condoms are thus required to avoid microbial contamination during use» Do appropriate condoms include benzalkonium chloride, tirnerosal chlorotautanol ₃ methyl paraben _? propyl parabsn ₅ phenylethyl alcohol ,. disodium sorbate, sorbic acid, Onamer r1 ₅ or other agents known to those skilled in the art »Typically these condoms are used at a level ranging from and to, 0% by weight =

Agentes de. TonicidadesAgents of. Tonicities

A tonicidade, ou osmolalidade do produto pode ser ajustada qusr para hipotonicidade, isotonicidade ou hipertonicidade era relação às lágrimas normais pele, utilização de materiais convencionais conhecidos nesta técnica» Contudo, esses agentes ds tonicidade, limitam-se a compostos não ionicos e tipicamente, quando utilizados, variam entre ©,©% e í©% em peso no produto final» Agentes não iónicos incluem representativsmenies manitol, dextross» glicerina e propi.lenegl icol; contudo, a sua presença na forma do produto final é facultativa»The tonicity, or osmolality of the product, can be adjusted for hypotonicity, isotonicity or hypertonicity in relation to normal skin tears, use of conventional materials known in the art »However, these tonicity agents are limited to non-ionic compounds and typically, when used, vary between ©, ©% and% by weight in the final product »Nonionic agents include representative mannitol, dextross» glycerin and propylene glycol; however, its presence in the form of the final product is optional »

E2OHii.â£ãaE2OHii.â £ ãa

As composições são formuladas em três estádios básicos? i»> geles; 2») líquidos vertiveis; e 3») sais anidros?Are the compositions formulated in three basic stages? i »> gels; 2 ») pourable liquids; and 3 ») anhydrous salts?

geles componente resina de permuta catiónica é dispersa na água» 0 componente activo básico é então adicionado com agitação» Q componente polímero polianiónico é então adicionado» O produto resultante tem uma viscosidade variando entre 1»©©@ s 3©©»©©© cps dependendo da concentração do polímero aniónico» 0 pH resultante varia entre 3,© e 8,5, o qual pode ser ajustado, se necessário, com HCl ou NaOH» ²»> Líquidos Vertíveis componente resina de permuta catiónica é disperso emgels cation exchange resin component is dispersed in water »The basic active component is then added with stirring» Q polyanionic polymer component is then added »The resulting product has a viscosity ranging from 1 cps depending on the concentration of the anionic polymer »The resulting pH varies between 3, © and 8.5, which can be adjusted, if necessary, with HCl or NaOH» ² »> Vertible liquids component cation exchange resin is dispersed in

1© a 5© vol» percentuais da água total introduzida na formulação, sendo então o elemento activo básico disperso e/ou dissolvxOo com agitação. 0 polímero polianxónxco, sob a forma de uma dispersão aquosa, é adicionada at-é se obter o pH desejado do produto. 0 p!4 do produto pode ser ajustado até ao valor desejado fazendo variar a relação elemento activo básico/polímero/resina. Se desejado, o pH final do produto pode ser ajustado com a adição de ou NaOH ou HCl. A variação preferida do pH para as formulações oftálmicas situa-se entre 3,® e 8,5. 0 produto final έ uma dispersão, -a qual poda requerer uma mistura sob elevada energia· paira desfazer qualquer aglomeração a fim ds se conseguir uniformidade. São então adicionados com mistura outros ingredientes da formulação» 0 produto resultante tem uma viscosidade variando entre 1,0 e 2©.®®0 cps dependendo da concentração do polímero aniónico»1 to 5 percent of the total water introduced into the formulation, with the basic active element being dispersed and / or dissolved with agitation. The polyanxonic polymer, in the form of an aqueous dispersion, is added until the desired pH of the product is obtained. The product level 4 can be adjusted to the desired value by varying the basic active element / polymer / resin ratio. If desired, the final pH of the product can be adjusted with the addition of either NaOH or HCl. The preferred pH range for ophthalmic formulations is between 3, ® and 8.5. The final product is a dispersion, which may require mixing under high energy, to break up any agglomeration in order to achieve uniformity. Then, other ingredients of the formulation are added with mixture »The resulting product has a viscosity varying between 1.0 and 2 © .®®0 cps depending on the concentration of the anionic polymer»

3»> Saís Anidros elemento activo básico, a resina permutadora de iões, e o polímero polianiónico são combinados em água, e a seguir à mistura, são liofílizados até se obter um pó = Agentes de enchimento como o manitol e outros materiais podem ser adicionados a fim de facilitar o processamento de congelação/secagem de acordo com técnicas bem conhecidas pelos especialistas nesta técnica. Os sais anidros produzidos deste modo podem então ser formulados ou reconstituídos soo a forma de geles aquosos s líquidos, ou podem ser formulados e moldados sob a forma de implantes oculares» 0 pó líofilizado pode também ssr combinado com um veículo não aquoso a fim ds formar um unguento oftálmico»3 »> Salts Anhydrous basic active element, ion exchange resin, and polyanionic polymer are combined in water, and after mixing, are lyophilized until a powder is obtained = Filling agents such as mannitol and other materials can be added in order to facilitate the freeze / drying process according to techniques well known to those skilled in the art. The anhydrous salts produced in this way can then be formulated or reconstituted in the form of aqueous gels or liquids, or they can be formulated and molded in the form of ocular implants. The lyophilized powder can also be combined with a non-aqueous vehicle to form an ophthalmic ointment »

Essas apresentações de sal anidra da presente inventa podem também ser preparadas extraindo a dispersão aquosa inicial com um solvente orgânico tal como o etanol, clorofórmio, benzeno, etc», e evaporando o solvente orgânico a fim ds produzir o complexo salino desejado» 0 produto resultante ê substancialmente equivalente ao produto líofilizado anteriormente descrito»Such anhydrous salt presentations of the present invention can also be prepared by extracting the initial aqueous dispersion with an organic solvent such as ethanol, chloroform, benzene, etc., and evaporating the organic solvent in order to produce the desired salt complex. is substantially equivalent to the lyophilized product described above »

UiiUâââÊUiiuâââÊ

As formulações oftálmicas do presente invento são administradas aos olhos sob a forma ds geles, líquidos vertívsis (gotas para os olhos), s sob a forma de unguentos e implantes oculares? as últimas classificações são formuladas a partir de sais anidros» Todas essas formulações são formuladas a fim de controlar a libertação ds elemento activo básico após administração ao olho e proporcionando desse modo um efeito de libertação contínua» Tipicamente essa administração é necessária uma ou duas vezes por dia» 0 regime exacto de dosagem é- deixado ao critério do médico assistente»Are the ophthalmic formulations of the present invention administered to the eyes in the form of gels, liquid fluids (eye drops), or ointments and eye implants? the latest classifications are formulated from anhydrous salts »All of these formulations are formulated in order to control the release of the basic active element after administration to the eye and thereby providing a continuous release effect» Typically this administration is necessary once or twice per day »The exact dosing regimen is left to the attending physician's discretion»

Os exemplos que se seguem ilustram, mas não limitam os aspectos da composição ou. do método da tratamento do presente invento»The following examples illustrate, but do not limit the aspects of the composition either. of the method of treatment of the present invention »

Exemp„lo_i ta£srac^^g^a^JJ_;vf^_SstaxGloL.a„..partir deCIgrafaidretP^e^etaxPlolExample lo_i ta £ srac ^^ g ^ a ^ JJ _; vf ^ _SstaxGloL.a „.. from CIgrafaidretP ^ e ^ etaxPlol

Clorohidreto ds hetaxolol é apresentado na Patente dos E»U»A» No» 4»252»984, e encontra-se disponível comercialmente»Hetaxolol chlorohydride is disclosed in US Patent »U» A »No» 4 »252» 984, and is commercially available »

O Clorohidreto ds Betaxolol (0,88 moles) é dissolvido em água e a solução é congelada num banho de gelo» A ssta solução adiciona-se uma solução de hidróxido de sódio (®,9'7 moles) em ãgua fraccionadamente para tornar a mistura básica enquanto se agita vigorosamente» Neste ponto o pH da mistura tem um valor aproximado de 9,6» 0 sólida branco resultante è recolhida por filtração e lavado com um grande volume de àqua»Chlorohydride from Betaxolol (0.88 moles) is dissolved in water and the solution is frozen in an ice bath »To this solution, a solution of sodium hydroxide (®, 9'7 moles) in water is added fractionally to make the basic mixture while stirring vigorously »At this point the pH of the mixture is approximately 9.6» The resulting white solid is collected by filtration and washed with a large volume of water »

Após secagem por compressão no funil de filtração, sólido semi-seco é suspenso de novo num grande volume de água e agitado durante i-2 horas» 0 sólido branco & recolhido por filtração s lavado com um grande volume ds água para proporcionar a base livre Betaxolol sem sal, a qual é seca in vscuoAfter compression drying in the filter funnel, semi-dry solid is resuspended in a large volume of water and stirred for 1-2 hours »The white solid & collected by filtration is washed with a large volume of water to provide the free base Betaxolol without salt, which is dried in vacuo

Exemplo 2Example 2

CSffiB2SÍ£^o_do_J2OdutGCSffiB2SÍ £ ^ o_do_J2OdutG

A THE (7 peso) (7 weight) Bí% peso)...... Weight%) ...... C C X osso C C X bone Betaxolol Betaxolol 0,5© 0.5 © 0 = 25 0 = 25 1,0 1.0 CARB0P0L-934 P CCsrbomer) CARB0P0L-934 P CCsrbomer) 0,25 0.25 0,15 0.15 0,35 0.35 Poli CEstireno-Divinil Poly CEstyrene-Divinil Benzeno) Sulfonato de Sódio Benzene) Sodium Sulphonate 0,25 0.25 ®,Í25 ®, Í25 0,5® 0.5® Cloreto de Bensalconio Bensalconium Chloride 0,01 0.01 0,01 0.01 0,01 0.01 Mani to1 Mani to1 5,® 5, ® 5,0 5.0 5,® 5, ® Agua Water Para For Perfazer Make up

ErscessoErscesso

Resina IRP-ó*? Amberlite finamente dividida, um poliíestireno-divinil benzeno) ds sódio, e o'betaxolol são misturados em 5©% do componente volume de água total para formar uma dispersão uniforme» □ Csrhopol 934P é adicionado lentemente sob a forma de uma dispersão aquosa» A mistura ê homoqenizada a alta velocidade» Os outros ingredientes são adicionados sob a forma de soluções aquosas» 0 volume final é formado por adição de agua» Os produtos resultantes A, B s C, são suspensões uniformes brancas» IRP-ó * resin? Finely divided amberlite, a polystyrene-divinyl benzene) of sodium, and o'betaxolol are mixed in 5% of the total volume water component to form a uniform dispersion »□ Csrhopol 934P is slowly added in the form of an aqueous dispersion» A mixture is homogenized at high speed »The other ingredients are added in the form of aqueous solutions» The final volume is formed by adding water »The resulting products A, B s C, are uniform white suspensions»

A <% A <% peso) B weight) B <% peso) <% weight) C < % peso) C <% weight) Base Betaxolol Betaxolol base 0,50 0.50 @,2Õ @, 2Õ 1,0 1.0 Acido PoliCEstireno-Divinil PolyCEstyrene-Divinyl Acid Benzene)Sulfón ico Benzene) Sulphonic @,25 @, 25 @,125 @, 125 @,5 @, 5 Carbopo1-9349 Carbopo1-9349 @,20 @, 20 @.l @ .l @,35 @, 35 Cloreto de Benzalconio Benzalkonium chloride @,@í @, @ í @,@1 @,@1 0,@1 0, @ 1 Man i to1 Man i to1 5,@ 5, @ 5,@ 5, @ O,@ O,@ Agua Water Para Perfazer i@@% To Make Up i @@% Processo Process As soluções A, B e C do Exemplo Example A, B and C solutions 3 são 3 are preparadas prepared seguindo o following the processo do Exemplo 2. Os produtos resultantes são process of Example 2. The resulting products are suspensões suspensions uniformes brancas a esbranquiçadas white to off-white uniforms com pH entre 0,0 e with pH between 0.0 and 6,5. 6.5. Seguindo o processo dos Following the process of Exemplos Examples 2 e 3, < 2 and 3, < são obtidos are obtained resultados substancialmente equivalentes substantially equivalent results quando o when the componen te component

betaxolol é substituído por unia quantidade equivalente de timolol, ou por qualquer um doe- bloqueadores beta anteriormente identifiçados e outros elementos activos básicos, respectivamenbs.betaxolol is replaced by an equivalent amount of timolol, or by any previously identified beta-blockers and other basic active elements, respectively.

invento foi aqui descrita cara referência a certas apresentações preferidas. Contudo, corno variações óbvias nelas realizadas se tornarão aparentes para os especialistas nesta técnica, o invento não deve ser considerado como sendo limitado a essas apresentações.The invention has been described herein by reference to certain preferred presentations. However, as obvious variations made therein will become apparent to those skilled in the art, the invention should not be considered to be limited to such presentations.

Claims

ί = Process? for the preparation of an ophthalmic pharmaceutical composition for the control and reduction of intraocular pressure, characterized in that a basic active element, an anionic mucomimetic polymer, is included in the composition, is a cation exchange resin, having a weight percentage above about two 87 of the polymer, of about 0, ® of about ® _? 47 for the basic active element and about 0.05 to about 1007 of the resin »

Process according to Claim 1, characterized in that the composition is an aqueous dispersion »

3 »Process for the preparation of an ophthalmic pharmaceutical composition for the control and reduction of intraocular pressure in the form of an aqueous dispersion characterized by including in the said composition a basic active element, an anionic mucomimetic polymer, and an exchange resin resin. finely divided cations, having a weight percentage ds above about 87 of the polymer, from about 0.1 to about 0.47 for the basic active element are about 0, ®5 to about 10®7 ds resin"

Process according to claim 3, characterized in that the basic active element is betaxolol »

Process according to Claim 3, characterized in that the basic active element is thymolol »

The „Process according to claim 3, characterized in that the basic active element ssr selected from pilocarpine, epinephrine, proepinephrine ₃ norepinephrine, pronoreρ inefrina ₅ cl on idina ₅ p ~ am i noc 1 on idina ₅ p-ace toam id oc 1 on the idi rs, or hloqueador-BSTA selected from betaxolol, timolol, acsbutolol, alprenolol ·, atenolol, bevantoiol, bucomolol »bupra- nolol, butiridina, bunitolol, bunolol, butocrolol, dobutamin, carazolol, carteolol, exaproloi, indenolol , iprocrolol, labetolol, rnspindolol, metipranolol ₃ metaprolol, moprolol, nadolol, nifenalol, oxprenolol _s pamatolol, paragolol, penbutolol, pindo- lol, practolol, pronethalol ₅ procincdo 1, propranolol, sotalol _3, tazolol, tiprenolol, tolamolol, toliprolol, befunolol, esmalol, hepunolol, celiprolol, azotinolol, diacetalol ₃ acsbutolol, salbutanol, and isoxaprolol »

7: Process according to claim 1 for the preparation of an ophthalmic continuous release pharmaceutical composition in the form of an aqueous gel, a pourable aqueous dispersion, or anhydrous salt, for the control and reduction of intraocular pressure characterized by including in said composition ^ a therapeutically effective amount of a beta blocker with the formulas

R ¹ -O-CH ^ ~ CH C OH> “• CH _í7 -MR ² R · 1 where K is a substituted or unsubstituted or cyclic half _ 2 Λ substituted ₃ and R“ and R '~' are selected independently for H and substituted or unsubstituted alkyl an amount of an anionic mucomimetic polymer having functional groups of carboxylic acid comprising from 2 s to 7 carbon atoms per functional group and a molecular weight of 5 ©. so that the composition in the form of an aqueous gel or a pourable aqueous dispersion has a viscosity of about 1 to 2,000,000 cps, and a particulate cation exchange resin with a concentration ranging from about 0 , 05% and 10, ®% by weight »the composition having a pH varying between about 3, ® and 8.5»

Process according to Claim 7, characterized in that the cation-exchange resin without particles is in the form of a finely divided powder, said powder being spherical particles »

Process according to claim 8, characterized in that the cation exchange resin is polyCestyrene divinylbenzene) sulfonic acid and the beta blocker is betaxolol. The process according to claim 7, in that the beta blocker is present in a concentration of about ô, 25% by weight, the anionic raucomimetic polymer will be present in a concentration of about ©, 2% by weight »and the cation-changing resin will be present in a concentration of about ®, 25% by weight»

11 »Method of treatment for the control of decrease in intraocular pressure comprising administration to a patient from 0.672 mg to 1.344 mg per day based on the amount of active ingredient of the composition prepared according to claim 1 =

12 »Method according to claim 1 characterizes aqueous dispersion, and the iconrar resin is finely divided, and the one selected from pilocarpine, norepinephrine, pronorepinsphrine,

used by The composition to be exchanger in cations if s1emen to active basic to be

epinsfins kidneys, proepinephrine.

clonidine, p-aminocllonidine.

ρ-ac and toara id oc 1 on i thine, or a beta blocker selected from betaxolol, timolol, · acebutolol, alprenolol, atenolol, bevantolol, bucomoiol, bupranolol, butydrin, bunitolol, bunolol, butocrolol, hoolaoline, carazool, o , exprolol, indenolol, iprocrolol, labstolol, mepindolol, oetipranolol, metaprolol, moprolol, nadolol, nifsnalol, oxprenolol, pamatolol, paragolol, penhutolol, pindolol, practolol, prooinolol, tolol, tolol, tol , esmalol, hepunolol, celiprolol, azotinolol, diaoetalol, acsbutolol, salbutanol are isoxaprol „