PT91816B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo derivados de prostaglandinas para tratamento de glaucoma ou hipertensao ocular - Google Patents
Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo derivados de prostaglandinas para tratamento de glaucoma ou hipertensao ocular Download PDFInfo
- Publication number
- PT91816B PT91816B PT9181689A PT9181689A PT91816B PT 91816 B PT91816 B PT 91816B PT 9181689 A PT9181689 A PT 9181689A PT 9181689 A PT9181689 A PT 9181689A PT 91816 B PT91816 B PT 91816B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- process according
- phenyl
- trinor
- groups
- derivative
- Prior art date
Links
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 title claims abstract description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 42
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 title claims abstract description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 title claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract 3
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 claims abstract description 39
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims abstract description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 claims description 37
- -1 PGD Chemical compound 0.000 claims description 35
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 33
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 8
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 3
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 4
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 claims 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 4
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 28
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 9
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 8
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 7
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 3
- 206010052143 Ocular discomfort Diseases 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229940006138 antiglaucoma drug and miotics prostaglandin analogues Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- FOBVMYJQWZOGGJ-XYRJXBATSA-N 17-phenyl-18,19,20-trinor-prostaglandin E2 Chemical compound C([C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@H](C(=O)C[C@H]1O)C\C=C/CCCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FOBVMYJQWZOGGJ-XYRJXBATSA-N 0.000 description 2
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 2
- 206010051625 Conjunctival hyperaemia Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003733 optic disk Anatomy 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONYIBVIIOCEBIV-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-4-phenylbutan-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)CCC1=CC=CC=C1 ONYIBVIIOCEBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWEOQOXTVHGIFQ-UHFFFAOYSA-N 8-anilinonaphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C=12C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 FWEOQOXTVHGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- GMQWUXLJXBQCIB-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CCCC(COP(O)=O)=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound CC(C)(CCCC(COP(O)=O)=O)C1=CC=CC=C1 GMQWUXLJXBQCIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100310593 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) SOD4 gene Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000016726 Coat Protein Complex I Human genes 0.000 description 1
- 108010092897 Coat Protein Complex I Proteins 0.000 description 1
- 101100326607 Danio rerio cahz gene Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 241001649081 Dina Species 0.000 description 1
- 206010014080 Ecchymosis Diseases 0.000 description 1
- 206010052130 Episcleral hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067013 Normal tension glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N Prostaglandin A&2% Natural products CCCCCC(O)C=CC1C=CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100190148 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PGA2 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000182022 Salvia sclarea Species 0.000 description 1
- 235000002911 Salvia sclarea Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009412 basement excavation Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960001716 benzalkonium Drugs 0.000 description 1
- CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N benzododecinium Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000064 cholinergic agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005786 degenerative changes Effects 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004688 heptahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000000544 hyperemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 208000018769 loss of vision Diseases 0.000 description 1
- 231100000864 loss of vision Toxicity 0.000 description 1
- 201000002978 low tension glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N oxybuprocaine Chemical compound CCCCOC1=CC(C(=O)OCCN(CC)CC)=CC=C1N CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003502 oxybuprocaine Drugs 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000008289 pathophysiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- NDJBHBQUEAGIOB-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F NDJBHBQUEAGIOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N prostaglandin A2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1C=CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical class [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A invenção refere-se ao uso de derivados das prostaglandinas de PGA, PGB, PGD, PGE e PGF, no tratamento do glaucoma ou hi2 pertensão ocular, nas quais a cadeia ómega foi modificada com a principal estrutura comum compreendendo uma estrutura em anel. A invenção refere-se também a composições oftamológicas e a processos para a sua preparação compreendendo uma quantidade activa destes derivados de prostaglandinas.
Oglaucoma é uma desordem ocular caracterizada pelo aumento da pressão intraocular, escavação da cabeça do nervo optico e perda gradual do campo de visão. Uma pressão ocular anormalmente elevada é comummente conhecida como sendo prejudicial para o olho, e existem indicações claras de que, nos pacientes com glaucoma, este é provavelmente o facto mais importante causador de alterações degenerativas da retina. 0 mecanismo patofisiológico do ângulo de filtração do glaucoma é, no entanto, ainda desconhecido. A não ser que o glaucoma seja tratado com sucesso, esta conduzirá mais tarde ou mais cedo à cegueira, progredindo de uma forma, tipicamente muito lenta, com uma perda progressiva da visão.
A pressão Intra-Ocular, PIO (abreviatura da pressão intraocular) pode ser definida de acordo com a Fórmula:
PIO = P + F x R (1) e x na qual Pe é a Pressão venosa episcleral, sendo esta normalmente cerca de 9 mm Hg, F é o fluxo do humor aquoso, e R é a resistência ao fluxo de saída do humor aquoso, através das malhas trabeculares e do tecido adjacente para o canal de Schlemm.
Além de o humor aquoso passar através do Canal de Schlemm, este poderia passar também através do músculo ciliar para o espaço supracoroidal e finalmente, deixar o olho através da esclerótica. Esta via uveo-esclerótica foi descrita, por exemplo, por Bill (1975). 0 gradiente de pressão, neste caso, é
insignificante comparado ao gradiente sobre a parede interior do canal de Schlemm e dos tecidos adjacentes a este. A fase limitativa do fluxo ao longo da via uveoscleral é assumida como sendo o fluxo da câmara anterior para o espaço supracoroidal.
Uma fórmula mais completa é dada por:
PIO = Ρθ + (Pt - Fu) x R (2) na qual Ρθ e R são os acima definidos, F^ é o fluxo do humor aquoso total de saída e Fu é a fracção que passa através da via uveoescleral.
A PIO nos seres humanos está, normalmente, compreendida no intervalo entre cerca de 12 e 22 mm de Hg. A valores mais elevados, por exemplo acima dos 22 mm Hg, existe o risco de o olho ser afectado. Numa forma de glaucoma específica, glaucoma de baixa tensão, podem ocorrer danos nos níveis de pressão intraocular, que de outra forma seriam considerados fisiologicamente normais. A razão para tal pode ser o facto de que o olho destes indivíduos é anormalmente sensível à pressão. São também conhecidas situações opostas, alguns indivíduos podem exibir uma pressão intraocular anormalmente elevada, sem que se verifiquem danos na cabeça do nervo óptico ou no campo visual. Tais condições são normalmente referidas como hipertensão ocular.
Os tratamentos de glaucoma podem ser levados a cabo por meio de drogas, laser ou cirurgia. No tratamento por meio de drogas, o objectivo é tanto o de diminuir o fluxo (F), como a resistência (R), o que de acordo com a fórmula (1) resultará numa PIO reduzida; ou alternativamente aumentar o fluxo através da via uveoscleral, o que de acordo com a fórmula (2) ori ginará também uma pressão reduzida. Os agonistas colinérgicos
por exemplo a pilocarpina, reduzem a pressão intraocular principalmente aumentando o fluxo de saída através do canal de
Schlemm.
As prostaglandinas que têm despertado recentemente um aumento de interesse como substâncias capazes de diminuir a PIO, mostrando-se activas nestas condições, pois causam um aumento do fluxo de saída uveoescleral (Crawford et al, 1987, e Nilsson et al, 1987). No entanto, não parece que as prostaglandinas apresentem qualquer efeito sobre a formação do humor aquoso ou no fluxo convencional de saída através do canal Schlemm (Crawford et al, 1987).
uso de prostaglandinas e seus derivados está descrito, por exemplo, na Patente Americana 4599353 e na Patente Europeia 87104714.9, e por Bito LZ et al (1983), Camras CB et al (1981, 1987a, 1987b, 198), Giuffrè G (1985), Kaufman PL (1986), Kersetter JR et al (1988), Lee P-Y et al (1988) e Villumsen J et al (1989).
No que se refere à utilidade prática de algumas prostaglandinas e seus derivados previamente descritos, como drogas adequadas para o tratamento do glaucoma ou hipertensão ocular, existe um factor limitativo: o facto destas apresentarem a propriedade de causarem irritação superficial e vasodilatação da conjuntiva. E provável, além disso, que as prostaglandinas tenham um efeito irritante sobre os nervos sensoriais da córnea, Logo, tais efeitos secundários locais aparecerão no olho quando as quantidades de prostaglandinas administradas são bastante pequenas - isto é, assim que as doses sejam menores do que aquela que seria desejável para alcançar o máximo de redução da pressão. Lescobriu-se então, por exemplo, que por esta razão é clinicamente impossível usar 0 éster PGF2<^ -1-isopropílico na quantidade que originaria o máximo de redução da pressão. As prostaglandinas, sendo aucóides que ocorrem naturalmente, são muito potentes farmacologicamente e afectam, tanto os nervos sensoriais, como os músculos lisos dos vasos sanguíneos. Uma vez que os efeitos causados pela administração de e seus ésteres ao olho, compreendem, além da redução da pressão, também a irritação e hiperemia (fluxo sanguíneo aumentado), as doses corrente praticáveis em testes clínicos são necessariamente muito baixas. A irritação experimentada quando se administra PGFg0!' 011 1121 dos seus ésteres, consiste principalmente numa sensação de arenosidade, ou de se ter um corpo estranho no olho, sendo estes efeitos normalmente acompanhados de aumento de lacrimação.
Descobrimos agora que uma solução para os problemas acima discutidos é o uso de certos derivados das prostaglandins A, B, D, E e F, nas quais a cadeia ómega foi modificada com uma estrutura principal, que compreende uma estrutura em anel, para o tratamento do glaucoma ou hipertensão ocular.
Os derivados da prostaglandina possuem a seguinte estrutural geral:
cadeia alfa cadeia ómega na qual A representa o anel alicíclico em C8C12 e as ligações entre o anel e as cadeias laterais representam vários isómeros. Nas PGA, PGB, PGD, PGE e PGF, A tem a fórmula
PGA
I
PGB
II
PGB
III
OH
PGE
IV
OH
PGP
V
A invenção baseia-se no uso de derivados caracterizados pela sua cadeia ómega e são ainda impossíveis várias modificações na cadeia alfa quando se aplica o conceito inventivo. A cadeia alfa poderia ser tipicamente a cadeia alfa que ocorre naturalmente, a qual é esterificada em relação à estrutura:
COO Rx na qual é um grupo alquilo, de preferência com 1 a 10 áto mos de carbono, especialmente com 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, neopentilo, ou benzilo ou um derivado que confira à substância final propriedades equivalentes ao agente glaucoma. A cadeia pode preferencialmente ser uma cadeia de 6 a 10 átomos de carbono, a qual pode ser saturada ou insaturada pos suindo uma ou mais duplas ligações, e alenos, ou uma ligação tripla e a cadeia pode conter um ou mais substituintes, tais como grupos alquilo, anéis alicíclicos, ou anéis armáticos com qu sem detero-átomos.
A cadeia ómega é definida pela seguinte fórmula:
| (13) | (14) | (15-24) | |
| na qual | C B | C - | D -R2 |
| C é um átomo de | carbono ( | ^o número | está indicado entre parên- |
teses)
B é uma ligação simples, uma dupla ligação ou uma ligação tripla
D é um cadeia de 1 a 10 átomos de carbono, de preferência 2 a 8, espeeialmente de 2 a 5, θ particularmente 3 átomos de carbono, opcionalmente interrompido de preferência por não mais do que 2 hetero-átomos (0, S, ou N), sendo o subs tituinte em cada átomo de carbono H, grupos alquilo, de preferência grupos alquilo inferior com 1 a 5 átomos de carbono, um grupo carbonilo, ou um grupo hidroxilo, sendo o substituinte de de preferência, o grupo carbonilo, ou (R)-OH ou (S)-OH; cada cadeia D contém, de preferência, não mais do que 3 grupos hidroxilo ou não mais do que 3 grupos carbonilo,
R2 é uma estrutura anelar, tal como o grupo fenilo, o qual é insubstituído ou possui pelo menos um substituinte escolhi do nos grupos alquilo em grupos alcoxi em Cj-C^, grupos trifluormetilo, grupos aciloamino alifáticos em Cj-Cp grupos nitro, átomos de halogéneo, e grupos fenilo; ou um grupo heterocíclico aromático com 5 a 6 átomos por anel, tal como o tiazole, imidazole, pirrolidina, tiofeno e oxazole ou um ciclo-alcano ou um ciclo-alceno com 3 a 7 átomos de carbono por anel, opcionalmente substituído com grupos alquilo de baixo peso molecular, com 1 a 5 átomos de carbono.
Alguns Exemplos de derivados que são avaliados são os seguintes (Para informação estrutural ver Tabela I):
(1) 16-fenil-17,18,19,20-tetranor-PGE^-isopropil-éster (2) 17-fenil-18,19,20-trinor-PGF2^-isopropil-éster (3) 15-de-hidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF20|“isoPI’opil-éstei (4) l6-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-PGE2c(-isopropil-éster (5) 17-fenil-18,19,20-trinor-PGEg^-isopropil-éster (6) 13,14-de-hidro-17-fenil-18,19,2O-trinor-PGA2(*-isopropil-éster (7) 15-(R)-17-fenil-18,19,2O-trinor-PGF2 - isopropil-éster (8) 16-/7-(metoxi)-fenil7-17,18,19,20-tetranor-PGE2^~isopropil-éster
Os derivados de maior preferência, no momento, são aqueles cuja cadeia ómega da prostaglandina possui a forma 18,19,20-trinor, e especialmente os análogos 17-fenil, tal como às formas 15-(R)-15-de-hidro e 13,14-de-hidro-17-fenil-18,19,20-trinor. Tais derivados são representados por (3), (6), (7) e (9) nas fórmulas dadas pela Tabela I.
Na fórmula anteriormente apresentada, a estrutura preferencial, presentemente, é obtida de acordo com o já citado, quando a prostaglandina é um derivado da PGA, PGD, PGE, ou PGE, especialmente PGA2, PGI^» e PGF2^.
B é uma ligação simples ou uma dupla ligação.
D é uma cadeia de carbono com 2 a 5 átomos de carbono, espei
cialmente com 3 átomos de carbono; tendo o um substituinte carbonilo ou (S)-OH e tendo os C-, - a Ciri substilo 19 tuinte alquilo inferiores, ou preferivelmente H
Rj é um anel fenilo possuindo opcionalmente substituintes seleccionados de entre os grupos alquilo e alcoxi.
A invenção refere-se consequentemente ao uso de certos derivados de EGA, PGB, PGD, PGE e PGP no tratamento do glaucoma ou hipertensão ocular. Entrs estes derivados acima definidos descobriu-se que alguns são irritativos ou, por outro lado, não óptimos, e em certos casos nem mesmo são úteis devido aos seus efeitos adversos, sendo estes excluídos pelo facto de que o grupo de derivados da prostaglandina acima definida limita-se aos derivados terapeuticamente efectivos e fisiologicamente aceitáveis. Assim, por exemplo o composto (1) 16-fenil-17,18,19,ZO-tetranor-PGFg^-isopropil-éster é irritante, embora este problema possa ser eliminado pela substituição do anel fenilo por um grupo metoxi, originando o composto de fórmula (8), o qual representa um composto mais útil terapeuticamente .
método para o tratamento do glaucoma ou hipertensão ocular consiste em fazer contactar uma quantidade redutora da pressão intraocular, efectiva de uma composição, tal como anterioi mente se referiu, com o olho, no sentido de diminuir a pressãc no olho e manter a referida pressão num nível reduzido. A composição contém 0,1 a 30^ug, especiãlmente 1 a 10 ^ug, por cada aplicação do ingrediente activo, isto é, um derivado terapeuticamente activo e fisiologicamente aceitável seleccionado de no grupo acima definido; o tratamento pode, vantajosamente, ser levado a cabo numa só gota da composição, correspondente a cerca de 30 ^ul, sendo administrada 1 a 2 vezes por dia ao olho do paciente. Esta terapia é aplicável, tanto a seres humanos, como aos animais.
A invenção refere-se também ao uso de derivados de prostaglan dinas terapeuticamente activas e fisiologicamente aceitáveis do grupo acima definido para a preparação de composições ofta mológicas para o tratamento do glaucoma ou hipertensão ocular derivado da prostaglandina é misturado com uma substância veicular oftamologicamente compatível e conhecida per se. A substância veicular, que pode ser usada na preparação de composições desta invenção compreende soluções aquosas, como, por exemplo, composições fisiológicas salinas, soluções oleosas ou pomadas, a substância veicular pode conter, além disso conservantes oftamologicamente compatíveis tais como, por exemplo, cloreto de benzalcónio, agentes tensio-activos, tal como polissorbato 80, liposomas ou polímeros, por exemplo, metilcelulose, álcool polivinílico, polivinilo pirrolidona e ácido hialorónico; estes podem ser usados para o aumento da viscosidade. Além disso, é também possível a introdução de drogas solúveis ou insolúveis, quando é necessária a administração da droga.
A invenção refere-se também a composições oftalmológicas para tratamento tópico do glaucoma ou hipertensão ocular, as quais compreendem uma quantidade efectiva, redutora da pressão intra-ocular de um derivado da prostaglandina, tal como acima se definiu, e uma substância veicular oftalmogicamente compatível. A quantidade efectiva compreende uma dose de cerca 0,1 -30p em cerca de 10-50u da composição.
Nas experiências realizadas nesta investigação, o ingrediente activo, numa quantidade que varia com a potência da droga, en tre 30g e 300p/ml, foi dissolvido numa solução aquosa esterilizada (salina 0,9 %) compreendendo 0,5 % de polissorbato-80 como agente solubilizante.
A invenção está ilustrada por meio dos seguintes exemplos não limitativos.
SINTESE de derivados le RROSTAG1ANDINAS
EXEMPLO 1; Preparação do l6-fenil-17,18,19,20-tetranor-RGF2 -isopropil-éster (1)
Carregou-se um balão de fundo redondo, para 50 ml, equipado com uma barra de agitação magnética, com 17,5 mg (0,04 mmol) de 16-fenil-17,18,19-20-tetranor-PGF2Cj~ (Cayman Chemical), 5 ml de Cí^C^, 30,2 g (0,23 mmol) de di-isopropil-etilamina. Esta solução foi agitada a -102C e adicionaram-se 13,5 mg (0,07 mmol) de isopropil triflato (recentemente preparado). Manteve-se esta solução a -10sC durante 15 minutos e, posteriormente, aqueceu-se lentamente até à temperatura ambiente. Quando se completou a esterificação de acordo com a cromatografia em camada fina (normalmente 3 a 4 horas depois da solução ser mantida à temperatura ambiente) o dissolvente foi removido a vácuo. 0 resíduo foi diluído com 20 ml de acetato de etilo, lavado com 2 x 10 ml de hidrogeno-carbonato de sódio a 5 % e 2 x 10 ml de ácido cítrico a 3 %. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 dissolvente foi removido a vácuo e 0 resíduo foi purificado em Coluna Cromatográfica em Sílica gel-όθ, usando-se acetato de etilo: acetona 2:1, como eluente. 0 composto do título foi obtido sob a forma de uma substância oleosa incolor (rendimento: 71 %).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) - ppm: £
| 1,2 | (6H d) | 3,3 | (IH q) |
| 2,85 | (2H d) | 5,0 | (IH m) |
| 3,85 | (IH m) | 5,3-5,7 | (4H m) |
| 4,15 | (1Ή t) | 7,15-7,35 | (5H m) |
Λ, h-7/u
EXEMPLO 2:
Preparação de
17-fenil-18,19,20-trinor-PGF2O(-isopropil-éster (2)
Carregou-se um balão de fundo redondo, para 50 ml, equipado com uma barra de agitação magnética com 20 mg (0,05 mmol) de
17-fenil-18,19,20-trinor-PGF2q,-isopropil-éster (Cayman Chemical), 6 ml de acetona, 39,2 g (0,25 mmol) de LBU e 42,5 mg (0,25 mmol) de iodeto de isopropilo. Manteve-se esta solução à temperatura ambiente, durante 24 horas, o dissolvente foi removido a vácuo e o resíduo foi diluído com 30 ml de acetato de etilo, lavado por duas vezes com 2 x 10 ml de hidrogeno-carbonato de sódio a 5 % θ 10 ml de ácido cítrico a 3 0 dissolvente foi removido a vácuo, e o produto bruto foi cromatografado em sílica gel-60, usando-se acetato de etilo: ace tona 2 : 1 como eluente. 0 composto do título foi obtido sob a forma de uma substância oleosa (rendimento : 65 %).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl·^) - ppm: g
| 1,2 | (6 m) | 4,9 | (1H | m) | ||
| 3,9 | (1H | m) | 5,4-5,6 | (4H | m) | |
| 4,1 | (1H | t) | 7,1-7,3 | (5H | m) | |
| 4,2 | (1H | m) | ||||
| EXEMPLO | 3: | Preparação | do | |||
| 15-desidro- | -17-fenil-18,19,20-trinor-PGF |
propil-ester
Adicionaram-se 20,9 mg (0,092 mmol) de DDQ a uma solução de mg (0, 23 mmol) 1 7 - f e n i 1 -18,19,20-1 r i η o r-PG F^-i s o pr o p i 1 -éster (2) em 8 ml de dioxano. A mistura reaccional tornou-se imediatamente castanha, sendo agitada a temperatura ambiente durante 24 horas. 0 precipitado formado foi filtrado, lavado com 10 ml de acetato de etilo, o filtrado foi diluído com 10 ml de acetato de etilo, lavado com 2 x 10 ml de água, 2 x 10 de NaOH 1M e 20 ml de uma solução salina. A camada orgânica foi seca em sulfato de sodio anidro e o dissolvente foi removido a vacuo, o residuo foi purificado numa coluna cromatografica de sílica gel, usando-se como eluente acetato de etilo: eter 1:1. 0 composto do título (3) foi obtido sob a forma de uma substân cia oleosa incolor (rendimento: 76%).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCIq) - ppm:^
| 1,2 | ( 6H m) | 5,4 | (2H m) |
| 4,0 | ( IH m) | 6,2 | (IH d) |
| 4,2 | (IH m) | 6,7 | (IH m) |
| 5,0 | ( IH m) | 7,1 - 7,3 | (5H m) |
EXEMPLO 4: Preparaçao do 1 6-fenoxi-17,18,19,20-1etranor-PGFn
I /
-isopropil-ester
Seguiu-se uma técnica similar a descrita no Exemplo 2, usando-se 20 mg (0,051 nmol) de 16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-PGF2^ í(Cayman Chemicals). Purificou-se o produto bruto por cromatografia em coluna contendo gel de silica-60 utilizando como eluente acetato de etilo: acetona 2:1. 0 composto em título (4)era uma substância oleosa (53,2%) de rendimento.
fi / e 14
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CLCl^) - ppm: ξ
| 1,2 | (6H d) | 5,4 | (2H m) |
| 3,9 | (1H m) | 5,7 | (2H m) |
| 4,2 | (1H m) | 6,9 | (3H m) |
| 4,5 | (1H m) | 7,3 | (2H m) |
| 5,0 | (1H m) |
EXEMPLO 5: Preparação do
17-fenil-18,19,20-tetranor-PGF2^-isopropil-éster (5)
Seguiu-se uma técnica semelhante à descrita no Exemplo 2, usando-se 10 mg de 17-fenil-18,19,20-tetranor-PGF2 (Cayman Chemical). 0 produto bruto foi purificado numa coluna cromatográfica em sílica gel-60 usando-se como eluente éter. 0 composto do título (5) foi obtido sob a forma de uma substância oleosa (38,9 fi° de rendimento).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CLCl^) - ppm: £
| 1,2 | (6H d) | 5,3 | (2H m) |
| 3,9-4,1 | (1Ή m) | 5,6 | (2H m) |
| 4,9 | (1H m) | 7,2 | (5H m) |
EXEMPLO 6: Preparação do
13,14-di-hidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF2-isopropil-éster (6)
Seguiu-se uma técnica semelhante à descrita no Exemplo 2, usando-se lOmg de 13,14-di-hidro-17-feni1-PGA9 (Cayman Chemicais). 0 produto bruto foi purificado numa coluna cromatografica em silica gel, usando-se como eluente eter.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear CDCl^) - ppm: fÇ
1,2
4,3
5,0 (6H d) (IH m) (IH m)
5,4
7,3 (2H m) (2H m)
EXEMPLO 7: Preparaçao do
15-(R)-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF? -isopropil — 2^
-ester (7) Tabela II) ,1 Preparaçao do 1-(S)-2-oxa-3-oxo-6-(R)-(3-oxo-5-feni1-1 -trans-pentenil)-7-(R)-(4-fenil-benzoiloxi)-cis-biciclo [j),3,Cf] octano (13)
Num balao de 200 ml carregam-se 18 g (0,05 mmol) do álccol (11) , 32 g (0,15 mol) de DDC, 39,1 g (0,5 mol) de DMSO (recentemente destilado a partir de· CaHz) e 30 ml de DME, sob azoto. Adicionou-se 0,49 g (0,005 mol) de acido ortofosforico de uma so vez, verificando-se a ocorrência de uma reacçao exotérmica. A mistura reaccional foi agitada mecanicamente a temperatura ambiente, durante 2 horas, e o precipitado resultante foi filtrado e lavado com DME. 0 filtrado (12) pode ser usado directamente numa reacçao de condensação de Emmon.
A uma suspensão de 1,2 g (0,4 mol) de NaOH (80% lavado com n-pentano para remoção do óleo mineral) em 100 ml de DME sob azoto, adicionaram-se cuidadosamente, gota a gota, 12,3 (0,048 mol) de dimeti1-2-oxo-4-feni1-buti1-fosfonato em 30 ml de DME. A mistura foi agitada mecanicamente, durante 1 hora,
β ί}
temperatura ambiente, ροsteriοrme ηte arrefecida a -10°C e adicionou-se cuidadosamente gota a gota uma solução do aldeído bruto (12). Apos 15 minutos a 0°C e 1 h à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi neutralizada com acido acético glacial, o dissolvente foi removido sob vacuo, e ao resíduo adicionaram-se lOOml de acetato de etilo, foi lavado com 50 ml de agua e 50 ml de uma solução salina. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sodio anidro. 0 dissolvente foi removido a vacuo, e o precipitado branco resultante foi filtrado e lavado com eter frio. 0 composto do titulo (13) foi obtido sob a forma de uma substância cristalina p.f. 134,5-135,5°C (53% de rendimento).
7.2 Preparaçao do l-(S)-2-oxo-3-oxo-6-(R)-£3-(R,S)-hidroxi-4-fenil-l-trans-pentenil)-7-(R)-(5-fenil-benzoilo-l-oxi)-cis-biciclo£3,3 , Ój octano (14).
Num balao de 200 ml, de fundo redondo, equipado com uma barra magnética de agitaçao, carregam-se 10 g (0,021 mol) de enono (13) e 3,1 g (0,008 mol) de c1oreto-ceroso heptahidratado em 50 ml de metanol e 20 ml de Cf^C^ θ po s t e r i o r men t e arrefeceu-se a -78°C, sob azoto. Adicionou-se em pequenas porçoes 0,476 grama (0,012 mol) de boro-hidreto de sódio; após 30 minutos a mistura reaccional foi temperada pela adiçao de HNaCl saturada e extraída com 2 x 50 ml de acetato de etilo. Os extractos foram secos e concentrados para se obter um oleo incolor (98% de rendimento).
tf íl
7.3. Preparaçao de l-(S)-2-oxa-3-oxo-6-(R)-[j3-(R,S)-hidroxi-5-fenil-l-trans-pentenil)-7-(R)-hidroxi-cis-biciclo-[3,3,Ój-octano (15).
A uma solução de 9,8 g (0,02 mol) de lactona (14) em 100 ml de metanol absoluto adicionaram-se 1,7 g (0,012 mol) de carbonato de potássio. A mistura foi agitada com uma barra magnética a temperatura ambiente. Depois de 3 horas, a mistura foi neutralizada com 40 ml de HC1 1M, e extraída com 2 x 50 ml de acetato de etilo. Os extractos foram então secos em sulfato de sodio anidro e concentrados. 0 produto bruto foi cromatografado em silica gel, usando-se como eluente o acetato de etilo; acetona. 0 composto do título (15) foi obtido sob a forma de uma substância oleosa (85% de rendimento).
7.4. Preparaçao de l-(S)-2-oxa-3-hidroxi-6-(R)-[/-(R,S)-hidroxi-4-fenill-trans-pentenil)-7-(R)-hidroxi-cis-biciclo[^3,3,Ójoctano (16).
A uma solução de 3 g (0,011 mol) de lactona (15) em 60 ml de THF anidro, foi agitada magneticamente e arrefecida a -78°C, adicionaram-se, gota a gota, cuidadosamente, 4,5g [(0,0315 m de DIBAL-H em tolueno. 2 horas depois a mistura reaccional foi temperada através da adiçao de 75 ml de metanol. A mistura foi filtrada, o filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo foi crornatografa do em silica gel-60 usando-se como eluente o acetato de etilo: acetona 1:1.0 composto do título (16) foi obtido como uma substância semi-sólida (78% de rendimento) .
s tf
7.5 Preparação do 15-(R,S)-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF2 (17)
Adicionaram-se gota a gota, cuidadosamente, 2,5 g (25 mmol) de metilo sulfinilmetato de sódio em DMSO (recentemente preparados a partir de anidrido de sódio e DMSO) a uma solução de 5,6 g (12,6 mmol) de brometo de 4-carboxibutil-trifenil-fosfónio em 12 ml de DMSO. À solução vermelha resultante do aleto foi adicionada cuidadosamente uma solução de 1,2 g (4,2 mmol) do hemiacetal (16) em 13 ml de DMSO, e a mistura foi agitada durante 1 hora. A mistura reaccional foi diluída com 10 g de gelo e 10 ml de água e extraída com 2 x 50 ml de acetato de etilo, tendo sido a camada aquosa posteriormente arrefecida, acidificada com HCl IM e extraída com acetato de etilo, em seguida a camada orgânica foi seca e concentrada. 0 produto bruto resultante apresentava-se sob a forma de uma substância incolor. A pureza do composto do título (17) foi estimada por cromatografia em camada fina (TLC) em sílica gel usando-se, como eluente, uma mistura de acetato de etilo: acetona:ácido acético 1:1: 0,2 v/v/v.
7.6 Preparação do
15-(R)-17-fenil-18,19,20-trinor-PGP2<Y-isopropil éster (7) produto bruto (17) foi esterificado seguindo-se uma técnica similar à descrita para o Exemplo 2, o produto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel-60 usando-se como elunente acetato de etilo e a mistura resultante de álcool epimérico de foi separada.
composto do título (7) foi obtido sob a forma de uma subs19
tância oleosa incolor (rendimento de 46 %) .
Espectro de ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) - ppm;
| 1,2 | (6H m) | 5,4 | (2H m) |
| 3,9 | (IH m) | 5,6 | (2H m) |
| 4,15 | (IH m) | 7,2 | (5H m) |
| 4,95 | (IH m) | — | — |
EXEMPLO 8: Preparação do 16-/4-(metoxi)fenil7-17,18,19,20-tetranor-RGE^-isopropil éster (8).
Seguindo-se uma técnica similar à descrita no Exemplo 7, modificando-se a fase 7,2, o aldeído 12 descrito na fase 7.2 reagiu com o dimeti1-2-oxo-3-/4-(metoxi)fenil7-propilfosfonato e foi purificado numa coluna cromatográfica de sílica gel-60 usando-se como eluente acetato de etilo; tolueno 1 ; 1. Obteve-se uma substância oleosa incolor (57 de rendimento).
composto do título 16-/4-(metoxi)fenil7-17,1849,20-tetranor -Ρ0Ε2^-13ΟΡΓΟΡϋ éster (8) foi obtido sob a forma de uma subs tância oleosa e purificado numa coluna cromatográfica em sílica gel-60, usando-se como eluente, acetato de etilo (46 % de rendimento).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) - ppm: £
| 1,2 | (6H d) | 5,0 | (IH | m) |
| 2,8 | (2H d) | 5,4 | (2H | m) |
| 3,75 | (3H S) | 5,6 | (2H | m) |
| 3,9 | (IH m) | 6,8 | (2H d) |
| 4,15 | (IH m) | 7,2 | (2H d) |
| 4,3 | (IH m) |
EXEMPLO 9: Preparação de
13,14-di-hidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF2O(-isopropil éster (9).
Seguindo-se um método semelhante ao já descrito no Exemplo 7, com pequena modificação, 5 g (0,018 moles) de enono (13) em 100 ml de THP foram reduzidos usando-se 2,03 g de pd/c a 10 % sob atmosfera de azoto. Concluída a reacção (conforme determi nado por TLC em sílica gel usando-se acetato de etilo : tolue· no 1 : 1, como eluente), a mistura foi filtrada em celite. 0 filtrado foi concentrado em vácuo e obteve-se uma substância oleosa (86 % de rendimento).
produto final 13,14-di-hidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PG?2^ -isopropil éster contendo uma mistura de álcoois, epiméricos em , foi separado por cromatografia líquida, usando-se
CH^CN a 40 $ em água v/v como eluente.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) - ppm: <5
| 1,2 | (6H d) | 5,0 | (IH m) |
| 3,6 | (IH m) | 5,4 | (2H m) |
| 4,15 | (IH m) | 7,2 | (5H m) |
/.
Jr, vf
EXEMPLO 10: Preparação do
18-fenil-19,20-trinor-PGF20i-isopropil éster (10).
Seguindo-se uma técnica similar à descrita no Exemplo 7, modificando-se a fase 7.2, o aldeído 12 descrito na fase 7.2 reagiu com o dimetil-2-oxo-5-fenil-pentil-fosfanato, originando uma substância cristalina trans-enona lactona (67 % de rendimento) .
produto final 18-fenil-19,20-trinor-PGF2C<-isopropil éster (10) foi purificado numa coluna cromatografica em sílica gel-60, usando-se como eluente acetato de etilo e originou um óleo incolor (41 % de rendimento).
Espectro de Ressonância Magnética Nudear (CDCl^) - ppm:
| 1,2 | (6H d) | 5,0 | (IH m) |
| 3,95 | (IH m) | 5,4 | (2H m) |
| 4,10 | (IH m) | 5,6 | (2H q) |
| 4,20 | (IH m) | 7,2 | (5H m) |
EXEMPLO 11: Preparação do
19-fenil-20-nor-PGFo -isopropil éster (20) £££.Seguiu-se uma técnica semelhante à descrita no Exemplo (7), modificando-se a fase (7.2).
aldeído (12) descrito na fase (7.2) reagiu com o dimetil-2-oxo-6-fenil-hexil fosfonato, originando um óleo incolor trans-enona lactona (56 % Ρθ rendimento).
produto final 19-fenil-2O-nor-PGF? -isopropil éster (20)
-22foi obtido sob a forma de um óleo incolor, e foi purificado numa coluna cromatografica em silica gel-60, usando-se, como eluente, acetato de etilo (30% de rendimento).
| Espectro de | Ressonância | Magnética | Nuclear (CDCl^ | - | ppm : cT |
| 1,2 | (6H D) | 5,0 | (IH | m) | |
| 2,6 | (2H t) | 5,4 | (2H | m) | |
| 3,9 | (IH m) | 5,5 | (2H | t) | |
| 4,1 | (IH m) | 7,2 | (5H | m) | |
| 4,2 | (IH m) | ||||
| Exemplo 1 2 : | Preparaçao | de éster de | isopropilo de | 14-di-hi- |
dro-15-desidro-17-fenil-18,19,20-trinor- PGF2C9,11 e 15) . sua oxidaçao necessário o
Ί 'grupos hidroxilo em Cg e ester de isopropilo de 13,14-di-hidro-l7-fenil-18,19,20-triηor-PGF2^ contém três grupos hidroxilo (nos átomos de Por consequência, foi impossível efectuar selectiva com clorocromato de piridínio e ! uso de um grupo de protecção apropriado.
!Sintetizou-se a PG analoga a desidro a partir do éster jde alquilo em apropriado mediante protecção inicial dos com 2 moles de acido fenil-borónico em excesso (Tethr. Lett., 31 (1975) 2647-2650).
A formaçao de boronato cíclico realiza-se rapidamente à temperatura ambiente na presença de peneiro molecular activado para se obter o éster de 9,11-boronato cíclico. A oxidaçao com clorocromato de piridínio, adsorvido em alumina, realiza-se muito regularmente para se obter o C^-ceto éster protegido que foi desprotegido e isolado por cromatografia em coluna com gel de silica.
Adicionou-se ester de isopropilo de 13,14-di-hidro-17-feni1- 1 8 19,20-trinor-PGF^ (265 miligramas, 0,61 milimole) em diclorometano (1 mililitro) a uma solução de ácido feni1-borónico (149 miligramas, 1,22 milimoles) em diclorometano (3mililitros na presença_dejeneiro molecular 48 activado. Deixou-se repou sar a solução a temperatura ambiente durante 30 minutos para se formar o ester de 9 , 11-boronato-carboxi1 ato . Tratou-se direc tamente o éster de boronato com clorocronato de piridínio (262 miligramas, 1,22 milimoles) adsorvido em alumina (1,3 gramas).
Deixou-se então repousar a mistura reaccional a temperatura ambiente durante 4 horas ( controlo por cromatografia em camada fina). Diluí-se a mistura com eter (20 mililitros), depois do que se separou por filtraçao o material sólido com 3 x 10 mililitros de eter. Evaporou-se o líquido filtrado depois de combinado. Diluiu-se então o residuo com acetato de etilo (30 mililitros) e lavou-se com solução 0,5 N de hidroxido de sódio (3 x 10 ml) e água ( 20 mililitros). Secou-se a fase orgânica sobre Na„SO, e concentrou-se in vácuo. Dissolveu-se o residuo 2 4 em THF (10 mililitros) e adicionou-se ^02 (0,5 mililitro) para remover o grupo de protecção. Adicionou-se acetato de etilo (30 mililitros) e lavou-se a mistura com salmoura (10 mililitros). Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, concentrou-se e submeteu-se a cromatografia em coluna (gel de silica, eter) que originou o produto pretendido sob a forma de oleo incolor. Rendimento = 53%.
Rf = 0,46 (gel de sílica, Et 0 Ac).
Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (CDCl^/TMS)
1,2 (d, 6H), 2,3 (t, 4H), 2,5 (t,2H), 2,7 (t, 2H), 2,9 (t,
2H), 3,8 (m, ÍH), 4,2 (m, ÍH), 5,0 (m, ÍH), 5,4 (m, 2H), 7,2 (m, 5H ) .
Estudos do efeito de abaixamento de pressão no olho e reacções adversas
A pressão intra-ocular (PIO) foi determinada em animais com um TM pneumatonometro (Digilab Modular One , Bio Rad), especilament ;
calibrado para o olho de espécies particulares. A córnea foi anestesiada com 1 a 2 gotas de oxibuprocaína , antes de cada medição de PIO. Em voluntários humanos saudaveis, a PIO foi medida com tonometria de aplanamento ou com um tonómetro da bomba de ar (Keeler pulsair). Para a tonometria de aplanamento usou-se, tanto um pneumatonometro (Digilab), como um tonómetro de aplanamento de Goldmann's montado num microscopio de lâmpada em fenda . A córnea foi anestesiada com oxibuprocaína antes de cada medição com tonometria de aplanamento. Nao foi usada anestesia local antes da medição com o tonómetro de bomba de ar.
desconforto ocular após a aplicação das substâncias a testar foi avaliado em gatos. 0 comportamento dos gatos após apl; cação tópica da droga teste foi seguido e o desconforto ocular foi graduado numa escala de 0 a 3, indicando 0 a ausência completa de desconforteo, e 3 indicando o valor de irritação máxima, tal como é óbvio a partir do encerramento completo da pálpebra.
A hiperemia conjuntiva foi avaliada em coelhos, após a aplicação tópica das substâncias a ensaiar. A conjuntiva na inserção do músculo rectus superior do olho foi inspeccionada ou fotognafada a intervalos regulares e o grau de hiperemia foi mais tarde avaliado a partir das cores da fotografia num teste controlo. A hiperemia da conjuntiva foi avaliada numa escala de 0 a 4, indicando 0 a ausência completa de qualquer hiperemia, e 4 hiperemia marcada com equimoses na conjuntiva.
Para determinação dos efeitos sobre a pressão intraooular, usaram-se primeiramente macasos (cynomolgus). A razão para tal facto é que o olho do macaco é altamente reminiscente ao olho humano e consequentemente, de um modo geral, os efeitos das drogas são prontamente extrapolados para o olho humano.
No entanto, a desvantagem inerente ao uso do olho do macaco como modelo é que a conjuntiva nestas espécies é pigmentada tornando-se impossível a avaliação da hiperemia conjuntiva e, além disso, o olho do macaco é relativamente insensível à irritação. Consequentemente, o olho do gato, sendo muito sensível às prostaglandinas, foi usado para avaliação do desconfor to ocular e o olho do coelho, com tendência pronunciada para reacções hiperémicas, foi usado para avaliação da hiperemia conjuntiva e episcleral.
S evidente, a partir da observação da Tabela III, que as modi ficações na cadeia ómega do esqueleto das prostaglandinas introduziram novas e inesperadas caracteristicas às prostaglan-
dinas no qu.e diz respeito à irritação ocular (desconforto). Farticularmente 17-fenil-18,19,20-trinor-PGF^-IE e análogos são únicos na exibição de perda completa de irritação ocular, mantendo o efeito de abaixamento da FIO nos macacos. Enquanto os derivados do 17-fenil-18,19,20-trinor-FGF2^eram extremamente bem tolerados, o l6-fenil-17,18,19,20-tetranor-FGF2^-IE causou um nítido desconforte ocular, apesar de se revelar de menor grau do que o causado pelo ΡίΠϊ^-ΙΕ ou por 15-propionato-FGE2~IE (Tabela III). No entanto, substituindo um átomo de H no anel fenilo com um grupo metoxi, que possue propriedades de dador de electróes, obtém-se uma molécula praticamente livre do efeito de irritação ocular, Tabela III. E também evidente, a partir da observação da Tabela III, que o 18-fenil-19, ZO-dinor-FGF^-IS, o 19-fenil-2O-nor-PGF2q-IE, bem como o 17-fsnil-18,19,20-trinor-FGE2-IE e o 13,14-di-hidro-17-fenil-18,19,20-trinor-FGA2~IE não apresentam ou apresentam efeitos irritativos muito pequenos. Isto indica que a invenção não só é válida para o 16-, e 17-tetra- e análogos trinor da FGF2 , mas também para uma variedade de análogos substituídos com anéis e cadeias ómega modificadas da FGF2 (como exemplificado com 0 16-fenil-17,18,19,20-tetranor-FGF^-IE até 19-fenil-20-nor-PGF0 -IE), e, de uma forma mais importante, até mesmo para diferentes membros da família das prostaglandinas, tais como FGE2 e FGA2, modificadas de forma análoga (Tabela III). Consequentemente, modificando a cadeia ómega e substituindo um átomo de carbono na cadeia com uma estrutura anelar, introduzem-se qualidades inesperadas e vantajosas, completamente novas, nas prostaglandinas que naturalmente ocorrem, nas quai$ 0 efeito de irritação sobre a conjuntiva e a córnea é abolido. No caso do 16-f enil-17,18,19,20-tetranor-FGF2^,-IE que mostra algum efeito irritativo, quando se substitui um átomo de hidrogénio na estrutura de anel como, por exemplo, por um grupo metoxi, pode atenuar-se, ou abolir-se 0 efeito irritativo.
Em adição à ausência de desconforto ocular, os análogos de cadeia ómega modificada possuem também uma vantagem sobre as prostaglandinas, que ocorrem naturalmente pelo facto de que estes causam hiperemia conjuntiva consideravelmente menor, como se revelou nos estudos realizados no olho do coelho (Tabela IV). Particularmente, os 15-desidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF2 -IE 13,14-di-hidro~17-fenil-18,19,20-trinor-PGF2 -IE, e
13,14-di-hidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGA2cY-IE revelaram-se vantajosos neste aspecto. Também o 18-fenil-19,20-dinor-PGF2 -IE e o 19-fenil-20-nor-PGF2af-IE induziu muito pouca hiperemia na conjuntiva (Tabela IV).
efeito de abaixamento da pressão intraocular em análogos de prostaglandinas de cadeia ómega modificada substituída por nm anel é demonstrado na Tabela V. Pode observar-se que particularmente os análogos 16-fenil-tetranor e 17-fenil-trinor-prostaglandina reduziram significativamente a PIO nos olhos dos animais (Tabela V). Na totalidade foram usadas duas espécies de experiências em macasos cynomologus. T) de particular interesse notar-se que os derivados de 17-feni1-18,19,20-trinor PGFOri, não exibem irritação ocular e exibem apenas um hiperemia na conjuntiva episcleral modesta, baixaram significativamente a PIO nosgprimatas. Além disso, dever-se-à notar que tanto 16-fenil-17,18,19,20-tetranor-PGF^ -IE como 18-fenil-19,20-dinor-PGF0 -IE e 19-fenil-20-nor-?GF, -IE reduziram a pressão intraocular, logo, a modificação da cadeia ómega e a substituição de um átomo de carbono na cadeia com a estrutura de anel não tornam a molécula inactiva no que diz respei to ao efeito sobre a pressão intraocular.
Além disso, deverá observar-se que, substituindo um hidrogénio na estrutura de anel do 16-fenil-18,19,20-tetranor-PGF0 -IE, por um grupo metoxi, eliminou-se grande parte do efeito de irritação, perservando-se praticamente todo o efeito de abaixamento de pressão intraocular. logo, os análogos das
prostaglandinas de cadeia ómega modificada e de anel substituído reduzem a PIO eficazmente em animais. Além disso, demonstrou-se na Tabela V, que 16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-Ρ0?26<'ί® baixa efectivamente a pressão intraocular, tal como foi estudado nos gatos. Consequentemente, substituindo o carbono 17 na cadeia ómega, por um heteroátomo, neste caso o oxi génio, não tornam a molécula inactiva no que diz respeito ao efeito sobre a PIO.
E notável que a maioria dos análogos da 17-fenoxi-18,19,20-trinor-prostaglandinas possuem pequeno efeito de abaixamento da pressão intra-ocular, mesmo em doses elevadas. E importante observar-se que as doses, nas quais os compostos foram usa dos na Tabela III, são mais baixas do que as usadas por exemplo, na Tabela V. As doses apresentadas na Tabela III deverão ser explicitamente comparadas com as das prostaglandinas que ocorrem naturalmente, na mesma Tabela. 0 mesmo se aplica à Tabela IV. E claro que os efeitos secundários da dose aumentada podem também aumentar. No entanto, as doses dos derivados de prostaglandinas usadas em macacos são comparativamente similares às usadas em voluntários humanos (Tabela VI), sendo praticamente isentas de efeitos secundários.
efeito dos análogos das prostaglandinas com a cadeia ómega modificada, mais concretamente 17-fenil-18,19,20-trinor-PGF2Ct· -IE, 15-des-ihidro-17,18,19,20-trinor-PGP2O(-IS, 15-(H)-17-fenil-18,19,20-trinor-PGP2çy~IE, 13,14-di-hidro-17-fenil-18, 19,20-trinor-PGF2Q(,-iE, θ 18-fenil-19,20-dinor-PGF2o<-IE sobre a pressão intra-ocular em voluntários humanos saudáveis está demonstrado na Tabela VI. Todos os compostos reduzem significativamente a PIO. No que se refere à redução da PIO, é particularmente significativo 0 facto de nenhum destes compostos ter qualquer efeito irritante significativo (desconforto ocular) e que 13,14-di-hidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF2cv-IE e 15-(R)-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF2^,-IE causaram pouca, se
alguma, hiperemia na conjuntiva/episcleral no homem. Consequentemente, os análogos cLa prostaglandina de cadeia ómega modificada e anel substituído parecem ser os únicos destes compostos que não causam efeitos secundários oculares significativos, tais como hiperemia e desconforto.
A presente invenção descreve, assim, um grupo de compostos, que exibem a propriedade única de causarem efeitos secundários oculares insignificantes, enquanto mantêm o efeito de abaixamento de pressão intra-ocular. A partir do já enunciado torna-se evidente que a modificação crucial da molécula é uma estrutura anelar na cadeia ómega. Além disso, os substituintes da estrutura em anel e/ou na cadeia ómega podem ser introduzidos em certas moléculas exibindo ainda alguns efeitos secundários sobre o olho. Podem também ser introduzidos hetero-átomos na cadeia ómega de anel substituído. Presentemente, em particular os derivados de 17-fenil-18,19,20-trinor-PGF2<=( parecem ser muito prmissores para o uso terapêutico do glaucoma. Através da literatura científica, é evidente, que o PGE£ e PGAg ou os seus ésteres baixam a PIO nos macasos (ver Bito et al, 1989). Os estudos clínicos sobre a PGE2 têm sido realizados demonstrando o efeito de abaixamento da PIO no homem (Flach e Eliason (1988)). Consequentemente, a analogia com a PGFn e os seus ésteres, em termos de abaixamento da PIO no olho do primata, é lógico. E perfeitamente razoável assumir 0 facto de que oiiras prostaglandinas com a cadeia ómega modificada exibam essencialmente as mesmas propriedades que a PGF9 com a cadeia ómega modificada, isto é, 0 efeito de abaixamento, sem efeitos secundários
27Α
Na Tebela seguinte figuram os resultados de uma experiênci ί em que se administrou a substância activa ester de isopropil | de 1 3 , 1 4-di-hidro-15-desidro-17-feni1-18,19,20-1rinor-PGF2O^ do Exemplo 12 a dois voluntários saudaveis, tendo cada pesso recebido uma gota de uma formulação de ensaio contendo 5 microgramas da substância activa num dos olhos, imediatament depois do que se mediu a pressão intraocular no instante de tempo considerado como 0 horas. 0 olho de controlo contralateral recebeu apenas o veículo. Mediu-se então a pressão depois a
| de 4,7 estão Pessoa | e 9 horas com um tonometro de ar. | Todos os resultado _s da administraçao | |||
| indicados em um de Hg. | o depon | ||||
| Olho | Temp | ||||
| Oh | 4h | 7h | 9h | ||
| 1 | Ex p . | 13,4 | 12,3 | 11,0 | 11,9 |
| Controlo | 13,9 | 12,2 | 12,5 | 13,4 | |
| 2 | Exp . | 14,0 | 12,6 | 12,3 | 11,2 |
| Controlo | 12,3 | 13,0 | 13,2 | 12,0 |
Estes resultados mostram que a substância activa na realidade í diminiu a pressão intraocular, muito embora as pressões de partida (a 0 horas), nestes exemplos específicos sejam muito pequenas.
É de salientar que nao se observaram efeitos laterais em nenhuma das pessoas, nem hiperemia conjuntiva nem irrifaçao ocular superficial sob a forma de sensaçao de presença de argueiros ou de corpos estranhos.
TABELA
ο ο
ο ο
COOH
Reagentes:
a) DCC/DMSO/DME
b) NaOH/fosfonato de dimetil-2-oxo-4-fenil-butilo/DKE
c) CeCly 7H20/Na3H4/CH3-0H/-78°C
d) K2CO3/CH3OH
e) Dibal/-78°C
f) NaCH2SOCH3/ brometo de 4-(carboxibutil)-trifenilfosfónio/DMSO
g) DBU/iprI/acetona
TABELA III
Efeito irritativo das prostaglandinas que ocorrem natuaslmente (PG?2^, PGD2 e PGE2) e dos análogos de cadeia ómega modificada, aplicados sob a forma de isopropil éster, nos olhos de gatos. 0 grau médio de desconforto foi avaliado durante 60 minutos, após a aplicação tópica da respectiva droga a ensaia Os números entre oarênteses referem-se à Tabela I.
SUBSTÂNCIA xPG?2c<-isopropil éster (-IE) * 15-propionato-PGE2-IE *15- pr o pi onat o- PGD2- IE *17-fenil-18,19,20-trinor-
| DOSE | Grau de Irri- |
| ÇUg | tação ocular |
| 1 | 3,0 + 0,0 |
| 0,1-1 | 3,0 + 0,0 |
| 1 | 1,3 + 0,2 |
-PGF
(2)
1-5 ό
SUBSTANCIA DOSE GRAU DE IRRITAÇug) ÇÃO OCUIAR *15-de-hidro-17-fenil-
| -18,19,20-trinor-PGF^-IE *15-(R)-17-fenil-18,19,20- | (3) | 5 | 0 |
| -trinor-PGF0 -IE | (7) | 1-5 | 0 |
| *13,14-di-hidro-17-fenil- | |||
| -18,19,20-trinor-PGF^-IE | (9) | 1 | 0 |
| *17-fenil-18,19,20-trinor- | |||
| -pge2-ie | (5) | 0,3 | 0 |
| *13,14-di-hidro-17-fenil- | |||
| -18,19,20-trinor-PGA2-IE | (6) | 1 | 0 |
| *16-fenil-17,18,19,20-tetra- | |||
| nor-PGF0 -IE 2«r | (D | 1 | 2,2 + 0,3 |
| *16-/4-(metoxi)-fenil7- | |||
| -17,18,19,20-tetranor- | |||
| -PGFO -IE | (8) | 1 | 0,2 + 0,1 |
| *18-fenil-19,20-dinor-PGF2 -IE | (10) | 1 | 0,7 + 0,1 |
| *19-fenil-20-nor-PGF0 -IE | (20) | 1 | 0,5 + 0,1 |
| *16-fenoxi-17,18,19,20-te- | |||
| tranor-PGF0 -IE | (4) | 5 | 0,3 + 0,2 |
<A-4t4U
Tabela IV
Grau de hiperemia da conjuntiva, sobre o olho do hoelho, após a aplicação das prostaglandinas que ocorrem naturalmente (PGF2ct· e PGE2) e análogos de cadeia ómega modificada, aplicados sob a forma de isopropilésteres.
| SUBSTÂNCIA | DOSE | GRAU DE IRRITA |
| (/ig) | ÇÃO OCULAR | |
| *PGF2(*-isopropil éster (-IE) | 0,1 | 2,8 + 0,2 |
| *15-propionato-PGE2-IE | 0,5 | 2,7 + 0,3 |
| *l6-fenil-17,18,19,20-tetranor- | ||
| -PGF2o<-IE | (D 0,5 | 1,3 + 0,9 |
| *17-fenil-18,19,20-trinor- | ||
| -PGFO -IE 2c( | (2) 0,5 | 2,0 + 0,3 |
| *15-de-hidro-17-fenil-18,19, | 20- | |
| -trinor-PGF0 -IE 2=Y | (3) 0,5 | 0,7 + 0,3 |
| *15-(R)-17-fenil-18,19,20- | ||
| -trino r-PGFO -IE | (7) 0,5 | 2,0 + 0,0 |
| *13,14-di-hidro-17-fenil- | ||
| -18,19,20-trinor-PGF^-IE | (9) 0,5 | 1,3 + 0,3 |
| *17-fenil-18,19,20-trinor- | ||
| -PGE2-IE | (5) 0,5 | 2,7 + 0,2 |
| *13,14-di-hidro-17-fenil- | ||
| -18,19,20-trinor-PGA2-IE | (6) 0,5 | 0,3 + 0,3 |
| *18-fenil-19,20-dinor- | ||
| -PGFO -IE 2or | (10) 0,5 | 0,2 + 0,3 |
| *19-fenil-20-nor-PGF2 -IE | (20) 0,5 | 0,2 + 0,2 |
| *l6-fenil-17,18,19,20-tetra- | (4) 0,5 | 2,3 + 0,3 |
nor-PGF0 -IE 2o(
Tabela V
Efeito da redução da pressão intraocular das prostaglandinas que ocorrem naturalmente (PGl·^) e análogos de cadeia ómega modificada, como demonstrado em macacos cinomologus ou gatos. A não ser que se especifique, os dados foram obtidos em macacos. Os algarismos entre parêntesis referem-se às fórmulas da das na Tabela I.
Indicam o significado estatístico p<0,05. As substâncias foram aplicadas por via tópica x* Dados obtidos em olhos de gatos.
Substância Dose Tempo de administração (horas)
w
| co | cn | n- | C0 | η- | r- | 00 | o | cn | cn | |||
| o | o | o | ο | ο | o | o | ι—1 | o | o | |||
| +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | *1 | + 1 | +1 | +1 | +1 | |||
| rn | mo | =j- | η- | m | cn | 10- | un | co | ||||
| cn | o | CO | <—1 | cn | to- | cn | 00 | cn | ||||
| Γ—) | Ή | •—1 | ||||||||||
| mo | CO | C0 | rn | CM | 'd | •—1 | to- | CM | ||||
| o | o | o | ο | ο | O | o | ι—1 | o | t | |||
| +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | 4(1 | |||
| o | «—1 | ο | Μ0 | cn | ro | M0 | co | |||||
| co | o | cn | <Ό | CO | CM | M0 | O | cn | cn | |||
| Ή | ι—1 | I—1 | ||||||||||
| LT\ | Ή | CM | LT\ | M0 | M0 | cn | ι—1 | CM | ||||
| O | o | •—1 | Ο | O | O | o | o | 1—1 | <—1 | |||
| +1 | +1 | Ή | +1 | +1 | + 1 | +| | +1 | + 1 | ||||
| ro | r- | 00 | Ο | cn | r- | ro | co | MO | ||||
| *k | ·. | |||||||||||
| co | o | •—1 | Μ* | 1—1 | •—1 | co | co | cn | cn | |||
| Ή | Η | Ή | H | H | ||||||||
| r— | r- | •—1 | ιη | M0 | M0 | cn | Γ- | O | ||||
| cn | «t | |||||||||||
| o | o | ι—1 | ο | O | O | o | o | * | ||||
| +1 | +1 | + 1 | +| | +1 | + 1 | +1 | +1 | o | +1 | |||
| o | η- | 00 | co | Ή | M0 | + 1 | »—í | |||||
| to- | ||||||||||||
| <—1 | Ή | CM | CM | CM | rO | Ή | O | ·* | o | |||
| —I | Ή | Ή | •—) | ι—l | «—1 | '—1 | <—1 | cn | •—1 | |||
| H | ο | Η | ο | w | o | w | o | W | co | |||
| »—1 | ||||||||||||
| ·» | ||||||||||||
| *» | m | |||||||||||
| o | ||||||||||||
| LfO | CM | CM | «—1 | o | ||||||||
| «s | l—1 | |||||||||||
| •—1 | ro | rn | ||||||||||
| cn | ||||||||||||
| P-l | ||||||||||||
| PH | ||||||||||||
| pq | Ύ | |||||||||||
| w | 1-1 | CM | 1 | PH | CM | |||||||
| PH | '—' | r-i | 1 | |||||||||
| •H | ΤΓ | <25 | ||||||||||
| 1 | fc | CM | Ph | |||||||||
| fc | o | d) | Pd | fc | ||||||||
| ω | CM | ph | <25 | O | ||||||||
| -P | - | pq | ι | 1 | Ph | fc | ||||||
| ra | cn | 1—1 | ο | c- | 1 | Ή | ||||||
| Ό | —1 | 1 | CM | 1—í | fc | Ό | ||||||
| 1—1 | X | ·» | H | 1 | O | 1 | ||||||
| •H | co | CM | cn | PH | o | fc | o | |||||
| Pd | —1 | Pd | <“Η | 1 | fc | •H | CM | |||||
| o | *. | <25 | •κ | 75 | fc | - | ||||||
| fc | r- | Pd | C0 | CM | •H | H-> | cn | |||||
| Ά | —1 | 1 | •—1 | Pd | Λ | 1 | •—l | |||||
| o | 1 | fc | | | Co | 1 | o | 1 | |||||
| ra | r-H | ο | «Ή | Pd | •H | CM | ||||||
| •H | •H | fc | •Η | 1 | το | •5 | •H | |||||
| 1 | fc | π3 | fc | fc | 1 | cn | fc | |||||
| TS | o | fc | ω | o | Ή | ω | ||||||
| Cd | <H | -Ρ | ΡΗ | fc | ι—1 | •s | ph | |||||
| 1 | <u | I | •H | CO | A | |||||||
| o | MO | -Ρ | η- | fc | m | I-1 | CO | |||||
| Ph | —1 | 1-1 | -P | •—1 | 1 | r—1 |
ubstância Dose Tempo de administração (horas)
Çug) 0 1-2 3-4 6 (mmHg) (mmHg) (mmHg) (mmHg)
GO
CM co •s ·» r-l O +1 +1 o cu la cn co cn
-p” o +1 +1
C\J LA ·» cn cn
CM +1 +1 n- nLA CM CM CM
CM »—I +1 in
O
OmJ
CM ci' o
CM pq o *
*
LA
I
O
CM cn pq £
- fp O- C) r—I fP
X O o
P o
MO «—I £
cd
Pi
-p ω
4-3
I cn co
O O +1 +1
CM CM «t «s cn cn
CM CO —I o +1 +1
Ή CM co cn ι—I '—I p- =d+i +i c«-| cn Η
CO MO
O o +1 +1
CO cn LA CO co o + l rt1 la cn
M ·» o o <—I i—I
C~- MO
O o +1 +1
MO r-H
MO CO~ ι—I ι—I cn
CM ι—I +1 •ςτ
O ι—I pq o
| Ρ | |
| rH | | ο |
| ♦H | Ρ |
| P | cd |
| o | Ρ |
| <P | -Ρ |
| 1 | ω |
| -Ρ | |
| •rH | 1 |
| X | ο |
| ο | CM |
| •Ρ | |
| ω | cn |
| a | >—ι |
| 1 | C0 |
| rt | '—1 |
| \ι | ·. |
| ι | 0- |
| MO | >—1 |
| ι—1 | 1 |
pq p4
CJ
Pd
I
CM •s co o
CM
O 'sf r—I O rt1 ti cn ·—ι
MO 0·—I <—! pq o o
CM
| Ρ | |
| ο | |
| Ρ | |
| 1 ο | |
| CM 1 | pq |
| r—1 | Η |
| •Ρ | l |
| Ρ | V |
| ω | CM |
| cp | Ρί |
| 1 | Cj |
| cn | fp |
| ι—1 | 1 |
/
Tabela VI
Efeito da redução da pressão intraocular de análogos de PGF2 -IE cadeia ómega modificada e anel substituído, em voluntários humanos saudáveis. 0 número da substância é dado entre parênteses.
* Indicam o significado estatístico p < 0,05.
| Ui eti p o Λ | oo | | C- o 5' P* cn c~- | ,2 12,5+0,7 | m •—1 +1 •—1 »~4 m | m 1—1 Λ1 un <—1 ο | 1 C- | 1 o | cn o +1 un Cd ι—1 M· | ,0 15,1+0,7 | Γ- •s o 1—1 I—1 CkJ | un o +1 Cd * ~ ro ι—1 ed | ||||
| o | I—1 | o | ι—1 | o | I—1 | o | A | ι—1 | O | ||||||
| o | +1 | +1 | +1 | +l | +1 | +1 | + 1 | +| | +1 | + 1 | |||||
| ÍCTj | r-4 | LP\ | o | 00 | kO | * | ro | ed | Cd | A- | Ã- | ||||
| o> | kO ffi | o* | |||||||||||||
| eti | g | rO | ι—1 | m | ro | kO | Cd | m | Cd | A* | |||||
| P | g | I-1 | <—l | <—1 | •—ι | •—1 | «—1 | ι—1 | Ή | ι—1 | ι—l | ||||
| -P | s—x | ||||||||||||||
| ra | un | •—1 | CkJ | A | Ck) | ||||||||||
| •H | cn | c— | kO | cn | enj | •k | •κ | «k | •k | «k | |||||
| β | ·» | - | •k | •k | •k | o | •—1 | A | A | Ή | |||||
| •H | o | o | o | o | o | +1 | + 1 | + 1 | +| | +1 | |||||
| a | +| | 4-1 | +1 | + 1 | +1 | ro | Cd | CkJ | c- | ||||||
| o | cn | 00 | c- | kO | * | •k | •k | •k | •k | •k | |||||
| eti | z—X | * | •k | «k | *k | kO | ro | A“ | CkJ | ro | |||||
| bfi | P | ro | p-4 | rO | Ή | ι—l | «—1 | <—1 | A | ||||||
| ra | *Tj | 1-1 | ι—! | 1—I | '—1 | —1 | |||||||||
| 0 | |||||||||||||||
| o | O | c^- | c- | cn | kO | Γ— | un | kO | o | »—1 | |||||
| Pe | |||||||||||||||
| E | '—1 | •—1 | O | •—1 | o | o | O | o | «—1 | o | |||||
| CD | +1 | +1 | +l | +1 | +1 | + 1 | +1 | +1 | +1 | +1 | |||||
| EH | ζ—'χ | cn | r- | cn | Cd | c- | un | Cd | Lf\ | A | Cd | ||||
| bfl | ι—1 | Cd | Cd | rn | c- | c- | ro | Ά | un | ||||||
| g | «—1 | »—I | ι—1 | r—4 | '—t | «—1 | '-1 | 1—1 | 1—1 | '—1 | |||||
| o s | |||||||||||||||
| x— | P | P | P | P | P | ||||||||||
| o | -P | -P | -P | -P | -P | ||||||||||
| Λ | Pe | β | Pe | β | Pe | β | Pe | β | Pe | β | |||||
| l-1 | W | o | X | o | X | o | X | o | X | o | |||||
| o | w | o | pq | o | pq | o | pq | o | pq | o | |||||
| β | ro | ro | |||||||||||||
| ra | |||||||||||||||
| CQ | Cfl | f-H | LT\ | ||||||||||||
| o | S- | «—1 | Z~>. | o | o | ||||||||||
| o | Cd | —1 | '—1 | z—«k | |||||||||||
| X— | Z-^. | pq | o | ||||||||||||
| ζ'“χ | cn | P | «—4 | ||||||||||||
| ro | V_✓ | 1 | Κ_Ζ | ||||||||||||
| Z-S | rr | ||||||||||||||
| 1 | pq | 1 | pq | c\ | |||||||||||
| P | 1—1 | o | pq | 1 | P | Fa | |||||||||
| o | Xk_z | Cd | z—s | P | r—4 | 1 | ό | ||||||||
| β | •k | c- | 1 | •r4 | y | P | |||||||||
| ♦H | P | cn | «k_' | —H •M | c\ | 1 | |||||||||
| P | eu | 1 | Ck | ra | ÉA | p | |||||||||
| -P | -P | * | r-4 | Pe | P | eti | o | ||||||||
| I | ω | 00 | •H | O | 1 | P | β | ||||||||
| o | Ό | β | P | c- | 1 | A | |||||||||
| CJ | •—1 | 1 | pq | ra | 1 | r—4 | P | A | |||||||
| «k | •H | «-H | P | P | p | 1 | o | 1 | |||||||
| cn | Pe | Ή | 1 | 1 | o | o | β | o | |||||||
| —1 | O | β | ?ΐ | c- | β | P | •H | Cd | |||||||
| ·» | P | ra | Cd | Ή | •H | P | «k | ||||||||
| co | Pe | P | ÊA | 1 | P | Ή | -P | on | |||||||
| eti | l—1 | O | 1 | O | o | -p | -β | 1 | A | ||||||
| •H | 1 | ra | Γ- | P | P | 1 | 1 | o | 1 | ||||||
| o | t—1 | •H | ι—1 | 1 | o | ♦Η | ed | r—1 | |||||||
| β | •H | 1 | P | •H | Cd | nd | »k | A | |||||||
| «eti | β | õ | o | CQ | •k | I | cn | β | |||||||
| P | o | C\J | CR | β | ra | cn | f—1 | ra | |||||||
| ω | p | Pe | s^z | Ή | nd | r—1 | »—| | *k | P | ||||||
| 1 | O | 1 | Ρ | 1 | •k | •k | 00 | 1 | |||||||
| d | o | P | un | -Ρ | un | co | ro | r-H | co | ||||||
| w | t—i | 1 | ι—1 | 1 | r-4 | •—! | •—1 | 1 | '—1 |
Claims (28)
- -•LE IVINDICAÇÕES lã. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas contendo derivados de prostaglandinas para tratamento do glaucoma ou hipertensão ocular, caracterizado pelo facto de s misturar, pelo menos, um derivado de prostaglandina PGA, PGB, PGD, PGE ou PGF, terapeuticamente activo e fisiologicamente aceitável, em que a cadeia ómega tem a fórmula (13) (14) (15 - 24)C B C - D - R2 na qualC é um átomo de carbono (cujo número da posição está indicada entre parênteses),B é uma ligação simples, uma ligação dupla ou uma ligação tripla,D é uma cadeia com 1 a 10 átomos de carbono, opcionalmente interrompida por heteroátomos 0, S ou N, sendo os substituintes de cada átomo de carbono H, grupos alquilo, preferivelmente grupos alquilo inferior com 1 a 5 átomos de carbono, um grupo carbonilo ou um grupo hidroxilo;R2 é uma estrutura cíclica, tal como um grupo fenilo, o qual é insubstituído ou tem pelo menos um substituinte escolhido dos grupos alquilo em grupos alcoxi em C-^-C^, grupo trifluormetilo, grupos acilamino alifático em C^-C-^, grupos nitro, átomos de halogéneo e grupo fenilo; ou um grupo heterociclico aromático pentagonal ou hexagonal, tal como tiazol, imidazol, pirrolidina, tiofeno e oxazol; ou um cicloalcano ou cicloalceno com 3 a 7 átomos de carbono no anel, opcionalmente substituído por grupos alquilo in- ferior com 1 a 5 átomos de carbono, com as substâncias veiculares e/ou auxiliares oftalmologicamente aceitáveis de preferência numa proporção de cerca de 0,1 a 30 partes em peso de ingrediente activo para 10 a 30 partes em peso de ingredientes veiculares e/ou auxiliares.
- 2ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, pelo facto de L ser uma cadeia com 2 a 8 átomos
- 3S. - Processo de acordo com a reivindicação 1, pelo facto de L ser uma cadeia com 2 a 5 átomos caracterizado de carbono.caracterizado de carbono.
- 4-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de L ser uma cadeia com 3 átomos de carbono.
- 5§. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a4, caracterizado pelo facto de B ser uma ligação simples ou uma ligação dupla e o substituinte em °15 ser um grupo carbonilo ou (R)-OH ou (S)-OH.
- 6-. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a5, caracterizado pelo facto de Rg ser um grupo fenilo, o qual é insubstituído ou tem pelo menos um substituinte escolhido dos grupos alquilo em C^-G^, grupos alcoxi em C^-C^, grupos trifluormetilo, grupos acilamino alifático em grupos nitro, átomos de halogéneo ou um grupo fenilo.
- 7§. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de o derivado de prostaglandina ser um análogo de17-fenil-18,19,20-trinor.
- 8a - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de o derivado de prostaglandina ser um analogo de 15-desidro-17-feni1-18,19,20-1rinor ou um analogo de 13,14-di-hidro-17-fenil-18,19,20-trinor.
- 9a - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de o derivado de prostaglandina ser um derivado de 13,14-di-hidro-17-feni1-18,19,20-trinor de PGA, PGE ou PGF.
- 10a - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de o derivado de prostaglandina ser um derivado de 15-desidro-17-feni1-18,19,20-triηor de PGA, PGE ou PGF.
- 11a - Processo de acordo com qualquer das reivindicações1 a 10, caracterizado pelo facto de o derivado de prostaglandina ser um ester de alquilo.
- 12a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o derivado de prostaglandina ser o éster de isopropilo de 13,14-di-hidro-17-feni1-18,19,20-trinor-PGF2
- 13a - Processo pelo facto de isopropilo de de acordo com a reivindicação 1, caracterizado o derivado de prostaglandina ser o éster de 15-desidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF2<K.
- 14a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o derivado de prostaglandina ser o ester de isopropilo de 1 3,14-di-hidr0-17-feni1-18,19,20-1rinor-PGA
- 15a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o derivado de prostaglandina ser o éster de isopropilo de 15-(R)-17-feni1-18,19,20-trinor-PGF2 // / Ê &&
- 16a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado; pelo facto de o derivado de prostaglandina ser o ester de propilo de 1 7-feni1-18,19,20-1rinor-PGF„ .
- 17a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o derivado de prostaglandina ser 13,14,di-hidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF2^
- 18a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o derivado de prostaglandina ser um éster de alquilo de 13,14-di-hidro-17-feni1-18,19,20-trinor-PGF„ em que o grupo alquilo tem 1 a 10 átomos de carbono.
- 19a - Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo facto de o grupo alquilo ter 1-6 átomos de carbono.
- 20a - Processo para tratamento do glaucoma ou hipertensão ocular dos olhos de um paciente humano ou animal, caracterizado pelo facto de se fazer contactar a superfície do respectivo globo ocular com uma quantidade, eficaz para a redução da pressão intra-ocular, de um derivado de prostaglandina PGA, PGB, PGD, PGE ou PGF, terapeuticamente activo e fisiologicamente aceitavel, em que a cadeia ómega tem a formula (13) (14) (15-24)C B C - D - R2 na qualC e um átomo de carbono (cujo numero da posição está indicado entre parênteses),B e uma ligaçao simples, uma ligaçao dupla ou uma ligaçao tripla,D e uma cadeia com 1 a 10 átomos de carbono, opcionalmente interrompida por heteroátomos 0, S ou N, sendo os substi- tuintes de cada átomo de carbono H, grupos alquilo, preferivelmente grupos alquilo inferior com 1 a 5 átomos de carbçno, um grupo carbonilo ou um.grupo hidroxilo;f?2 θ uma mistura cíclica, tal como um grupo fenilo, o qual é insubstituído ou tem pelo menos um substituinte escolhido dos grupos alquilo em C^-C^, grupos alcoxi em C^-C^ , grupo trifluormetil, grupos acilamino alifáticos em C^-C^, grupos nitro, átomos de halogéneo e grupo fenilo; ou um grupo heterocíclico aromático pentagonal ou hexagonal, tal como tiazol, imidazol, pirrolidina, tiofeno e oxazol; ou um cicloalcano ou cicloalceno com 3 a 7 átomos de carbono no anel, opcionalmente substituído por grupos alquilo inferior com 1 a 5 átomos de carbono, numa quantidade diaria de preferência compreendida entre cerca de 0,1 a 30 pg, aplicada 1 ou 2 vezes por dia.
- 21a - Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo facto de D ser uma cadeia com 2 a 8 átomos de carbono.
- 22a - Processo de acordo com a pelo facto de D ser uma cadeia reivindicação 20 com 2 a 5 átomos carac terizado de carbono.
- 23a - Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo facto de D ser uma cadeia com 3 átomos de carbono.
- 24a - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 20 a 23, caracterizado pelo facto de B ser uma ligaçao simples ou uma ligaçao dupla e o substituinte de ser um grupo carbonilo ou (R)-OH ou (S)-OH.
- 25a - Processo de acordo com qualquer das reivindicações20 a 24, caracterizado pelo facto de ser um grupo fenilo, o qual e in su b s t i t u í do ou tem pelo menos um substituinte escolhido dos grupos alquilo em ; grupos alcoxi em C^-C^, grupos trifluormetilo, grupos acilamino alifáticos em C^-Cg, grupos nitro, átomos de halogéneo ou um grupo fenilo.
26a - Processo d e acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo facto de 0 der ivado d e prostaglandina ser um análogo de 17-fenil-18, 19, 20-trinor. 27a - Processo d e acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo facto de 0 derivado de prostaglandina ser um análogo de 15-desidro-17-feni1-18,19,20-trinor ou um análogo de 13,14-di-hidro-17-fenil-18,19,20-trinor. - 28a - Processo de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo facto de o derivado de prostaglandina ser um derivado de 15-desidro-17-feni1-18,19,20-trinor de PGA, PGE ou PGF.
- 29a - Processo de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo facto de o derivado de prostaglandina ser um derivado de 13,14,-di-hidro-17-feni1-18,19,20-trinor de PGA, PGE ou PGF.
- 30a - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 20 a 29, caracterizado pelo facto de o derivado de prostaglandina ser um ester de alquilo.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PT9181689A PT91816B (pt) | 1989-09-26 | 1989-09-26 | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo derivados de prostaglandinas para tratamento de glaucoma ou hipertensao ocular |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PT9181689A PT91816B (pt) | 1989-09-26 | 1989-09-26 | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo derivados de prostaglandinas para tratamento de glaucoma ou hipertensao ocular |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT91816A PT91816A (pt) | 1991-05-22 |
| PT91816B true PT91816B (pt) | 1996-04-30 |
Family
ID=20084576
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT9181689A PT91816B (pt) | 1989-09-26 | 1989-09-26 | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo derivados de prostaglandinas para tratamento de glaucoma ou hipertensao ocular |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PT (1) | PT91816B (pt) |
-
1989
- 1989-09-26 PT PT9181689A patent/PT91816B/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT91816A (pt) | 1991-05-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5321128A (en) | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension | |
| ES2317964T3 (es) | Derivados de prostaglandina para el tratamiento del glaucoma o hipertension ocular. | |
| US5296504A (en) | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension | |
| US7163959B2 (en) | Prostagladin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension | |
| CA1339132C (en) | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension | |
| PT91816B (pt) | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo derivados de prostaglandinas para tratamento de glaucoma ou hipertensao ocular | |
| NZ230619A (en) | Ophthalmological composition comprising a prostaglandin derivative for treating glaucoma | |
| IE892976A1 (en) | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension | |
| EP1300150A2 (en) | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension | |
| HK159095A (en) | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension | |
| HK1047894A (en) | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension | |
| HK1056824A (en) | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension | |
| HK1056823A (en) | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension | |
| HK1057325A (en) | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19960201 |
|
| PC3A | Transfer or assignment |
Free format text: 980127 PHARMACIA AB SE |
|
| PD3A | Change of proprietorship | ||
| MM4A | Annulment/lapse due to non-payment of fees, searched and examined patent |
Free format text: MAXIMUM VALIDITY LIMIT REACHED Effective date: 20110201 |