PT90361B

PT90361B - PROCESS FOR THE PREPARATION OF HEXAHIDRO-8-HYDROXY-2,6-METHANE-2H-QUINOLIZIN-3 (4H) -ONE ESTERS AND RELATED COMPOUNDS

Info

Publication number: PT90361B
Application number: PT9036189A
Authority: PT
Inventors: Maurice Ward Gittos
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1988-04-26
Filing date: 1989-04-24
Publication date: 1994-07-29
Also published as: NO891712L; CN1035765C; FI91154B; CA1325634C; AR246970A1; HU204051B; NZ228853A; FI891954A0; FI91154C; NO168106B; FI891954A; CN1037901A; IL90082A0; PT90361A; NO891712D0; HUT50172A; NO168106C

Description

MEMÓRIA DESCRITIVADESCRIPTIVE MEMORY

A presente invenção diz respeito a ésteres de hexahidro-8-hidroxi-2,6-metano-2H-quinolizin-3(4H)-ona e hexahidro-8-hidroxi-2,6-metano-2H-quinolizinas com certos ácidos aromáticos e carboxílicos heterocíclicos.The present invention concerns esters of hexahydro-8-hydroxy-2,6-methane-2H-quinolizin-3 (4H) -one and hexahydro-8-hydroxy-2,6-methane-2H-quinolizines with certain aromatic acids and heterocyclic carboxylics.

Mais particularmente, a presente invenção diz respeito aos compostos de fórmula geral:More particularly, the present invention relates to compounds of the general formula:

na qualin which

A representa um átomo de oxigénio ou um grupo H^, (H) (OH) ou N-OH;A represents an oxygen atom or an H ^, (H) (OH) or N-OH group;

B representa um grupo H^, (H) (CH^) ou CH^ ou um grupo de fórmula geral (H) (CH^NR^R^) na qual R^ e R^ representam, cada um, um grupo alquilo C? ou, considerados conjuntamente, formam um grupo tetrametileno, pentametileno, ou -CH2CH2-O-CH2-CH2- ;B represents a group H ^, (H) (CH ^) or CH ^ or a group of general formula (H) (CH ^ NR ^ R ^) in which R ^ and R ^ each represent a C alkyl group ? or, taken together, they form a tetramethylene, pentamethylene, or -CH2CH2-O-CH2-CH2- group;

em que R^ representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo ou fenil-alquilo C^_2 e R^g representa um átomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um grupo alquilo alcoxi C^_^, hidroxi, ciano ou -CONH2; e a linha ondulada indica que a configuração do átomo de oxigénio como substituinte do anel, pode ser endo ou exo;wherein R4 represents a hydrogen atom, or a C1-4 alkyl or phenyl-alkyl group and R4 g represents a hydrogen or halogen atom or a C4-4 alkoxy, hydroxy, cyano or -CONH2 group; and the wavy line indicates that the configuration of the oxygen atom as a substituent for the ring, can be endo or exo;

e dos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob 0 ponto de vista farmacêutico ou de sais de amónio quaternários dos compostos referidos.and their pharmaceutically acceptable acid addition salts or quaternary ammonium salts of said compounds.

Exemplos de grupos alquilos referidos antes são os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo e butilo. Exemplos de gruposExamples of alkyl groups mentioned above are methyl, ethyl, propyl, isopropyl and butyl groups. Examples of groups

alcoxi 4 são, etoxi, metoxi, propoxi com butoxi, sendo o exemplo adicional em que o grupo alcoxi é C^_^. Os átomos de halogéneo referidos antes podem ser átomos de flúor, de cloro ou de bromo. Quando a linha ondulada na estrutura de fórmula geral é substituída por uma linha a cheio, isto indica que a configuração do composto é endo. Estes compostos endo também podem ser referidos como trans. De um modo idêntico, os compostos exo podem ser referidos, como cis. Qualquer hidrato dos compostos presentes é considerado como equivalente dos compostos em cis e estes podem incluir compostos em que o grupo carbonilo, isto é, em que A representa o átomo de oxigénio, existe sob a forma (=0(4)^Um grupo preferido de compostos são aqueles em que o éster está ligado ao núcleo policíclico na configuração endo. Um grupo ainda mais preferido é um dos que apresenta uma configuração endo em que A representa um átomo de oxigénio e =(0H)₂· Ainda num grupo mais preferido, B representa também um grupo =H₂·alkoxy 4 are, ethoxy, methoxy, propoxy with butoxy, the additional example being the alkoxy group being C C ^ ^ ^. The halogen atoms mentioned above can be fluorine, chlorine or bromine atoms. When the wavy line in the general formula structure is replaced by a solid line, this indicates that the compound configuration is endo. These endo compounds can also be referred to as trans. Similarly, exo compounds can be referred to as cis. Any hydrate of the present compounds is considered to be equivalent to the cis compounds and these may include compounds in which the carbonyl group, that is, where A represents the oxygen atom, exists in the form (= 0 (4) ^ A preferred group of compounds are those in which the ester is attached to the polycyclic nucleus in the endo configuration An even more preferred group is one with an endo configuration in which A represents an oxygen atom e = (0H) ₂ · Still in a more preferred group , B also represents a group = H ₂ ·

Os sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico referidos anteriormente podem ser sais não tóxicos com ácidos apropriados, tais como os ácidos inorgânicos, por exemplo, o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido nítrico, o ácido sulfúrico ou os ácidos fosfóricos; ou com ácidos orgânicos, tais como os ácidos carboxílicos orgânicos, por exemplo, o ácido acético, o ácido propiónico, o ácido glicólico, o ácido maleico, o ácido hidroximaleico, o ácido málico, o ácido tartá-The pharmaceutically acceptable acid addition salts mentioned above can be non-toxic salts with appropriate acids, such as inorganic acids, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid or phosphoric acids; or with organic acids, such as organic carboxylic acids, for example, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, maleic acid, hydroximalic acid, malic acid, tartaric acid

rico, o ácido cítrico, o ácido salicilico, o ácido 2-acetiloxibenzóico, o ácido nicoténico ou isonicoténico; ou ácidos organossulfónicos, por exemplo, metanossulfónico , etanossulfónico, 2-hidroxietanossulfónico, 4-toluenossulfónico ou 2-naftalenossulfónico. Os sais de amónio quartenário são formados com halogenetos de alquilo como o cloreto de metilo, brometo de metilo, iodeto de metilo ou brometo de etilo; ou com ésteres de sulfato como o 4-toluenossulfonato de metilo ou 2-naftalenossulfonato de metilo.rich, citric acid, salicylic acid, 2-acetyloxybenzoic acid, nicotenic or isonicotenic acid; or organosulfonic acids, for example, methanesulfonic, ethanesulfonic, 2-hydroxyethanesulfonic, 4-toluenesulfonic or 2-naphthalenesulfonic. The quartenary ammonium salts are formed with alkyl halides such as methyl chloride, methyl bromide, methyl iodide or ethyl bromide; or with sulfate esters such as methyl 4-toluenesulfonate or methyl 2-naphthalenesulfonate.

Alguns exemplos específicos dos compostos abrangidos pela presente invenção são os seguintes:Some specific examples of the compounds covered by the present invention are as follows:

endo-hexahidro-8-(1-meti1-3-indazolilcarboniloxi)-2,6-metano-2H-quinolizin-3(4H)-ona; endo-hexahidro-8-(3-indazolilcarboniloxi)-2,6-metano-2H-quinolizin-3(4H)-ona.endo-hexahydro-8- (1-methyl-3-indazolylcarbonyloxy) -2,6-methane-2H-quinolizin-3 (4H) -one; endo-hexahydro-8- (3-indazolylcarbonyloxy) -2,6-methane-2H-quinolizin-3 (4H) -one.

Os compostos da presente invenção podem ser preparados mediante reacção de um álcool ou de um seu derivado reactivo em que o referido álcool tem a fórmula geralThe compounds of the present invention can be prepared by reacting an alcohol or a reactive derivative thereof wherein said alcohol has the general formula

OH na qual A' representa um átomo de oxigénio ou uma molécula de hidrogénio com um equivalente reactivo dum ácido deOH in which A 'represents an oxygen atom or a hydrogen molecule with a reactive equivalent of an acid of

nido antes. Pelo equivalente reactivo do ácido significaLdefined before. By the reactive equivalent of acid means

-se o cloreto de ácido correspondente ou brometo ou o cloreto ou o brometo de glioxililo correspondente ou o ácido imidazolcarboxílico obtido mediante reacção do halogeneto de ácido apropriado com N,N-carbonildi-imidazol; ou qualquer derivado de ácido semelhante que pode formar o éster de ácido carboxílico simples na reacção com um álcool ou com um derivado reactivo dum álcool. Mais especificamente, quando o grupo -OH do álcool é equatorial (exo), então pode reagir com o ácido imidazol-carboxílico apropriado obtido por reacção do halogeneto de ácido com N, N-carbonildi-imidazol. Alternativamente, o ácido pode ser convertido no cloreto de ácido por processos convencionais, por exemplo, com cloreto de tionilo e em seguida reagir com um álcool ou com um sal de um metal alcalino desse álcool, tal como o sal de litio obtido por reacção de hidreto de lítio com o álcool em tetrahidrofurano.the corresponding acid chloride or bromide or the corresponding glyoxylyl chloride or bromide or the imidazolcarboxylic acid obtained by reacting the appropriate acid halide with N, N-carbonyldiimidazole; or any similar acid derivative that can form the simple carboxylic acid ester in the reaction with an alcohol or a reactive derivative of an alcohol. More specifically, when the alcohol -OH group is equatorial (exo), then it can react with the appropriate imidazole-carboxylic acid obtained by reacting the acid halide with N, N-carbonyldiimidazole. Alternatively, the acid can be converted to the acid chloride by conventional methods, for example, with thionyl chloride and then reacted with an alcohol or an alkali metal salt of that alcohol, such as the lithium salt obtained by reaction of lithium hydride with alcohol in tetrahydrofuran.

Quando o grupo -OH no álcool inicial é axial (endo), este pode ser convertido também no éster correspondente por meio de reacção com o cloreto ou brometo de ácido apropriado com a reacção a realizar-se na presença de um equivalente de uma base terciária tal como a 4-dimeti1aminopiridina num dissolvente inerte de ponto de ebulição elevado tal como o xileno. Neste caso, contudo, o aquecimento prolongado, entre 24 a 84 horas, a uma temperatura igual ou superior a 140°C é necessário, sem o que o processo poderá não ser adequado para utilização com halogenetos de ácido que não são estáveis nas condições indicadas.When the -OH group in the initial alcohol is axial (endo), it can also be converted into the corresponding ester by reaction with the appropriate acid chloride or bromide with the reaction to be carried out in the presence of an equivalent of a tertiary base such as 4-dimethylaminopyridine in a high boiling inert solvent such as xylene. In this case, however, prolonged heating, between 24 to 84 hours, at a temperature of 140 ° C or higher is necessary, without which the process may not be suitable for use with acid halides that are not stable under the conditions indicated .

Assim, é necessário utilizar um processo alternativo para a preparação desses compostos. Neste processo, um cloreto de ácido apropriado ou um brometo ou um cloreto ou brometo de glioxililo no seio de um dissolvente de nitroparafina, faz-se reagir com uma solução dum sal dum ácido superior do álcool e uma quantidade equivalente de um sal de metal pesado ou do mesmo ácido superior.Thus, it is necessary to use an alternative process for the preparation of these compounds. In this process, an appropriate acid chloride or a glyoxylil bromide or chloride or bromide in a nitroparaffin solvent is reacted with a solution of a salt of an acid higher than alcohol and an equivalent amount of a heavy metal salt. or the same higher acid.

Pode utilizar-se o cloreto de glioxililo no processo, tal como foi indicado, porque este descarbonila facilmente nas condições utilizadas. A própria reacção pode realizar-se durante um período de 1 a 24 horas a temperaturas variando entre -80°C e a temperatura ambiente ou seja a cerca de 23°C. Exemplos de ácidos superiores apropriados em que M representa um átomo de hidrogénio são os ácidos de fórmula geral MBF^, MAsF^, MSbF^, MPF^, MTaF_z ou MnbF. como exemplos de emtais pesados apropriados (M)Glyoxylyl chloride can be used in the process, as indicated, because it decarbonyl easily under the conditions used. The reaction itself can be carried out for a period of 1 to 24 hours at temperatures ranging from -80 ° C to room temperature, that is to say about 23 ° C. Examples of suitable higher acids where M represents a hydrogen atom are acids of the general formula MBF ^, MAsF ^, MSbF ^, MPF ^, MTaF _z or MnbF. as examples of appropriate heavy duty (M)

D O podem ser a prata e o tálio. Exemplos de dissolventes nitroparafínicos são, o nitrometano, o nitroetano, o 1-nitropropano e o 2-nitropropano.D O can be silver and thallium. Examples of nitroparaffinic solvents are nitromethane, nitroethane, 1-nitropropane and 2-nitropropane.

Naturalmente quando o grupo contém um grupo amino primário ou secundário, é de um modo geral protegido durante a reacção referida anteriormente com um grupo benzilo, utilizado normalmente para proteger a amina secundária e a amina primária sendo protegida com um grupo benziloxicarbonilo. Em qualquer um dos casos, o grupo de protecção do produto é eliminado por proces-Naturally when the group contains a primary or secondary amino group, it is generally protected during the reaction mentioned above with a benzyl group, normally used to protect the secondary amine and the primary amine being protected with a benzyloxycarbonyl group. In either case, the product protection group is eliminated by

sos convencionais, por exemplo por hidrogenação com hidrogénio e na presença de paládio como catalisador.conventional processes, for example by hydrogenation with hydrogen and in the presence of palladium as a catalyst.

Vários processos podem ser utilizados para converter estes compostos em que A representa um átomo de oxigénio e cuja preparação está descrita em seguida, para outros derivados ligados diferentes da presente invenção, por métodos convencionais. Assim, o grupo cetona no sistema policíclico pode ser reduzido para o grupo álcool correspondente, utilizando um borohidreto de metal alcalino (sódio ou potássio) no seio de um alcanol inferior como o metanol ou o etanol.Various processes can be used to convert these compounds in which A represents an oxygen atom and the preparation of which is described below, to other linked derivatives other than the present invention, by conventional methods. Thus, the ketone group in the polycyclic system can be reduced to the corresponding alcohol group, using an alkali metal borohydride (sodium or potassium) in a lower alkanol such as methanol or ethanol.

grupo cetona também pode ser reduzido completamente a um grupo metiieno por um processo em duas fases. Na primeira fase, a cetona reage com um etileno-ditiol ou trimetileno-ditiol na presença de um ácido forte como o ácido clorídrico ou de BF^ para fornecer o ditiocetal correspondente. A reacção realiza-se no seio de um dissolvente polar adequado como o nitrometano ou o ácido acético. Reduz-se em seguida o ditiocetal com hidrazina na presença de níquel de Raney no seio de um dissolvente de alcanol inferior tal como o 2-propanol a temperaturas elevadas (60°-100°C). Evidentemente que este mesmo processo pode ser utilizado para reduzir o álcool original inicial, hexahidro-8-hidroxi-2,6-metano-2H-quino1izin-3(4H)-ona , a 8-hidroxi-2,6-metano-octa-hidro-2H-quinolizina que por sua vez pode reagir com derivados de ácido, tal como descrito anteriormente, para ori-The ketone group can also be reduced completely to a methylene group by a two-stage process. In the first phase, the ketone reacts with an ethylene-dithiol or trimethylene-dithiol in the presence of a strong acid such as hydrochloric acid or BF4 to provide the corresponding dithiocetal. The reaction is carried out in a suitable polar solvent such as nitromethane or acetic acid. The dithiocetal is then reduced with hydrazine in the presence of Raney nickel in a lower alkanol solvent such as 2-propanol at elevated temperatures (60 ° -100 ° C). Of course, this same process can be used to reduce the original parent alcohol, hexahydro-8-hydroxy-2,6-methane-2H-quino1izin-3 (4H) -one, to 8-hydroxy-2,6-methane-octa -hydro-2H-quinolizine which in turn can react with acid derivatives, as previously described, to originate

ginar os ésteres correspondentes.combine the corresponding esters.

Os compostos que contêm outros grupos representados pelo símbolo B, isto é, grupos aminometil, metileno ou metilo podem obter-se a partir dos produtos em que o símbolo A representa um átomo de oxigénio e o símbolo B representa uma molécula de hidrogénio, por meio de uma reacção de Mannich utilizando-se formaldeído e uma amina secundária tal como dimetilamina, dietilamina, piperidina ou pirrolidina. Esta reacção origina os compostos aminometilicos correspondentes e, quando o símbolo B representa dimetilaminometilo, o radical amino é eliminado durante o aquecimento à temperatura de 90°-110° C no seio de um dissolvente inerte como o tolueno, para originar o composto de metileno correspondente (B representa CH^)· Este composto de metileno exocíclico pode isolar-se por métodos convencionais e transformar-se num grupo metilo por hidrogenação, por exemplo, utilizando hidrogénio e óxido de platina.The compounds that contain other groups represented by the symbol B, that is, aminomethyl, methylene or methyl groups can be obtained from the products in which the symbol A represents an oxygen atom and the symbol B represents a hydrogen molecule, by means of of a Mannich reaction using formaldehyde and a secondary amine such as dimethylamine, diethylamine, piperidine or pyrrolidine. This reaction gives rise to the corresponding aminomethyl compounds and, when B represents dimethylaminomethyl, the amino radical is removed during heating to 90 ° -110 ° C in an inert solvent such as toluene, to give the corresponding methylene compound (B represents CH4) · This exocyclic methylene compound can be isolated by conventional methods and transformed into a methyl group by hydrogenation, for example, using hydrogen and platinum oxide.

Para se obter estes compostos nos quais o símbolo A representa um grupo hidroximino (=N-0H), a cetona referida anteriormente pode reagir com o cloridrato de hidroxilamina por meio de processos convencionais.To obtain these compounds in which the symbol A represents a hydroxy group (= N-OH), the ketone mentioned above can be reacted with the hydroxylamine hydrochloride by conventional processes.

álcool utilizado como um reagente no processo anterior pode obter-se a partir de 3-ciclopenteno-1-carboxilatos de alquilo conhecidos, por um processo em várias fases. Especificamente a dupla ligação no ciclopenteno indicado é oxidada paraalcohol used as a reagent in the previous process can be obtained from known alkyl 3-cyclopentene-1-carboxylates by a multi-stage process. Specifically, the double bond in the indicated cyclopentene is oxidized to

J,2-diol utilizando-se um N-óxido de N-metilmorfolina na presença de tetróxido de ósmio usado como catalisador. Em seguida cinde-se o diol no dialdeido correspondente utilizando metaperiodato de sódio. Uma ciclização de Robinson-Schõpf do dialdeído com éter alquilico de glicina e um ácido dicarboxilico de acetona, de preferência a um pH 4, origina um derivado de pesudopeletierina de fórmula oJ, 2-diol using an N-methylmorpholine N-oxide in the presence of osmium tetroxide used as a catalyst. Then, the diol is attached to the corresponding dialdehyde using sodium metaperiodate. A Robinson-Schõpf cyclization of the dialdehyde with glycine alkyl ether and an acetone dicarboxylic acid, preferably at pH 4, gives rise to a pesudopeletierin derivative of formula o

IIII

EtOCC32\EtOCC32 \

Reduz-se o grupo cetona a um álcool utilizando borohidreto de sódio e faz-se reagir o produto com di-hidropirano para proteger o grupo -OH sob a forma de um éter tetrahidropiranílico.The ketone group is reduced to an alcohol using sodium borohydride and the product is reacted with dihydropyran to protect the -OH group in the form of a tetrahydropyranyl ether.

A ciclização de Dieckmann do diéster utilizando uma base forte_xpor exemplo, t-butóxido de potássio, seguida de hidrólise em meio aquoso ácido e de descarboxilação origina o álcool desejado. Os álcoois resultantes podem existir sob duas configurações - axial e equatorial. 0 produto principal obtido pelo processo citado anteriormente é o álcool axial e pode ser separado do isómero equatorial por cristalização do sal de canforsulfonato ou tetrafluoroborato.Dieckmann's cyclization of the diester using a strong base _x for example, potassium t-butoxide, followed by hydrolysis in an aqueous acidic medium and decarboxylation gives the desired alcohol. The resulting alcohols can exist in two configurations - axial and equatorial. The main product obtained by the aforementioned process is axial alcohol and can be separated from the equatorial isomer by crystallizing the camphorsulfonate or tetrafluoroborate salt.

Os compostos presentes são úteis para o tratamento da dor, especialmente da enxaqueca, nevralgia vascular e cefaleias e nevralgia do trigénio. Também são úteis no tratamento de náuseas e vómitos provocados pelo tratamento com agentes quimioterapêuticos do cancro.The compounds present are useful for the treatment of pain, especially migraine, vascular neuralgia and headache and trigeminal neuralgia. They are also useful in the treatment of nausea and vomiting caused by treatment with cancer chemotherapeutic agents.

No passado os ataques agudos de enxaqueca foram tratados com um vasoconstritor periférico como a ergotamina que pode ser administrada também em conjunto com cafeína e di-hidroergotamina; um analgésico antipirético como o ácido acetilsalicílico ou para - acetilaminofenol; e/ou agentes antieméticos como ciclizina, metoclopramida e tietilperazina. Também tem sido referido (J.B. Hughes; Med. J. Aust..2, (17), 1977, p. 580) que o alívio imediato de um ataque agudo de enxaqueca pode obter-se por injecção endovenosa lenta de metoclópramina (10 mg.)In the past, acute migraine attacks have been treated with a peripheral vasoconstrictor such as ergotamine, which can also be administered in conjunction with caffeine and dihydroergotamine; an antipyretic analgesic such as acetylsalicylic acid or para - acetylaminophenol; and / or antiemetic agents such as cyclizine, metoclopramide and thiethylperazine. It has also been reported (JB Hughes; Med. J. Aust..2, (17), 1977, p. 580) that immediate relief from an acute migraine attack can be obtained by slow intravenous injection of metoclópramine (10 mg .)

Aceita-se que a 5-hidroxitriptamina (5-HT) é a susbstância de ocorrência natural que provavelmente desempenha um papel na pa tofisiologia da enxaqueca. Quantidades crescentes de 5-HT e do seu metabolito o ácido 5-hidroxi-indolacético são excretadas na urina durante a maior parte destes ataques. Além disso, as concentrações plasmáticas e das plaquetas de 5-HT caem rapidamente no início de um ataque e permanecem baixas enquanto persiste a enxaqueca.It is accepted that 5-hydroxytryptamine (5-HT) is the naturally occurring substance that probably plays a role in the pathophysiology of migraine. Increasing amounts of 5-HT and its metabolite 5-hydroxy-indolacetic acid are excreted in the urine during most of these attacks. In addition, plasma and 5-HT platelet concentrations fall rapidly at the beginning of an attack and remain low while migraine persists.

Também os ataques de enxaqueca têm sido associados claramente com períodos de trombocitopénia em certos doentes. Tem sidoMigraine attacks have also been clearly associated with periods of thrombocytopenia in certain patients. It has been

1 proposto que os compostos que bloqueiam a actividade da 5-HT possam ser utilizados no tratamento sintomático da enxaqueca (J. R. Fozard, International Headache Congress 1980, referido em Advances in Neurology; vol. 33; New York, Raven Press,1 proposed that compounds that block 5-HT activity can be used in the symptomatic treatment of migraine (J. R. Fozard, International Headache Congress 1980, referred to in Advances in Neurology; vol. 33; New York, Raven Press,

1982).1982).

Os fármacos profilácticos da enxaqueca conhecidos metissergide, propranolol, amitriptilina e cloropromazina têm actividades farmacológicas muito diferentes mas todas são antagonistas dos receptores-D de 5-HT em doses utilizadas clinicamente para a profilaxia da enxaqueca. A metoclopramida é um antagonista dos recéptores-M de 5-HT potente e tem sido proposta (J. R. Fozard; supra) para que um bloqueio dos presentes receptores-M nos neurónios sensores agentes permitam um alívio sintomático nos ataques agudos de enxaqueca.The known migraine prophylactic drugs methysergide, propranolol, amitriptyline and chloropromazine have very different pharmacological activities but all are 5-HT D-receptor antagonists in doses used clinically for migraine prophylaxis. Metoclopramide is a potent 5-HT M-receptor antagonist and has been proposed (J. R. Fozard; supra) for a blockage of the present M-receptors in the sensing agent neurons to allow symptomatic relief in acute migraine attacks.

A potência como antagonista dos receptores de 5-HT de (-) cocaína e de alguns compostos relacionados, incluindo o benzoato'. de pseudotropilo (isto é, benzoilpseudotropina) e a 5,5-diciorobenzoiltropina, têm sido referidos (J. R. Fozard et al.; Eur. J. Pharmacol., 59; 1979 p. 195-210; J. R. Fozard, Naunyn. 5chmiedeherg's Arch Pharmacol., 326, 1984, p. 56-44). Os valores de pA^ referidos para a metoclopramida, benzoato de pseudotropilo, nor (-) cocaína e benzoiltropina são 7,2, 7,0, 7,7 e 7,2 respectivamente enquanto que o valor de pA^ determinado para a 5,5-diclorobenzoiltropina, pelo mesmo processo, é de 9,5 (J.The potency as an antagonist of the 5-HT receptors of (-) cocaine and some related compounds, including benzoate. pseudotropyl (ie, benzoylpseudotropin) and 5,5-diciorobenzoyltropin, have been reported (JR Fozard et al .; Eur. J. Pharmacol., 59; 1979 p. 195-210; JR Fozard, Naunyn. 5chmiedeherg's Arch Pharmacol ., 326, 1984, p. 56-44). The pA ^ values reported for metoclopramide, pseudotropyl benzoate, nor (-) cocaine and benzoyltropin are 7.2, 7.0, 7.7 and 7.2 respectively while the pA ^ value determined for 5, 5-dichlorobenzoyltropine, by the same process, is 9.5 (J.

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R. Fozard et al., Eur. J. Pharmacol., 49; 1978, p. 109-112; J.R. Fozard Naunyn-Schiedeherg¹s Arch Pharmacol.; 326, 1984, p. 36-44). No ensaio clínico de dupla ocultação, a 3,5-diclorobenzoiltropina demonstrou ser um tratamento eficaz para o ataque agudo de enxaqueca (C. Loisy et al., Céphalalgia, 5, 1985, p. 79-82). Foram descritos por Richardson et al., Nature, 316, 1985; 26-131, ainda uma série de ésteres de tropina com valores de pA^ para bloquear os receptores M de 5-HT, entre 7,7 e 13,6.R. Fozard et al., Eur. J. Pharmacol., 49; 1978, p. 109-112; JR Fozard Naunyn-Schiedeherg ¹ s Arch Pharmacol .; 326, 1984, p. 36-44). In the double-blind clinical trial, 3,5-dichlorobenzoyltropin proved to be an effective treatment for acute migraine attack (C. Loisy et al., Céphalalgia, 5, 1985, p. 79-82). They have been described by Richardson et al., Nature, 316, 1985; 26-131, still a series of tropin esters with pA ^ values to block the 5-HT M receptors, between 7.7 and 13.6.

Os compostos da presente invenção bloqueiam os receptores M para a 5-hidroxitriptamina (5-HT) nos neurónios sensores afrentes, alguns dos quais servem de transmissão da dor. Como explicado anteriormente, o bloqueio destes receptores M parece ser um mecanismo através dos quais podem ser aliviados os sintomas da enxaqueca. Assim, os presentes compostos são úteis no tratamento da enxaqueca quando administrados em quantidades suficientes para bloquearem eficazmente os referidos receptores-M.The compounds of the present invention block the M receptors for 5-hydroxytryptamine (5-HT) in the forward sensing neurons, some of which serve as the transmission of pain. As explained earlier, blocking these M receptors appears to be a mechanism by which migraine symptoms can be relieved. Thus, the present compounds are useful in the treatment of migraine when administered in sufficient quantities to effectively block said M-receptors.

Além disso, os compostos que bloqueiam os receptores M de 5HT incluem metoclopramida , 3,5-diclorobenzoiltropina e éster do ácido (3-^C-tropanil)-1H-indolo-3-carboxílico e são muito eficazes para prevenir a náusea e o vómito induzidos por agentes quimioterapêuticos do cancro em animais de experiência (W.D. Miner et al., Brit. J. Pharmacol.; 88; 1986 p. 374; W.D. Miner; G.J. Sanger; Brit J. Pharmacol., 88, 1986 497-499; B. Costall et al., Neuropharmacology ; 25 , 1986 p. 959-961 ). Acredita-se, que os fármacos citotóxicos que induzem o vómito en13In addition, compounds that block 5HT M receptors include metoclopramide, 3,5-dichlorobenzoyltropin and (3- ^ C-tropanyl) -1H-indole-3-carboxylic acid ester and are very effective in preventing nausea and vomiting induced by cancer chemotherapeutic agents in experimental animals (WD Miner et al., Brit. J. Pharmacol .; 88; 1986 p. 374; WD Miner; GJ Sanger; Brit J. Pharmacol., 88, 1986 497-499 ; B. Costall et al., Neuropharmacology; 25, 1986 pp. 959-961). It is believed that cytotoxic drugs that induce vomiting en13

volvem um mecanismo do M-receptor da 5-HT (W.D. Miner; G.J. Senger; Brit J. Pharmacol.; 88; 1986; p. 497-499. Assim, os presentes compostos são úteis no tratamento dos vómitos induzidos pelos fármacos citotóxicos quando administrados em quantidades suficientes para bloquearem, de um modo eficaz, os referidos receptores M.develop a 5-HT M-receptor mechanism (WD Miner; GJ Senger; Brit J. Pharmacol .; 88; 1986; p. 497-499. Thus, the present compounds are useful in the treatment of vomiting induced by cytotoxic drugs when administered in sufficient quantities to effectively block said M receptors.

A actividade dos compostos contra a 5-HT pode ser avaliada por determinação dos seus valores de pA^ num coração de coelho isolado, como descrito por J. R. Fozard et al.; Eur. J. Pharmacol. 59, 1979, p. 195-210. No método descrito, determina-se a concentração molar do antagonista que reduz duas vezes os efeitos a DE^g de 5-HT para o da DE^g ^na ausência do antagonista 0 valor de pA^ é o logaritmo negativo das referidas concentrações molares.The activity of the compounds against 5-HT can be assessed by determining their pA ^ values in an isolated rabbit heart, as described by JR Fozard et al .; Eur. J. Pharmacol. 59, 1979, p. 195-210. In the described method, the molar concentration of the antagonist is determined, which twice reduces the effects to DE ^ g of 5-HT to that of DE ^ g ^{in the} absence of the antagonist. The value of pA ^ is the negative logarithm of said molar concentrations.

Em termos gerais, quanto maior é o valor de pA₂ mais potente é o composto. Quando testado deste modo os presentes com-, postos mostram, de um modo geral, valores de pA₂ compreendidos geralmente entre cerca de 8 e 1Q.In general terms, the higher the pA ₂ value, the more potent the compound is. When tested in this way, the present compounds generally show pA ₂ values generally between about 8 and 1Q.

A actividade destes compostos sobre a 5-HT pode ser avaliada in vivo medindo-se o efeito do composto no refelexo de Von Bezoid-Jarisch induzido pela 5-HT injectada por via endovenosa no rato (ver Paintal A.S.; Phisiol. Rev., 53, 1973, p. 159-227, J.R. Fozard.; Naunyn-Schmiedeherg's Arch. Pharmacol; 326, 1984; p. 36-44. A lentidão cardíaca transitória é prove14The activity of these compounds on 5-HT can be assessed in vivo by measuring the effect of the compound on the Von Bezoid-Jarisch refelection induced by 5-HT injected intravenously into the rat (see Paintal AS; Phisiol. Rev., 53 , 1973, pp. 159-227, JR Fozard .; Naunyn-Schmiedeherg's Arch. Pharmacol; 326, 1984; pp. 36-44. Transient cardiac slowness is likely14

niente de um aumento da actividade do vago afrente provocado pela estimulação por 5-HT das fibras afrentes sensoriais dentro e fora do coração.due to an increase in the activity of the forward vague caused by 5-HT stimulation of the sensory forward fibers inside and outside the heart.

Os presentes compostos parecem ser altamente selectivos na sua acção contra os receptores M de 5-HT. A sua potência contra outros receptores de 5-HT e outros agentes espasmódicos, em particular carbacol, fenilefrina, histamina e cálcio, é conhecido por ser pelo menos de uma ordem três vezes menor do que sobre os receptores M da 5-HT. Assim, a sua utilização no tratamento da enxaqueca ou do vómito induzido por fármacos citotóxicos deve ser desprovida de efeitos secundários.The present compounds appear to be highly selective in their action against 5-HT M receptors. Its potency against other 5-HT receptors and other spasmodic agents, in particular carbacol, phenylephrine, histamine and calcium, is known to be at least three times less than that of 5-HT M receptors. Thus, its use in the treatment of migraine or vomiting induced by cytotoxic drugs should be without side effects.

Os presentes compostos podem ser administrados de vários modos para se obter o efeito desejado. Os compostos podem ser administrados isoladamente ou sob a forma de preparações farmacêuticas para o doente a tratar quer por via oral quer por via parentérica, por exemplo, por via subcutânea ou endovenosa:· Também podem ser administrados por inalação ou em supositórios. A quantidade do composto administrado variará e pode ser uma quantidade que alivie eficazmente a enxaqueca ou uma quantidade eficaz na diminuição dos vómitos dos fármacos citotóxicos. Consoante o doente e o modo de administração, a quantidade de composto a administrar pode variar numa larga escala para proporcionar desde cerca de 0,01 mg/Kg até cerca de 10 mg/Kg, usualmente entre 0,03 e 3,0 mg/Kg de massa corporal de doente e porThe present compounds can be administered in a variety of ways to achieve the desired effect. The compounds can be administered alone or in the form of pharmaceutical preparations for the patient to be treated either orally or parenterally, for example, subcutaneously or intravenously: · They can also be administered by inhalation or in suppositories. The amount of the compound administered will vary and may be an amount that effectively relieves migraine or an amount effective in reducing the vomiting of cytotoxic drugs. Depending on the patient and the mode of administration, the amount of compound to be administered can vary on a large scale to provide from about 0.01 mg / kg to about 10 mg / kg, usually between 0.03 and 3.0 mg / kg. Kg of patient's body mass and per

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dose. As doses unitárias destes compostos podem conter, por exemplo, desde cerca de 0,5 mg até 100 mg, usuaimente de 1 a 50 mg e de preferência de 3 a 30 mg do composto e podem ser administradas, por exemplo, de 1 a 4 vezes por dia.dose. Unit doses of these compounds can contain, for example, from about 0.5 mg to 100 mg, usually from 1 to 50 mg and preferably from 3 to 30 mg of the compound and can be administered, for example, from 1 to 4 times a day.

A designação forma de dose unitária é utilizada aqui para significar uma dose simples ou múltipla que contém uma quantidade de ingrediente activo misturado ou associado de qualquer modo com um diluente ou veículo, sendo a referida quantidade tal que uma ou duas unidades pré-determinadas são normalmente necessárias para uma única administração terapêutica. No caso de formas de dose múltipla, tais como os líquidos ou comprimidos com ranhura, as referidas unidades pré-determinadas serão uma fracção, tal como uma quantidade de 5 ml (colher de chá) de um líquido ou metade ou um quarto de um comprimido da forma de dose múltipla.The term unit dose form is used here to mean a single or multiple dose containing an amount of active ingredient mixed or associated in any way with a diluent or carrier, said amount being such that one or two predetermined units are normally necessary for a single therapeutic administration. In the case of multiple dose forms, such as slotted liquids or tablets, said predetermined units will be a fraction, such as a quantity of 5 ml (teaspoon) of a liquid or half or a quarter of a tablet multiple dose form.

As composições específicas da presente invenção preparam^', -se de um modo conhecido da técnica farmacêutica e usuaimente contêm um ou mais compostos activos da presente invenção misturados ou numa outra associação com um veículo ou diluente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 0 ingrediente activo será normalmente misturado com um veículo ou diluído por meio de um diluente ou estará contido ou encapsulado numa cápsula, carteira ou hóstia, papel ou outro contentor. 0 veículo ou diluente pode ser sólido, semi-sólido ou líquido e serve comoThe specific compositions of the present invention are prepared in a manner known in the pharmaceutical art and usually contain one or more active compounds of the present invention mixed together or in another association with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. The active ingredient will normally be mixed with a vehicle or diluted with a diluent or it will be contained or encapsulated in a capsule, wallet or wafer, paper or other container. The vehicle or diluent can be solid, semi-solid or liquid and serves as

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veículo, excipiente ou meio para o ingrediente activo. Os veículos ou diluente apropriados são os conhecidos per se. Consultar o Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, para a descrição da preparação deste tipo de composições.vehicle, excipient or medium for the active ingredient. Suitable vehicles or diluents are those known per se. Consult Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, for a description of the preparation of such compositions.

As composições da presente invenção podem ser adaptadas para via entérica ou parentérica e podem ser administradas ao doente sob a forma de comprimidos, cápsulas, supositórios, soluções, suspensões ou outras.The compositions of the present invention can be adapted for enteral or parenteral routes and can be administered to the patient in the form of tablets, capsules, suppositories, solutions, suspensions or the like.

Os compostos da presente invenção podem ser utilizados na terapia da enxaqueca em associação com outros agentes anti-enxaqueca que tenham modos de acção diferentes. Estes fármacos incluem os usados profilacticamente tais como os barbituratos, diazépam, clorpromazina, amitriptilina, propanoiol, metissergide, pizotifeno, cipro-heptadina, di-hidroergotamina e clomidina e os utilizados no ataque agudo, tais como agentes vasoconstritores, por exemplo, a ergotamina e a di-hidroergotamina, agentes analgésicos/anti-inflamatórios, por exemplo, aspirina, paracetamol e indometacina ou agentes antináusea, por exemplo ciclizina, metoclopramida e tietilperazina (ver J. Γ. Fozard; J. Pharm. Pharmaco.; 27, 1975, p. 297-321 J.R. 5aper; J. Amer. Med. Assoe.; 239, 1 978; p.480-484; J.R. Fozard, supra) . Como exemplo, os compostos da presente invenção poderão ser benéficos em associação com 300 a 1200 mg. de aspirinaThe compounds of the present invention can be used in migraine therapy in combination with other anti-migraine agents that have different modes of action. These drugs include those used prophylactically such as barbiturates, diazepam, chlorpromazine, amitriptyline, propanoiol, metysergide, pizotifen, cyproheptadine, dihydroergotamine and clomidine and those used in acute attack, such as vasoconstrictor agents, for example, ergotamine and dihydroergotamine, analgesic / anti-inflammatory agents, for example, aspirin, paracetamol and indomethacin or anti-nausea agents, for example cyclizine, metoclopramide and thiethylperazine (see J. Γ. Fozard; J. Pharm. Pharmaco .; 27, 1975, pp. 297-321 JR 5aper; J. Amer. Med. Assoe .; 239, 1 978; p.480-484; JR Fozard, supra). As an example, the compounds of the present invention may be beneficial in combination with 300 to 1200 mg. aspirin

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ou 2 a 6 mg de metissergide administrados diariamente.or 2 to 6 mg of metisergide administered daily.

Os exemplos que se seguem são apresentados para esclarecer sobre os compostos da presente invenção mas não devem ser entendidos como limitativos.The following examples are presented to clarify the compounds of the present invention but are not to be construed as limiting.

Exemplo 1Example 1

A uma solução homogénea e agitada de 160 g de malonato de dietilo em 1,5 1 de dimetilformamida anidra, à temperatura de 0° C e em atmosfera de azoto, adicionou-se lentamente 30 g de hidreto de lítio. Após cessar a libertação de hidrogénio (2 horas), adicionou-se lentamente 143 g de Cis-1,4-dicloro-2-buteno e deixou-se a mistura retomar a temperatura ambiente. Após 72 horas, diluíu-se a mistura com uma mistura de éter e hexano (1:4) e verteu-se sobre água. Lavou-se a fase orgânica com água e uma solução saturada de cloreto de sódio antes de se secar sobre sulfato de magnésio. A distilação originou 3-ciclopenteno-1,1-dicarboxilato de dietilo, P.E. 70°-80°C/0,1 mm contendo uma pequena quantidade (cerca de 10%) de 2-vinilciclopropano-1 , 1-dicarboxilato de dietilo.To a homogeneous and stirred solution of 160 g of diethyl malonate in 1.5 l of anhydrous dimethylformamide, at 0 ° C and in a nitrogen atmosphere, 30 g of lithium hydride was slowly added. After hydrogen evolution ceased (2 hours), 143 g of Cis-1,4-dichloro-2-butene was slowly added and the mixture was allowed to resume at room temperature. After 72 hours, the mixture was diluted with a mixture of ether and hexane (1: 4) and poured into water. The organic phase was washed with water and a saturated sodium chloride solution before drying over magnesium sulfate. Distillation gave diethyl 3-cyclopentene-1,1-dicarboxylate, P.E. 70 ° -80 ° C / 0.1 mm containing a small amount (about 10%) of diethyl 2-vinylcyclopropane-1,1-dicarboxylate.

Adicionou-se o diéster de ciclopenteno impuro obtido anteriormente (148,5 g) a uma solução de 118 g de hidróxido de potássio em 1333 ml de etanol a 80% e aqueceu-se a solução agitada até à temperatura de 60°-70° C durante a noite. 0 etanolThe impure cyclopentene diester obtained previously (148.5 g) was added to a solution of 118 g of potassium hydroxide in 1333 ml of 80% ethanol and the stirred solution was heated to 60 ° -70 ° C at night. 0 ethanol

evaporou-se e tratou-se o resíduo com uma solução arrefecida em gelo de ácido sulfúrico concentrado (107 ml) em 274 ml de água. A extracção da mistura ácida com 3 x 400 ml de éter seguida de evaporação dos extractos etéreos secos originou um resíduo do diácido que se descarboxilou para se obter um monoácido mediante aquecimento em um banho de óleo à temperatura de 170°-180°C durante 1 hora. Destilou-se o óleo residual para se obter o ácido 3-ciclopenteno-1-carboxílico impuro, Ρ . E . 68°-73°C (1 mm) contendo um pouco de ^-υΐηϋ- ^-butirolactona. Adicionou-se uma solução de 98 g de carbonato de potássio em 300 ml de água e extraíu-se a mistura com éter para eliminar a ^*-vinil- ^-butirolactona. A acidificação da solução aquosa e a extracção com éter originou o ácido 3-ciclopenteno-1-carboxílico sob a forma pura.evaporated and the residue was treated with an ice-cooled solution of concentrated sulfuric acid (107 ml) in 274 ml of water. Extraction of the acid mixture with 3 x 400 ml of ether followed by evaporation of the dry ether extracts gave a residue of the diacid which was decarboxylated to obtain a monoacid by heating it in an oil bath at 170 ° -180 ° C for 1 hour. The residual oil was distilled to obtain impure 3-cyclopentene-1-carboxylic acid, Ρ. AND . 68 ° -73 ° C (1 mm) containing a little bit of ^ -υΐηϋ- ^ -butyrolactone. A solution of 98 g of potassium carbonate in 300 ml of water was added and the mixture was extracted with ether to remove the β-vinyl-β-butyrolactone. Acidification of the aqueous solution and extraction with ether gave 3-cyclopentene-1-carboxylic acid in pure form.

Exemplo 2Example 2

Agitou-se à temperatura ambiente durante uma hora uma mistura de 52 g de ácido 3-ciclopenteno-1-carboxílico com um excesso de cloreto de tionilo. Evaporou-se o excesso do cloreto de tionilo e destilou-se o resíduo para se obter o cloreto de 3-ciclopenteno-1-carbonil, P.E. 52°- 58°C.A mixture of 52 g of 3-cyclopentene-1-carboxylic acid with an excess of thionyl chloride was stirred at room temperature for one hour. The excess of thionyl chloride was evaporated and the residue was distilled to obtain 3-cyclopentene-1-carbonyl chloride, P.E. 52 ° - 58 ° C.

Adicionou-se lentamente o cloreto do ácido obtido anteriormente a uma solução agitada arrefecida em gelo de 32 g de piridina em 150 ml de etanol. Agitou-se a mistura durante maisThe acid chloride obtained above was slowly added to an ice-cold stirred solution of 32 g of pyridine in 150 ml of ethanol. The mixture was stirred for a further

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uma hora, o etanol evaporou-se e tratou-se o resíduo com água e éter. Separou-se a fase etérea, lavou-se várias vezes com água e secou-se. A evaporação do éter deixou um resíduo de 3-ciclopenteno-1-carboxilato de etilo, P.E. 62,5°-66°C/14 mm.one hour, the ethanol was evaporated and the residue was treated with water and ether. The ethereal phase was separated, washed several times with water and dried. Evaporation of the ether left a residue of ethyl 3-cyclopentene-1-carboxylate, P.E. 62.5 ° -66 ° C / 14 mm.

Exemplo 3Example 3

Agitou-se durante 30 minutos à temperatura ambiente uma solução contendo 84,6 g de N-óxido de N-metil-morfolina, 1 g de tetróxido de ósmio, 230 ml de água e 115 ml de acetona. Adicionou-se a esta mistura homogénea muito lentamente, pelo menos durante 8 horas, uma solução de 80 g de 3-ciclopenteno-1-carboxilato de etilo em 115 ml de acetona. Aqueceu-se a mistura homogénea até à temperatura de 50°C durante 2 horas até completar a reacção, o que se verificou por cromatografia em camada fina (CCF) utilizando-se acetato de etilo/hexano (70:30). Adicionou-se bissulfito de sódio (cerca de 10 g), agitou-se continuadamente durante mais 15 minutos e filtrou-se a mistura através de Celite. Ajustou-se o pH do filtrado para 7 por adição de ácido sulfúrico 12 N (37 ml), a acetona evaporou-se e ajustou-se o pH da solução residual para 2 com 13 ml de ácido sulfúrico 12 N. Extraiu-se a solução com 4 x 250 ml de acetato de etilo. A evaporação da solução de acetato de etilo seca originou 4-etoxicarbonil-1 ,2-ciclopentanodiol.A solution containing 84.6 g of N-methyl-morpholine N-oxide, 1 g of osmium tetroxide, 230 ml of water and 115 ml of acetone was stirred at room temperature for 30 minutes. A solution of 80 g of ethyl 3-cyclopentene-1-carboxylate in 115 ml of acetone was added very slowly to this homogeneous mixture over at least 8 hours. The homogeneous mixture was heated to 50 ° C for 2 hours until the reaction was complete, which was verified by thin layer chromatography (TLC) using ethyl acetate / hexane (70:30). Sodium bisulfite (about 10 g) was added, stirred continuously for an additional 15 minutes and the mixture was filtered through Celite. The filtrate was adjusted to pH 7 by adding 12 N sulfuric acid (37 ml), the acetone evaporated and the residual solution pH was adjusted to 2 with 13 ml 12 N sulfuric acid. solution with 4 x 250 ml of ethyl acetate. Evaporation of the dry ethyl acetate solution gave 4-ethoxycarbonyl-1,2-cyclopentanediol.

Exemplo 4Example 4

Adicionou-se lentamente uma solução de 85,4 g de periodato de sódio em 500 ml de água a uma solução agitada de 69 g de 4-etoxicarbonil-1,2-ciclopentanodiol em 690 ml de tetrahidrofurano. A reacção foi exotérmica e foi necessário arrefecimento. Após 2 horas, filtrou-se um precipitado de iodato de sódio e concentrou-se a solução à temperatura ambiente para eliminar a maior parte do tetrahidrofurano. A solução aquosa resultante continha o j^-etoxicarbonil-glutaraldeido desejado e foi utilizada directamente na reacção seguinte.A solution of 85.4 g of sodium periodate in 500 ml of water was added slowly to a stirred solution of 69 g of 4-ethoxycarbonyl-1,2-cyclopentanediol in 690 ml of tetrahydrofuran. The reaction was exothermic and cooling was necessary. After 2 hours, a sodium iodate precipitate was filtered and the solution was concentrated at room temperature to remove most of the tetrahydrofuran. The resulting aqueous solution contained the desired β-ethoxycarbonyl-glutaraldehyde and was used directly in the next reaction.

Adicionou-se em seguida a uma suspensão agitada de 400 g de hidrogeno-ftalato de potássio em 800 ml de água uma solução de 80 g de ácido acetonodicarboxílico em 1.200 ml de água, uma solução de 80 g de cloridrato do éster etílico de glicína em 400 ml de água e finalmente a solução de β-etoxicarbonilglutaraldeído obtida anteriormente. Agitou-se a mistura durante 20 horas à temperatura ambiente, tempo durante o qual se libertou dióxido de carbono. Alcalinizou-se a mistura por adição dum excesso de carbonato de potássio aquoso e extraída com acetato de etilo por várias vezes. A evaporação dos extractos de acetato de etilo secos fornecem um xarope constituído principalmente por 7-etoxicarbonil-9-(etoxicarbonilmetil)-9-azabiciclo-2/ 3.3.1J -nonan -3-ona.Then a solution of 80 g of acetonedicarboxylic acid in 1,200 ml of water, a solution of 80 g of glycine ethyl ester hydrochloride in a stirred suspension of 400 g of potassium hydrogen phthalate in 800 ml of water, 400 ml of water and finally the β-ethoxycarbonylglutaraldehyde solution obtained previously. The mixture was stirred for 20 hours at room temperature, during which time carbon dioxide was released. The mixture was made alkaline by adding an excess of aqueous potassium carbonate and extracted with ethyl acetate several times. Evaporation of the dried ethyl acetate extracts provides a syrup consisting mainly of 7-ethoxycarbonyl-9- (ethoxycarbonylmethyl) -9-azabicyclo-2 / 3.3.1J -nonan -3-one.

Exemplo 5Example 5

Em pequenas porções adicionou-se 17 g de borohidreto de sódio a uma solução agitada de 87,6 de 7-etoxicarbonil-9-(etoxicarbonilmetil)-9-azabiciclo//3.3.1_/nonan -3-ona em 750 ml de etanol. Agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente, o etanol evaporado e tratou-se o resíduo com 200 ml de água. Adicionou-se ácido clorídrico 2 M até que a mistura estivesse ácida e alcalinizou-se imediatamente esta solução ácida por adição de uma solução saturada de carbonato de potássio. A extracção com acetato de etilo e evaporação do extracto seco originou um xarope que consistia principalmente em 7-etoxicarbonil-9-(etoxicarbonilmetil)-9-azabiciclo//3.3.1j7-nonan-3-ol. 0 xarope pode ser purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica e com uma eluição por hexano-acetato de etilo (30:70).In small portions 17 g of sodium borohydride were added to a stirred solution of 87.6% of 7-ethoxycarbonyl-9- (ethoxycarbonylmethyl) -9-azabicyclo // 3.3.1_ / nonan -3-one in 750 ml of ethanol . The mixture was stirred overnight at room temperature, the ethanol evaporated and the residue was treated with 200 ml of water. 2 M hydrochloric acid was added until the mixture was acidic and this acid solution was immediately made alkaline by adding a saturated solution of potassium carbonate. Extraction with ethyl acetate and evaporation of the dry extract yielded a syrup that consisted mainly of 7-ethoxycarbonyl-9- (ethoxycarbonylmethyl) -9-azabicyclo // 3.3.1j7-nonan-3-ol. The syrup can be purified by column chromatography on silica gel and eluting with hexane-ethyl acetate (30:70).

Exemplo 6Example 6

Tratou-se uma solução de 26,1 g de 7-etoxicarbonil-9-(etoxicarbonilmeti1)-9-azabiciclo/T/.3.1J7-nonan -3-ol impuro em 250 ml de cloreto de metileno com um equivalente de ácido metanossulfónico (8,42 g). Concentrou-se a solução de cloreto de metileno para cerca de 35 ml e adicionou-se 9,5 ml de di-hidropirano conjuntamente com uma gota de ácido metanossulfónico. Agitou-se a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente.A solution of 26.1 g of impure 7-ethoxycarbonyl-9- (ethoxycarbonylmethyl) -9-azabicyclo / T / .3.1J7-nonan -3-ol in 250 ml of methylene chloride was treated with an equivalent of methanesulfonic acid (8.42 g). The methylene chloride solution was concentrated to about 35 ml and 9.5 ml of dihydropyran was added together with a drop of methanesulfonic acid. The mixture was stirred for 3 hours at room temperature.

Verteu-se em seguida a mistura em uma solução saturada de carbonato de potássio e separou-se o produto por extracção com acetato de etilo.The mixture was then poured into a saturated solution of potassium carbonate and the product was separated by extraction with ethyl acetate.

A evaporação dos extractos de acetato de etilo secos originavam um xarope composto principalmente por éter tetra-hidropiranílico de 7-etoxicarbonil-9-(etoxicarbonometil)-9-azabiciclo/J 3.3.1 _7-nonan -3-ol. Este pode purificar-se por cromatografia de coluna utilizando gel de sílica e eluindo com hexano-acetato de etilo (20:80), Rf 0,7.Evaporation of the dried ethyl acetate extracts yielded a syrup composed mainly of 7-ethoxycarbonyl-9- (ethoxycarbonomethyl) -9-azabicyclo / J 3.3.1 _7-nonan -3-ol tetrahydropyranyl ether. This can be purified by column chromatography using silica gel and eluting with hexane-ethyl acetate (20:80), Rf 0.7.

Exemplo 7Example 7

Tratou-se uma solução de 34 g de éter tetra-hidropiranílico de 7-etoxicarboni1-9-(etoxicarbonilmeti1)-9-azabicicio — -/(3.3.1 _7_nonan_3__oi em 8oo ml de tolueno anidro com 19 g de terc.-butóxido de potássio e aqueceu-se a mistura agitada à temperatura de 100°C duarnte 2 horas. Adicionou-se à mistura arrefecida 7,85 g de ácido fórmico anidro e filtrou-se o formato de potássio. Evaporou-se a solução de tolueno para se obter um xarope. Tratou-se o xarope com 300 ml de ácido clorídrico 5N e submeteu-se a solução agitada a refluxo durante a noite. Clarificou-se a mistura arrefecida por extracção com cloreto de metileno e evaporou-se a solução ácida aquosa até à secagem. Dissolveu-se o resíduo num pouco de água e tratou-se a solução com um grande excesso de solução saturada de carbonato de po23Hydrochloride A solution of 34 g of tetrahydropyranyl ether of 7-etoxicarboni1-9- (etoxicarbonilmeti1) -9-azabicyclo - - / (3.3.1 _nonan _3_ i _7 in 8oo ml of anhydrous toluene with 19 g of tert potassium-butoxide and the stirred mixture was heated to 100 ° C for 2 hours, 7.85 g of anhydrous formic acid was added to the cooled mixture and the potassium formate was filtered. of toluene to obtain a syrup The syrup was treated with 300 ml of 5N hydrochloric acid and the stirred solution was refluxed overnight, the cooled mixture was clarified by extraction with methylene chloride and evaporated to aqueous acidic solution until drying, the residue was dissolved in a little water and the solution was treated with a large excess of saturated solution of carbonate of po23

tássio. A extracção da mistura resultante com acetato de etilo e a evaporação da solução de acetato de etilo seca originaram endo-hexa-hidro-8-hidroxi-2,6-metano-2H-quinolizin-3(4H)-ona sob a forma de um óleo que cristalizou por repouso. Converteu-se a abse no correspondente sal de canfossulfonato P.F. 178°C, utilizando um equivalente do ácido canforssulfónico em etanol.tassium. Extraction of the resulting mixture with ethyl acetate and evaporation of the dry ethyl acetate solution gave endo-hexahydro-8-hydroxy-2,6-methane-2H-quinolizin-3 (4H) -one as an oil that crystallized on standing. The abse was converted to the corresponding camphosulfonate m.p. 178 ° C using an equivalent of camphorsulfonic acid in ethanol.

Exemplo 8Example 8

Aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 2 horas uma mistura agitada de ácido 1-metil-3-indazolilcarboxílico (0,31 g), 2 ml de cloreto de tionilo e 10 ml de clorofórmio. Evaporou-se o dissolvente para se obter um resíduo de cloreto de 1-metil-3-indazolilcarbonilo.A stirred mixture of 1-methyl-3-indazolylcarboxylic acid (0.31 g), 2 ml of thionyl chloride and 10 ml of chloroform was heated at reflux for 2 hours. The solvent was evaporated to obtain a residue of 1-methyl-3-indazolylcarbonyl chloride.

Tratou-se uma solução agitada de 395 mg de tetrafluoroborato de prata anidro em 10 ml de nitroetano anidro com uma solução de 475 mg de tetrafluoroborato de endo-hexa-hidro-8-hidroxi-2,6-metano-2H-quino1izin-3(4H)-ona em 10 ml de nitroetano anidro à temperatura de -78° C. Adicionou-se lentamente uma solução de 340 mg de cloreto de 1-meti1-3-indazoli1 carbonilo em 5 ml de nitroetano anidro durante 1 hora e deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente durante a noite. Verteu-se a mistura sobre 30 ml de uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio. Filtrou-se a mistura obtida e separou-se o sólido que se lavou com acetato de etilo. Em se24An agitated solution of 395 mg of anhydrous silver tetrafluoroborate in 10 ml of anhydrous nitroethane was treated with a solution of 475 mg of endo-hexahydro-8-hydroxy-2,6-methane-2H-quino1izin-3 tetrafluoroborate (4H) -one in 10 ml of anhydrous nitroethane at -78 ° C. A solution of 340 mg of 1-methyl-3-indazoli1 carbonyl chloride in 5 ml of anhydrous nitroethane was added slowly over 1 hour the reaction mixture warms up to room temperature overnight. The mixture was poured into 30 ml of a saturated aqueous solution of potassium carbonate. The obtained mixture was filtered and the solid which was washed with ethyl acetate was separated. In se24

guida extraíu-se o extracto duas vezes como 2 x 20 ml de acetato de etilo e evaporou-se o dissolvente das fracções de acetato de etilo reunidas. Lavou-se uma solução do resíduo em 20 ml de acetato de etilo com 3 x 15 ml de água e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissolvente para se obter um resíduo. Purificou-se este resíduo por cromatografia em placa de sílica preparativa utilizando-se uma mistura de etanol/acetato de etilo (30:70) como eluente. 0 composto desejado, endo-hexa-hidro-8-(l-metil-3-indazolilcarboniloxi) -2,6-metano-2H-quino1izin-3(4H)-ona formou uma banda com um Rf de 0,35 e foi isolado por extracção com etanol/acetato de etilo (50:50).The extract was then extracted twice as 2 x 20 ml of ethyl acetate and the solvent of the combined ethyl acetate fractions was evaporated. A solution of the residue in 20 ml of ethyl acetate was washed with 3 x 15 ml of water and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated to obtain a residue. This residue was purified by preparative silica plate chromatography using an ethanol / ethyl acetate (30:70) mixture as the eluent. The desired compound, endo-hexahydro-8- (1-methyl-3-indazolylcarbonyloxy) -2,6-methane-2H-quino1izin-3 (4H) -one formed a band with an Rf of 0.35 and was isolated by extraction with ethanol / ethyl acetate (50:50).

Exemplo 9Example 9

Agitou-se à temperatura ambiente durante 5 minutos uma mistura de 1,84 g de ácido 4-quinolinocarboxílico, 25 ml de cloreto de metiieno e anidrido trifluoroacético e em seguida arrefeceu até 0° C. Adicionou-se lentamente uma mistura de 1,92 g de endo-hexahidro-8-hidroxi-2,6-metano-2H-quinolizin-3(4)-ona, 1,2 g de ácido trifluoroacético, 25 ml de cloreto de metiieno e 20 ml de tetrahidrofurano e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 horas. Eliminou-se o sólido presente por filtração e a 1ca1inizou-se o filtrado mediante adição de carbonato aquoso de potássio. Extraíu-se a solução alcalina resultante com acetato de etilo e secou-se e filtrou-seA mixture of 1.84 g of 4-quinolinecarboxylic acid, 25 ml of methylene chloride and trifluoroacetic anhydride was stirred at room temperature for 5 minutes and then cooled to 0 ° C. A 1.92 g mixture was slowly added. g of endo-hexahydro-8-hydroxy-2,6-methane-2H-quinolizin-3 (4) -one, 1.2 g of trifluoroacetic acid, 25 ml of methylene chloride and 20 ml of tetrahydrofuran and stirred the mixture at room temperature for 20 hours. The present solid was removed by filtration and the filtrate was filtered through the addition of aqueous potassium carbonate. The resulting alkaline solution was extracted with ethyl acetate and dried and filtered

o acetato de etilo. 0 dissolvente foi em seguida evaporado para originar um resíduo que se tratou com éter dietílico e cloreto de hidrogénio etéreo para se obter endo-hexa-hidro-8-(4-quinolinilcarboniloxi)-2,6-metano-2H-quinolizin-3(4H)-ona sob a forma de cloridrato com um P.F. de cerca de 302°C com decomposição após recristalização no seio de etanol.ethyl acetate. The solvent was then evaporated to give a residue which was treated with diethyl ether and ethereal hydrogen chloride to obtain endo-hexahydro-8- (4-quinolinylcarbonyloxy) -2,6-methane-2H-quinolizin-3 ( 4H) -one in the form of hydrochloride with a PF of about 302 ° C with decomposition after recrystallization from ethanol.

Claims

1.- Process for the preparation of compounds of general formula in which

A represents an oxygen atom or a group

H ₂ , (H) (OH) OR N-OH;

B represents an H ₂ , (H) (CH ^) or CH ₂ group or a group of general formula (H) (CH ^ r ^ R ^) in which R ^ and R ^ each represent an alkyl group ^ 2-4 ^or ^ferrmain 'taken together, a tetramethylene, pentamethyl-27lene or -CH ₂ CH ₂ -O-CH ₂ CH ₂ - group;

R ^ represents a group of formula in which Rg represents a hydrogen atom or an alkyl group C ^ _ ₄ alkyl or phenyl Cj_ and R ₂ represents a hydrogen or halogen atom or an alkyl group

C. alkoxy C. hydroxy, cyano or -CONH_; and 1-4 1-4 2 the wavy line indicates that the configuration of the oxygen atom as a ring substitute can be endo or exo; and its pharmaceutically acceptable acid or quaternary ammonium addition salts, characterized by the fact that:

a) for the preparation of compounds of the general formula in which A 'represents an oxygen atom or a hydrogen molecule and has the meanings defined above, of reacting an alcohol of general formula

-28 /

OH in which A 'and the wavy line have the meanings defined above, or a reactive derivative thereof, with a reactive equivalent of an acid of general formula

R ^ COOH in which it has the meanings defined before;

or

b) for the preparation of compounds of the general formula in which A 'and R ^ have the meanings defined above, of reacting an alcohol of general formula in which A' and the wavy line have the meanings defined above, with an acid of general formula R RCOOH in which it has the meanings defined above, said alcohol being used in the form of a salt derived from an alcohol super acid and in the presence of a heavy metal salt equivalent of the same super acid; said acid being used in the form of the corresponding acid chloride or bromide or the corresponding glyoxylyl chloride or bromide; the reaction is carried out in nitroparaffin as a solvent and at a temperature between -80 ° C and room temperature for a period of up to about 24 hours.

2.- Process according to claim 1, for the preparation of compounds of general formula

B in which

A represents an oxygen atom or a group, (H) (OH) or N-OH;

B represents a group Η. ,, (H) (CH ^) or CH ^ or a group of general formula (H) (CH ^ NR ^ R ^) in which and R ₄ each represent a C ₂ alkyl group _ ₄ or form, taken together, a tetramethylene, pentamethylene or

-CH ₂ CH ₂ -O-CH ₂ CH ₂ -; and R represents a group of formula wherein R⁶ represents a hydrogen atom or an alkyl group C ^ _ ₄ alkyl or phenyl-C ₂ _ ^;

and its pharmaceutically acceptable acid or quaternary ammonium addition salts, characterized in that correspondingly substituted starting compounds are used.

3.- Process according to claim 1, for the preparation of compounds of general formula in which

A represents an oxygen atom or a (H) (OH) or -N-OH group; and represents a formula group wherein R⁶ represents a hydrogen atom or an alkyl group C ^ _ ₄ or phenyl-alkyl , and their acid addition salts or quaternary ammonium acceptable from the pharmaceutical point of view, characterized in that correspondingly substituted starting compounds are used.

4. A process according to the application of compounds of the general formula claim 1, for the preparation in which it represents a group of the general formula.

Rg in which

Rg represents a hydrogen atom or an alkyl group Cj._ phenyl or _4-C ₁ _ ₂ alkyl; and its pharmaceutically acceptable acid or quaternary ammonium addition salts, characterized in that correspondingly substituted starting compounds are used.

5.- Process according to claim 1, for the preparation of endo-hexahydro-8- (1-methyl-3-indazolylcarbonyloxy) -2,6-methane-2H-quinolizin-3 (4H) -one, characterized by the fact that correspondingly substituted starting compounds are used,