PT85679B - N-CYANO-N'-METHYL-N '' - {2 - {(5-METHYL-1H-IMIDAZOL-4-YL) -METHYLTHYL} -ETHYL) -GUANIDINE (CIMETHYDINE) MODIFICATION - Google Patents
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Description
A presente invenção refere-se a um novo processo para a preparação da modificação A da cimetidine cimetidine = N-ciano-N'-metil-N-| 2- [ (5-metil-imidazol-4-il)-metiltio]-etiljf -guanidinajf a partir de cimetidine H (ou,com outro nome, cimetidine M-1).The present invention relates to a new process for the preparation of modification A of cimetidine cimetidine = N-cyano-N'-methyl-N- | 2- [((5-methyl-imidazol-4-yl) -methylthio] -ethyl] -guanidine from cimetidine H (or, by another name, cimetidine M-1).
Sabe-se que a cimetidine é um excelente agen te de bloqueio receptor Hg da histamina e assim é o ingredien te activo de composições farmacêuticas eficazes para o tratamento de úlceras [ J. Int. Med. Res. J3r θθ (1975)].Cimetidine is known to be an excellent histamine Hg receptor blocking agent and thus is the active ingredient in effective pharmaceutical compositions for the treatment of ulcers [J. Int. Med. Res. J3r θθ (1975)].
facto de a cimetidine ser polimorfa, isto é, ter diversas modificações morgologicamente significativas, é bem conhecido na técnica. As propriedades características da modificação A foram as primeiras a ser descritas na técnica anterior ( por exemplo, na memória descritiva da Patente Britânica NQ 1 543 238); no entanto, em 1979, eram conhecidas 4 modificações (Gazz. Chim. Ita. 109 535) enquanto em 1985 fo ram descritas 7 modificações morfologicamente bem distintas não contendo ou contendo uma certa quantidade de água de crijs talização [ J. Pharm. Biomed. Anal., 303 (1985)].The fact that cimetidine is polymorphic, that is, has several morgologically significant modifications, is well known in the art. The characteristic properties of modification A were the first to be described in the prior art (for example, in the specification of British Patent No. 1 543 238); however, in 1979, 4 modifications were known (Gazz. Chim. Ita. 109 535) while in 1985 7 very distinct morphologically distinct modifications were described, not containing or containing a certain amount of crystallization water [J. Pharm. Biomed. Anal., 303 (1985)].
A modificação A da cimetidine tal como se re fere na memória descritiva da Patente Britânica N° 1 543 283 foi introduzida na terapêutica humana e é mencionada também nas prescrições das farmacopeias actualizadas. Simultaneamente, nos anos mais recentes, a molécula de cimetidine foi preparada por diversas vias de síntese química. Estes novos processos contribuíram para o desenvolvimento técnico; a síntese podia ser simplificada; no entanto, frequentemente, eles ori-Modification A of cimetidine as referred to in British Patent No. 1,543,283 has been introduced in human therapy and is also mentioned in the updated pharmacopoeial prescriptions. Simultaneously, in recent years, the cimetidine molecule has been prepared by several chemical synthesis routes. These new processes contributed to technical development; the synthesis could be simplified; however, they often
ginaram uma modificação da cimetidine com uma morfologia dife rente da cimetidine A. Assim, por exemplo, quando se prepara a cimetidine por um processo elaborado por investigadores hún garos que termina por uma operação em que se utiliza metilami na aquosa (por exemplo, memória descritiva da Patente Britâni. ca NS 2 103 206), dependendo das condições de cristalização ou se obtém cimetidine Z (memória descritiva da Patente Britâ nica N2 2 108 117) ou o se obtém cimetidine H mono-hidratada (memória descritiva da Patente Britânica Νθ 2 101 991). Há portanto a necessidade de dispor dum processo para a transformação destas modificações em cimetidine A que constitui o ingrediente activo de composições farmacêuticas.resulted in a modification of cimetidine with a different morphology from cimetidine A. Thus, for example, when preparing cimetidine by a process developed by Hungarian researchers that ends with an operation using methylamine in the aqueous (for example, descriptive memory British Patent NS 2 103 206), depending on the crystallization conditions, either cimetidine Z (British Patent specification No. 2 108 117) or cimetidine H monohydrate (British Patent specification Νθ 2) is obtained 101 991). There is therefore a need to have a process for transforming these modifications into cimetidine A which is the active ingredient in pharmaceutical compositions.
De acordo com a memória descritiva da Patente Britânica N° 1 543 238, a cimetidine A pode preparar-se por recristalização num dissolvente orgânico isento de água, preferivelmente, em isopropanol ou acetonitrilo. A cimetidine A já foi preparada a partir da modificação H da cimetidine (ou, com outro nome, da cimetidine M-1) por recristalização em isopropanol (vejam-se, por exemplo, os exemplos 3/a e 3/b da memória descritiva da Patente Húngara N° 185 636). No entanto( ê conhecido da técnica que a recristalização no seio dum dissolvente orgânico tem vários inconvenientes. De entre estes inconvenientes, deve salientar-se que, por um lado, este méto do origina sempre consideráveis perdas e, por outro lado, o preço dos dissolventes orgânicos aumentaram muito na última década. De entre estes inconvenientes técnicos, o carácter venenoso e inflamável ou combustível destes dissolventes tem também de ser tomado em consideração.According to British Patent Specification No. 1,543,238, cimetidine A can be prepared by recrystallization in a water-free organic solvent, preferably in isopropanol or acetonitrile. Cimetidine A has already been prepared from modification H of cimetidine (or, by another name, cimetidine M-1) by recrystallization from isopropanol (see, for example, examples 3 / a and 3 / b of the specification of the Hungarian Patent No. 185 636). However ( it is known in the art that recrystallization from an organic solvent has several drawbacks. Among these drawbacks, it should be noted that, on the one hand, this method always causes considerable losses and, on the other hand, the price of Organic solvents have increased a lot in the last decade, and among these technical drawbacks, the poisonous and flammable or combustible character of these solvents must also be taken into account.
O objectivo da presente invenção é proporcio nar um processo para a preparação da modificação A da cimetidina sem usar qualquer dissolvente orgânico.The aim of the present invention is to provide a process for the preparation of modification A of cimetidine without using any organic solvent.
Realizaram-se exames termoanalíticos prelimi.Prelimi thermoanalytical examinations were performed.
..Λ/ nares em relação com a cimetidine H mono-hidratada preparada de acordo com a memória descritiva da Patente Brtânica N2 2 101 991. Verificou-se que o composto funde dentro dum intervalo de temperatura compreendido entre 70 e 80°C com aquecimento a uma velocidade convencional e, depois da eliminação da água de cristalização, obtém-se uma mistura de diferentes modificações de composição não reprodutível...Λ / nares in relation to cimetidine H monohydrate prepared according to the specification of British Patent No. 2 101 991. It was found that the compound melts within a temperature range between 70 and 80 ° C with heating at a conventional speed and, after eliminating the water of crystallization, a mixture of different modifications of non-reproducible composition is obtained.
No entanto, no decurso do trabalho experimen tal levado a cabo pela Requerente, verificou-se surpreendentemente que,' se o tratamento térmico for realizado com uma corrente gasosa com a temperatura apropriada, a modificação Η (M—1) da cimetidine pode ser excelentemente transformada em cimetidine A com um elevado rendimento.However, in the course of the experimental work carried out by the Applicant, it was surprisingly found that, 'if the heat treatment is carried out with a gas stream with the appropriate temperature, the modification Η (M-1) of cimetidine can be excellently transformed into cimetidine A in high yield.
Esta constatação é surpreendente visto que a técnica anterior não inclui qualquer indicação relativamente às condições de realização da desidratação dos mono-hidratos de cimetidine. De acordo com a publicação J.Pharm.Biomed. Anal., 2 303 (1985), a modificação H (ou M-1) pode sofrer alterações devido ã acção da luz ou durante a armazenagem ã tem peratura ambiente durante meses de modo que no aspecto de infravermelho aparecem algumas linhas características da modifi cação A. Também se sabe que a modificação A da cimetidine se pode preparar por cristalização a partir dum dissolvente orgânico isento de água (memória descritiva da Patente Britânica N2 1 543 238) ou dum dissolvente orgânico que compreende uma pequena quantidade de água (memória descritiva da Patente Britânica N2 2 101 991).This finding is surprising since the prior art does not include any indication regarding the conditions for carrying out the dehydration of cimetidine monohydrates. According to the publication J.Pharm.Biomed. Anal., 2 303 (1985), modification H (or M-1) may undergo changes due to the action of light or during storage ã has ambient temperature for months so that in the infrared aspect some characteristic lines of the modification appear A. It is also known that modification A of cimetidine can be prepared by crystallization from a water-free organic solvent (British Patent specification No. 2 543 238) or from an organic solvent comprising a small amount of water (description of the British Patent No. 2,101,991).
Assim, a base da presente invenção é a desco berta de que se pode preparar cimetidine A a partir da cimeti dine H (ou, com outro nome, da cimetidine M-1) por desidratação simples de realizar.Thus, the basis of the present invention is the discovery that cimetidine A can be prepared from cimetidine H (or, by another name, cimetidine M-1) by simple dehydration.
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação da modificação A da cimetidina a partir daThe present invention relates to a process for the preparation of modification A of cimetidine from the
. . .5/ modificação Η (ou Μ-1) da cimetidine. De acordo com a presente invenção, desidrata-se a cimetidine H (ou cimetidine M-1) por tratamento térmico com o auxílio duma corrente de gãs,pré viamente aquecida a 40 até 110° C, preferivelmente, 60 até 100°C, preferivelmente sob contínua conservação do estado cris talino.. . .5 / Η (or Μ-1) modification of cimetidine. According to the present invention, cimetidine H (or cimetidine M-1) is dehydrated by heat treatment with the aid of a gas stream, preheated to 40 to 110 ° C, preferably 60 to 100 ° C, preferably under continuous conservation of the crystalline state.
Durante a realização prática do processo da presente invenção, como gás para a efectivação da desidratação usa-se preferivelmente ar, gás inerte ou azoto. A corrente de gás é mantida por sobrepressão ou por vácuo. É convenien te do ponto de vista prático, controlar o aquecimento de modo a conseguir uma certa variação da temperatura em função do teir po. Pode-se aumentar a eficácia da desidratação por métodos mecânicos (agitação, sacudimento, etc.) ou por técnicas de fluidização.During the practical implementation of the process of the present invention, air, inert gas or nitrogen is preferably used as the gas for the dehydration. The gas stream is maintained by overpressure or vacuum. It is convenient from a practical point of view to control the heating in order to achieve a certain temperature variation depending on the temperature. The efficiency of dehydration can be increased by mechanical methods (shaking, shaking, etc.) or by fluidization techniques.
A cimetidine H usada como substância de par tida pode-se preparar pelo processo referido na memória descri tiva Britânica N2 2 101 991 ( com exclusão dos dissolventes or |gânicos) ou pode-se obter pela cristalização de qualquer modificação da cimetidine em água utilizando o arrefecimento rápido. De acordo com a experiência da Requerente, prefere-se partir dum sistema homodisperso ou quase homodisperso a fim de aumentar a eficácia da desidratação. A dimensão das partículas jjode ser ajustada por peneiração.Cimetidine H used as a starting substance can be prepared by the process referred to in British specification No. 2 101 991 (excluding organic solvents) or can be obtained by crystallizing any modification of cimetidine in water using quick cooling. According to the Applicant's experience, it is preferred to start from a homodispersed or almost homodispersed system in order to increase the efficiency of dehydration. The particle size can be adjusted by sieving.
O processo de acordo com a presente invenção pode também realizar-se usando cimetidine H (com a humidade com que se obtém no filtro com a forma dum bolo de filtração ou como se obtém por centrifugação), sendo o seu teor de humi dade derivado do meio aquoso em que se efectuou a cristalização. A cimetidine H é seca a uma temperatura compreendida den tro dum intervalo relativamente baixo (40 a 50°C) aquecendo-a segundo um certo programa em função do tempo, depois do que o processo de acordo com a presente invenção pode ser levado a cabo numa única operação, aumentando gradualmente a temperatu iThe process according to the present invention can also be carried out using cimetidine H (with the moisture obtained in the filter in the form of a filter cake or as obtained by centrifugation), its moisture content being derived from aqueous medium in which crystallization took place. Cimetidine H is dried at a temperature within a relatively low range (40 to 50 ° C) by heating it according to a certain program as a function of time, after which the process according to the present invention can be carried out in a single operation, gradually increasing the temperature i
. . .6/ ra de aquecimento, o que tem como resultado a transformação da modificação.. . .6 / warming, resulting in the transformation of the modification.
As vantagens do processo de acordo com a presente invenção podem—se resumir da seguinte maneira:The advantages of the process according to the present invention can be summarized as follows:
1. Pode-se obter um produto final de excelente qualidade que satisfaz todas as exigências impostas pela farmacopeia.1. You can obtain a final product of excellent quality that meets all the requirements imposed by the pharmacopoeia.
2. Não hã necessidade de se utilizarem dissolventes orgânicos dispendiosos, inflamáveis ou combustíveis,po dendo portanto eliminar-se as operações de recirculação e regeneração dos dissolventes.2. There is no need to use expensive, flammable or combustible organic solvents, thus eliminating the recirculation and regeneration of solvents.
3. 0 processo não necessita a utilização de qualquer equipamento especial. Além disso, o processo pode realizar-se em larga escala por aquecimento directo e desidra tação do material de partida (cimetidine H) preparado ou cristalizado de acordo com a memória descritiva da Patente Britânica NQ 2 101 991 depois de filtração ou centrifugação,median te um programa de aquecimento ao longo do tempo controlado.3. The process does not require the use of any special equipment. In addition, the process can be carried out on a large scale by direct heating and dehydration of the starting material (cimetidine H) prepared or crystallized according to British Patent Specification No. 2 101 991 after filtration or centrifugation. a controlled heating program over time.
A invenção é ilustrada pelos seguintes exemplos aão limitativos.The invention is illustrated by the following non-limiting examples.
Exemplo 1Example 1
Divide-se em fracções uma amostra da modificação H de cimetidine (cuja preparação se descreve na memória descritiva da Patente Britânica NQ 2 101 991) mediante peneiração; em seguida, introduzem-se 50 gramas de cimetidine H com uma granulometria compreendida entre 0,25 e 0,125 mm num tubo com um diâmetro de 50 mm e com um comprimento de 400 mm, que é fechado no fundo com um tecido de rede denso e possui uma ligação de sucção na parte superior. Adapta-se um termómetro aoA sample of the H modification of cimetidine (the preparation of which is described in the specification of British Patent No. 2 101 991) is divided into fractions by sifting; then 50 grams of cimetidine H with a particle size between 0.25 and 0.125 mm are introduced into a tube with a diameter of 50 mm and a length of 400 mm, which is closed at the bottom with a dense and has a suction connection at the top. A thermometer is fitted to the
.. .7/ tubo por baixo do tecido de rede e liga-se o equipamento de aquecimento para a introdução do ar a uma temperatura apropriada...7 / tube under the mesh fabric and the heating equipment for the introduction of air at an appropriate temperature is connected.
Liga-se a conexão que se encontra na parte supe rior do tubo ã conduta da rede de vácuo através dum separador de poeiras de ciclone laboratorial. A parte média do tubo é coberta por folha de alumínio a fim de diminuir as perdas de calor.The connection at the top of the tube is connected to the vacuum network duct through a laboratory cyclone dust separator. The middle part of the tube is covered with aluminum foil in order to reduce heat losses.
Em seguida, inicia-se a desidratação de 50 gramas de cimetidine Η (M—1) na instalação assim montada e fecha da, ajustando o caudal apropriado de forma a evitar um valor demasiadamente grande ou demasiadamente pequeno. Depois de se ter estabilizado o estado de fluidização, regula-se a tempera tura de entrada do ar para 70° C e mantém-se esta temperatura durante uma hora com um rigor de í 3°C. Depois de decorrer uma hora, regula-se a temperatura de entrada do ar para 80°C e,ao fim de mais uma hora, regula-se a temperatura para 90°C. Aumer. ta-se gradualmente a temperatura do ar que passa através do tv bo até 110°C com intervalos isotérmicos com a duração de uma hora. Depois de uma hora a 110°C, arrefece-se o sistema a uma temperatura inferior a 70°C, mediante introdução de uma correr te de ar ã temperatura ambiente. Retira-se a substância do tubo de fluidização. Os dados característicos do espectro de infravermelho do produto são as seguintes:Then, dehydration of 50 grams of cimetidine Η (M — 1) begins in the installation thus assembled and closed, adjusting the appropriate flow in order to avoid a value that is too large or too small. After the fluidization state has stabilized, the inlet temperature of the air is adjusted to 70 ° C and this temperature is maintained for one hour with a rigor of 3 ° C. After an hour has elapsed, the air inlet temperature is set to 80 ° C and, after another hour, the temperature is set to 90 ° C. Aumer. The temperature of the air passing through the TV bo is gradually increased to 110 ° C with isothermal intervals lasting one hour. After an hour at 110 ° C, the system is cooled to a temperature below 70 ° C by introducing a draft at room temperature. The substance is removed from the fluidization tube. The characteristic data of the product's infrared spectrum are as follows:
(cm“1)·· 3401, 3226s, 3142s, 3098, 30.51 , 3038, 2995, 2943, 2898, 2621, 2298, 2237, 2178s, 1662, 1623s, 1588, 1502, 1466, 1454s, 1443, 1422, 1403, 1388s, 1347s, 1308, 1283,1243, 1228, 1204s, 1156s, 1124, 999, 954s, 864, 842, 832, 800, 764, 755, 743, 716, 688s, 667s, 635s, 603, 560, 534, 428, 418. (s significa que se trata dum pico significativo).(cm “ 1 ) ·· 3401, 3226s, 3142s, 3098, 30.51, 3038, 2995, 2943, 2898, 2621, 2298, 2237, 2178s, 1662, 1623s, 1588, 1502, 1466, 1454s, 1443, 1422, 1403 , 1388s, 1347s, 1308, 1283,1243, 1228, 1204s, 1156s, 1124, 999, 954s, 864, 842, 832, 800, 764, 755, 743, 716, 688s, 667s, 635s, 603, 560, 534 , 428, 418. (s means that this is a significant peak).
A modificação A do produto assim obtida pesaModification A of the product thus obtained weighs
32,7 gramas. No separador de poeiras recuperam-se 11,8 gramas32.7 grams. In the dust separator 11.8 grams are recovered
.. .8/ de produto. Este material não é morfologicamente uniforme e, portanto, pode ser usado como material de partida num ciclo subsequente do processo...8 / product. This material is not morphologically uniform and can therefore be used as a starting material in a subsequent cycle of the process.
Exemplo 2Example 2
Num cristalizador de vidro colocam-se 3,4 gramas de cimetidine H (ou M-1) que compreendem 1,6% de âgua em adição ã ãgua de cristalização e coloca-se o cristalizador num espaço que é atravessado· por uma corrente de ar a uma tempera tura de 62 a 64°C. Depois de se -deixar passar ar durante 3 horas, retira-se a substância e submete-se a ensaio.3.4 grams of cimetidine H (or M-1) comprising 1.6% water in addition to the water of crystallization are placed in a glass crystallizer and the crystallizer is placed in a space that is crossed by a stream of water. air at a temperature of 62 to 64 ° C. After allowing air to pass for 3 hours, the substance is removed and subjected to testing.
produto obtido pesa 3,12 gramas de cimitidine A com um ponto de fusão de 140 - 141°C, cujo espectro de infravermelho é o mesmo do produto preparado de acordo com o Exemplo 1.the product obtained weighs 3.12 grams of cimitidine A with a melting point of 140 - 141 ° C, whose infrared spectrum is the same as that of the product prepared according to Example 1.
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