PT811382E

PT811382E - Metodo mamografico

Info

Publication number: PT811382E
Application number: PT96108873T
Authority: PT
Inventors: Gary D Hodgen
Original assignee: Hampton Roads Medical College
Priority date: 1996-06-03
Filing date: 1996-06-03
Publication date: 2001-01-31
Also published as: ATE196090T1; DE69610194T2; DK0811382T3; GR3034653T3; EP0811382A1; DE69610194D1; ES2151107T3; EP0811382B1

Description

DESCRIÇÃO

MÉTODO MAMOGRÁFICO

Tem havido apreciável debate acerca do importância das mamografias em mulheres pré-menopáusicas, em particular aquelas cuja idade se situa entre os 35 e 50 anos. Foi calculado que a mamografia falha em cerca de 40% dos casos de cancro da mama nestas mulheres pré-menopáusicas, uma vez que, o limite de sensibilidade da mamografia é significativamente reduzido pelos tecidos fibrosos e elementos císticos dos duetos mamários. Estas estruturas de tecido denso, juntamente com o enchimento edematoso das regiões do estroma e dúcteo, obscurecem com frequência a película radiográfia. Em muitas mulheres mais jovens, um mamograma “negativo” significou uma falsa sensação de segurança acerca da ausência de doença mamária precoce e levou estas mulheres a estarem menos atentas aos exames mamários regulares. É sabido que, o seio humano sofre profundas mudanças histológicas correspondente às fases dos ciclos ováricos e menstruais. Veja-se por exemplo, Fanger et ai, Cyclic Changes of Human Mammary Gland Epithelium in Relation to the Menstrual Cycle and Ultrastructural study, Câncer relacionadas com o Ciclo Menstrual e o Estudo Ultraestructural do Cancro 34:574-85 (1974); e Vogel et ai, The Correlation of Histologic Changes in the Human Brest with the Menstrual Cycle, Man J. Pathol. 1981 104:23-34.

Peck et ai, Estrogen and Post-Menopausal Breast - Mammographic Consideration, Jama, 240:1733-35, 1978, relatou o efeito da terapia de substituição com estrogénios pós-menopausa em estudos mamográficos. Verificaram que os estrogénios mantêm tecido mamário, de tal modo que na mulher pós-menopáusica o seio permanece firme e o tecido mamário denso 2

pode encobrir um pequeno cancro, que de outra forma seria palpado ou detectado por mamografia. Estudos em que se suspendem a terapia de substituição hormonal durante seis meses ou mais, levaram os autores a sugerir que neoplasmas malignos poderiam ser mais facilmente detectados se as mulheres deste grupo de alto risco não recebessem estrogéneos exógenos.

No Jornal da Associação Canadiana de Radiologistas, 32:159, 1981, Ouimet-Oliva et ai, descreveram um estudo realizado com 25 mulheres, com idades compreendidas entre 22 e 47 anos, com displasia mamária grave. Foram dados às mulheres 400 mg por dia de danazol (17-alfa-pregna-2,4-dien-20-ino (2,3-d)-isoxazol-17-ol), um androgénio sintético derivado da etisterona. Após três meses de tratamento, o volume e densidade do seio tinha decrescido em 80% das doentes e no final do tratamento, 23 das 25 doentes mostraram uma regressão adicional do volume e especialmente da densidade, de tal modo que a totalidade da textura mamária ficou exposta.

Contudo, o danazol tem muitos efeitos secundários androgénicos. Para além do afluxo vasomotora pela privação de estrogéneos, causa aumento de peso, cãibras do músculo longo, atrofia mamária, ondas de calor, alterações de humor, pele oleosa, depressão, edema, acne, fadiga, hirsutismo, alterações no libido, cefaleia, erupção cutânea e uma engrossamento da voz. Assim, enquanto que uma tal terapia pode ser tolerável para mulheres afectadas por displasia mamária grave, não é geralmente praticável para outras mulheres, especialmente, para as pré-menopáusicas sob controlo mamográfico anual. É, portanto, objectivo da presente invenção, fornecer um método para realçar as películas mamográficas, de modo a facilitar a analise destas pelo radiologista, na sua pesquisa tentativa de identificação precoce tanto de neoplasmas como de quistos benignos. Este e outros objectivos da invenção tornar-se-ão evidentes para os especialistas desta área, a partir da descrição detalhada que se segue. 3

Esta invenção diz respeito ao aumento de legibilidade de um mamograma e, particularmente, ao aumento da legibilidade, através da administração à mulher pré-menopáusica, antes de proceder à mamografia, de um antagonista da hormona libertadora da gonadotrofina ou um análogo, realizando-se depois o exame mamográfico antes de se ter dissipado o efeito do antagonista da hormona libertadora da gonadotrofina.

De acordo com a presente invenção, é executado o teste mamográfico convencional, mas a legibilidade da película radiográfica é aumentada pela administração de um antagonista da hormona libertadora da gonadotrofina ou outro inibidor da produção esteróides ováricos causando impacto no tecido mamário (“mime”) das mulheres antes do teste ser efeetuado. A hormona libertadora da gonadotrofina é um pequeno polipéptido produzido no hipotálamo e é, por vezes designado por hormona de libertação gonadotrófica, hormona libertadora da hormona luteinizante, GnRH ou LHRH. Análogos na forma de, os antagonistas e agonistas são conhecidos. A presente invenção utiliza apenas o antagonista da hormona libertadora da gonadotrofina. O antagonista da GnRH actua por, ocupação do receptor por competição clássica ao nível do receptor da GnRH na pituitária anterior. O efeito é rapidamente desencadeado e os antagonistas mais activos podem extinguir, dentro de minutos, a secreção de gonadotrofina bioactiva e, por sua vez, diminuirá síntese e secreção de estrogénio gonadal, progesterona e androgénio, reduzindo os níveis no primeiro dia de tratamento, sem provocar um “efeito explosivo1* - (estimulação do sistema receptor) -sem retardamento dos benefícios terapêuticos e sem uma exacerbação transitória devido às elevações temporárias de estrogénio e androgénio.

Exemplos de antagonistas da hormona libertadora da gonadotrofina podem ser encontrados, "inter alia", nas Patentes dos Estados Unidos, 4 409 208, 4 547 370, 4 565 804, 4 569 927, 4 619 914 e 5 198 533 e na WO 89/01944. 4

Exemplos de tais antagonistas incluem Antide (um decapéptido representado pela fórmula D-Ac-D-2-Na11-DpCIPhe2-D-3-Pal3-Ser4-NiLys5-D-Nicl_ys6—Leu7-ILys8-Pro9-D-Ala10), [Ac-D4CIDPhe1, D4CIDPhe2, DTrp3, DArg6, DAIa10] GnRH, [Ac-4CIDPhe2, D3Pal3, Arg5, D2Nal6, DAIa10] GnRH, [Ac-D2-Nal1, 4CIDPhe2, DTrp3, DArg6, DAIa10], GnRH, [Ac-D2Nal1, 4FDPhe2, DTrp3, DArg6] GnRH, [Ac-D2Nal1, 4CIDPhe2, DTrp3, DhArg(Et2)6, DAIa10] GnRH, e [Ac-Nal1, DME4CIPhe2, DPal3, Ser4, Tyr5, DArg6, Leu7, ILys8, Pro9, DAIa10] GnRH.

Em alternativa, pode ser usado um substituto do antagonista da hormona libertadora gonadotrofina. Os inibidores da produção ou acção de esteróides, são entidades que imitam a actividade do antagonista o suficiente para inactivar de uma forma reversível quer a resposta gonadal, quer o impacto dos esteróides do ovário no tecido mamário, incluindo o bloqueio da génese de esteróides estimulada pela gonadotrofina. São exemplos as gonadotrofinas derivadas de DNA recombinante, as gonadotrofinas dessialadas, quer naturais ou derivadas do DNA, anticorpos para gonadotrofinas, partes de subunidades gonadotróficas, inibidores da activação dos receptores gonadotróficos (por exemplo, mensageiros celulares), inibira/activira e seus análogos.

Os antagonistas da hormona libertadora da gonadotrofina ou outros inibidores usados nesta invenção, podem ser administrados na forma de sais não tóxicos ou complexos farmaceuticamente aceitáveis. Os sais incluem sais de adição de ácidos, tais como por exemplo, cloreto de hidrogénio, brometo de hidrogénio, sulfato, fosfato, nitrato, oxalato, fumarato, gluconato, tanato, maleato, acetato, benzoato, succinato, alginato, malato, ascorbato e tartarato. Os complexos podem ser com metais, tais como por exemplo, zinco, bario, cálcio , magnésio e alumínio. 5

A administração do antagonista da hormona libertadora da gonadotrofina ou outro inibidor é, na presente invenção, realizada de modo semelhante ao anterior uso de antagonistas para o tratamento de endometrioses e/ou leiomiomata uterino. Deste modo, não só pode ser utilizado qualquer antagonista ou inibidor conhecido, como também o modo de administração até entrar utilizado pode ser empregue na prática da presente invenção. Assim, a via de administração pode ser qualquer via convencional onde· o análogo é activo, como por exemplo, oral, intravenosa, subcutânea, intramuscular, sublingual, percutânea, rectal, intranasal ou a intravaginal. Da mesma maneira, a forma de administração pode ser um comprimido, drageia, cápsula, pílula, ou vapores nasais, aerosol, sanções, suspensões ou supositórios.

Como primeira regra, a quantidade de antagonista da hormona libertadora de gonadotrofina ou inibidor administrada é suficiente para ajustar o estrogéneo circulante para um valor abaixo de 20 pg/ml e, preferencialmente abaixo de 10 pg/ml. Dependendo do agente activo utilizado, a dose administrada é geralmente 0,001 a 5 mg / Kg, de preferência, 0,05 a 5 mg/Kg, quando administrada por via intramuscular. Dependendo igualmente do agente utilizado, pode ser suficiente uma única administração, embora uma ou mais administrações adicionais possam ser realizadas por um período de cerca de uma semana ou até 30 dias, incluindo diariamente, semanalmente ou mensalmente. Já que os efeitos da administração duram por vários dias, é preferível que a administração do antagonista da hormona libertadora da gonadotrofina inicial ou análogo ocorra 7 a 10 dias antes do mamograma. A depleção do estrogéneo circulante causa um adelgaçamento transitório do tecido mamário e possível exposição do edema. Consequentemente, a mamografia, é realizada de modo convencional, antes de ser espontaneamente restabelecida a produção de estrogéneo endógeno ou de progesterona, e leva a mama a reverter à sua condição de pré-administração.

Afim de demonstrar a presente invenção, foi primeiro feita à mulher uma mamografia e posteriormente administrado por via intramuscular ou 6 6

subcutânea o antagonista da hormona libertadora da gonadotrofina abaixo especificado. Uma semana depois, é repetida a mamografia resultando uma película mais nítida e de mais fácil interpretação no diagnóstico do cancro da mama ou das lesões benignas da mama. O antagonista e a quantidade que é administrada, após de suspensão em óleo de sésamo são:

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Antagonista Dose mg/Kg/dia Antide 0,3 Azaline B 0,05 i [Ac-D4CIDPhe\ D4CIDPhe", DTrpJ, DArgb, DAIa1u ] GnRH 0,5 [Ac-4CIDPhez, D3PalJ, Args, D2Nalb, DAIa1u ] GnRH 0,5 [Ac-D2-Nal ', 4CIDPhe2, DTrp", DArgb, DAIalu] GnRH Ό.5 [Ac-Nal1, DME4CIPhe^, DPalJ, Ser4, Tyra, DArgb, Leu', Lys8, Pro9, DAIa10] GnRH 0,5 A aplicação dos componentes, composições e métodos desta invenção para a utilização médica e/ou farmacêutica aqui descrita, pode ser conseguida por quaisquer métodos ou técnicas clinicas, médicas ou farmacêuticas como actualmente ou prospectivamente conhecidos pelos peritos na matéria. As várias formas de execução que foram aqui descritas pretenderam ser representativas e não limitativas, já que podem ser feitas várias alterações e modificações na presente invenção sem se afastar do espírito e do âmbito que a caracterizam.

Lisboa, 1 7 OUT, 2000 ,

Dr. Américo da Silva Carvalho Agente O! ícic! J: Fr. Í-idesIrÃl R. CasUio, t \ - v-Ojí JSsOA Teleís. 212 45) 229 - 213 354 613 μ—i— a a

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Método mamográfico, em que a imagem da película mamográfica possui uma legibilidade aumentada e consequentemente uma maior utilidade no diagnóstico, e que consiste em administrar, a uma quantidade eficaz de um antagonista da hormona libertadora, da gonadotrofina ou análogo realizar mamografia antes que se dissipe o efeito do antagonista ou do seu análogo.
2. Método, da reivindicação 1, em que é administrado o antagonista.
3. Método da reivindicação 2, em que é administrado o antagonista 7 a 30 dias antes da mamografia.
4. Método, da reivindicação 3, no qual apenas é efectuada uma única administração dose única do antagonista
5. Método, da reivindicação 2, no qual apenas é efectuada uma única administração do antagonista.
6. Método, da reivindicação, 2 no qual são administrados 0,001 a 5 mg/Kg de antagonista.
7. Método, da reivindicação 2, no qual são administrado de 0,5 a 5 mg/Kg de antagonista.
8. Método, da reivindicação 2, no qual o antagonista é Antide.
9. Método, da reivindicação 2, no qual o antagonista é Azaline B.
10. Método da reivindicação 1 em que o antagonista ou análogo é administrado 7 a 30 dias antes da mamografia.
11. 2

Método, da reivindicação 10, no qual apenas é efectuada uma única administração do antagonista
12. Método, da reivindicação 1, no qual apenas é efectuada uma única administração do antagonista ou do seu análogo.
13. Método, da reivindicação 1, no qual são administrados 0,001 a 5 mg/Kg de antagonista ou análogo.
14. Método, da reivindicação 1, no qual são administrados 0,5 a 5 mg/Kg de antagonista ou análogo.
15. Uso de um antagonista da hormona libertadora da gonadotrofina ou seu análogo, para aumentar a legibilidade da imagem numa película mamográfica após a sua administração a uma mulher pré-menopáusica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14. Lisboa, 1 ^ OUT. 2000

Teieís. 2Í3S51339 -213 $54613