PT702951E - Utilizacao de m inibidor da no-sintetase como medicamento destinado a reduzir o consumo de alcool ou prevenir o excesso de consumo de alcool - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
UTILIZAÇÃO DE UM INIBIDOR DA NO-SINTETASE COMO MEDICAMENTO DESTINADO A REDUZIR O CONSUMO DE ÁLCOOL OU PREVENIR O EXCESSO
DE CONSUMO DE ÁLCOOL A presente invenção está relacionada com um medicamento destinado a prevenir o excesso de consumo de álcool. O monóxido de azoto NO é um mensageiro retrógrado produzido pôr um determinado número de neurónios implicados nos processos de memorização e de adaptação, por exemplo aqueles do hipotálamo que englobam a vasopressina (Bõhme et al. 1993).
Foi estudado o efeito de inibidores da NO-sintetase (NOS) na hipotensão de pacientes atingidos por choques sépticos (Petros et al. 1991 e Lefroy et al. 1993). Em particular, administraram-se ao homem inibidores da NO-sintetase, tais como L-NMMA ou L-NAME, no tratamento das manifestações hemodinâmicas do choque séptico ou da insuficiência hepática.
Estudos sugeriram que a NO-sintetase poderia desempenhar um papel no consumo de alimentos e no ganho subsequente de peso (Morley e Flood 1994).
Foi finalmente mostrado que a inibição da NO-sintetase diminui o fenómeno dito de “tolerância rápida ao álcool” (Khanna et al. 1993). Nesta publicação, os autores estudaram a adaptação a um teste de coordenação motora, quando a prática deste teste se faz sob intoxicação alcoólica forçada repetida. Neste caso, a intoxicação alcoólica propriamente dita (dada pela importância das alcoolémias) não é reduzida. Os mesmos autores (Khanna et al. 1990), por outro lado, mostraram que o desenvolvimento da tolerância rápida ou aguda não estava correlacionado com o consumo de álcool nos mesmos animais.
Nenhuma destas publicações sugeriu que um inibidor da NO-sintetase pudesse ter um efeito sobre o consumo de álcool. 1
Descobriu-se, de acordo com a presente invenção, que um inibidor da NO-sintetase tem um efeito sobre o comportamento de consumo de álcool, que reduz, permitindo diminuir os efeitos deletérios do álcool, especialmente em sujeitos dependentes. Desta forma, o consumo de álcool provocado no rato quer por “acesso limitado" (apetência), quer por “intoxicação crónica por inalação” (dependência comportamental) encontra-se impedido ou reduzido. É particularmente interessante observar que em doses em que o inibidor da NO-sintetase tem pouco ou nenhum efeito sobre o consumo diário total de líquidos e o consumo diário total de alimentos, o consumo de álcool é reduzido em termos da quantidade absoluta de álcool e, ao mesmo tempo, em termos da proporção álcool/água. Isto mostra que os efeitos sobre o consumo de líquidos e de alimentos descritos na literatura e o efeito sobre o consumo de álcool, de acordo com a presente invenção, são de natureza diferente. A presente invenção tem então como objecto a utilização de um inibidor da NO-sintetase cerebral para preparar um medicamento destinado a reduzir o consumo de álcool ou prevenir o excesso de consumo de álcool em doentes que apresentam uma dependência comportamental do álcool.
Este medicamento pode em particular fornecer uma ajuda terapêutica, especialmente durante as curas de desintoxicação alcoólica.
Até ao momento, foram descritos três tipos de NO-sintetase no cérebro: dois constitutivos citosólico e membranar e um indutível.
Entre os inibidores da NO-sintetase, cita-se mais particularmente os inibidores do subtipo da NO-sintetase constitutiva e membranar ligados ao receptor do glutamato do tipo N-metil-D-Aspartato (NMDA).
Os principais inibidores das diferentes NO-sintetases constitutivas são derivados da L-Arginina que é o substrato destas enzimas, particularmente os derivados L-NMMA, L-NA e L-NAME cujas fórmulas são fornecidas a seguir. 2 L-Arg
L-NWWA WeN H
NH II
H
NH II
N H NH2
NH2
C02H
C02H nh2
L-NA
H
NH2 co2h nh2
I
L-NAME 02m_n^N
NH2 C02Me
De preferência, de acordo com a presente invenção, utiliza-se a L-NA como inibidor de NOS cerebrais.
Outras vantagens e características da presente invenção manifestar-se-ão à luz da descrição detalhada que se segue.
Foram utilizados dois protocolos que permitem um consumo voluntário e significativo de álcool por livre escolha (água/álcool 10%) em ratos machos e fêmeas. O primeiro protocolo dito “de acesso limitado” consiste em oferecer esta livre escolha somente durante 1 hora, cada dia; o segundo protocolo consiste num acesso ilimitado por livre escolha, eventualmente após um período de intoxicação crónica importante por inalação de vapores de álcool (4 semanas) (protocolo dito de “dependência comportamental”). Nos dois casos, quando o consumo de álcool quer por hora, quer por dia estabiliza, administra-se uma solução de L-nitroarginina (LNA), inibidor competitivo específico da NO-sintetase cerebral, i.p. na dose de 50 mg/kg de peso corporal, 30 minutos antes do acesso limitado ou na noite antes do período nocturno em escolha livre ilimitada. A administração de L- 3 NO-ARG faz baixar entre 40 (nas fêmeas) e 70% (nos machos) o consumo médio de álcool nos dois protocolos. Esta administração só produz um abaixamento ligeiro e transitóno no consumo total de líquidos e no consumo de alimentos. O consumo de álcool após injecção de L-NO-ARG é reduzido em termos da quantidade absoluta de álcool e, ao mesmo tempo, em termos da proporção álcool/água (preferência). A co-administração de L-arginina e L-NO-ARG mostra a especificidade do efeito redutor do consumo de álcool. Estes resultados mostram o papel do NO na regulação do consumo de álcool, e a possibilidade de utilizar inibidores da NO-sintetase no tratamento do alcoolismo.
Os resultados são apresentados nas figuras 1 a 5. A figura 1 representa o efeito da L-Nitro-Arginina sobre o consumo de álcool, segundo dois protocolos distintos. Nos dois protocolos - acesso limitado e dependência comportamental - as injecções i.p. de L-NO-ARG foram dadas quer antes do acesso limitado de uma hora, quer 18 h antes do período nocturno, dois dias consecutivos ou a uma semana de distância; frequentemente, os valores obtidos nestes dois dias foram médios. A figura 2 apresenta a variação de peso, de consumo de alimentos e de consumo de água durante os dois dias de tratamento. O efeito eventualmente tóxico deste protocolo foi estudado através das variações do peso corporal, do consumo de alimentos e do consumo de líquidos (água) nas mesmas condições, com várias doses de L-NO-ARG: 50, 100, 250 e 500 mg/kg. Vêem-se surgir diminuições significativas dos três parâmetros unicamente a partir de 100 mg/kg e nota-se, com todas as doses, uma melhoria na 2a semana. A figura 3 apresenta o efeito dose-dependente da L-Nitro-Arginina sobre o consumo de álcool, no protocolo de acesso limitado. Observou-se, no protocolo de acesso limitado, que a dose necessária para se obter uma diminuição significativa do consumo de álcool por injecção i.p. era de 50 mg/kg e manteve-se esta dose nas experiências seguintes: a 20 mg/kg i.p., observa-se um efeito ligeiro, mas estatisticamente não significativo. Em compensação, a 50 mg i.p., o mesmo efeito torna-se nitidamente significativo. Em geral, os ratos machos respondem melhor que os ratos fêmeas, embora estes consumam menos álcool. 4 A figura 4 apresenta os efeitos comparativos da L-Nitro-Arginina isoladamente ou co-administrada com a L-Arginina. No protocolo de acesso limitado, testou-se a especificidade da acção da L-NO-ARG. A L-ARG Injectada a mals de 300 mg/kg aumenta muito significativamente o consumo de líquidos, mas tem pouco efeito sobre o nível de consumo de álcool; co-administrada em excesso na dose de 100 mg/kg com L-NO-ARG (50 mg/kg), ela libera totalmente a inibição do consumo de álcool devida a este inibidor. Este resultado reflecte a competição para o local de ligação da L-ARG e demonstra que a produção de NO está implicada no controlo do comportamento de consumo de álcool. A figura 5 apresenta o consumo diário médio de álcool no protocolo de dependência comportamental. A situação é muito semelhante no protocolo de dependência comportamental. É de notar que os machos e os animais que não sofreram intoxicação crónica por inalação antes da livre escolha respondem mais. Finalmente, os consumos de água importantes durante 24 horas permitiram-nos calcular uma relação de preferência solução alcoolizada/água. A preferência por álcool, tendo em conta as fracas diferenças de consumo de água, é fortemente reduzida nos animais tratados com L-NO-ARG. 5
BIBLIOGRAFIA 1. J.E. Morley & J.F. Flood; Evidence that nitric oxide modulates food intake in mice. Life Sciences (1991) 49: 707-711. 2. G. Calapai, F. Squadrito, D. Altavilla, B. Zingarelli, G.M. Campo, M. Cilia & A.P. Caputi; Evidence that nitric oxide modulates drinking behaviour. Neuropharmacology (1992) 31: 761-764. 3. L.E. . Lambert, J.P. Whitten, B.M. Baron, H.C. Cheng, N.S. Doherty & . I.A. " McDonald; Nitric oxide synthesis in the CNS, endothelium and macrophages differs in its sensitivity to inhibition by arginine analogues. Life Sciences (1991) 48: 69-75. 4. M.A. Dwyer, D.S. Bredt & S.H. Snyder; Nitric oxide synthase: irreversible inhibition by L-NG-Nitroarginine in brain in vitro and in vivo. Biochem. Biophys. Res. Comm. (1991) 176: 1136-1141. 5. C. Hõlscher & S.P.R. Rose; An inhibitor of nitric oxide synthesis prevents memory formation in the chick. Neurose. Letters (1992) 145:165-167. 6. J.M. Khanna, G.S. Morato, G. Shah, A. Chau & H. Kalant; Inhibition of nitric oxide synthesis impairs rapid tolerance to ethanol. Brain Res. Buli. (1993) 32: 43-47. 7. Y.A. Kolesnikov, C.G. Pick & G.W. Pasternak; N°-Nitro-L-Arginine prevents morphine tolerance. Eur. J. Pharmacol. (1992) 221:399-400. 8. G.A. Bõhme, C. Bon, M. Lemaire, M. Reibaud, O. Piot, J.M. Stutzmann, A. Doble & J.C. Blanchard; Altered synaptic plasticity and memory formation in nitric oxide synthase inhibitor-treated rats. Proc. Natl. Acad. Sei., USA (1993) 90: 9191-9194. 9. J.E. Morley & J.F. Flood; Effect of competitive antagonist of NO synthase on weight and food intake in obese and diabetic mice. Am. J. Physiol. (1994) 266: R164-R168. 10. P. Klatt, K. Schmidt, F. Brunner & B. Mayer; Inhibitors of brain nitric oxide synthase. J. Biol. Chem. (1994) 269:1674-1680. 6 11. A. Petros, D. Bennett, P. Vallance; Effect of nitric oxide synthase inhibitors on hypotension in patients with septic shock. Lancet (1991) 338:1557-1558. 12. D.C. Lefroy, D. Tousoulis & T. Crake; Inhibition of nitric oxide synthesis. Lancet (1993) 342: 1487-1488. 13. J.M. Khanna, H. Kalant, A.K. Chau & H. Sharma; Initial sensitivity, acute tolerance and alcohol consumption in four inbred strains of rats. Psychopharmacology (1990) 101: 390-395.
Lisboa, M “EZ- m Por PERNOD-RICARD
í\dj·: ‘ Λ j\rcc* da C· ·. '> 7
Claims (6)
- REIVINDICAÇÕES 1. utilização de um inibidor da NO-slntetase cerebral para preparar um medicamento destinado a reduzir o consumo de álcool ou prevenir o excesso de consumo de álcool em doentes que apresentam uma dependência comportamental do álcool.
- 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo inibidor da NO-sintetase ser um inibidor da NO-sintetase constitutiva e membranar ligado ao receptor NMDA.
- 3. Utilização de um inibidor da NO-sintetase cerebral de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo inibidor da NO-sintetase ser seleccionado entre os derivados da L-Arginina.
- 4. Utilização de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo inibidor da NO-sintetase ser seleccionado entre L-NA, L-NMMA e L-NAME.
- 5. Utilização de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo inibidor da NO-sintetase ser a L-NA.
- 6. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo referido medicamento ser uma composição na qual o referido inibidor da NO-sintetase cerebral está presente numa dose inferior a 100 mg/kg, à qual o consumo total diário de líquidos e de alimentos não é reduzido de forma significativa. Lisboa, r- 4 DEZ. 2001 Por PERNOD-RICARDr V. O 1SADOΜΟΝΕ '-C PI PEREIRA. : Lirno ι\ϋΧ UoBOÃ
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