PT2323646E

PT2323646E - Use of steroid sulfatase inhibitors for the treatment of preterm labor

Info

Publication number: PT2323646E
Application number: PT09786717T
Authority: PT
Inventors: Jean-Pierre Gotteland; Ernest Loumaye; Valerie Cayron-Elizondo
Original assignee: Preglem Sa
Priority date: 2008-07-28
Filing date: 2009-07-27
Publication date: 2012-04-27
Also published as: DK2484351T3; EP2484351A1; AU2009277972B2; AU2009277972A1; KR20110038070A; EP2484351B1; HUE027778T2; CA2728795A1; PL2323646T3; BRPI0916404A2; EP2149371A1; HK1170952A1; KR20160060791A; WO2010013187A1; ES2382768T3; DK2323646T3; JP2011529485A; CA2728795C; EP2323646A1; PL2484351T3

Abstract

The present invention is related to a use of a steroid sulfatase inhibitor in the manufacture of a medicament for preventing or inhibiting premature uterine contractions. Specifically, the present invention is related to steroid sulfatase inhibitors useful for the preparation of a pharmaceutical formulation for the modulation, notably the inhibition of pre-term labor.

Description

ΡΕ2323646 1ΡΕ2323646 1

DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DE INIBIDORES DE ESTERÓIDE SULFATASE PARA O TRATAMENTO DE TRABALHO DE PARTO PREMATURO"DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS OF SULPHATASE STEROID INHIBITORS FOR TREATMENT OF PREMATURE LABOR "

Field da invenção A invenção presente diz respeito à utilização de um inibidor de esteróide sulfatase no fabrico de um medicamento para evitar ou inibir a contracção uterina prematura. A invenção presente diz também respeito a um método para evitar ou para tratar as contracções uterinas prematuras. Especificamente, a invenção presente diz respeito a sulfamatos inibidores de esteróide sulfatase úteis para a preparação de uma formulação farmacêutica para evitar ou para tratar o trabalho de parto antes do termo.Field of the Invention The present invention relates to the use of a steroid sulfatase inhibitor in the manufacture of a medicament for preventing or inhibiting premature uterine contraction. The present invention also relates to a method of preventing or treating premature uterine contractions. Specifically, the present invention pertains to steroid sulfatase inhibiting sulfamates useful for the preparation of a pharmaceutical formulation for preventing or treating preterm labor.

Estado da técnica anterior à invenção 0 parto antes do termo é um problema de saúde significativo (Slattery et al., Lancet, 2002, 360 (9344). 1489-97) . Embora o nascimento antes do termo possa ser provocado deliberadamente quer no interesse da mãe, quer no do bebé, até 50 % dos nascimentos antes do termo resultam de trabalho de parto idiopático antes do termo, que pode ou não ser precedido por uma rotura espontânea da membrana (Barros et al., 2006, Obsiet. Gynecol., 107(5): 1035-41). 2 ΡΕ2323646Prior to the invention Prior delivery is a significant health problem (Slattery et al., Lancet, 2002, 360 (9344), 1489-97). Although preterm birth can be deliberately triggered in either the mother's or the baby's interest, up to 50% of births before term result from idiopathic preterm labor, which may or may not be preceded by spontaneous rupture of the baby. (Barros et al., 2006, Obsiet Gynecol., 107 (5): 1035-41). 2 ΡΕ2323646

Uma vez que o nascimento antes do termo é a causa principal da morte perinatal, e que os custos associados com os cuidados a prestar a bebés nascidos antes do termo são enormes (estimados nos EUA a $ 26,2 milhares de milhões, no total, ou mais de $ 50.000 dólares por criança nascida antes do termo) (Medicine Io., 2007, Institute of Medicine, 398-429). A fisiologia do parto humano envolve o "amadurecimento" do cérvix uterino (o processo pelo qual ele se transforma, de uma estrutura rigida e firme capaz se suportar o bebé dentro do útero, numa estrutura macio, mais deformável, que pode ser aberta de uma forma passiva devido às contracções do miométrio) e o início das contracções miométricas. Uma vez aberto o colo do útero devido às contracções do miométrio, o feto é expelido pelas contracções do miométrio ajudadas pelos esforços da mãe. O trabalho de parto antes do termo parece envolver um processo semelhante, e portanto as estratégias terapêuticas para evitar os nascimentos antes do termo têm-se focado na prevenção da iniciação das contracções do miométrio (por exemplo terapia profiláctica com progesterona), na inibição das contracções do miométrio depois de elas se terem tornado clinicamente aparentes (tocólise), na prevenção da abertura prematura do cérvix (em geral utilizando-se uma sutura: revestimento do cérvix) ou estratégias para evitar as sequelas adversas associadas à rotura da membrana fetal (terapia com antibióticos) . Embora estes tratamentos proporcionem alguma assistência na diminuição do risco de nascimento antes do 3 ΡΕ2323646 termo, não se demonstrou para nenhum deles de forma conclusiva que melhorassem as taxas de mortalidade ou morbidez perinatais. De facto, a "terapia" mais eficaz que se encontra disponível hoje em dia para gerir os nascimentos antes do termo é a administração de gluco-corticóides para melhorar a maturação pulmonar no feto antes do nascimento: embora isto não tenha qualquer efeito sobre a probabilidade do parto antes do termo, diminui a mortalidade perinatal, a síndrome de insuficiência respiratória e a hemorragia intraventricular, diminuindo os riscos para 0,45-0,6 nos bebés tratados in utero, em comparação com os não tratados.Because preterm birth is the leading cause of perinatal death, and the costs associated with delivering preterm infants are enormous (estimated in the US at $ 26.2 billion in total, or more than $ 50,000 per child born before term) (Medicine Io., 2007, Institute of Medicine, 398-429). The physiology of human birth involves " maturing " of the uterine cervix (the process by which it transforms, of a rigid and firm structure capable of supporting the baby within the uterus, in a soft, more deformable structure that can be passively opened due to contractions of the myometrium) and beginning of myometrical contractions. Once the cervix is opened due to contractions of the myometrium, the fetus is expelled by contractions of the myometrium aided by the efforts of the mother. Preterm labor seems to involve a similar process, and therefore therapeutic strategies to avoid preterm birth have focused on preventing initiation of myometrial contractions (eg progesterone prophylactic therapy), inhibition of contractions of the myometrium after they have become clinically apparent (tocolysis), prevention of premature opening of the cervix (usually using a suture: lining of the cervix) or strategies to avoid adverse sequelae associated with fetal membrane rupture antibiotics). Although these treatments provide some assistance in reducing the risk of birth before the term 3 ΡΕ2323646, it has not been conclusively demonstrated for any of them to improve perinatal mortality or morbidity rates. In fact, the " therapy " more effective nowadays available to manage births before term is the administration of glucocorticoids to improve lung maturation in the fetus before birth: although this has no effect on the probability of preterm delivery, it decreases perinatal mortality, respiratory distress syndrome, and intraventricular hemorrhage, reducing the risk of 0.45-0.6 in infants treated in utero compared to untreated infants.

Em muitos animais tais como em ovelhas e cabras, a altura do parto é regulada pelo eixo pituitária-supra-renais do feto. Aumentando os teores em glucocorticóides, produzidos pelas glândulas supra-renais do feto em reacção ao aumento de ACTH fetal, provoca um aumento da razão estrogénio/progesterona que leva directamente à estimulação de factores (tais como a prostaglandina F2cx) que provocam contracções uterinas e portanto o parto. O papel crucial da glândula supra-renal nestes animais foi demonstrado em estudos mostrando que injecções de ACTH no feto induzem o parto, e que uma hipofisectomia ou adrenalectomia atrasam o parto indefinidamente. O controlo do parto humano é menos claro. As teorias correntes sugerem que o inicio do parto provém de uma "cascata" pré-parto em resultado da qual são removidos 4 ΡΕ2323646 os factores que mantêm a quiescência uterina (tais como a progesterona, a prostaciclina, o óxido nitrico e a relaxina), e aumentam aqueles que promovem as contracções uterinas (tais como os estrogénios, as prostaglandinas, a oxitocina e a conexina 43, proteína principal das junções das folgas do miométrio) ('Norwitz et al., 1999, The New England Journal of Medicine, 341, 660-666) . Embora as glândulas supra-renais do feto pareçam importantes no parto humano, o seu papel a título de chefe de orquestra é menos claro atento o facto de que o parto pode ocorrer de uma forma relativamente normal quando estiver ausente a glândula pituitária do feto (anencefalia) ou quando as glândulas supra-renais do feto são hipoplásicas. Além disto, não têm sido consistentemente demonstrados aumentos dos teores de estrogénio/progesterona no soro no parto humano. 0 nascimento antes do termo pode provir de uma iniciação prematura de processos fisiológicos normais, mas também pode ser despoletado por uma infecção e/ou uma inflamação intra-uterina. A esteróide sulfatase ou esterilo sulfatase (STS) é um enzima microsomal que catalisa a hidrólise de sulfatos de alquilo ou de arilo esteróides ("Reed et al., 2005, Endocr. Rev., 26(2), 171-202; que tem um papel essencial na regulação da formação de esteróides biologicamente activos. Ele é nomeadamente crucial para a produção local de estrogénios e de androgénios activos através da transformação dos seus precursores sulfatados circulantes 5 ΡΕ2323646 no sistema, nomeadamente do sulfato de estrogénio (EIS) e do sulfato de desidroepiandrosterona (DHEAS), respectiva-mente. Tanto a estrona como a desidroepiandrosterona podem ser transformadas em esteróides com propriedades estrogénicas (isto é, em estradiol e em androstenodiol). 0 STS já foi clonado, expresso (Stein et al., 1987, J. Biol. Chem., 264: 13865-13872; Yen et al., 1987, Cell, 49: 443-454) e foi-lhe atribuído o número de enzima EC 3.1.6.2. Já se identificou o STS como estando implicado em diversos estados de doença. Verificou-se que uma deficiência total em STS produz ictiose. De acordo com alguns trabalhadores, a deficiência em STS apresenta alguma prevalência no Japão, Sakura et al. (Sakura et al., 1997, J. Inherit. Metab. Dis., 20(6):807-10) também descreveram que doenças alérgicas - tais como a asma brônquica, a rinite alérgica, ou a dermatite atópica - podem estar associadas a uma deficiência em esteróide sulfatase. Além dos estados de doença serem despoletados aquando de uma falta total de actividade de STS, um nivel elevado de actividade da STS também pode provocar ataques da doença. A titulo de exemplo, existem dados que apontam fortemente a favor de um papel da STS no crescimento do cancro da mama e das metástases. Portanto, os inibidores de STS (STS-I) estão hoje em dia a ser desenvolvidos para o tratamento de cancro da mama, endometrial e da próstata e para o tratamento de doenças da pele e dependentes de androgénio, tais como acne, alopecia e hirsutismo. Apresenta-se uma revisão dos diversos quimiotipos de STS-I que se 6 ΡΕ2323646 desenvolveram em Horvath et al., 2005, Expert Opin. Ther.In many animals such as sheep and goats, the height of calving is regulated by the pituitary-adrenal axis of the fetus. Increasing the levels of glucocorticoids produced by the adrenal glands of the fetus in response to increased fetal ACTH causes an increase in the estrogen / progesterone ratio that leads directly to the stimulation of factors (such as prostaglandin F2cx) that cause uterine contractions and therefore childbirth. The crucial role of the adrenal gland in these animals has been demonstrated in studies showing that injections of ACTH into the fetus induce labor, and that a hypophysectomy or adrenalectomy delay delivery indefinitely. Control of human birth is less clear. Current theories suggest that the onset of labor comes from a " cascade " preterm labor as a result of which factors that maintain uterine quiescence (such as progesterone, prostacyclin, nitric oxide and relaxin) are removed, and those that promote uterine contractions (such as estrogens, prostaglandins, oxytocin and connexin 43, the major protein of myometrial clearance junctions) (Norwitz et al., 1999, The New England Journal of Medicine, 341, 660-666). Although the adrenal glands of the fetus appear to be important in human birth, their role as head of orchestra is less clear given the fact that labor can occur relatively normally when the pituitary gland of the fetus is absent (anencephaly ) or when the adrenal glands of the fetus are hypoplastic. In addition, increases in serum estrogen / progesterone levels in human labor have not been consistently demonstrated. Preterm birth may stem from premature initiation of normal physiological processes, but may also be triggered by intrauterine infection and / or inflammation. Steroid sulfatase or sterile sulfate (STS) is a microsomal enzyme that catalyzes the hydrolysis of alkyl or aryl steroid sulfates (" Reed et al., 2005, Endocr. Rev., 26 (2), 171-202; has a key role to play in regulating the formation of biologically active steroids. It is in particular crucial for the local production of estrogens and active androgens by transforming their circulating sulfate precursors 5 ΡΕ2323646 into the system, namely estrogen sulfate (EIS) and (eg, estradiol and androstenediol). STS has already been cloned, expressed (Stein et al., 1987). , J. Biol. Chem., 264: 13865-13872, Yen et al., 1987, Cell, 49: 443-454) and has been assigned the enzyme number EC 3.1.6.2. involved in several disease states. A total STS deficiency has been found to produce ichthyosis. According to some workers, the STS deficiency has some prevalence in Japan, Sakura et al. (Sakura et al., 1997, J. Inherit. Metab. Dis., 20 (6): 807-10) have also described that allergic diseases - such as bronchial asthma, allergic rhinitis, or atopic dermatitis - may be associated to a deficiency in steroid sulfatase. In addition to disease states being triggered upon a total lack of STS activity, a high level of STS activity may also trigger attacks of the disease. By way of example, there is evidence that strongly supports a role for STS in the growth of breast cancer and metastases. Therefore, STS inhibitors (STS-I) are now being developed for the treatment of breast, endometrial and prostate cancer and for the treatment of androgen-dependent skin diseases such as acne, alopecia and hirsutism . We present a review of the various STS-I chemotypes that have been developed in Horvath et al., 2005, Expert Opin. The R.

Patents, 15(11). 1541-1553.Patents, 15 (11). 1541-1553.

Devido à ameaça severa para o embrião e aos custos consideráveis associados aos cuidados exigidos pelas crianças nascidas antes do termo, seria muito desejável desenvolver novos agentes activos que impedissem o nascimento antes do termo. Esta necessidade é ainda mais amplificada por dados recentes que sugerem um aumento das taxas decrescimento da probabilidade de nascimentos antes do termo na maior parte dos países desenvolvidos, de 8 - 12 % (XanghrdT-Roos et al., 2006, Bmj . 332(7547), 937-9).Due to the severe threat to the embryo and the considerable costs associated with the care required by pre-term infants, it would be highly desirable to develop new active agents that would prevent birth before term. This need is further amplified by recent data suggesting an increase in rates of pre-term births in most developed countries, from 8-12% (XanghrdT-Roos et al., 2006, Bmj. 332 (7547 ), 937-9).

Descrição Resumida da Invenção A invenção presente diz respeito a inibidores de esteróide sulfatase úteis para o tratamento e/ou para a profilaxia das patologias envolvendo contracções prematuras do útero tais como o trabalho de parto antes do termo. Em especial, a invenção diz respeito a inibidores sulfamato de esteróide sulfatase úteis na inibição e/ou na diminuição de contracções uterinas prematuras.SUMMARY OF THE INVENTION The present invention is directed to steroid sulfatase inhibitors useful for the treatment and / or prophylaxis of conditions involving premature contractions of the uterus such as preterm labor. In particular, the invention relates to sulfamate sulfamate inhibitors useful in inhibiting and / or reducing premature uterine contractions.

Um primeiro aspecto da invenção proporciona uma utilização de um inibidor de esteróide sulfatase ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico ou um seu derivado activo do ponto de vista farmacêutico, para a preparação de uma composição farmacêutica para a prevenção e/ou o tratamento de patologias envolvendo contracção uterina prematura. 7 ΡΕ2323646A first aspect of the invention provides a use of a steroid sulfatase inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically active derivative thereof for the preparation of a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of pathologies involving premature uterine contraction. 7 ΡΕ2323646

Um segundo aspecto da invenção diz respeito a um método para evitar e/ou para tratar patologias com contracção uterina prematura numa paciente. 0 método inclui administrar-se um inibidor de esteróide sulfatase, ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico ou de um seu derivado activo do ponto de vista farmacêutico a uma paciente que dele necessite.A second aspect of the invention relates to a method for preventing and / or treating conditions with premature uterine contraction in a patient. The method includes administering a steroid sulfatase inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically active derivative thereof to a patient in need thereof.

Um terceiro aspecto da invenção diz respeito a um inibidor de esteróide sulfatase, bem como aos seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico e aos seus derivados activos do ponto de vista farmacêutico, para utilização na prevenção e/ou no tratamento de patologias com contracção uterina prematura. A partir da descrição pormenorizada que se segue serão aparentes outras caracteristicas e vantagens da invenção.A third aspect of the invention relates to a steroid sulfatase inhibitor, as well as to its pharmaceutically acceptable salts and pharmaceutically active derivatives thereof, for use in the prevention and / or treatment of conditions with uterine contraction premature Further features and advantages of the invention will become apparent from the following detailed description.

Descrição pormenorizada da invençãoDetailed description of the invention

Nos parágrafos que se segue proporcionam-se definições das diversas espécies químicas de que são feitos os compostos de acordo com a invenção e que se pretende sejam aplicadas uniformemente ao longo da especificação e das reivindicações, a não ser quando se utilizar uma definição diversa expressamente definida para um significado mais lato. ΡΕ2323646 0 termo "alquilo", quando utilizado por si só ou em combinação com outros termos, inclui alquilo C1-C20 com cadeia linear ou ramificada que se refere a grupos alquilo monovalentes com 1 a 20 átomos de carbono. Este termo é exemplificado por grupos tais como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo, n-pentilo, 1-etilpropilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpen-tilo, 4-metilpentilo, n-heptilo, 2-metil-hexilo, 3-metil-hexilo, 4-metil-hexilo, 5-metil-hexilo, n-heptilo, n-octi-lo, n-nonilo, n-decilo, tetra-hidrogeranilo, n-dodecilo, n-tridecilo, n-tetradecilo, n-pentadecilo, n-hexadecilo, n-octadecilo, n-nonadecilo, e n-eicosanilo, e outros semelhantes. Preferivelmente, incluem-se nestes os alquilo C1-C9, mais preferivelmente alquilo Ci-Ce, de preferência alquilo C1-C4, que, por analogia, se referem respecti-vamente a grupos alquilo monovalentes com 1 a 9 átomos de carbono, a grupos alquilo monovalentes com 1 a 6 átomos de carbono e a grupos alquilo monovalentes com 1 a 4 átomos de carbono. Em especial incluem-se os grupos alquilo Ci-C6. O termo "alcenilo", quando se utiliza por si só ou em combinação com outros termos, inclui grupos alcenilo C2-C20 com cadeia linear ou ramificada. Em especial, neles se incluem os alcenilo C2-C6 que se referem a grupos alcenilo com 2 a 6 átomos de carbono e contendo pelo menos 1 ou 2 locais de insaturação alcenilica. Podem ter qualquer número possível de ligações duplas disponíveis em quaisquer 9 ΡΕ2323646 das posições disponíveis, e a configuração da ligação dupla pode ser (E) ou (Z). Este termo é exemplificado por grupos tais como vinilo, alilo, isopropenilo, 1-propenilo, 2-metil-l-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-etil-l-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pente-nilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-heptenilo, 1-octenilo, geranilo, 1-decenilo, 1-tetrade-cenilo, 1-octadecenilo, 9-octadecenilo, 1-eicosenilo, e 3,7,11,15-tetrametil-l-hexadecenilo, e outros semelhantes. Preferivelmente, nestes incluem-se alcenilo C2-C8, mais preferivelmente alcenilo C2-C6. Entre outros, são especialmente preferidos vinilo ou etenilo (-CH=CH2) , n-2-propenilo (alilo, -CH2CH=CH2) , isopropenilo, 1-propenilo, 2-metil-l-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, e 3-metil-2-butenilo, e outros semelhantes. 0 termo "alcinilo", quando utilizado por si só ou em combinação com outros termos, inclui um grupo acinilo C2-C2o com cadeia linear ou ramificada. Ele pode conter qualquer número disponível de ligações triplas em quaisquer umas das posições disponíveis. Este termo é exemplificado por grupos tais como os grupos alcinilo com 2-20 átomos de carbono, e opcionalmente uma ligação dupla, tais como etinilo (-C^CH), 1-propinilo, 2-propinilo (propargilo: -CH2C=CH), 2-butinilo, 2-penteno-4-inilo, e outros semelhantes. Em especial incluem-se nestes os grupos alcinilo C2-C8, mais preferivelmente alcinilo C2-C6 e outros semelhantes. Preferivelmente incluem-se os grupos alcinilo 10 ΡΕ2323646 c2-c6 que referem grupos com 2 a 6 átomos de carbono e contendo pelo menos 1 ou 2 locais de insaturação alci-nílica. O termo "heteroalquilo" refere-se alquilo C1-C12, preferivelmente alquilo Ci~Ce~, em que pelo menos um carbono tenha sido substituído por um heteroátomo seleccio-nado de entre O, N ou S, incluindo 2-metoxietilo e outros semelhantes. O termo "arilo" refere-se a um grupo carboxilico insaturado com entre 6 e 14 átomos de carbono com um único anel (por exemplo fenilo) ou diversos anéis condensados (por exemplo indenilo, naftilo). Arilo inclui fenilo, naftilo, antrilo, fenantrenilo e outros semelhantes. O termo "alquil Ci-C6-arilo" refere-se a grupos arilo com um substituinte alquilo C1-C6, incluindo metilfenilo, etilfenilo e outros semelhantes. O termo "aril-alquilo Ci-C6" refere-se a grupos alquilo C1-C6 com um substituinte arilo, incluindo 3-fenilpropanilo, benzilo e outros semelhantes. O termo "heteroarilo" refere-se a um grupo monociclico heteroaromático, ou a um grupo heteroaromático biciclico ou triciclico com os anéis fundidos. Incluem-se em exemplos específicos de grupos heteroaromáticos piri-dilo, pirrolilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, imidazo- 11 ΡΕ2323646 lilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadia-zolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3, 4-oxadiazolilo,1,3,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, ben-zofurilo, [2,3-di-hidro]benzofurilo, isobenzofurilo, benzo-tienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoin-dolilo, 3H-indolilo, benzimidazolilo, imidazo[1,2-a]piri-dilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quina-zolinilo, ptalazinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiri-dinilo, pirido[3,4-b]piridilo, pirido[3,2-b]piridilo, piri-do[4,3-b]piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5,6,7,8-tetra-hidroquinolilo, 5,6,7,8-tetra-hidroisoquino-lilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, xantenilo ou ben-zoquinolilo. 0 termo "alquil Ci-C6-heteroarilo" refere-se a grupos heteroarilo com um substituinte alquilo Ci~Ce, incluindo metilfurilo e outros semelhantes. 0 termo "heteroaril-alquilo Ci-Ce" refere-se a grupos alquilo C1-C6 tendo um substituinte heteroarilo, incluindo furilmetilo e outros semelhantes. 0 termo "alcenil C2_C6-arilo" refere-se a grupos arilo tendo um substituintes alcenilo C2-C6, incluindo vinilfenilo e outros semelhantes. 0 termo "aril-alcenilo C2-C6" refere-se a grupos alcenilo C2-C6 tendo um substituinte arilo, incluindo fenilvinilo e outros semelhantes. 12 ΡΕ2323646 0 termo "alcenil C2-C6-heteroarilo" refere-se a grupos heteroarilo tendo um substituinte alcenilo C2-C6, incluindo vinilpiridinilo e outros semelhantes. 0 termo "heteroaril-alcenilo C2-C6n refere-se a grupos alcenilo C2-C6 tendo um substituinte heteroarilo, incluindo piridinilvinilo e outros semelhantes. 0 termo "cicloalquilo C3-C8" refere-se a um grupo carbociclico saturado com entre 3 e 8 átomos de carbono com um único anel (por exemplo ciclo-hexilo) ou com diversos anéis condensados (por exemplo norbornilo). Em cicloalquilo Ci-C8 incluem-se ciclopentilo, ciclo-hexilo, norbornilo e outros semelhantes. 0 termo "heterocicloalquilo" refere-se a um grupo cicloalquilo C3-C8 de acordo com a definição acima, no qual até 3 átomos de carbono estejam substituídos por heteroátomos seleccionados de entre o conjunto constituído por 0, S, NR, definindo-se R como hidrogénio ou metilo. Incluem-se em heterocicloalquilo os grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetra-hidrofu-ranilo e outros semelhantes. 0 termo "alquil Ci-Ce-cicloalquilo C3-C8" refere-se a grupos cicloalquilo C3-C8 tendo um substituinte alquilo C1-C6, incluindo metilciclopentilo e outros semelhantes . 13 ΡΕ2323646 0 termo "cicloalquil C3-C8-alquilo Οχ-Οε" refere-se a grupos alquilo Οχ-Οε tendo um substituinte ciclo-alquilo Cx-Cs, incluindo 3-ciclopentilpropilo e outros semelhantes. 0 termo "alquil Ci-C6-heterocicloalquilo" refere-se a grupos heterocicloalquilo tendo um substituinte alquilo C1-C6, incluindo 4-metilpiperidinilo e outros semelhantes. 0 termo "heterocicloalquil-alquilo Ci-Ce" refere-se a grupos alquilo C1-C6 tendo um substituinte heterocicloalquilo, incluindo (l-metilpiperidin-4-il)metilo e outros semelhantes. 0 termo "carboxilo" refere-se ao grupo -C(0)0H. 0 termo "carboxialquilo Οχ-Οε" refere-se a um grupo alquilo Οχ-Οε tendo um substituinte carboxilo, incluindo 2-carboxietilo e outros semelhantes. 0 termo "acilo" refere-se ao grupo -C(0)R no qual R inclui H, "alquilo", preferivelmente "alquilo", "arilo", "heteroarilo", "cicloalquilo C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilalquilo", "heteroarilalquilo", "cicloalquil C3-C8-alquilo" ou "heterocicloalquil-alquilo", incluindo acetilo e outros semelhantes. 14 ΡΕ2323646 0 termo "acilalquilo" refere-se a grupos alquilo tendo um substituinte acilo, incluindo 2-acetiletilo e outros semelhantes. 0 termo "acilarilo" refere-se a grupos arilo tendo um substituinte acilo, incluindo 2-acetilfenilo e outros semelhantes. 0 termo "aciloxilo" refere-se ao grupo -0C(0)R no qual R inclui H, "alquilo", "alcenilo", "alcinilo", "ci-cloalquilo C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "hetero-arilo", "arilalquilo", "heteroarilalquilo", "arilalcenilo", "heteroarilalcenilo", "arilalcinilo", "heteroarilalcinilo", "cicloalquil C3-C8-alquilo", ou "heterocicloalquilalquilo", incluindo acetiloxilo e outros semelhantes. 0 termo "aciloxialquilo" refere-se a grupos alquilo tendo um substituinte aciloxilo, incluindo 2-(etilcarboniloxi)etilo e outros semelhantes. 0 termo "alcoxilo" refere-se ao grupo -O-R no qual R inclui "alquilo", "arilo", "heteroarilo", "arilalquilo" ou "heteroarilalquilo". Incluem-se por exemplo no grupos alcoxilo preferidos, metoxilo, etoxilo, fenoxilo e outros semelhantes. 0 termo "alcoxialquilo" refere-se a grupos alquilo tendo um substituinte alcoxilo, incluindo metoxi-etilo e outros semelhantes. 15 ΡΕ2323646 0 termo "alcoxicarbonilo" refere-se ao grupo -C(0)0R no qual R inclui "alquilo", "arilo", "heteroarilo", "arilalquilo", "heteroarilalquilo" ou "heteroalquilo". 0 termo "alcoxicarbonilalquilo" refere-se a grupos alquilo com um substituinte alcoxicarbonilo, incluindo 2-(benziloxicarbonil)etilo e outros semelhantes. 0 termo "aminocarbonilo" refere-se ao grupo -C(0)NRR' no qual R e R' são independentemente H, alquilo, arilo, heteroarilo, "arilalquilo" ou "heteroarilalquilo", incluindo N-fenilcarbonilo e outros semelhantes. 0 termo "aminocarbonilalquilo" refere-se a grupos alquilo tendo um substituinte aminocarbonilo, incluindo 2-(dimetilaminocarbonil)etilo, N-etilacetamidilo, N,N-dietil-acetamidilo e outros semelhantes. 0 termo "acilamino" refere-se ao grupo -NRC(0)R' no qual R e R' são independentemente H, "alquilo", "alce-nilo", "alcinilo", "cicloalquilo C3-C8" "heterocicloalqui-lo", "arilo", "heteroarilo", "arilalquilo", "heteroarilalquilo" "arilalcenilo", "heteroarilalcenilo", "arilalci-nilo", "heteroarilalcinilo", "cicloalquilalquilo", ou "he-terocicloalquilalquilo", incluindo acetilamino e outros semelhantes. 0 termo "acilaminoalquilo" refere-se a grupos 16 ΡΕ2323646 alquilo tendo um substituinte acilamino, incluindo 2-(propionilamino)etilo e outros semelhantes. 0 termo "ureído" refere-se ao grupo -NRC(0)NR'R" no qual R, R e R" são independentemente H, "alquilo", "alcenilo", "alcinilo", "cicloalquilo C3-C8", "heterociclo-alquilo", "arilo", "heteroarilo", "arilalquilo", "hetero-arilalquilo", "arilalcenilo", "heteroarilalcenilo", "aril-alcinilo", "heteroarilalinilo", "cicloalquiloalquilo" ou "heterocicloalquilalquilo" e em que R' e R", em conjunto com o azoto a que ambos se ligam, podem opcionalmente formar um anel de heterocicloalquilo com 3 a 8 membros. 0 termo "ureídoalquilo" refere-se a grupos alquilo tendo um substituinte ureido, incluindo 2-(N'-metil-ureído)etilo e outros semelhantes. 0 termo "carbamato" refere-se ao grupo -NRC(0)0R' no qual R e R' são independentemente "alquilo", "alcenilo", "alcinilo", "cicloalquilo C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilarilo", "heteroarilalquilo", "arilalcenilo", "heteroarilalcenilo", "arilalcinilo", "he-teroarilalcinilo", "cicloalquilalquilo", ou "heterocicloalquilalquilo" e opcionalmente R também pode ser hidrogénio . 0 termo "amino" refere-se ao grupo -NRR' no qual R e R' são independentemente H, "alquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilarilo", "alquil-heteroarilo", "cicloal- 17 ΡΕ2323646 quilo", ou "heterocicloalquilo", e em que R e R', em conjunto com o átomo de azoto a que ambos se ligam, podem opcionalmente formar um anel heterocicloalquilo com 3 a 8 membros. 0 termo "aminoalquilo" refere-se a grupos alquilo tendo um substituinte amino, incluindo 2-(l-pirro-lidinil)etilo e outros semelhantes. 0 termo "amónio" refere-se a um grupo -N+RR'R" positivamente carregado no qual R, R' e R" são independentemente "alquilo", "alquilarilo", "alquil-heteroarilo" "cicloalquilo", ou "heterocicloalquilo" e em que R e R', em conjunto como átomo de azoto ao qual ambos se ligam, pode opcionalmente formar um anel heterocicloalquilo com 3 a 8 membros. 0 termo "alquilamónio" refere-se a grupo alquilo com um substituinte amónio, incluindo 1-etilpirrolidínio e outros semelhantes. 0 termo "halogéneo" refere-se a átomos de flúor, cloro, bromo e iodo. 0 termo "sulfoniloxilo" refere-se ao grupo -OSO2-em que R é seleccionado de entre "alquilo", "alquilo substituído com halogéneos", por exemplo um grupo -OSO2-CF, "alcenilo", "alcinilo", "cicloalquilo C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "arilalquilo", "hetero- 18 ΡΕ2323646 arilalquilo", "arilalcenilo", "heteroarilalcenilo", "aril-alcinilo", "heteroarilalcinilo", "cicloalquilalquilo", ou "heterocicloalquilalquilo". 0 termo "sulfamato" refere-se a um grupo -0S02-NRR' no qual R e R' são seleccionados independentemente de entre H, "alquilo", "alcenilo", "alcinilo", "cicloalquilo C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "arilalquilo", "heteroarilalquilo", "arilalcenilo", "heteroarilalcenilo", "arilalcinilo", "heteroarilalcinilo", "ci-cloalquil Cs-Cs-alquilo", ou "heterocicloalquilalquilo" e outros semelhantes. 0 termo "sulfoniloxialquilo" refere-se a grupos alquilo tendo um substituinte sulfoniloxilo, incluindo 2-(metilsulfoniloxi)etilo e outros semelhantes. 0 termo "sulfonilo" refere-se ao grupo -SO2-R no qual R é seleccionado de entre "arilo", "heteroarilo", "alquilo", "alquilo substituído com halogéneos", por exemplo um grupo -SO2-CF, "alcenilo", "alcinilo", "cicloalquilo C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "arilalquilo", "heteroarilalquilo", "arilalcenilo", "heteroarilalcenilo", "arilalcinilo", "heteroarilalcinilo", "cicloalquilalquilo", ou "heterocicloalquilalquilo". 0 termo "sulfonilalquilo" refere-se a grupos alquilo tendo um substituinte sulfonilo, incluindo 2-(metilsulfonil)etilo e outros semelhantes. 19 ΡΕ2323646 0 termo "sulfinilo" refere-se a um grupo "-S (0)-R" no qual R é seleccionado de entre "alquilo", "alquilo substituído com halogéneos, por exemplo um grupo -SO-CF", "alcenilo", "alcinilo", "cicloalquilo C3-C8" "heterociclo-alquilo", "arilo", "heteroarilo", "arilalquilo", "hetero-arilalquilo", "arilalcenilo", "heteroarilalcenilo", "aril-alcinilo", "heteroarilalcinilo", "cicloalquil C3-Cs-alqui-lo", ou "heterocicloalquilalquilo". 0 termo "sulfinilalquilo" refere-se a grupos alquilo tendo um substituinte sulfinilo, incluindo 2-(metilsulfinil)etilo e outros semelhantes. 0 termo "sulfanilo" refere-se a grupos -S-R nos quais R inclui H, "alquilo", "alquilo substituído com halogéneos, por exemplo um grupo -SO-CF", "alcenilo", "alcinilo", "cicloalquilo C3-C8" "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "arilalquilo", "heteroarilalquilo", "arilalcenilo", "heteroarilalcenilo", "arilalcinilo", "heteroarilalcinilo", "cicloalquil C3-C8-alquilo", ou "heterocicloalquilalquilo". Incluem-se nos grupos sulfanilo preferidos metilsulfanilo, etilsulfanilo, e outros semelhantes. 0 termo "sulfanilalquilo" refere-se a grupos alquilo C1-C5 tendo um substituinte sulfanilo, incluindo 2-(etilsulfanil)etilo e outros semelhantes. 0 termo "sulfonilamino" refere-se a um grupo 20 ΡΕ2323646 -NRS02-R' no qual R e R' são independentemente "alquilo", "alcenilo", "alcinilo", "cicloalquilo C3-C8", "heterociclo-alquilo", "arilo", "heteroarilo", "arilalquilo", "hetero-arilalquilo", "arilalcenilo", "heteroarilalcenilo", "aril-alcinilo", "heteroarilalcinilo", "cicloalquil C3-C8-alqui-lo", ou "heterocicloalquilalquilo". O termo "sulfonilaminoalquilo" refere-se a grupos alquilo com um substituinte sulfonilamino, incluindo o 2-(etilsulfonilamino)etilo e outros semelhantes. O termo "aminossulfonilo" refere-se a um grupo -SO2-NRR' no qual R e R' são independentemente H, "alquilo", "alcenilo", "alcinilo", "cicloalquilo C3-C8", "hetero-cicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "arilalquilo", "heteroarilalquilo", "arilalcenilo", "heteroarilalcenilo", "arilalcinilo", "heteroarilalcinilo", "cicloalquil C3-Cs-alquilo", ou "heterocicloalquilalquilo", e no qual R e R', em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam, possam formar opcionalmente um anel heterocicloalquilo com 3 a 8 membros. Incluem-se nos grupos aminossulfonilo, ciclo-hexilaminossulfonilo, piperidinilsulfonilo e outros semelhantes. O termo "aminossulfonilalquilo" refere-se a grupos alquilo com um substituinte aminossulfonilo, incluindo 2-(ciclo-hexilaminossulfonil)etilo e outros semelhantes . 21 ΡΕ2323646 A não ser quando dor constrangido a tal pela definição do substituinte individual, o termo "substituído" refere-se a grupos substituídos com entre 1 e 5 subs-tituintes seleccionados de entre os elementos do conjunto constituído por "alquilo", "alcenilo", "alcinilo", "ciclo-alquilo C3-C8", "heterocicloalquilo", "alquilarilo", "al-quil-heteroarilo", "alquilcicloalquilo", "alquil-hetero-cicloalquilo", "amino", "aminossulfonilo", "amónio", "acil-amino", "aminocarbonilo", "arilo", "heteroarilo", "sulfi-nilo", "sulfonilo", "alcoxilo", "alcoxicarbonilo", "carba-mato", "sulfanilo", "halogéneo", tri-halometilo, ciano, hidroxilo, mercapto, nitro, e outros semelhantes. 0 termo "sais ou complexos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico" refere-se a sais ou a complexos dos inibidores de esteróide sulfatase que ele especifica. Incluem-se nos exemplos destes sais, sem que a estes eles se limitem, sais de adição a base formados por reacção dos inibidores de esteróide sulfatase com bases orgânicas ou inorgânicas tais como hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um catião metálico tal como os seleccionados de entre os elementos do conjunto formado pelos metais alcalinos (sódio, potássio ou lítio), os metais alcalino-terrosos (por exemplo cálcio ou magnésio), ou as alquilaminas orgânicas primárias, secundárias ou terciárias. Estão contemplados os sais de amina derivados de metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, morfolina, N-Me-D-glucamina, N,N'-bis(fenil-metil)-1,2-etanodiamina, trometamina, etanolamina, dieta- 22 ΡΕ2323646 nolamina, etilenodiamina, N-metilmorfolina, procaína, pi-peridina, piperazina e outros semelhantes, integrando o âmbito da invenção em apreço.In the following paragraphs definitions of the various chemical species from which the compounds according to the invention are made and which are intended to be applied uniformly throughout the specification and claims, unless using a distinctly defined definition to a wider meaning. ΡΕ2323646 The term " alkyl ", when used alone or in combination with other terms, includes straight chain or branched C 1 -C 20 alkyl which refers to monovalent alkyl groups having 1 to 20 carbon atoms. This term is exemplified by groups such as methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, i-butyl, t-butyl, n-pentyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3- methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, n-hexyl, 2-methylpentyl, 3-methylpenyl, 4-methylpentyl, n-heptyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5- methylhexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, tetrahydrogeranyl, n-dodecyl, n-tridecyl, n-tetradecyl, n-pentadecyl, n-hexadecyl, n-octadecyl, n-nonadecyl, and n-eicosanyl, and the like. Preferably, these include C 1 -C 9 alkyl, more preferably C 1 -C 8 alkyl, preferably C 1 -C 4 alkyl, which, by analogy, refer respectively to monovalent alkyl groups having 1 to 9 carbon atoms, monovalent alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms and monovalent alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms. In particular the C 1 -C 6 alkyl groups are included. The term " alkenyl ", when used alone or in combination with other terms, includes straight chain or branched C 2 -C 20 alkenyl groups. In particular, they include the C 2 -C 6 alkenyl which refer to alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms and containing at least 1 or 2 alkenyl unsaturation sites. They may have any possible number of double connections available in any 9 ΡΕ2323646 of the available positions, and the configuration of the double connection may be (E) or (Z). This term is exemplified by groups such as vinyl, allyl, isopropenyl, 1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-ethyl-1-butenyl, 3-methyl- 2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-heptenyl, 1-octadecenyl, 1-octenenyl, 1-eicosenyl, and 3,7,11,15-tetramethyl-1-hexadecenyl, and the like . Preferably, these include C 2 -C 8 alkenyl, more preferably C 2 -C 6 alkenyl. Among others, vinyl or ethenyl (-CH = CH 2), n-2-propenyl (allyl, -CH 2 CH = CH 2), isopropenyl, 1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2- butenyl, and 3-methyl-2-butenyl, and the like. The term " alkynyl ", when used alone or in combination with other terms, includes a straight or branched chain C 2 -C 20 acinyl group. It can contain any available number of triple bonds in any of the available positions. This term is exemplified by groups such as alkynyl groups having 2-20 carbon atoms, and optionally a double bond, such as ethynyl (-CONH), 1-propynyl, 2-propynyl (propargyl: -CH2 C = CH) , 2-butynyl, 2-pentene-4-ynyl, and the like. In particular these include the C 2 -C 8 alkynyl groups, more preferably C 2 -C 6 alkynyl and the like. Preferably, the alkynyl groups 10Î²Ε2323646 c2-c6 refer to groups having 2 to 6 carbon atoms and containing at least 1 or 2 sites of alicyclic unsaturation. The term " heteroalkyl " refers to C1-C12 alkyl, preferably C1 -C6 alkyl, wherein at least one carbon has been replaced by a heteroatom selected from O, N or S, including 2-methoxyethyl and the like. The term " aryl " refers to an unsaturated carboxylic group having from 6 to 14 carbon atoms with a single ring (for example phenyl) or several fused rings (for example indenyl, naphthyl). Aryl includes phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthrenyl and the like. The term " C 1 -C 6 -alkyl aryl " refers to aryl groups having a C 1 -C 6 alkyl substituent, including methylphenyl, ethylphenyl and the like. The term " aryl-C 1 -C 6 alkyl " refers to C 1 -C 6 alkyl groups having an aryl substituent, including 3-phenylpropanyl, benzyl and the like. The term " heteroaryl " refers to a heteroaromatic monocyclic group, or to a bicyclic or tricyclic heteroaromatic group with the fused rings. Specific examples of heteroaromatic groups include pyridyl, pyrrolyl, pyrimidinyl, furyl, thienyl, imidazole, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4- 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,3,4-triazinyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,3- benzofuryl, benzo-thienyl, benzotriazolyl, isobenzothienyl, indolyl, isoindolyl, 3H-indolyl, benzimidazolyl, imidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl] dilo, benzothiazolyl, benzoxazolyl, quinolizinyl, quinazolinyl, pthalazinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, naphthyridinyl, pyrido [3,4-b] pyridyl, pyrido [3,2- b] pyridyl, pyridine [4,3- b] pyridyl, quinolyl, isoquinolyl, tetrazolyl, 5,6,7,8-tetrahydroquinolyl, 5,6,7,8-tetrahydroisoquinolyl, purinyl, pteridinyl, carbazolyl, xanthenyl or benzoquinolyl. The term " C 1 -C 6 alkyl-heteroaryl " refers to heteroaryl groups having a C1 -C6 alkyl substituent, including methylfuryl and the like. The term " heteroaryl C 1-6 alkyl " refers to C1-C6 alkyl groups having a heteroaryl substituent, including furylmethyl and the like. The term " C 2 -C 6 -alkyl alkenyl " refers to aryl groups having a C2-C6 alkenyl substituents, including vinylphenyl and the like. The term " aryl-C 2 -C 6 alkenyl " refers to C2-C6 alkenyl groups having an aryl substituent, including phenylvinyl and the like. 12 ΡΕ2323646 The term " C2-C6-heteroaryl alkenyl " refers to heteroaryl groups having a C2-C6 alkenyl substituent, including vinylpyridinyl and the like. The term " C 2 -C 6 heteroarylalkenyl refers to C 2 -C 6 alkenyl groups having a heteroaryl substituent, including pyridinylvinyl and the like. The term " C 3 -C 8 cycloalkyl " refers to a saturated carbocyclic group having from 3 to 8 carbon atoms with a single ring (for example cyclohexyl) or with various fused rings (for example norbornyl). C 1 -C 8 -cycloalkyl includes cyclopentyl, cyclohexyl, norbornyl and the like. The term " heterocycloalkyl " refers to a C 3 -C 8 cycloalkyl group as defined above, in which up to 3 carbon atoms are substituted by heteroatoms selected from the group consisting of O, S, NR, R being defined as hydrogen or methyl. Included in heterocycloalkyl are pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, tetrahydrofuran and the like. The term " C 1 -C 8 -alkyl-C 3 -C 8 -cycloalkyl " refers to C3-C8 cycloalkyl groups having a C1-C6 alkyl substituent, including methylcyclopentyl and the like. 13 ΡΕ2323646 The term " C3-C8 cycloalkyl-alkyl " refers to χ-εε alkyl groups having a C--C ciclo cycloalkyl substituent, including 3-cyclopentylpropyl and the like. The term " C 1 -C 6 alkyl-heterocycloalkyl " refers to heterocycloalkyl groups having a C 1 -C 6 alkyl substituent, including 4-methylpiperidinyl and the like. The term " heterocycloalkyl C 1-6 alkyl " refers to C 1 -C 6 alkyl groups having a heterocycloalkyl substituent, including (1-methylpiperidin-4-yl) methyl and the like. The term " carboxyl " refers to the group -C (O) OH. The term " carboxyalkyl χ-εε " refers to a χ2-alkyl group having a carboxyl substituent, including 2-carboxyethyl and the like. The term " acyl " refers to the group -C (O) R in which R includes H, " alkyl ", preferably " alkyl ", " aryl ", " heteroaryl ", C 3 -C 8 cycloalkyl " " heterocycloalkyl " , " arylalkyl ", " heteroarylalkyl ", " C 3-8 cycloalkyl-alkyl " or " heterocycloalkylalkyl ", including acetyl and the like. 14 ΡΕ2323646 The term " acylalkyl " refers to alkyl groups having an acyl substituent, including 2-acetylethyl and the like. The term " acylaryl " refers to aryl groups having an acyl substituent, including 2-acetylphenyl and the like. The term " acyloxy " refers to the group -OC (O) R in which R includes H, " alkyl ", " alkenyl " alkynyl " -C3-C8 cycloalkyl ", " heterocycloalkyl " " aryl "quot; heteroarylalkyl " " heteroarylalkyl ", " heteroarylalkyl ", " " heterocycloalkylalkyl ", including acetyloxy and the like. The term " acyloxyalkyl " refers to alkyl groups having an acyloxy substituent, including 2- (ethylcarbonyloxy) ethyl and the like. The term " alkoxy " refers to the group -O-R in which R includes " alkyl ", " aryl ", " " heteroaryl " " arylalkyl " or " heteroarylalkyl ". For example, preferred alkoxy groups include methoxy, ethoxy, phenoxy and the like. The term " alkoxyalkyl " refers to alkyl groups having an alkoxy substituent, including methoxyethyl and the like. 15 ΡΕ2323646 The term " alkoxycarbonyl " refers to the group -C (O) O R in which R includes " alkyl ", " aryl ", " heteroaryl " " arylalkyl ", " heteroarylalkyl " or " heteroalkyl ". The term " alkoxycarbonylalkyl " refers to alkyl groups having an alkoxycarbonyl substituent, including 2- (benzyloxycarbonyl) ethyl and the like. The term " aminocarbonyl " refers to the group -C (O) NRR 'in which R and R' are independently H, alkyl, aryl, heteroaryl, " arylalkyl " or " heteroarylalkyl ", including N-phenylcarbonyl and the like. The term " aminocarbonylalkyl " refers to alkyl groups having an aminocarbonyl substituent, including 2- (dimethylaminocarbonyl) ethyl, N-ethylacetamidyl, N, N-diethyl acetamidyl and the like. The term " acylamino " refers to the group -NRC (O) R 'in which R and R' are independently H, " alkyl ", alkynyl " alkynyl " " C 3 -C 8 cycloalkyl " " heterocycloalkyl ", " aryl ", " heteroaryl ", " arylalkyl ", " heteroarylalkyl " " heteroarylalkenyl " arylalkenyl " " heteroarylalkynyl ", " cycloalkylalkyl ", or " heteroarylalkylalkyl ", including acetylamino and the like. The term " acylaminoalkyl " refers to 16 ΡΕ2323646 alkyl groups having an acylamino substituent, including 2- (propionylamino) ethyl and the like. The term " ureido " refers to the group -NRC (O) NR'R " in which R, R and R " are independently H, " alkyl ", " alkenyl " alkynyl " ", " cycloalkyl " heteroarylalkyl "," arylalkenyl "," heteroarylalkenyl ", " arylalkynyl " or " heterocycloalkylalkyl " and wherein R 'and R' together with the nitrogen to which they are attached may optionally form a 3- to 8-membered heterocycloalkyl ring. The term " ureidoalkyl " refers to alkyl groups having a ureido substituent, including 2- (N'-methyl-ureido) ethyl and the like. The term " carbamate " refers to the group -NRC (O) 0R 'in which R and R' are independently alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl C3-C8, heterocycloalkyl, and quot; aryl " heteroaryl " alkylaryl " " heteroarylalkyl " " arylalkenyl ", " and optionally R may also be hydrogen. The term " amino " refers to the group -NRR 'in which R and R' are independently H, " alkyl ", " aryl ", " alkylaryl ", " alkyl-heteroaryl " &Quot; or " heterocycloalkyl ", and wherein R and R ', together with the nitrogen atom to which they are attached, may optionally form a 3- to 8-membered heterocycloalkyl ring. The term " aminoalkyl " refers to alkyl groups having an amino substituent, including 2- (1-pyrrolidinyl) ethyl and the like. The term " ammonium " refers to a group -N + RR'R " positively charged in which R, R 'and R " are independently " alkyl " " alkylaryl " " alkyl-heteroaryl " " cycloalkyl ", or " heterocycloalkyl " and wherein R and R ', taken together as the nitrogen atom to which they are attached, may optionally form a 3- to 8-membered heterocycloalkyl ring. The term " alkylammonium " refers to an alkyl group with an ammonium substituent, including 1-ethylpyrrolidinium and the like. The term " halogen " refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms. The term " sulfonyloxy " refers to the group -OSO2- wherein R is selected from " alkyl ", " alkyl substituted with halogens ", for example a group -OSO 2 -CF, " alkenyl " alkynyl " C3-C8 "," heterocycloalkyl "," aryl "," heteroaryl "," arylalkyl "," heteroaralkyl ", " arylalkynyl ", " arylalkynyl " , " heteroarylalkynyl ", " cycloalkylalkyl ", or " heterocycloalkylalkyl ". The term " sulfamate " refers to a group -SO2-NRR 'in which R and R' are independently selected from H, "alkyl", "alkenyl", "alkynyl", "C3-C8 cycloalkyl", " heterocycloalkyl "quot; aryl ", " heteroaryl ", " arylalkyl ", " heteroarylalkyl " -alkyl ", " heterocycloalkylalkyl " and the like. The term " sulfonyloxyalkyl " refers to alkyl groups having a sulfonyloxy substituent, including 2- (methylsulfonyloxy) ethyl and the like. The term " sulfonyl " refers to the group -SO 2 -R in which R is selected from " aryl ", " heteroaryl " alkyl " alkyl substituted with halogens " for example a -SO 2 -CF group, " alkenyl "," alkynyl "," C3-C8 cycloalkyl "," heterocycloalkyl "," aryl "," heteroaryl "," arylalkyl "," heteroarylalkyl "," arylalkenyl ", " heteroarylalkenyl " , " arylalkynyl ", " heteroarylalkynyl ", " cycloalkylalkyl ", or " heterocycloalkylalkyl ". The term " sulfonylalkyl " refers to alkyl groups having a sulfonyl substituent, including 2- (methylsulfonyl) ethyl and the like. 19 ΡΕ2323646 The term " sulfinyl " refers to a group " -S (O) -R " in which R is selected from " alkyl ", alkyl substituted with halogens, for example a group -SO-CF ", " alkenyl " alkynyl " " C 3 -C 8 cycloalkyl "quot; heterocycle-alkyl " " aryl ", " heteroaryl " " arylalkyl " " heteroarylalkyl ", " arylalkenyl ", " heteroarylalkenyl " " arylalkynyl " , " C 3 -C 6 -cycloalkyl-alkyl ", or " heterocycloalkylalkyl ". The term " sulfinylalkyl " refers to alkyl groups having a sulfinyl substituent, including 2- (methylsulfinyl) ethyl and the like. The term " sulfanyl " refers to -SR groups in which R includes H, " alkyl ", alkyl substituted with halogens, for example a group -SO-CF ", " alkenyl " alkynyl " C8 "quot; heterocycloalkyl " " aryl ", " heteroaryl " " arylalkyl " " heteroarylalkyl " " arylalkenyl ", " heteroarylalkenyl " " arylalkynyl ", " C8-alkyl ", or " heterocycloalkylalkyl ". Preferred sulfanyl groups include methylsulfanyl, ethylsulfanyl, and the like. The term " sulfanylalkyl " refers to C1-C5 alkyl groups having a sulfanyl substituent, including 2- (ethylsulfanyl) ethyl and the like. The term " sulfonylamino " refers to a group ΡΕ2323646 -NRS02 -R 'in which R and R' are independently alkyl, alkenyl, " alkynyl ", " C3-C8 cycloalkyl ", " heterocycle-alkyl " arylalkyl " " aryl ", " heteroaryl ", " arylalkyl ", " C8-alkyl ", or " heterocycloalkylalkyl ". The term " sulfonylaminoalkyl " refers to alkyl groups having a sulfonylamino substituent, including 2- (ethylsulfonylamino) ethyl and the like. The term " aminosulfonyl " refers to a group -SO2-NRR 'in which R and R' are independently H, "alkyl", "alkenyl", "alkynyl", "C3-C8 cycloalkyl", " hetero-cycloalkyl " , " aryl ", " heteroaryl " " arylalkyl ", " heteroarylalkyl " " arylalkenyl ", " heteroarylalkenyl " " arylalkynyl ", " heteroarylalkynyl ", " , or " heterocycloalkylalkyl ", and wherein R and R 'together with the nitrogen to which they are attached may optionally form a 3- to 8-membered heterocycloalkyl ring. Included in the aminosulfonyl, cyclohexylaminosulfonyl, piperidinylsulfonyl and the like groups. The term " aminosulfonylalkyl " refers to alkyl groups having an aminosulfonyl substituent, including 2- (cyclohexylaminosulfonyl) ethyl and the like. 21 ΡΕ2323646 Except when pain constrained to such by the definition of the individual substituent, the term " substituted " refers to groups substituted with from 1 to 5 substituents selected from the group consisting of " alkyl ", " alkenyl " alkynyl ", " C 3-8 cycloalkyl " heterocycloalkyl " alkylaryl " al-alkylheteroaryl " alkylcycloalkyl " alkylhetero-cycloalkyl " amino ", " aminosulfonyl ", " ammonium ", " acyl- amino, " aminocarbonyl " " aryl ", "; " halogen ", trihalomethyl, cyano, hydroxy, mercapto, nitro, and the like. The term " pharmaceutically acceptable salts or complexes " refers to salts or complexes of steroid sulfatase inhibitors which it specifies. Examples of such salts include, but are not limited to, base addition salts formed by reaction of the steroid sulfatase inhibitors with organic or inorganic bases such as hydroxide, carbonate or bicarbonate of a metal cation such as those selected from between the elements of the group formed by the alkali metals (sodium, potassium or lithium), alkaline earth metals (eg calcium or magnesium), or the primary, secondary or tertiary organic alkylamines. Amine salts derived from methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, morpholine, N-Me-D-glucamine, N, N'-bis (phenylmethyl) -1,2-ethanediamine, tromethamine, ethanolamine, diethylamine, ethylenediamine, N-methylmorpholine, procaine, piperidine, piperazine and the like, within the scope of the present invention.

Também se incluem sais que são formados a partir de sais de adição a um ácido, com ácidos inorgânicos (por exemplo ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfú-rico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e outros semelhantes) , bem como sais formados com ácido orgânicos tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido benzóico, ácido tânico, ácido pa-móico, ácido algínico, ácido poliglutâmico, ácido naftale-nossulfónico, ácido naftalenodissulfónico, e ácido poli-galacturónico. "Derivado activo do ponto de vista farmacêutico" refere-se a qualquer composto que quando é administrado a um sujeito, seja capaz de proporcionar directa ou indirectamente a actividade descrita neste documento. 0 termo "indirectamente" também inclui os precursores de fármacos que podem ser transformados na forma activa do fármaco por enzimas endógenos ou por metabolismo. 0 precursor de fármaco é um derivado dos compostos de acordo com a invenção e que apresentam actividade inibidora da contracção uterina prematura e tem um grupo capaz de se decomposto química ou metabolicamente, bem como um composto que pode ser transformado num composto activo do ponto de vista farmacêutico in vivo por solvólise em condições fisiológicas. 23 ΡΕ2323646 0 termo "contracção uterina prematura" inclui "trabalho de parto antes do termo", o que significa uma doença ou estado em que o inicio do trabalho de parto ocorre depois da viabilidade da gestação e antes de completadas 37 semanas de gravidez. Ele é caracterizado pela presença de contracções uterinas com frequência e intensidade suficientes para levar a um progressivo apagamento e a uma dilatação do colo do útero antes do termo da gestação (tipicamente entre a semana 20 e a 37) . Diversos factores podem levar a um trabalho de parto antes do termo ou constituem predisposições para o estado de trabalho de parto antes do termo, tais como por exemplo pré-eclampsia (também denominada toxemia ou tensão sanguínea elevada da gravidez), infecções no colo do útero ou no útero (tais como por estreptococos do grupo B, infecções do tracto urinário, infecções vaginais, infecções dos tecidos do feto/placenta), incompetência cervical (incapacidade do colo do útero para permanecer fechado durante a gravidez), gestação múltipla (gémeos, tripletos etc...), a idade da mãe (com idade superior a 35 anos). As contracções uterinas prematuras correspondem portanto à manifestação de uma doença ou de um estado em que osAlso included are salts which are formed from addition salts with an acid, with inorganic acids (for example hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like), as well as salts formed with acids such as acetic acid, oxalic acid, tartaric acid, succinic acid, malic acid, fumaric acid, maleic acid, ascorbic acid, benzoic acid, tannic acid, paracolic acid, alginic acid, polyglutamic acid, naphthalenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, and polygalacturonic acid. " Pharmaceutically Active Derivative " refers to any compound which when administered to a subject is capable of directly or indirectly providing the activity described herein. The term " indirectly " also includes drug precursors which can be transformed into the active form of the drug by endogenous enzymes or by metabolism. The drug precursor is a derivative of the compounds according to the invention and which has premature uterine contraction inhibitory activity and has a group capable of decomposing chemically or metabolically, as well as a compound which can be transformed into an active compound from the point of view in vivo by solvolysis under physiological conditions. 23 ΡΕ2323646 The term " premature uterine contraction " includes " preterm labor, " which means a disease or condition in which the onset of labor occurs after the viability of gestation and before the completion of 37 weeks of pregnancy. It is characterized by the presence of uterine contractions of sufficient frequency and intensity to lead to progressive erasure and dilation of the cervix before the end of gestation (typically between week 20 and week 37). A number of factors can lead to pre-term labor or are predispositions to pre-term labor, such as pre-eclampsia (also called toxemia or high blood pressure of pregnancy), cervical infections or in the uterus (such as by group B streptococcus, urinary tract infections, vaginal infections, fetal / placental tissue infections), cervical incompetence (inability of the cervix to remain closed during pregnancy), multiple gestation (twins, triplets etc ...), the age of the mother (older than 35 years). Premature uterine contractions therefore correspond to the manifestation of a disease or condition in which the

mecanismos do nascimento se iniciam após a viabilidade do feto. Esta doença ou estado é fisiológica, clínica e patologicamente distinta do aborto espontâneo que, ao invés, ocorre espontaneamente antes da viabilidade do feto. Além disto, o aborto espontâneo é em geral induzido por uma deformidade genética e/ou por condições auto-imunes. O mecanismo subjacente específico e o grupo de pacientes a 24 ΡΕ2323646 que dizem respeito as contracções uterinas prematuras é constituído por um perfil de doença ou de estado que é completamente distinto do estado de aborto espontâneo. 0 termo "inibidores de esteróide sulfatase" (STS-I) significa um composto capaz de inibir um enzima esteróide sulfatase (E.C.3.1.6.2). Em particular, um inibidor de esteróide sulfatase (STS-I) é definido como sendo um composto que evita a formação de estrogénios activos a partir das suas formas sulfatadas biologicamente inactivas, e a formação de androgénios activos a partir das suas formas sulfatadas biologicamente inactivas, a inibir o enzima esteróide sulfatase. Tipicamente, quando é incubado com um enzima esteróide sulfatase (E.C.3.1.6.2), a um pH 7,4 e a 37°C, um inibidor de sulfatase de acordo com a invenção proporcionaria uma constante de afinidade com um valor (Km) inferior a 50 mM. Pode determinar-se a actividade inibitória dos STS utilizando sulfato de estrona-3H tal como foi descrito no WO 96/15.257, por exemplo. Além disto, pode determinar-se a actividade inibidora dos STS através da sua capacidade para inibir a actividade da estrona sulfatase utilizando quer células intactas JEG3 de coriocarcinoma, quer microssomas placentais tais como os descritos em Purohit el al., 1999, J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 69(1-6): 227-238. Deve anotar-se que se poderiam utilizar outras metodologias para determinar a actividade dos STS, e portanto a inibição dos STS. Por exemplo, podem também referir-se os ensinamentos de WO 99/50.453. 25 ΡΕ2323646Birth mechanisms start after fetal viability. This disease or condition is physiologically, clinically and pathologically distinct from spontaneous abortion which, instead, occurs spontaneously before the viability of the fetus. In addition, spontaneous abortion is generally induced by genetic deformity and / or autoimmune conditions. The specific underlying mechanism and group of patients at 24 ΡΕ2323646 concerning premature uterine contractions consists of a disease or condition profile that is completely distinct from the state of spontaneous abortion. The term " steroid sulfatase inhibitors " (STS-I) means a compound capable of inhibiting a steroid sulfatase enzyme (E.C.3.1.6.2). In particular, a steroid sulfatase inhibitor (STS-I) is defined as being a compound which prevents the formation of active estrogens from their biologically inactive sulfated forms, and the formation of active androgens from their biologically inactive sulfated forms, to inhibit the steroid sulfatase enzyme. Typically, when a sulfatase inhibitor according to the invention is incubated with a steroid sulfatase enzyme (EC3.1.6.2) at pH 7.4 and at 37øC, it would provide an affinity constant with a lower value (Km) to 50 mM. The inhibitory activity of STS can be determined using estrone-3H-sulfate as described in WO 96/15257, for example. In addition, the STS inhibitory activity can be determined by its ability to inhibit estrone sulfatase activity using either intact choriocarcinoma JEG3 cells or placental microsomes such as those described in Purohit et al., 1999, J. Steroid Biochem . Mol Biol. 69 (1-6): 227-238. It should be noted that other methodologies could be used to determine STS activity, and therefore STS inhibition. For example, teachings of WO 99/50453 may also be referred to. 25 ΡΕ2323646

Define-se o termo "inibidor" utilizado no contexto da invenção como uma molécula que inibe completa ou parcialmente as contracções uterinas antes do termo (diminuindo a frequência e/ou a amplitude das contracções, por exemplo).The term " inhibitor " used in the context of the invention as a molecule that completely or partially inhibits uterine contractions before term (decreasing the frequency and / or amplitude of contractions, for example).

Tal como se utilizam neste documento, "tratamento" e "tratando", e outros semelhantes, significam em geral obtendo um efeito farmacológico e fisiológico pretendido. 0 efeito pode ser profiláctico em termos de evitar ou de evitar parcialmente uma doença, um sintoma ou uma condição a eles conducente, e/ou pode ser terapêutico em termos de uma cura parcial ou completa de uma doença, de um estado, de um sintoma, ou de efeitos adversos atribuídos à doença. 0 termo "tratamento", tal como se utiliza neste documento, refere qualquer tratamento de uma doença num mamífero, em especial num ser humano, incluindo: (a) evitar que ocorra a doença num sujeito que possa estar predisposto a ela mas a quem ainda ela não foi diagnosticada; (b) inibir a doença, isto é, para o seu desenvolvimento; ou aliviar a doença, isto é, provocar uma regressão da doença e/ou dos seus sintomas ou condições de manifestação. 0 termo "sujeito", tal como se utiliza neste documento, refere-se a mamíferos. Por exemplo, incluem-se nos mamíferos contemplados pela invenção presente os seres humanos, os primatas, os animais domésticos tais como bovinos, ovinos, suínos, equinos e outros semelhantes. 26 ΡΕ2323646As used herein, " treatment " and " treating ", and the like, generally mean obtaining a desired pharmacological and physiological effect. The effect may be prophylactic in terms of avoiding or partially avoiding a disease, a symptom or a condition conducive to them, and / or may be therapeutic in terms of a partial or complete cure of a disease, a condition, a symptom , or adverse effects attributed to the disease. The term " treatment ", as used herein, refers to any treatment of a disease in a mammal, especially a human, including: (a) preventing disease from occurring in a subject that may be predisposed to it but to whom yet she was not diagnosed; (b) inhibiting the disease, i.e., for its development; or alleviating the disease, i.e., causing a regression of the disease and / or its symptoms or conditions of manifestation. The term " subject " as used herein refers to mammals. For example, mammals contemplated by the present invention include humans, primates, domestic animals such as cattle, sheep, swine, horses and the like. 26 ΡΕ2323646

Compostos 0 inibidor de esteróide sulfatase utilizado no fabrico de um medicamento para evitar ou para tratar as contracções uterinas prematuras, é capaz de inibir um enzima esteróide sulfatase (E.C.3.1.6.2) . 0 inibidor de esteróide sulfatase consoante a invenção pode ser qualquer composto adequado. São apresentados exemplos de inibidores de esteróide sulfatase em Horvath et al., 2005, acima,Compounds The steroid sulfatase inhibitor used in the manufacture of a medicament for preventing or treating premature uterine contractions is capable of inhibiting a steroid sulfatase enzyme (E.C.3.1.6.2). The steroid sulfatase inhibitor according to the invention may be any suitable compound. Examples of steroid sulfatase inhibitors are shown in Horvath et al., 2005, supra,

Nussbaumer et al., 2004, Medicinal Research Reviews 24(4), 529-,576, Poirier et al., 1999, Expert Opin. Ther. Patents, 9(8), 1083-1099; Nussbaumer et al., 2003, Expert Opin.Nussbaumer et al., 2004, Medicinal Research Reviews 24 (4), 529-, 576, Poirier et al., 1999, Expert Opin. The R. Patents, 9 (8), 1083-1099; Nussbaumer et al., 2003, Expert Opin.

Ther. Patents, 13(5), 605-625, e em Reed et al., 2005, Endocrine Rev., 26(2), 171-202; Purohit et al., 1998, J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 64(5): 269-275.The R. Patents, 13 (5), 605-625, and in Reed et al., 2005, Endocrine Rev., 26 (2), 171-202; Purohit et al., 1998, J. Steroid Biochem. Mol Biol. 64 (5): 269-275.

Numa concretização, o inibidor de esteróide sulfatase consoante a invenção inclui um grupo sulfamato. Neste aspecto, o inibidor de esteróide sulfatase +e referido como sendo um composto sulfamato. O termo "sulfamato" inclui um éster de ácido sulfâmico, ou um éster de um derivado de ácido sulfâmico substituído em N, ou um sal destes. Podem encontrar-se exemplos de sulfamatos em Winum et al., 2005, Medicinal Research Reviews, 25(2), 186-228. O grupo sulfamato apresenta preferivelmente a Fórmula (I) tal como se descreve adiante.In one embodiment, the steroid sulfatase inhibitor according to the invention includes a sulfamate group. In this aspect, the sulfatase + steroid inhibitor is referred to as a sulfamate compound. The term " sulfamate " includes a sulfamic acid ester, or an ester of an N-substituted sulfamic acid derivative, or a salt thereof. Examples of sulfamates may be found in Winum et al., 2005, Medicinal Research Reviews, 25 (2), 186-228. The sulfamate group preferably has Formula (I) as described below.

Composlções A invenção proporciona composições farmacêuticas 27 ΡΕ2323646 de inibidor de esteróide sulfatase úteis para o tratamento de contracções uterinas prematuras. A invenção também proporciona métodos para tratar um paciente mamífero, e de preferência um paciente humano, que sofra de contracções uterinas prematuras.Compositions The invention provides pharmaceutical compositions 27 ΡΕ2323646 of steroid sulfatase inhibitor useful for the treatment of premature uterine contractions. The invention also provides methods for treating a mammalian patient, and preferably a human patient, suffering from premature uterine contractions.

As composições farmacêuticas da invenção podem conter um ou mais inibidores de esteróide sulfatase sob qualquer uma das formas descritas neste documento. As composições desta invenção podem além disto conter um ou mais ingredientes adicionais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, tais como alúmen, estabilizantes, agentes antimicrobianos, tampões, agentes corantes, agentes de sabor, adjuvantes, e outros semelhantes.The pharmaceutical compositions of the invention may contain one or more steroid sulfatase inhibitors in any of the forms described herein. The compositions of this invention may further contain one or more additional pharmaceutically acceptable ingredients, such as alum, stabilizers, antimicrobial agents, buffers, coloring agents, flavoring agents, adjuvants, and the like.

Os compostos da invenção, em conjunto com um adjuvante, veiculo, diluente ou excipiente habitualmente empregues podem ser levados à forma das composições farmacêuticas e das suas unidades de dosagem, e ser utilizados sob esta forma como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas com enchimento, ou como líquidos, tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, ou cápsulas enchidas com estes, todas estas para utilização por via oral, ou sob a forma de soluções estéreis injectáveis para utilização parenteral (incluindo subcutânea). A título de composições farmacêuticas e das suas formas de unidade de dosagem, elas podem incluir ingredientes em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios activos adicionais, e estas formas 28 ΡΕ2323646 de unidade de dosagem podem conter qualquer quantidade eficaz e adequada do ingrediente activo que seja ingrediente compatível com a gama pretendida de dosagem diária a ser empregue. As composições de acordo com a invenção são preferivelmente injectáveis.The compounds of the invention together with a customary adjuvant, vehicle, diluent or excipient may be brought into the form of the pharmaceutical compositions and their dosage units and used in this form as solids, such as filled tablets or capsules, or as liquids, such as solutions, suspensions, emulsions, elixirs, or filled capsules thereof, all for oral use or in the form of sterile injectable solutions for parenteral (including subcutaneous) use. By way of pharmaceutical compositions and dosage unit forms thereof, they may include ingredients in conventional proportions, with or without additional active compounds or principles, and these unit dosage forms may contain any effective and suitable amount of the active ingredient which is compatible with the desired daily dosage range to be employed. The compositions according to the invention are preferably injectable.

As composições desta invenção também podem ser formulações liquidas, incluindo, mas não se limitando a, suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes, e elixires. Podem incluir-se nas formas liquidas adequadas para uma administração por via oral, um veiculo adequado aquoso ou não aquoso, com tampões, agentes de suspensão e de dispersão, corantes, sabores e outros semelhantes. Também se podem formular as composições sob a forma de produtos secos para reconstituição com água ou com outro veiculo adequado antes da sua utilização. Estas preparações liquidas podem conter aditivos, incluindo, mas não se limitando a, agentes de suspensão, agentes emulsionantes, veiculos não aquosos e conservantes. Incluem-se nos agentes de suspensão, mas não se limitam a estes, xarope de sorbitol, metilcelulose, glucose/xarope de açúcar, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, gel de estearato de aluminio, e gorduras comestíveis hidrogenados. incluem-se nos agentes emulsionantes, sem que eles se limitem a estes, lecitina, mono-oleato de sorbitan, e goma-arábica. Incluem-se nos veiculos não aquosos, sem que eles se limitem a estes, óleos alimentares, óleo de amêndoas, fracções de óleo de coco, ésteres oleosos, propilenoglicol, e álcool etilico. Incluem-se nos conservantes, sem que eles 29 ΡΕ2323646 se limitem a estes, o p-hidroxibenzoato de metilo ou de propilo e o ácido sórbico. Listam-se outros materiais bem como técnicas de processamento e outros aspectos semelhantes na Parte 5 do Pharmaceutical Sciences, 21a Edição, de Remington, 2005, University of the Sciences in Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, que se incorpora neste documento por citação.The compositions of this invention may also be liquid formulations, including, but not limited to, aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups, and elixirs. Liquid forms suitable for oral administration, a suitable aqueous or nonaqueous carrier, with buffers, suspending and dispersing agents, colorants, flavors and the like may be included in the liquid forms. The compositions may also be formulated as dry products for reconstitution with water or another suitable vehicle prior to use. These liquid preparations may contain additives, including, but not limited to, suspending agents, emulsifying agents, non-aqueous vehicles and preservatives. Suspension agents, but not limited to, sorbitol syrup, methylcellulose, glucose / sugar syrup, gelatin, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, aluminum stearate gel, and hydrogenated edible fats are included. but are not limited to, lecithin, sorbitan monooleate, and gum arabic. Non-aqueous vehicles are included, but are not limited to, food oils, almond oil, coconut oil fractions, oily esters, propylene glycol, and ethyl alcohol. Preservatives are included, but are not limited to, methyl or propyl p-hydroxybenzoate and sorbic acid. Other materials as well as processing techniques and the like are listed in Part 5 of Pharmaceutical Sciences, 21st Edition, Remington, 2005, University of the Sciences in Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, which is hereby incorporated by reference.

As composições sólidas desta invenção podem assumir a forma de comprimidos ou pastilhas, formulados de um modo convencional. Por exemplo, os comprimidos e as cápsulas para administração oral podem conter os excipientes convencionais incluindo, mas não se limitando a, agentes aglomerantes, cargas, lubrificantes, desinte-grantes e agentes humidificastes. Incluem-se nos agentes aglomerantes, sem que eles se limitem a, xaropes, goma-arábica, gelatina, sorbitol, goma de tragacanto, mucilagem de amido e polivinilpirrolidona. Incluem-se nas cargas, sem que elas se limitem a estas, lactose, açúcar, celulose microcristalina, amido de milho, fosfato de cálcio, e sorbitol. Incluem-se nos lubrificantes, sem que eles se limitem a estes, estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, polietilenoglicol, e silica. Incluem-se nos desin-tegrantes, sem que eles se limitem a estes, amido de batata e amidoglicolato de sódio. Inclui-se nos agentes humidi-ficantes, sem que eles se limitem a este, laurilsulfato de sódio. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos que são bem conhecidos na técnica. 30 ΡΕ2323646The solid compositions of this invention may take the form of tablets or lozenges, formulated in a conventional manner. For example, tablets and capsules for oral administration may contain conventional excipients including, but not limited to, binders, fillers, lubricants, disintegrating agents and wetting agents. The binders include, but are not limited to, syrups, gum arabic, gelatin, sorbitol, gum tragacanth, mucilage of starch and polyvinylpyrrolidone. Lactose, sugar, microcrystalline cellulose, corn starch, calcium phosphate, and sorbitol are included in the fillers, but are not limited thereto. Included in the lubricants are, but are not limited to, magnesium stearate, stearic acid, talc, polyethylene glycol, and silica. Disintegrants include, but are not limited to, potato starch and sodium starch glycolate. It is included in the wetting agents, but is not limited to sodium lauryl sulphate. The tablets may be coated according to methods which are well known in the art. 30 ΡΕ2323646

As composições injectáveis são tipicamente baseadas em soro salino estéril injectável ou em soro salino tamponizado com fosfato ou noutros veiculos injectáveis conhecidos na técnica.Injectable compositions are typically based on sterile injectable saline or phosphate buffered saline or other injectable carriers known in the art.

As composições desta invenção também podem ser formuladas como supositórios, que podem conter bases para supositórios incluindo, mas não se limitando a, manteiga de cacau ou acilgliceróis. As composições desta invenção podem também ser formuladas para inalação, podendo assumir formas incluindo, mas não se limitando a, de uma solução, uma suspensão, ou emulsão, que possam ser administradas sob a forma de um pó seco ou sob a forma de um aerossol, recorrendo a um fluido de arrastamento, tal como diclorodi-fluorometano ou triclorofluorometano. As composições desta invenção também podem ser formuladas como formulações transdérmicas incluindo veiculos aquosos ou não aquosos tais como, mas não se limitando a, cremes, unguentos, loções, pastas, gesso medicado, pachos, ou membranas.The compositions of this invention may also be formulated as suppositories, which may contain suppository bases including, but not limited to, cocoa butter or acylglycerols. The compositions of this invention may also be formulated for inhalation, which may take the forms including, but not limited to, a solution, a suspension, or an emulsion, which may be administered as a dry powder or as an aerosol , using a dragging fluid such as dichlorodifluoromethane or trichlorofluoromethane. The compositions of this invention may also be formulated as transdermal formulations including aqueous or non-aqueous vehicles such as, but not limited to, creams, ointments, lotions, pastes, medicated plasters, pouches, or membranes.

As composições desta invenção também podem ser formuladas para administração parentérica, incluindo, mas não se limitando a, por injecção ou por infusão continuada. As formulações para injecção podem assumir a forma de suspensões, soluções, ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação incluindo, mas não se limitando a, agentes de suspensão, estabilização, e dispersão. A composição também pode ser proporcionada sob a forma de um pó para reconstituição com 31 ΡΕ2323646 um veículo adequado incluindo, mas não se limitando a, água estéril e isenta de pirogénios.The compositions of this invention may also be formulated for parenteral administration, including, but not limited to, by injection or by continuous infusion. Formulations for injection may take the form of suspensions, solutions, or emulsions in oily or aqueous vehicles, and may contain formulating agents including, but not limited to, suspending, stabilizing, and dispersing agents. The composition may also be provided in the form of a powder for reconstitution with a suitable vehicle including, but not limited to, sterile and pyrogen-free water at 31 ΡΕ2323646.

Também se podem formular as composições desta invenção sob a forma de preparações de depósito, que se pode administrar por implantação ou por injecção intramuscular. Podem formular-se as composições com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (tal como uma emulsão num óleo adequado, por exemplo), com resinas de permuta iónica, ou sob a forma de derivados pouco solúveis (por exemplo sob a forma de um sal pouco solúvel).The compositions of this invention may also be formulated in the form of depot preparations, which may be delivered by implantation or by intramuscular injection. The compositions may be formulated with suitable polymeric or hydrophobic materials (such as an emulsion in a suitable oil, for example), with ion exchange resins, or in the form of poorly soluble derivatives (for example as a sparingly soluble salt ).

Também se podem formular as composições desta invenção sob a forma de preparações em lipossomas. A preparação em lipossoma pode incluir lipossomas que penetram nas células de interesse ou no stratum corneum, e se fundem com a membrana celular, do que resulta a entrega do conteúdo do lipossoma à célula. Outras formulações aceitáveis podem empregar niossomas. Os niossomas são vesículas lipídicas semelhantes aos lipossomas, com membranas constituídas sobretudo por lípidos não iónicos, algumas formas das quais são eficazes para transportar compostos através do stratum corneum. os compostos desta invenção também podem ser administrados sob formas de libertação sustentável ou sob formas de sistemas de libertação prolongada e entrega de fármaco. Uma descrição dos materiais adequados e representativos para a libertação prolongada também pode ser encontrada nos materiais incorporados no Pharmaceutical Sciences de Remington. 32 ΡΕ2323646The compositions of this invention may also be formulated in the form of liposome preparations. The liposome preparation may include liposomes which penetrate the cells of interest or the stratum corneum, and fuse with the cell membrane, resulting in delivery of the liposome content to the cell. Other acceptable formulations may employ niosomes. The niosomes are lipid vesicles similar to liposomes, with membranes mainly consisting of nonionic lipids, some forms of which are effective in transporting compounds through the stratum corneum. the compounds of this invention may also be administered in sustained release forms or in forms of sustained release systems and drug delivery. A description of suitable and representative materials for sustained release can also be found in the materials incorporated in Remington's Pharmaceutical Sciences. 32 ΡΕ2323646

Modo de administraçãoMethod of administration

Podem administrar-se as composições desta invenção de qualquer modo, incluindo, mas não se limitando a, por via oral, parentérica, sublingual, transdérmica, vaginal, rectal, transmucosal, tópica, por inalação, bucal ou intranasal, ou por combinações destas vias. A administração parentérica inclui, mas não se limita a, administração endovenosa, intra-arterial, intra-peritoneal, subcutânea, intramuscular, intra-tecal, e intra-articular. Também se podem administrar as composições desta invenção sob a forma de um implante, que permite uma libertação lenta das composições, bem como uma infusão endovenosa lenta e controlada. Numa concretização preferida, administram-se os inibidores de esteróide sulfatase de acordo com a invenção por via oral.The compositions of this invention may be administered in any manner, including, but not limited to, orally, parenterally, sublingually, transdermally, vaginally, rectally, transmucosally, topically, inhalationally, buccally or intranasally, or by combinations of such routes . Parenteral administration includes, but is not limited to, intravenous, intraarterial, intraperitoneal, subcutaneous, intramuscular, intrathecal, and intraarticular administration. The compositions of this invention may also be administered in the form of an implant, which allows slow release of the compositions, as well as slow and controlled intravenous infusion. In a preferred embodiment, the steroid sulfatase inhibitors according to the invention are administered orally.

Esta invenção é complementarmente ilustrada pelos exemplos que se seguem, que não se destinam a limitar o âmbito da invenção de nenhuma forma. A dosagem administrada a um indivíduo, sob a forma de dose única ou de doses múltiplas, variará consoante uma série de factores diferentes, incluindo as propriedades farmacocinéticas, o estado e as caracte-rísticas do paciente (sexo, idade, massa corporal, saúde, tamanho), a extensão dos sintomas, os tratamentos que lhe estejam a ser aplicados, a frequência do tratamento e o efeito pretendido. 33 ΡΕ2323646This invention is further illustrated by the following examples, which are not intended to limit the scope of the invention in any way. The dosage administered to a subject in single or multi-dose form will vary according to a number of different factors, including the pharmacokinetic properties, condition and characteristics of the patient (sex, age, body mass, health, size), the extent of symptoms, the treatments being applied to it, the frequency of treatment and the intended effect. 33 ΡΕ2323646

CombinaçãoCombination

De acordo com a invenção, o inibidor de esteróide sulfatase e as suas formulações farmacêuticas podem ser administrados por si sós ou em combinação com um co-agente útil no tratamento de contracções uterinas prematuras, tal como substâncias úteis no tratamento e/ou na prevenção de trabalho de parto antes do termo, por exemplo um co-agente seleccionado de entre agentes tocoliticos tais como inibidores do receptor de oxitocina (por exemplo o ato-siban) e Progesterona ou Progestinas, agonistas Beta-2 (por exemplo ritodrina), inibidores de Ciclo-oxigenase (por exemplo indometacina), bloqueadores do canal de cálcio (por exemplo nifedipina) ou antibióticos. A invenção inclui a administração de um inibidor de esteróide sulfatase ou de uma sua formulação farmacêutica, em que o inibidor de esteróide sulfatase ou a sua formulação farmacêutica são administrados a um indivíduo antes de, ou em simultâneo ou sequencialmente com outros regimes terapêuticos ou co-agentes úteis no tratamento das contracções uterinas prematuras (por exemplo regimes com múltiplos fármacos), numa quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico. Os inibidores de esteróide sulfatase ou as suas formulações farmacêuticas que são administrados em simultâneo com os referidos co-agentes podem ser administrados na mesma composição ou em composições diferentes, e pela mesma via de administração ou por vias diferentes. 34 ΡΕ2323646According to the invention, the steroid sulfatase inhibitor and its pharmaceutical formulations may be administered alone or in combination with a co-agent useful in the treatment of premature uterine contractions, such as substances useful in the treatment and / or prevention of pre-term labor, for example a co-agent selected from tocolytic agents such as oxytocin receptor inhibitors (for example ato-siban) and Progesterone or Progestins, Beta-2 agonists (for example ritodrine), inhibitors of Cyclooxygenase (for example indomethacin), calcium channel blockers (eg nifedipine) or antibiotics. The invention includes the administration of a steroid sulfatase inhibitor or a pharmaceutical formulation thereof, wherein the steroid sulfatase inhibitor or the pharmaceutical formulation thereof is administered to a subject prior to or simultaneously or sequentially with other therapeutic regimens or co- agents useful in the treatment of premature uterine contractions (e.g., multiple drug regimens) in a therapeutically effective amount. Steroid sulfatase inhibitors or pharmaceutical formulations thereof which are administered concurrently with said co-agents can be administered in the same composition or in different compositions, and by the same route of administration or by different routes. 34 ΡΕ2323646

PacientesPatients

Numa concretização, os pacientes de acordo com a invenção são pacientes que sofram de contracções uterinas prematuras.In one embodiment, the patients according to the invention are patients suffering from premature uterine contractions.

Numa concretização adicional, os pacientes de acordo com a invenção são pacientes que sofram de trabalho de parto antes do termo.In a further embodiment, the patients according to the invention are patients suffering from pre-term labor.

Noutra concretização, os pacientes de acordo com a invenção são pacientes sob um risco elevado de vir a apresentar trabalho de parto antes do termo, tal como um paciente que sofra de uma gravidez múltipla, que manifeste um historial de trabalho de parto antes do termo, de rotura prematura da membrana, de patologias de hipertensão da gravidez, de limitações ao crescimento intra-uterino, de hemorragias antes do parto, de hidrâmnio, de incompetência cervical e de malformação do útero.In another embodiment, the patients according to the invention are patients at high risk of having preterm labor, such as a patient suffering from a multiple pregnancy, who has a history of pre-term labor, premature rupture of the membrane, pathologies of pregnancy hypertension, limitations to intrauterine growth, hemorrhage before delivery, hydramnios, cervical incompetence, and malformation of the uterus.

Utilização de acordo com a invençãoUse according to the invention

Numa concretização, a invenção proporciona uma utilização de um inibidor de esteróide sulfatase, bem como de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico e de um seu derivado activo do ponto de vista farmacêutico, para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento ou a profilaxia de uma doença ou de um estado associado com as contracções uterinas prematuras. 35 ΡΕ2323646In one embodiment, the invention provides a use of a steroid sulfatase inhibitor, as well as pharmaceutically acceptable salts thereof and a pharmaceutically active derivative thereof, for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of a disease or condition associated with premature uterine contractions. 35 ΡΕ2323646

Numa concretização adicional, a invenção proporciona uma utilização de acordo com a invenção, na qual o inibidor da esteróide sulfatase é um sulfamato.In a further embodiment, the invention provides a use according to the invention, in which the steroid sulfatase inhibitor is a sulfamate.

Noutra concretização adicional, a invenção proporciona uma utilização de acordo com a invenção, na qual o inibidor de esteróide sulfatase é um sulfamato com a Fórmula (1) :In another further embodiment, the invention provides a use according to the invention, wherein the steroid sulfatase inhibitor is a sulfamate of Formula (1):

Rin n-so2-o-r3 r/ (1) na qual R1 e R2 são independentemente seleccio-nados de entre H, alquilo Ci~Ce opcionalmente substituído, alcenilo C2-C6 opcionalmente substituído, alcinilo C2-C6 opcionalmente substituído, alcoxilo opcionalmente substituído, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente substituído, hete-rocicloalquilo opcionalmente substituído, acilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, hete-roarilo opcionalmente substituído, alquil Ci-C6-arilo opcionalmente substituído, alquil Ci-C6-heteroarilo opcionalmente substituído, alquil Ci-Cg-cicloalquilo C3-C8 opcionalmente substituído, alquil Ci-C6-heterocicloalquilo opcionalmente substituído, aril-alquilo C1-C6 opcionalmente substituído, heteroaril-alquilo Ci-C6 opcionalmente substituído, cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C6 opcionalmente subs tituído e heterocicloalquil-alquilo C1-C6 opcionalmente substituído, ou R1 e R2 formem em conjunto um grupo alce- 36 ΡΕ2323646 nilo C2-C6 opcionalmente substituído; R3 é um grupo se-leccionado de entre um conjunto de Fórmulas (II), (III) e (IV) :Wherein R 1 and R 2 are independently selected from H, optionally substituted C 1 -C 6 alkyl, optionally substituted C 2 -C 6 alkenyl, optionally substituted C 2 -C 6 alkynyl, optionally substituted alkoxy optionally substituted heterocycloalkyl, optionally substituted acyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted C1 -C6 alkylaryl, optionally substituted C1 -C6 alkylheteroaryl, C1 -C6 alkyl optionally substituted, Optionally substituted C 3 -C 8 -cycloalkyl, optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl-heterocycloalkyl, optionally substituted aryl-C 1 -C 6 -alkyl, optionally substituted heteroaryl-C 1 -C 6 -alkyl, optionally substituted C 3 -C 8 -cycloalkyl-C 1 -C 6 -alkyl and heterocycloalkyl - optionally substituted C1-C6 alkyl, or R1 and R2 together form an optionally substituted C2-C6 alkenyl group; R 3 is a group selected from a group of Formulas (II), (III) and (IV):

(II)(II)

(III)(III)

em que R4 e R5 são independentemente seleccio-nados de entre H; halogéneo; nitro; amino opcionalmente substituído; sulfanilo opcionalmente substituído (por exemplo SCH-, ou SC2H5) ; acilo opcionalmente substituído; alcoxilo opcionalmente substituído tal como metoxilo opcionalmente substituído; tioalquilo opcionalmente substituído; alquilo Ci-C6 opcionalmente substituído, tal como etilo opcionalmente substituído (por exemplo C2H8) , metilo opcionalmente substituído tal como halogenometilo (por exemplo CF2H) ; alcenilo C2-C6 opcionalmente substituído; alcoxialquilo opcionalmente substituído tal como metoxi-metilo opcionalmente substituído; aminoalquilo opcionalmente substituído; cicloalquilo C3-C8 opcionalmente substituído; e arilo opcionalmente substituído; R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 e R14 são seleccionados independentemente de entre H; OH; halogéneo e alquilo Ci-C6 opcionalmente substituído tal como metilo opcionalmente substituído; R15 é seleccionado de entre H; OH; halogéneo; sulfamato e alquilo Ci-C6 opcionalmente substituído tal como metilo 37 ΡΕ2323646 opcionalmente substituído; R16, R17 e R18 são seleccionados independentemente de entre H; OH; halogéneo; alquilo C1-C6 opcionalmente substituído; alcenilo C2-C6 opcionalmente substituído; alcoxilo opcionalmente substituído; acilamino opcionalmente substituído; amino opcionalmente substituído e sulfonilo opcionalmente substituído; R19 e R20 são seleccionados independentemente de entre H; OH; halogéneo; alquilo Ci~Ce opcionalmente substituído tal como metilo opcionalmente substituído (por exemplo 4-metilo, 3,4 dimetilo) e propilo opcionalmente substituído; alcenilo C2-Ce opcionalmente substituído; alcoxilo opcionalmente substituído; acilamino opcionalmente substituído; amino opcionalmente substituído e sulfonilo opcionalmente substituído; ou R19 e R20 formam em conjunto um anel cicloalquilo C3-C14 opcionalmente substituído; R21 é seleccionado de entre H e alquilo Ci-C6 opcionalmente substituído; R e R são seleccionados independentemente de entre H; OH; halogéneo; alquilo Ci-C6 opcionalmente substituído; D é um anel opcionalmente substituído seleccionado de entre cicloalquilo Ci-Cs opcionalmente substituído e heterocicloal-quilo opcionalmente substituído; X é seleccionado de entre 0, NR21 e CR22R23wherein R4 and R5 are independently selected from H; halogen; nitro; amino; optionally substituted sulfanyl (for example SCH-, or SC2H5); optionally substituted acyl; optionally substituted alkoxy such as optionally substituted methoxy; optionally substituted thioalkyl; optionally substituted C 1 -C 6 alkyl, such as optionally substituted ethyl (e.g. C 2 H 8), optionally substituted methyl such as halomethyl (e.g. CF 2 H); optionally substituted C2-C6 alkenyl; optionally substituted alkoxyalkyl such as optionally substituted methoxy-methyl; optionally substituted aminoalkyl; optionally substituted C3-C8 cycloalkyl; and optionally substituted aryl; R 6, R 7, R 8, R 9, R 10, R 11, R 12, R 13 and R 14 are independently selected from H; OH; halogen and optionally substituted C1 -C6 alkyl such as optionally substituted methyl; R 15 is selected from H; OH; halogen; sulfamate and optionally substituted C1 -C6 alkyl such as optionally substituted methyl Î ± Î²2323646; R16, R17 and R18 are independently selected from H; OH; halogen; optionally substituted C1-C6 alkyl; optionally substituted C2-C6 alkenyl; optionally substituted alkoxy; optionally substituted acylamino; optionally substituted amino and optionally substituted sulfonyl; R19 and R20 are independently selected from H; OH; halogen; optionally substituted C1-6 alkyl such as optionally substituted methyl (e.g. 4-methyl, 3,4 dimethyl) and optionally substituted propyl; optionally substituted C2-C6 alkenyl; optionally substituted alkoxy; optionally substituted acylamino; optionally substituted amino and optionally substituted sulfonyl; or R 19 and R 20 together form an optionally substituted C 3 -C 14 cycloalkyl ring; R 21 is selected from H and optionally substituted C 1-6 alkyl; R 2 and R 3 are independently selected from H; OH; halogen; optionally substituted C1 -C6 alkyl; D is an optionally substituted ring selected from optionally substituted C1-6 cycloalkyl and optionally substituted heterocycloalkyl; X is selected from O, NR21 and CR22R23

Numa concretização específica, a invenção proporciona uma utilização de acordo com a invenção na qual o inibidor de esteróide sulfatase +e um sulfamato com a Fórmula (I) na qual R1 e R2 são seleccionados independentemente de entre H e alquilo Ci-C6 opcionalmente substituído . 38 ΡΕ2323646In a specific embodiment, the invention provides a use according to the invention in which the sulfatase + steroid inhibitor is a sulfamate of Formula (I) wherein R1 and R2 are independently selected from H and optionally substituted C1 -C6 alkyl. 38 ΡΕ2323646

Numa concretização especifica, a invenção proporciona a utilização de acordo com a invenção na qual o inibidor de esteróide sulfatase é um sulfamato com a Fórmula (I) na qual pelo menos um de entre R1 e R2 é H.In a specific embodiment, the invention provides the use according to the invention in which the steroid sulfatase inhibitor is a sulfamate of Formula (I) in which at least one of R1 and R2 is H.

Numa concretização especifica adicional, a invenção proporciona a utilização de acordo com a invenção, na qual o inibidor de esteróide sulfatase é um sulfamato com a Fórmula (I) na qual ambos R1 e R2 são H.In a further specific embodiment, the invention provides the use according to the invention, wherein the steroid sulfatase inhibitor is a sulfamate of Formula (I) in which both R1 and R2 are H.

Noutra concretização especifica, a invenção proporciona a utilização de acordo com a invenção, na qual o inibidor de esteróide sulfatase é um sulfamato com a Fórmula (1), na qual R3 tem a Fórmula (II).In another specific embodiment, the invention provides the use according to the invention, in which the steroid sulfatase inhibitor is a sulfamate of Formula (1), in which R 3 is of Formula (II).

Numa concretização especifica adicional, a invenção proporciona a utilização de acordo com a invenção, na qual o inibidor de esteróide sulfatase é um sulfamato com a Fórmula (I) na qual R3 tem a Fórmula (II'):In a further specific embodiment, the invention provides the use according to the invention, in which the steroid sulfatase inhibitor is a sulfamate of Formula (I) in which R 3 has Formula (II '):

(II') na qual R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 , R13 e R14 são tal como se definiram acima; R24 e R25 são 39 ΡΕ2323646 seleccionados independentemente de entre H; OH; halogéneo; alquilo Οχ-Οε opcionalmente substituído; alcenilo C2-C6 opcionalmente substituído; alcoxilo opcionalmente substituído; acilamino opcionalmente substituído; amino opcionalmente substituído e sulfonilo opcionalmente substituído; Y é seleccionado de entre acilo opcionalmente substituído; alcoxilo opcionalmente substituído; -C(0)-; alquilo C2-C6 opcionalmente substituído; alcenilo C2-C6 opcionalmente substituído; alcinilo C2-C6 opcionalmente substituído; C=N-OR29 e CR26R21 opcionalmente substituídos; R26 e R27 são seleccionados independentemente de entre H; OH; nitrilo; sulfamato opcionalmente substituído; alcoxilo opcionalmente substituído; carbonilo opcionalmente substituído; amino opcionalmente substituído; nitrilo opcionalmente substituído; alquilo Cx-C6 opcionalmente substituído; alcenilo C2-C6 opcionalmente substituído; arilo opcionalmente substituído; heteroarilo opcionalmente substituído; aril-al-quilo C1-C6 opcionalmente substituído tal como fenil-alquilo C1-C6 opcionalmente substituído (por exemplo alquilfenilmetilo como 4-terc-butilfenilmetilo, halogeno-fenilmetilo tal como 3-bromofenilmetilo; fenilmetilo); ami-nocarbonilo opcionalmente substituído; acilamino opcionalmente substituído; alcoxicarbonilo opcionalmente substituído; sulfoniloxilo opcionalmente substituído; R29 é seleccionado de entre H; alquilo Cx-C6 opcionalmente substituído e carbonilo opcionalmente substituído.(II ') in which R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 and R14 are as defined above; R24 and R25 are 39 ΡΕ2323646 independently selected from H; OH; halogen; optionally substituted χ2 -alkyl; optionally substituted C2-C6 alkenyl; optionally substituted alkoxy; optionally substituted acylamino; optionally substituted amino and optionally substituted sulfonyl; Y is selected from optionally substituted acyl; optionally substituted alkoxy; -C (O) -; optionally substituted C2-C6 alkyl; optionally substituted C2-C6 alkenyl; optionally substituted C2-C6 alkynyl; Optionally substituted C = N-OR29 and CR26R21; R26 and R27 are independently selected from H; OH; nitrile; optionally substituted sulfamate; optionally substituted alkoxy; optionally substituted carbonyl; amino; nitrile; optionally substituted C 1 -C 6 alkyl; optionally substituted C2-C6 alkenyl; optionally substituted aryl; optionally substituted heteroaryl; optionally substituted aryl-C 1 -C 6 -alkyl such as optionally substituted phenyl-C 1 -C 6 -alkyl (for example, alkylphenylmethyl such as 4-tert-butylphenylmethyl, halo-phenylmethyl such as 3-bromophenylmethyl, phenylmethyl); optionally substituted aminocarbonyl; optionally substituted acylamino; optionally substituted alkoxycarbonyl; optionally substituted sulphonyloxy; R 29 is selected from H; optionally substituted C 1 -C 6 alkyl and optionally substituted carbonyl.

Noutra concretização adicional específica, a invenção proporciona a utilização de acordo com a invenção, 40 ΡΕ2323646 na qual o inibidor de esteróide sulfatase é um sulfamato com a Fórmula (I) na qual R3 tem a Fórmula (II"):In another specific additional embodiment, the invention provides the use according to the invention, wherein the steroid sulfatase inhibitor is a sulfamate of Formula (I) in which R 3 is of Formula (II '):

,14 na qual R4, R5, R6, R7 R8, R9, R10, R11, R12, R13, R e R25 são tal como se definiram acima; R28 é seleccionado de entre H; OH; alquilo Ci-C6 opcionalmente substituído tal como metilo opcionalmente substituído, etilo opcionalmente substituído, propilo opcionalmente substituído, pentilo opcionalmente substituído (por exemplo n-pentilo, bromo-pentilo), hexilo opcionalmente substituído; alcenilo C2-C6 opcionalmente substituído tal como propilenilo; aril-alqui-lo Ci-Cô opcionalmente substituído tal como benzilo opcionalmente substituído (benzilo, 4-t-butilbenzilo); hetero-aril-alquilo C1-C6 opcionalmente substituído tal como uma piridinametilo opcionalmente substituída (por exemplo (3-piridinil)metilo); cicloalquilo C-3-Cg-alquilo Ci_C6 opcionalmente substituído tal como ciclopropilmetilo opcionalmente substituído; arilo opcionalmente substituído; hetero-arilo opcionalmente substituído; cicloalquilo C3-C8 opcionalmente substituído; e heterocicloalquilo opcionalmente substituído., Wherein R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R and R25 are as defined above; R 28 is selected from H; OH; optionally substituted C 1 -C 6 alkyl such as optionally substituted methyl, optionally substituted ethyl, optionally substituted propyl, optionally substituted pentyl (e.g. n-pentyl, bromo-pentyl), optionally substituted hexyl; optionally substituted C2-C6 alkenyl such as propylene ring; optionally substituted aryl-C1-6 alkoxy such as optionally substituted benzyl (benzyl, 4-t-butylbenzyl); heteroaryl-C1-C6 alkyl optionally substituted such as an optionally substituted pyridinomethyl (e.g. (3-pyridinyl) methyl); optionally substituted C-3-C 6 -cycloalkyl-C 1-6 -alkyl such as optionally substituted cyclopropylmethyl; optionally substituted aryl; optionally substituted heteroaryl; optionally substituted C3-C8 cycloalkyl; and optionally substituted heterocycloalkyl.

Noutra concretização adicional específica, 41 ΡΕ2323646 invenção proporciona a utilização de acordo com a invenção, na qual o inibidor de esteróide sulfatase é um sulfamato com a Fórmula (I) na qual R3 tem a Fórmula (II"'):In another specific additional embodiment, the invention provides the use according to the invention, in which the steroid sulfatase inhibitor is a sulfamate of Formula (I) in which R 3 has Formula (II '):

na qual R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, 14 24 25 R , R e R são tal como se definiram acima; X é seleccionado de entre N e 0.in which R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, R 9, R 10, R 11, R 12, R 13, R 13, R 11 and R 11 are as defined above; X is selected from N and O.

Noutra concretização especifica, a invenção proporciona a utilização de acordo com a invenção, na qual o inibidor de esteróide sulfatase é um sulfamato com a Fórmula (1) na qual R3 tem a Fórmula (III) .In another specific embodiment, the invention provides the use according to the invention, wherein the steroid sulfatase inhibitor is a sulfamate of Formula (1) in which R 3 is of Formula (III).

Numa concretização especifica adicional, a invenção proporciona a utilização de acordo com a invenção, na qual o inibidor de esteróide sulfatase é um sulfamato com a Fórmula (I), na qual R3 tem a Fórmula (III'):In a further specific embodiment, the invention provides the use according to the invention, in which the steroid sulfatase inhibitor is a sulfamate of Formula (I), wherein R 3 is of Formula (III '):

42 ΡΕ2323646 na qual R4 , R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R24 e R25 são tal como se definiram acima; Z é CR30; R30 é seleccionado de entre H e alquilo C1-C6 opcionalmente substituído.Wherein R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R24 and R25 are as defined above; Z is CR30; R30 is selected from H and optionally substituted C1-C6 alkyl.

Noutra concretização específica, a invenção proporciona a utilização de acordo com a invenção na qual o inibidor de esteróide sulfatase é um sulfamato com a Fórmula (I) na qual R3 tem a Fórmula (IV).In another specific embodiment, the invention provides the use according to the invention in which the steroid sulfatase inhibitor is a sulfamate of Formula (I) in which R 3 is of Formula (IV).

Numa concretização específica adicional, a invenção proporciona a utilização de acordo com a invenção, na qual o inibidor de esteróide sulfatase é um sulfamato com a Fórmula (I) na qual R3 tem a Fórmula (IV):In a further specific embodiment, the invention provides the use according to the invention, wherein the steroid sulfatase inhibitor is a sulfamate of Formula (I) in which R 3 is of Formula (IV):

(IV) definiram 3 e 14, na qual R10, R17 e R18 são tal como se acima; n é um inteiro seleccionado de entre nomeadamente de entre 3 e 10, tal como 3 a 5.(IV) have defined 3 and 14, wherein R 10, R 17 and R 18 are as above; n is an integer selected from, inter alia, 3 to 10, such as 3 to 5.

Numa concretização específica adicional, a invenção proporciona a utilização de acordo com a invenção, na qual o inibidor de esteróide sulfatase é um sulfamato com a Fórmula (I) na qual R3 tem a Fórmula (IV) e na qual 43 ΡΕ2323646 na qual R16, R17 e R18 são tal como se definiram acima; n é 5.In a further specific embodiment, the invention provides the use according to the invention, wherein the steroid sulfatase inhibitor is a sulfamate of Formula (I) in which R 3 is of Formula (IV) and wherein R 4, R17 and R18 are as defined above; n is 5.

Noutra concretização especifica, a invenção proporciona a utilização de acordo com a invenção, na qual o inibidor de esteróide sulfatase é um sulfamato com a Fórmula (1), na qual R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 e R13 são H.In another specific embodiment, the invention provides the use according to the invention, in which the steroid sulfatase inhibitor is a sulfamate of Formula (1), wherein R 6, R 7, R 8, R 9, R 10, R 11, R 12 and R 13 are H.

Noutra concretização especifica, a invenção proporciona a utilização de acordo com a invenção, na qual o inibidor de esteróide sulfatase é um sulfamato com a Fórmula (1), na qual R3 tem a Fórmula (II) ou (III) e R14 é alquilo C1-C6 opcionalmente substituído.In another specific embodiment, the invention provides the use according to the invention, wherein the steroid sulfatase inhibitor is a sulfamate of Formula (1), wherein R 3 is of Formula (II) or (III) and R 14 is Optionally substituted C6-alkyl.

Numa concretização específica adicional, a invenção proporciona a utilização de acordo com a invenção, na qual o inibidor de esteróide sulfatase é um sulfamato com a Fórmula (I), na qual R3 tem a Fórmula (II) ou (III) e na qual R14 é metilo.In a further specific embodiment, the invention provides the use according to the invention, in which the steroid sulfatase inhibitor is a sulfamate of Formula (I), wherein R 3 is of Formula (II) or (III) and in which R 14 is methyl.

Noutra concretização específica, a invenção proporciona a utilização de acordo com a invenção, na qual o inibidor de esteróide sulfatase é um sulfamato com a Fórmula (I), na qual R3 tem a Fórmula (II') e Y é seleccionado de entre -C(0)-, C(OH)R27 e CHR27.In another specific embodiment, the invention provides the use according to the invention, wherein the sulfatase steroid inhibitor is a sulfamate of Formula (I), wherein R 3 is of Formula (II ') and Y is selected from -C (O) -, C (OH) R 27 and CHR 27.

Noutra concretização específica, a invenção proporciona a utilização de acordo com a invenção, na qual o inibidor de esteróide sulfatase é um sulfamato com a 44 ΡΕ2323646 Fórmula (1) , na qual R3 tem a Fórmula (II") e R28 é seleccionado de entre alquilo Ci-C6 opcionalmente substituído e alcenilo C2-C6 opcionalmente substituído.In another specific embodiment, the invention provides the use according to the invention, in which the steroid sulfatase inhibitor is a sulfamate of Formula (1), wherein R 3 is of Formula (II ') and R 28 is selected from optionally substituted C1 -C6 alkyl and optionally substituted C2 -C6 alkenyl.

Noutra concretização específica, a invenção proporciona a utilização de acordo com a invenção, na qual o inibidor de esteróide sulfatase é um sulfamato com a Fórmula (I), na qual R3 tem a Fórmula (II") e R28 é H.In another specific embodiment, the invention provides the use according to the invention, in which the steroid sulfatase inhibitor is a sulfamate of Formula (I), wherein R 3 is of Formula (II ') and R 28 is H.

Noutra concretização específica, a invenção proporciona a utilização de acordo com a invenção, na qual o inibidor de esteróide sulfatase é um sulfamato com a Fórmula (I), na qual R3 tem a Fórmula (III') e R15 é alcoxilo opcionalmente substituído.In another specific embodiment, the invention provides the use according to the invention, in which the sulfatase steroid inhibitor is a sulfamate of Formula (I), wherein R 3 is of Formula (III ') and R 15 is optionally substituted alkoxy.

Noutra concretização específica, a invenção proporciona a utilização de acordo com a invenção, na qual o inibidor de esteróide sulfatase é um sulfamato com a Fórmula (I), na qual R3 tem a Fórmula (III') e R15 é metoxilo.In another specific embodiment, the invention provides the use according to the invention, in which the steroid sulfatase inhibitor is a sulfamate of Formula (I), wherein R 3 is of Formula (III ') and R 15 is methoxy.

Noutra concretização específica, a invenção proporciona a utilização de acordo com a invenção, na qual o inibidor de esteróide sulfatase é um sulfamato com a Fórmula (1), na qual R3 tem a Fórmula (IV); R16, R17 e R18 são H.In another specific embodiment, the invention provides the use according to the invention, wherein the steroid sulfatase inhibitor is a sulfamate of Formula (1), wherein R 3 is of Formula (IV); R16, R17 and R18 are H.

Noutra concretização específica, a invenção proporciona a utilização de acordo com a invenção na qual o 45 ΡΕ2323646 inibidor de esteróide sulfatase é um sulfamato com a Fórmula (1), na qual R3 tem a Fórmula (IV) e n é seleccionado de 3 a 7.In another specific embodiment, the invention provides the use according to the invention in which the steroid sulfatase inhibitor is a sulfamate of Formula (1), wherein R 3 is of Formula (IV) and n is selected from 3 to 7.

Numa concretização específica adicional, a invenção proporciona a utilização de acordo com a invenção, na qual o inibidor de esteróide sulfatase é um sulfamato com a Fórmula (I), na qual R3 tem a Fórmula (IV), na qual n é um inteiro seleccionado de 3 a 5.In a further specific embodiment, the invention provides the use according to the invention, wherein the steroid sulfatase inhibitor is a sulfamate of Formula (I), wherein R 3 is of Formula (IV), wherein n is a selected integer from 3 to 5.

Numa concretização específica, incluem-se em especial nos inibidores de esteróide sulfatase da invenção os que têm a Fórmula (I), na qual R3 tem a Fórmula (II') e que são seleccionados de entre o seguinte conjunto:In a specific embodiment, in particular the steroid sulfatase inhibitors of the invention include those having Formula (I), wherein R 3 is of Formula (II ') and which are selected from the group consisting of:

eand

Noutra concretização específica, incluem-se nos inibidores de esteróide sulfatase da invenção em especial aqueles que têm a Fórmula (I) na qual R3 tem a Fórmula (II") e que são seleccionados de entre o conjunto seguinte: 46 ΡΕ2323646In another specific embodiment, the steroid sulfatase inhibitors of the invention are especially those having Formula (I) in which R 3 is of Formula (II ') and which are selected from the following set: 46 ΡΕ2323646

Noutra concretização específica, incluem-se em especial os inibidores de esteróide sulfatase da invenção com a Fórmula (I), na qual R3 tem a Fórmula (III'), tal como o seguinte composto:In another specific embodiment, the steroid sulfatase inhibitors of the invention of Formula (I), in which R3 is of Formula (III '), are especially included, such as the following compound:

Noutra concretização específica, incluem-se em especial nos inibidores de esteróide sulfatase da invenção aqueles com a Fórmula (I) na qual R3 tem a Fórmula (IV), e que são seleccionados de entre o seguinte conjunto:In another specific embodiment, in particular the steroid sulfatase inhibitors of the invention include those of Formula (I) in which R 3 is of Formula (IV), and which are selected from the following set:

Noutra concretização, a invenção proporciona um método para evitar ou para tratar contracções uterinas prematuras num paciente. 0 método inclui administrar-se um inibidor de esteróide sulfatase, ou um seu aceitável do 47 ΡΕ2323646 ponto de vista farmacêutico ou um derivado activo do ponto de vista farmacêutico deles, a um paciente que deles necessite.In another embodiment, the invention provides a method for preventing or treating premature uterine contractions in a patient. The method includes administering a steroid sulfatase inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically active derivative thereof to a patient in need thereof.

Numa concretização adicional, a invenção proporciona um método de acordo com a invenção, no qual o inibidor de esteróide sulfatase é um sulfamato.In a further embodiment, the invention provides a method according to the invention, in which the steroid sulfatase inhibitor is a sulfamate.

Numa concretização adicional, a invenção proporciona um método de acordo com a invenção, no qual o inibidor de esteróide sulfatase é um sulfamato de acordo com a Fórmula (I).In a further embodiment, the invention provides a method according to the invention, in which the steroid sulfatase inhibitor is a sulfamate according to Formula (I).

Noutra concretização, a invenção proporciona um inibidor de esteróide sulfatase, bem como os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico os derivados activos do ponto de vista farmacêutico deles, para utilização no tratamento ou na profilaxia das contracções uterinas prematuras.In another embodiment, the invention provides a steroid sulfatase inhibitor as well as pharmaceutically acceptable salts thereof the pharmaceutically active derivatives thereof for use in the treatment or prophylaxis of premature uterine contractions.

Noutra concretização, a invenção proporciona uma utilização, um inibidor de esteróide sulfatase ou um método de acordo com a invenção, em que o estado de contracção uterina prematura seja o trabalho de parto antes do termo.In another embodiment, the invention provides a use, a steroid sulfatase inhibitor or a method according to the invention, wherein the condition of premature uterine contraction is pre-term labor.

Noutra concretização, a invenção proporciona uma utilização de um inibidor de esteróide sulfatase ou um método de acordo com a invenção, em que o inibidor de esteróide sulfatase tenha que ser administrado em 48 ΡΕ2323646 combinação com um co-agente útil para o tratamento das contracções uterinas.In another embodiment, the invention provides a use of a steroid sulfatase inhibitor or a method according to the invention, wherein the steroid sulfatase inhibitor has to be administered in 48 ΡΕ2323646 combination with a co-agent useful for the treatment of uterine contractions .

Os inibidores de esteróide sulfatase de acordo com a invenção presente também incluem os seus tautómeros, os seus isómeros geométricos, as suas formas opticamente activas tais como enantiómeros, diastereómeros e as suas formas racemato, bem como as dos seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.The steroid sulfatase inhibitors according to the present invention also include their tautomers, their geometric isomers, their optically active forms such as enantiomers, diastereomers and their racemate forms, as well as those of their pharmaceutically acceptable salts .

As referências que se citam neste documento consideram-se deste modo incorporadas por citação, integralmente. A invenção presente não deve ter o seu âmbito limitado pelas concretizações específicas descritas neste documento, que se pretende sejam simples ilustrações de aspectos individuais da invenção, e os métodos e as componentes funcionalmente equivalentes estão abrangidos pelo âmbito da invenção. De facto, quando os especialistas da técnica se familiarizarem com a descrição que antecede e os desenhos que a acompanham, tornar-se-lhes-ão aparentes diversas modificações da invenção, para além daquelas que se ilustram e descrevem neste documento. Pretende-se que essas modificações sejam abrangidas pelo âmbito das reivindicações apensas. Síntese de inibidores de esteróide sulfatase:The references cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety. The present invention should not be limited in scope by the specific embodiments described herein, which are intended to be simple illustrations of individual aspects of the invention, and functionally equivalent methods and components are within the scope of the invention. In fact, when those skilled in the art become familiar with the foregoing description and the accompanying drawings, various modifications of the invention will become apparent to those other than those illustrated and described herein. Such modifications are intended to fall within the scope of the appended claims. Synthesis of steroid sulfatase inhibitors:

Podem preparar-se os inibidores de esteróide sulfatase a partir de matérias-primas facilmente disponí- 49 ΡΕ2323646 veis, recorrendo a métodos e a processos que o indivíduo especializado conhece. Entender-se-á que quando se citam condições experimentas típicas ou preferidas (isto é, temperaturas reaccionais, tempos, moles de reagentes, solventes, etc.), também se podem utilizar outras condições experimentais a não ser quando se afirmar algo em contrário. As condições reaccionais óptimas poderão variar consoante os reagentes específicos ou os solventes utilizados, mas um especialista da técnica pode determinar estas condições recorrendo a processos de optimização. As vias sintéticas para se obterem os compostos que são inibidores de esteróide sulfatase e nomeadamente os sulfamatos estão descritas nos WO 2007/099.304; WO 04/085.459; WO 03/033.518; WO 96/05-216; Woo et al., 2000, Chemistry & Biology, 7(10), 773-791; Fischer et al., 2003, Biorg. Med. Chem., 1685; Leese et al., 2005, J. Med. Chem., 48, 5243-5256 e em Horwarth et al., 1994, J. Med. *Chem., 37, 219-221.Steroid sulfatase inhibitors may be prepared from easily available raw materials using methods and processes that the skilled person knows. It will be understood that when typical or preferred experimental conditions (i.e., reaction temperatures, times, moles of reactants, solvents, etc.) are cited, other experimental conditions may also be used unless otherwise stated. Optimum reaction conditions may vary depending on the specific reactants or solvents used, but one skilled in the art can determine these conditions by optimizing processes. Synthetic routes to the compounds which are steroid sulfatase inhibitors and in particular the sulfamates are described in WO 2007/099304; WO 04/08459; WO 03 / 033,518; WO 96/05516; Woo et al., 2000, Chemistry & Biology, 7 (10), 773-791; Fischer et al., 2003, Biorg. Med. Chem., 1685; Leese et al., 2005, J. Med. Chem., 48, 5243-5256 and Horwarth et al., 1994, J. Med. Chem., 37, 219-221.

Quando os métodos sintéticos acima não forem aplicáveis para se obterem inibidores de esteróide sulfatase consoante a invenção e/ou os intermediários necessários, devem utilizar-se métodos de preparação adequados que um especialista da técnica conhece. Em geral, as vias sintéticas para quaisquer inibidores de esteróide sulfatase dependerão dos substituintes específicos em cada molécula e da facilidade em se dispor dos intermediários necessários; mais uma vez, estes factores podem ser levados em conta por indivíduos com conhecimentos médios da 50 ΡΕ2323646 técnica, para o conjunto dos métodos de protecção e de desprotecção, veja-se Philip J. Kocienski, em "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag, Estugarda, 2005, e Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts em "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 4a Edição, 2006. Podem isolar-se os compostos desta invenção em associação com moléculas de solvente, por cristalização decorrente da evaporação de um solvente apropriado. Os sais de adição a um ácido aceitáveis do ponto de vista farmacêutico do inibidor de esteróide sulfatases, que contenham um centro básico, podem ser preparados de um modo convencional. Por exemplo, pode tratar-se uma solução da base livre com um ácido adequado, quer por si sós, ou numa solução adequada, isolando-se o sal resultante quer por filtração, quer por evaporação do solvente reaccional em vazio, os sais de adição a uma base aceitáveis do ponto de vista farmacêutico base podem ser obtidos de uma forma análoga tratando uma solução de um inibidor de esteróide sulfatase com uma base adequada. Ambos os tipos de sais podem ser formados ou intertransformados utilizando técnicas com resinas de permuta iónica.When the synthetic methods above are not applicable to obtain steroid sulfatase inhibitors according to the invention and / or the necessary intermediates, suitable preparation methods known to the skilled person should be used. In general, the synthetic routes for any steroid sulfatase inhibitors will depend on the specific substituents in each molecule and on the ease of having the required intermediates; again, these factors may be taken into account by those of ordinary skill in the art, for all methods of protection and deprotection, see Philip J. Kocienski, " Protecting Groups ", Georg Thieme Verlag , Stuttgart, 2005, and Theodora W. Greene and Peter GM Wuts in " Protective Groups in Organic Synthesis ", Wiley Interscience, 4th Edition, 2006. The compounds of this invention can be isolated in association with solvent molecules by crystallization evaporation of an appropriate solvent. Pharmaceutically acceptable acid addition salts of the steroid inhibitor sulfatases, which contain a basic center, can be prepared in a conventional manner. For example, a solution of the free base may be treated with a suitable acid either alone, or in a suitable solution, by isolating the resulting salt either by filtration, or by evaporation of the reaction solvent under vacuum, the addition salts to a base pharmaceutically acceptable base can be obtained in an analogous manner by treating a solution of a steroid sulfatase inhibitor with a suitable base. Both types of salts may be formed or intertransformed using techniques with ion exchange resins.

Em quanto se segue, a invenção presente será ilustrada através de alguns exemplos, que não devem ser considerados como limitativos do âmbito da invenção.In what follows, the present invention will be illustrated by way of some examples, which are not to be construed as limiting the scope of the invention.

As abreviaturas que se seguem referem-se respectivamente às definições adiante: 51 ΡΕ2323646 dGA (dias de idade gestacional), h (hora), IM (intramuscular), i.g. (intragástrica), i.v. (endovenosa), kg (quilograma), MBq (mega-Becquerel), ym (micrómetro), mg (miligrama), min (minuto), vim (miliunidade) , p.c. (após o coito), ACTH, (Hormona AdrenoCorticoTrópica), AF (fluido amniótico), CRF (Factor de Libertação Cortical), DHEAS (Sulfato de Desidro-epiandrosterona), EDTA (ácido etilenodiamino-tetra-acético), EIS (sulfato de estrona), IP (placa de imagiologia), LC (Cromatografia liquida), MS (espectrometria de massa), OT (Oxitocina), PBMC (Célula mononuclear do sangue periférico), STS (esteróide sulfatase), STS-I (inibidor de esteróide sulfatase).The following abbreviations refer respectively to the definitions below: 51 ΡΕ2323646 dGA (days of gestational age), h (hour), IM (intramuscular), i.e. (intragastric), i.v. (intravenous), kg (kg), MBq (mega-Becquerel), ym (micrometer), mg (milligram), min (minute), vim (milliunit), p.c. (after intercourse), ACTH (Adreno-CorticoTropic Hormone), AF (amniotic fluid), CRF (Cortical Liberation Factor), DHEAS (Deshydro-epiandrosterone Sulphate), EDTA (ethylenediamine tetraacetic acid), EIS estrone), IP (imaging plate), LC (liquid chromatography), MS (mass spectrometry), OT (oxytocin), PBMC (peripheral blood mononuclear cell), STS (steroid sulfatase), STS-I sulfatase).

Exemplo 1: Medição da capacidade de atravessar a barreira da placenta A capacidade de um inibidor de esteróide sulfatase de acordo com a invenção para atravessa3 a barreira da placenta pode ser investiga como se segue. Esta experiência foi levada a cabo com um inibidor de esteróide sulfatase de acordo com a invenção (Sulfamato de Estradiol ou E2MATE) que se utiliza para o tratamento de sintomas relacionados com a deficiência em estrogénio em mulheres após a menopausa, ou que sofreram histerectomia.Example 1: Measurement of the ability to cross the placenta barrier The ability of a steroid sulfatase inhibitor according to the invention to cross the placenta barrier can be investigated as follows. This experiment was carried out with a steroid sulfatase inhibitor according to the invention (Estradiol Sulfamate or E2MATE) which is used for the treatment of estrogen deficiency-related symptoms in postmenopausal women or who have undergone hysterectomy.

Administrou-se a seis ratos albinos do sexo 52 ΡΕ2323646 feminino uma dose única bolus de 0,47 mg de Sulfamato de Estradiol marcado com 14C por kg. Administrou-se também uma dose de 1 mg/kg de Sulfamato de Estradiol a seis ratos albinos do sexo feminino, a três ratos albinos do sexo feminino grávidos e a quatro ratos pigmentados do sexo feminino, sob a forma de doses intragástricas. Sacrificaram-se os animais a diferentes alturas ao longo do tempo (fêmeas albino, i.v.: 15 min, 1 h, 3 h, 7 h, 1 dia e 7 dias; fêmeas albino i.g.: 15 min, 1 h, 3 h, 7 h, 1 dia e 7 dia; grávidas (18 dias p.c.) albino i.g.: 1 h, 7 h e 1 dia e fêmeas pigmentadas i.g.: 1 h, 1 dia, 7 dias e 14 dias - não se chegou a seccionar o animal dos 14 dias, uma vez que não se observaram quaisquer suspeitas de estruturas contendo melanina no animal de 7 dias). Congelaram-se os animais a temperaturas muito baixas com uma mistura de hexano com gelo seco e envolveram-se em blocos de carboximetilcelulose, que se congelaram e armazenaram a cerca de -20°C. Utilizaram-se padrões externos para uma avaliação semiquantitativa dos radioluminogramas, e estes foram preparados por adição de um concentrado de eritrócitos com diversas concentrações de radioactividade de 14C. Furaram-se diversos poros num bloco em separado feito de carboximetilcelulose, encheram-se com os padrões externos e congelaram-se a cerca de -20°C. Obtiveram-se secções sagitais com uma espessura de 50 pm do corpo inteiro de cada animal bem como do padrão externo, recorrendo a um criomicrótomo Leica CM 3600. Depois de se liofilizarem as secções no crióstato durante um periodo mínimo de 48 horas, expuseram-se a uma Placa de Imagiologia 53 ΡΕ2323646 (IP) durante um período de 4 a 24 horas e varreu-se a IP com o analisador de bioimagiologia BAS 2000. Para avaliação, relacionaram-se as amostras de padrão externo com uma escala colorida utilizando o programa AIDA (Advanced Image Data Analysis, versão 3.10, Raytest, Alemanha), representando cada cor uma concentração de radioactividade específica (MBq). Compararam-se os diferentes tecidos com os padrões externos de um modo semi-quantitativo e determinaram-se gamas de concentração. A distribuição do marcador radiológico pelos corpos dos animais albinos grávidos era semelhante à distribuição nos corpos dos ratos fêmeas albinos após administração intra-gástrica. Passada 1 h após a dose, as concentrações em 14C eram ligeiramente superiores nos animais em estado de gravide, e ao fim de 7 h a concentração geral em radiomarcador era menor do que nos animais que não estavam em estado de gravidez, as concentrações em radiomarcador de 14C no feto, no fígado do feto e na placenta integravam a gama elevada 1 h após a dose. A glândula mamária e as membranas fetais denotavam concentrações médias. Às 7 h e 1 dia após a dose, as concentrações em 14C diminuiram, mas ainda eram intermédias entre as menores gamas de dose elevada e as maiores gamas de dose baixa.Six female 52 ΡΕ2323646 female albino rats were given a single bolus dose of 0.47 mg of 14 C-labeled Estradiol Sulfamate per kg. A dose of 1 mg / kg Estradiol Sulfamate was administered to six female albino rats, three pregnant female albino rats and four female pigmented rats as intragastric doses. The animals were sacrificed at different heights over time (albino females, iv: 15 min, 1 h, 3 h, 7 h, 1 day and 7 days, females albino ig: 15 min, 1 h, 3 h, 7 h, 1 day and 7 day, pregnant (18 days pc) albino ig: 1 h, 7 h and 1 day and pigmented females ig: 1 h, 1 day, 7 days and 14 days - days, since no suspicions of melanin-containing structures were observed in the 7-day old animal). The animals were frozen at very low temperatures with a dry ice hexane mixture and wrapped in blocks of carboxymethylcellulose, which were frozen and stored at about -20 ° C. External standards were used for a semiquantitative evaluation of radioluminograms, and these were prepared by addition of a packed red blood cell at various concentrations of 14 C radioactivity. Several pores were punched into a separate block made of carboxymethylcellulose, filled to the outside standards and frozen at about -20 ° C. Sagittal sections having a thickness of 50 μm were obtained from the whole body of each animal as well as from the external standard using a Leica CM 3600 cryomicrotome. After sections on the cryostat were lyophilized for a minimum period of 48 hours, to an Imaging Plate 53 ΡΕ2323646 (PI) for a period of 4 to 24 hours and was IP-swept with the BAS 2000 bioimaging analyzer. For evaluation, external pattern samples were mapped using a color scale using the program AIDA (Advanced Image Data Analysis, version 3.10, Raytest, Germany), each color representing a specific concentration of radioactivity (MBq). The different tissues were compared to the external standards in a semi-quantitative fashion and concentration ranges were determined. The distribution of the radiological marker by the bodies of the pregnant albino animals was similar to the distribution in the bodies of the female albino rats after intragastric administration. After 1 h post dose, 14 C concentrations were slightly higher in pregnant animals, and after 7 h general radiolabel concentration was lower than in non-pregnant animals, the radiolabel concentrations of 14C in the fetus, liver of the fetus and placenta were in the high range 1 hour after the dose. The mammary gland and fetal membranes denoted mean concentrations. At 7h and 1 day post dose, 14C concentrations decreased but were still intermediate between the lower high dose ranges and the higher low dose ranges.

Estes resultados indicaram que um inibidor de esteróide sulfatase de acordo com a invenção (Sulfamato de Estradiol ou E2MATE) e/ou o seu principal metabolito, um 54 ΡΕ2323646 inibidor de esteróide sulfatase de acordo com a invenção (Sulfamato de Estrona ou EI MATE) passava através da barreira da placenta de um modo reversível, o que suporta uma disponibilidade local do inibidor de esteróide sulfatase de acordo com a invenção, para uma actividade eficaz na prevenção/tratamento das contracções uterinas prematuras.These results indicated that a steroid sulfatase inhibitor according to the invention (Estradiol Sulfamate or E2MATE) and / or its main metabolite, a 54 ΡΕ2323646 steroid sulfatase inhibitor according to the invention (Estrone Sulfamate or EI MATE) passed through the placenta barrier in a reversible manner, which supports a local availability of the steroid sulfatase inhibitor according to the invention, for an activity effective in preventing / treating premature uterine contractions.

Exemplo 2: Toxicidade no desenvolvimento no ratoExample 2: Developmental toxicity in rat

Pode investigar-se tal como se segue a segurança da utilização de um inibidor de esteróide sulfatase de acordo com a invenção, medida pela ausência de efeitos ou pelos efeitos ligeiros induzidos no desenvolvimento do feto durante a gestação em ratos fêmea grávidos.The safety of the use of a steroid sulfatase inhibitor according to the invention as measured by the absence of effects or the slight effects induced on the development of the fetus during pregnancy in pregnant female rats can be investigated as follows.

Investigaram-se os efeitos de um inibidor de esteróide sulfatase de acordo com a invenção (Sulfamato de Estradiol ou E2MATE) sobre o desenvolvimento embriónico ou do feto em ratos, quando se administrou durante o período da organogénese (Dias 6 a 17 da gestação). Dosearam-se quatro grupos de 20 ratos Sprague-Dawley fêmea com a mesma data de acoplamento, com 0 (Controlo), 7,5, 22 ou 60 yg/kg/dia de sulfamato de estradiol, desde o Dia 6 ao Dia 17 da gestação. Doseou-se mais um grupo de 20 fêmeas com etinilestradiol a 80 yg/kg/dia, que foi utilizado a título de controlo positivo.The effects of a steroid sulfatase inhibitor according to the invention (Estradiol Sulfamate or E2MATE) on embryonic or fetal development in rats when administered during the period of organogenesis (Days 6 to 17 of gestation) were investigated. Four groups of 20 female Sprague-Dawley rats with the same coupling date were dosed with 0 (Control), 7.5, 22 or 60æg / kg / day of estradiol sulphamate, from Day 6 to Day 17 of gestation. A further group of 20 females with ethinylestradiol at 80æg / kg / day was dosed, which was used as a positive control.

Registaram-se as observações clínicas, a massa 55 ΡΕ2323646 corporal e o consumo de alimentos, bem como o progresso e o resultado da gravidez, no Dia 20 da gestação. Avaliou-se em todos os fetos o exame da patologia fetal, para se detectarem anormalidades e variações.Clinical observations, body mass and food consumption, as well as progress and outcome of pregnancy, were recorded at Day 20 of gestation. Fetal pathology was evaluated in all fetuses to detect abnormalities and variations.

Considerou-se que o teor correspondente a Nenhum Efeito Observado (NOEL) para o sulfamato de estradiol, no que toca a toxicidade em fêmeas, era de cerca de 7,5 pg/kg/dia. A toxicidade para fêmeas observada as doses mais elevadas limitava-se a uma diminuição do consumo de alimentos e a uma diminuição associada da massa corporal durante a gestação. A cerca de 22 pg/kg/dia, um inibidor de esteróide sulfatase de acordo com a invenção (Sulfamato de Estradiol ou E2MATE) e a cerca de 80 mcg/kg/dia de Etinilestradiol (controlo positivo) observaram-se alguns efeitos ligeiros sobre os fetos, mas nenhuma acção teratogénica.The No No Observed Effect (NOEL) content for estradiol sulfamate, as it pertains to female toxicity, was considered to be about 7.5 pg / kg / day. Toxicity to females observed at the highest doses was limited to a decrease in food consumption and an associated decrease in body mass during gestation. At about 22 pg / kg / day, a steroid sulfatase inhibitor according to the invention (Estradiol Sulfamate or E2MATE) and at about 80 mcg / kg / day of Ethinyl Estradiol (positive control) some slight effects were observed fetuses, but no teratogenic action.

Considerou-se portanto que o Teor com Nenhum Efeito Adverso Observado (NOAEL) para o sulfamato de estradiol e no tocante ao desenvolvimento fetal, era de cerca de 22 pg/kg/dia.It was therefore considered that the No Adverse Effect Level (NOAEL) for estradiol sulfamate and for fetal development was about 22 pg / kg / day.

Exemplo 3: Toxicidade no desenvolvimento no coelhoExample 3: Developmental Toxicity in Rabbit

Pode investigar-se tal como se segue a segurança da utilização de um inibidor de esteróide sulfatase de 56 ΡΕ2323646 acordo com a invenção, medida pela ausência de efeitos ou pelos efeitos ligeiros induzidos no desenvolvimento do feto durante a gestação em coelhas grávidas.The safety of the use of a 56 ΡΕ2323646 steroid sulfatase inhibitor according to the invention can be investigated as measured by the absence of effects or slight induced effects on the development of the fetus during pregnancy in pregnant rabbits.

Investigaram-se os efeitos de um inibidor de esteróide sulfatase de acordo com a invenção (Sulfamato de Estradiol ou E2MATE) sobre o desenvolvimento embriónico ou do feto em coelhas, quando se administrou durante o periodo da organogénese (Dias 6 a 18 da gestação). Dosearam-se quatro grupos de entre 20 e 25 coelhos New Zealand White fêmeas com a mesma data de acoplamento, com 0 (Controlo) , 5, 10, 15 ou 20 yg/kg/dia de sulfamato de estradiol, desde o Dia 6 ao Dia 18 da gestação. Doseou-se mais um grupo de 20 fêmeas com etinilestradiol a 50 yg/kg/dia, que foi utilizado a titulo de controlo positivo. Registaram-se as observações clinicas, a massa corporal e o consumo de alimentos, bem como o progresso e o resultado da gravidez, no Dia 28 da gestação. Avaliou-se em todos os fetos o exame da patologia fetal, para se detectarem anormalidades e variações.The effects of a steroid sulfatase inhibitor according to the invention (Estradiol Sulfamate or E2MATE) on embryonic or fetal development in rabbits when administered during the period of organogenesis (Days 6 to 18 of gestation) were investigated. Four groups of 20 to 25 female New Zealand White rabbits with the same coupling date were dosed with 0 (Control), 5, 10, 15 or 20æg / kg / day of estradiol sulphamate, from Day 6 to Day 18 of gestation. A further group of 20 females with ethinylestradiol at 50æg / kg / day was dosed, which was used as a positive control. Clinical observations, body mass and food intake, as well as progress and outcome of pregnancy, were recorded on Day 28 of gestation. Fetal pathology was evaluated in all fetuses to detect abnormalities and variations.

Considerou-se que o teor correspondente a Nenhum Efeito Observado para o sulfamato de estradiol, no que toca a toxicidade materna durante o periodo da organogénese, era de cerca de 5 yg/kg/dia. Os efeitos maternos relacionados com a dosagem eram caracterizados por e limitados a uma diminuição do consumo de alimentos e a uma diminuição associada da massa corporal. O sulfamato de estradiol era em geral mais bem tolerado pelas fêmeas deste estudo do que 57 ΡΕ2323646 o etinilestradiol (controlo positivo. Considerou-se portanto que o Teor com Nenhum Efeito Adverso Observado (NOAEL) após tratamento com E2MATE, era portanto de cerca de 15 yg/kg/dia.The content corresponding to No Observed Effect for estradiol sulphamate, with respect to maternal toxicity during the period of organogenesis, was considered to be about 5 æg / kg / day. Maternal effects related to dosing were characterized by and limited to a decrease in food consumption and an associated decrease in body mass. Estradiol sulfamate was generally better tolerated by females in this study than ethinylestradiol (positive control). Therefore, the No Adverse Effect Observed (NOAEL) content after treatment with E2MATE was therefore considered to be about 15 yg / kg / day.

Exemplo 4: Inibição das contracções uterinas induzidas por OTExample 4: Inhibition of uterine contractions induced by OT

Podem testar-se os inibidores de esteróide sulfatase de acordo com a invenção quanto à sua actividade na inibição e/ou diminuição do trabalho de parto entes do termo com o ensaio que se segue, nomeadamente para se estabelecer o inicio/duração da acção, e as concentrações eficazes no plasma que se traduzem pelo bloqueio das contracções uterinas induzidas por OT em macacas Rhesus grávidas.The steroid sulfatase inhibitors according to the invention can be tested for their activity in inhibiting and / or decreasing labor of the term with the following test, in particular to establish the onset / duration of the action, and the effective concentrations in plasma which result in the blockade of OT-induced uterine contractions in pregnant Rhesus monkeys.

Farmacocinética & Farmacodinâmica em MacacasPharmacokinetics & Pharmacodynamics in Macaques

GrávidasPregnant

Instrumentam-se por via cirúrgica 3 macacas Rhesus em coletes (a cerca de 55 dGA) e com dispositivos de protecção de cateter (a cerca de 70 dGA) . Regista-se a hemodinâmica fetal por Ultra-sonografia Doppler a cerca de 75-79 dGA e durante todo o período do estudo a cerca de 86 dGA, a cerca de 113-115 dGA, a cerca de 129-131 dGA, a cerca de 141-143 dGA, a cerca de 157-159 dGA e a cerca de 165-175 dGA: utiliza-se uma injecção com Cetamina (10-20 mg, i.v.) para proporcionar uma sedação ligeira durante o 58 ΡΕ2323646 doseamento oral, seguida por uma injecção IM de 100 mg para o procedimento habitual com ultra-sons (45 min). A cerca do 80 dGA administra-se uma dose oral única de um inibidor de esteróide sulfatase de acordo com a invenção (Sulfamato de Estradiol ou E2MATE) a uma dosagem de cerca de 0,2- ou 1- ou 4 mg/kg. Deixa-se passar um período mínimo de 14 dias para os metabolitos saírem do organismo.Three Rhesus macaques are dressed surgically in vests (at about 55 dGA) and with catheter protection devices (at about 70 dGA). Fetal hemodynamics are recorded by Doppler ultrasonography at about 75-79 dGA and throughout the study period at about 86 dGA, at about 113-115 dGA, at about 129-131 dGA, at about 141-143 dGA at about 157-159 dGA and at about 165-175 dGA: an injection with Ketamine (10-20 mg, iv) is used to provide slight sedation during the 58 ΡΕ2323646 oral dosage, followed by a 100 mg IM injection for the usual ultrasound procedure (45 min). At about 80 dGa a single oral dose of a steroid sulfatase inhibitor according to the invention (Estradiol Sulfamate or E2MATE) is administered at a dosage of about 0.2- or 1- or 4 mg / kg. A period of at least 14 days is allowed for the metabolites to leave the body.

Na altura do 100 dGA repete-se então a dosagem com Sulfamato de Estradiol duas vezes por semana (a cerca de 4 em 4 dias) até à altura do 160 dGA (por exemplo o 156 dGA). Obtêm-se amostragens frequentes do sangue ao longo de um período de 5 dias após a administração da dose única, e dos Io e último dias da administração repetida (ou mais, com base no ti/2) · As amostras de sangue (3 mL) , foram repartidas por uma análise de Sulfamato de Estro-na/exposição total do sangue a Sulfamato de Estrona (sangue inteiro recolhido em tubos revestidos com EDTA) e dosagem da actividade STS em PBMC, bem como painel de esteróides. Conduzem-se monitorizações não invasivas fetais (isto é, hemodinâmica cardiovascular e medições do crescimento por Doppler de ultra-sons). Conduzem-se exames/esfregaços periódicos do colo do útero durante todo o estudo. Leva-se a cabo um parto por secção cesariana no 160 dGA (para se recolher sangue, fluido amniótico e tecidos).At the time of 100 dGA the dosage with Estradiol Sulfamate is repeated twice a week (at about 4 in 4 days) up to 160 dGA (for example 156 dGA). Frequent blood samplings are taken over a period of 5 days following single dose administration and the last and last days of repeated administration (or more, based on ti / 2). Blood samples (3 mL ), were divided by an analysis of Estro-na Sulfamate / total blood exposure to Estrone Sulfamate (whole blood collected in EDTA-coated tubes) and dosing of STS activity in PBMC as well as steroid panel. Non-invasive fetal monitoring (i.e., cardiovascular hemodynamics and ultrasound Doppler growth measurements) is conducted. Periodic examinations / smears of the cervix are performed throughout the study. A cesarean section is delivered in 160 dGA (to collect blood, amniotic fluid and tissues).

Determinam-se os seguintes parâmetros: ΡΕ2323646 59 • Teores maternos em Sulfamato de Estradiol e no seu principal metabolito Sulfato de Estrona (teores fetais na altura da cesariana), em sangue inteiro por LC-MS/MS; • Actividade inibidora de STS nos PBMC maternos (teores fetais na altura da cesariana) medidos por radioavaliação (contagem da cintilação liquida em modo dual (3H/14C) tal como se segue: mediu-se a transformação do sulfato de estrona em estrona por STS utilizando contagem da cintilação liquida. Relacionou-se a actividade STS com o número de células presentes e o conteúdo proteico da amostra. Contaram-se as células por um ensaio de fluorescência correlacionando o sinal de ADN com o número de células, e o conteúdo proteico foi determinado pelo método de Bradford (Bradford, 1976, Anal. Biochem., 72, 248). Avaliou-se a actividade STS adicionando sulfato de estrona marcada com tritio. Depois da incubação, extraiu-se a estrona transformada (ainda radiomarcada) com a mistura de solventes de cintilação orgânica enquanto o sulfato de estrona remanescente permanecia na amostra aquosa. Adicionou-se estrona-14C antes da extracção a titulo de padrão interno. Mediu-se a actividade da estrona por cintilação liquida. 60 ΡΕ2323646 • O painel de esteróides maternos determinou androstenodiona, DHEA-S, DHEA, estradiol, estrona, progesterona, cortisol (fluido fetal e amniótico na altura da cesariana), por Elisa, LC-MS/MS ou radioimunoensaio, consoante a hormona; • Fez-se a análise da actividade STS bem como do Sulfamato de Estradiol e do seu metabolito activo principal Sulfamato de Estrona no tecido da placenta (na altura da cesariana), respecti-vamente por radioensaio e LC-MS/MS,; • Analisaram-se tecidos fetais (tais como do figado) e e gestacionais para determinar actividade STS, Sulfamato de Estradiol e o seu principal metabolito activo Sulfamato de Estrona (na altura da cesariana).The following parameters are determined: ΡΕ2323646 59 • Maternal levels in Estradiol Sulfamate and its main metabolite Estrone Sulfate (fetal levels at the time of cesarean section), whole blood by LC-MS / MS; • Inhibitory activity of STS in maternal PBMC (fetal levels at the time of cesarean section) measured by radio-evaluation (dual-mode liquid (3 H / 14 C) scintillation counting as follows: the transformation of estrone sulphate into estrone by STS using liquid scintillation counting STS activity was correlated with the number of cells present and the protein content of the sample The cells were counted by a fluorescence assay correlating the DNA signal with the number of cells and the protein content was determined by the Bradford method (Bradford, 1976, Anal. Biochem., 72, 248) .STS activity was assessed by adding tritium-labeled estrone sulphate.After incubation, transformed (still radiolabeled) estrone was extracted with the mixture of organic scintillation solvents while the remaining estrone sulphate remained in the aqueous sample. Estrone-14C was added before extraction as an internal standard. estrone activity by liquid scintillation. 60 ΡΕ2323646 • The panel of maternal steroids determined androstenedione, DHEA-S, DHEA, estradiol, estrone, progesterone, cortisol (fetal fluid and amniotic at the time of cesarean section), by Elisa, LC-MS / MS or radioimmunoassay, depending on the hormone; • STS activity as well as Estradiol Sulfamate and its main active metabolite Estrone Sulfamate were analyzed in the placenta tissue (at the time of cesarean section), respectively by radioassay and LC-MS / MS ,; • Fetal (such as liver) and gestational tissues were analyzed to determine STS activity, Estradiol Sulfamate and its main active metabolite Estrone Sulfamate (at the time of cesarean section).

Farmacocinética & Sensibilidade à Oxitocina em Macacas GrávidasPharmacokinetics & Sensitivity to Oxytocin in Pregnant Macaques

Leva-se a cabo o mesmo protocolo experimental que se descreveu acima, mas fazendo-se uma provocação de sensibilidade à oxitocina (OT) na altura do 75-79 dGA, com doses incrementais de OT conseguidas aumentando a velocidade de infusão de uma diluição de OT de reserva (a 10 mU/ml) : Infusão de OT a 2 mU/kg/h, 2 mL/h de velocidade 61 ΡΕ2323646 de infusão (30 min) ; Infusão de OT a 4 mU/kg/h, 4 mL/h de velocidade de infusão (30 min) ; Infusão de OT a 8 mU/kg/h, 8 mL/h de velocidade de infusão (30 min) ; Infusão de OT a 16 mU/kg/h, 16 mL/h de velocidade de infusão (30 min); Infusão de OT a 32 mU/kg/h, 32 mL/h de velocidade de infusão (30 min) ; Infusão de OT a 64 mU/kg/h, 64 mL/h de velocidade de infusão (30 min).The same experimental protocol as described above was carried out, but a sensitivity challenge to oxytocin (OT) was performed at 75-79 dGA, with incremental OT doses achieved by increasing the rate of infusion of a dilution of OT infusion (at 10 mU / ml): OT infusion at 2 mU / kg / h, 2 mL / h at rate 61 ΡΕ2323646 infusion (30 min); OT infusion at 4 mU / kg / h, 4 mL / h infusion rate (30 min); OT infusion at 8 mU / kg / h, infusion rate 8 mL / h (30 min); OT infusion at 16 mU / kg / h, infusion rate 16 mL / h (30 min); OT infusion at 32 mU / kg / h, 32 mL / h infusion rate (30 min); OT infusion at 64 mU / kg / h, 64 mL / h infusion rate (30 min).

Na altura do 80 dGA, administra-se uma dose oral única de Sulfamato de Estradiol a cerca de 1 mg/kg. Segue-se um periodo de um minimo de 14 dias para os metabolitos saírem do organismo.At the time of 80 dAg, a single oral dose of Estradiol Sulfamate is administered at about 1 mg / kg. There is a period of at least 14 days for the metabolites to leave the body.

Na altura do 95 dGA, leva-se a cabo uma provocação á sensibilidade a oxitocina (OT) tal como se descreveu acima, na altura do 100 dGA, administra-se uma dose oral única de Sulfamato de Estradiol a 1 mg/kg. Segue-se um período de um mínimo de 14 dias para os metabolitos saírem do organismo. Repete-se este protocolo (provocação com OT seguida pela administração de Sulfamato de Estradiol cerca de 6 dias depois da provocação com OT e um periodo de um mínimo de 14 dias para os metabolitos saírem do organismo) até ao termo.At the time of 95 dGA, an oxytocin sensitivity (OT) challenge is performed as described above, at the time of 100 dGA, a single oral dose of Estradiol Sulfamate at 1 mg / kg is administered. There is a period of at least 14 days for the metabolites to leave the body. This protocol is repeated (OT challenge followed by administration of Estradiol Sulfamate about 6 days after challenge with OT and a period of at least 14 days for the metabolites to leave the body) to term.

Seguem-se os mesmos parâmetros que os que se descreveram no Exemplo 1.The same parameters as those described in Example 1 are followed.

Lisboa, 17 de Abril de 2012Lisbon, April 17, 2012

Claims

A steroid sulphatase inhibitor as well as pharmaceutically acceptable salts thereof or a pharmaceutically active derivative thereof for the preparation of a pharmaceutical composition for treatment or prophylaxis of a disease or condition associated with premature uterine contractions.

A use according to claim 1, wherein the steroid sulfatase inhibitor is a sulfamate.

A use according to claims 1 or 2, wherein the steroid sulfatase inhibitor is a sulfamate of Formula (I): wherein R 1 and R 2 are independently selected from H optionally substituted C1 -C6 alkyl, optionally substituted C2 -C6 alkenyl, optionally substituted C2 -C6 alkynyl, optionally substituted C3 -C8 cycloalkyl, optionally substituted heterocycloalkyl, optionally substituted acyl, 2 ΡΕ2323646 aryl, heteroaryl, Optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl-heteroaryl, optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl-C 3 -C 8 -alkyl, optionally substituted C 1 -C 6 -heterocycloalkyl, optionally substituted aryl-C 1 -C 6 -alkyl, heteroaryl C 1 -C 6 -alkyl optionally substituted, Optionally substituted C 1 -C 6 -cycloalkyl-optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl and optionally substituted heterocycloalkyl-C 1 -C 6 -alkyl or R 1 and R 2 are as defined in formula n is an optionally substituted alkenyl group; R 3 is a group selected from the group of Formulas (II), (III) and (IV):

in which R4 and R5 are independently selected from H; halogen; nitro; amino; optionally substituted sulfanyl; optionally substituted acyl; optionally substituted thioalkyl; optionally substituted C1 -C6 alkyl; optionally substituted C2-C6 alkenyl; optionally substituted alkoxy; optionally substituted alkoxyalkyl, optionally substituted aminoalkyl; optionally substituted C3-C8 cycloalkyl; and optionally substituted aryl; R 6, R 7, R 8, R 9, R 10, R 11, R 12, R 13, and R 14 are independently selected from H; OH; Halogen and optionally substituted C1-6 alkyl; R is selected from H; OH; halogen; sulfamate and optionally substituted C1 -C8 alkyl; R 2, R 3 and R 4 are independently selected from H; OH; halogen; optionally substituted C1 -C6 alkyl; optionally substituted C2-C6 alkenyl; alkoxy optionally substituted; optionally substituted acylamino; optionally substituted amino and optionally substituted sulfonyl; R19 and R20 are independently selected from H; OH; halogen; optionally substituted C1 -C6 alkyl; optionally substituted C2-C6 alkenyl; optionally substituted alkoxy; optionally substituted acylamino; optionally substituted amino and optionally substituted sulfonyl; or R 19 and R 20 together form an optionally substituted C 3 -C 14 cycloalkyl ring; R 21 is selected from H and optionally substituted C 1-6 alkyl; R 22 and R 23 are independently selected from H; OH; halogen; optionally substituted C1 -C6 alkyl; D is a ring selected from optionally substituted C3-C8 cycloalkyl and optionally substituted heterocycloalkyl; X is selected from O, NR21 andCR22R23.

A use according to any one of claims 1 to 3, wherein the steroid sulfatase inhibitor is a sulfamate of Formula (I) in which at least one of R1 and R2 is H.

A use according to any one of claims 1 to 4, wherein the steroid sulfatase inhibitor is a sulfamate of Formula (I) in which R 3 is of Formula (II).

A use according to any one of claims 1 to 5, wherein the steroid sulfatase inhibitor is a sulfamate of Formula (I) in which R 3 has Formula (II '):

Wherein R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 and R14 are as defined in any one of the preceding claims; R 24 and R 25 are independently selected from H; OH; halogen; optionally substituted C1-6 alkyl; optionally substituted C2-C6 alkenyl; optionally substituted alkoxy; optionally substituted acylamino; optionally substituted amino and optionally substituted sulfonyl; Y is selected from optionally substituted acyl; optionally substituted alkoxy; -C (O) -; optionally substituted C1-6 alkyl; optionally substituted C2-C6 alkenyl; Optionally substituted C2-C6 alkynyl; ON-OR and CR R; R26 and R27 are independently selected from H; 5 ΡΕ2323646 OH; nitrile; optionally substituted sulfamate; optionally substituted alkoxy; optionally substituted carbonyl; amino; nitrile; optionally substituted C1 -C6 alkyl; optionally substituted C2-C6 alkenyl; optionally substituted aryl; optionally substituted heteroaryl; aryl-C 1-6 alkyl optionally substituted; optionally substituted aminocarbonyl; optionally substituted acylamino; optionally substituted alkoxycarbonyl; and optionally substituted sulfonyloxy; R29 is selected from H; optionally substituted C1-C6 alkyl and optionally substituted carbonyl.

A use according to any one of claims 1 to 5 in which the steroid sulfatase inhibitor is a sulfamate of Formula (I) in which R 3 has Formula (II '):

in which R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R, R14 and R25 are as defined in any one of the preceding claims; R28 is selected from H; OH; optionally substituted C1 -C6 alkyl; optionally substituted C2-C6 alkenyl; aryl-optionally substituted C1-C6 alkyl; heteroaryl-C1 -C6 -alkyl optionally-6 ΡΕ2323646 is substituted; optionally substituted C 3 -C 8 -cycloalkyl-alkyl such as optionally substituted cyclopropylmethyl; optionally substituted aryl; optionally substituted heteroaryl; optionally substituted C3-C8 cycloalkyl; and optionally substituted heterocycloalkyl.

A use according to any one of claims 1 to 5, wherein the steroid sulfatase inhibitor is a sulfamate of Formula (I), wherein R is Formula (II '):

R14, R24 and R25 are as defined in any one of the preceding claims; X is selected from N and O.

A use according to any one of claims 1 to 4, wherein the steroid sulfatase inhibitor is a sulfamate of Formula (I), wherein R 3 is of Formula (III).

A use according to claim 9, in which R 3 has Formula (III '): 7 ΡΕ2323646

in which R 4, R 9, R 10, R 11, R 12, R 13, R 14, R 15, R 24 and R 25 are as defined in any one of the preceding claims; Z is CR30; R30 is selected from H and optionally substituted C1 -C6 alkyl.

A use according to any one of claims 1 to 4, wherein the steroid sulfatase inhibitor is a sulfamate of Formula (I), wherein R 3 is of Formula (IV).

A use according to claim 11, in which R 3 has Formula (IV):

(IV) in which R16, R17 and R18 are as defined in any one of the preceding claims; n is an integer selected from 3 to 14. ΡΕ2323646

A use according to any one of claims 1 to 6, wherein the steroid sulfatase inhibitor is a sulfamate of Formula (I) in which R 3 has Formula (II ') and Y is selected from -C 0) -, C (OH) R 27 and CHR 27; R 27 is as defined in any one of the preceding claims.

A use according to any one of claims 1 to 13, wherein the condition of premature uterine contractions is pre-term labor.

A use according to any one of claims 1 to 14, wherein the steroid sulfatase inhibitor is administered in combination with a co-agent useful in the treatment of uterine contractions. April 17, 2012 1 ΡΕ2323646 REFERENCES CITED IN DESCRIPTION This list of references cited by the applicant is for the reader's convenience only. It is not part of the European patent document. While due care has been taken in compiling references, errors or omissions may not be excluded and the IEP declines any liability in this regard. Patent References cited in Description * WO 8615257 A 1 WG 04085459 A WO99S0453 A WG 03033518 A WG 2007998304 A 1 WO 9605216 Non-Patent Literature cited in the Description • Siemssy et al. Lancei, 2002, vot 360 (9344), 1488-87 • Barroe et al., OhsM Qymcol, 2006, vei 107 (-5), 1035-41 ♦ Med. Institutions or? Afedieir®, 2007, 388-428 * Norwitz et al. TM MwEngland Joitmal ofmdkím, 1939, VCi. 341,650-665 Reed. EMosr. 2005, vol. 26 (2), 171-202, Kussbaunrer, EXp & Tfmr. PMetâs, 2003, vol 13 (5), 005-625. Reed, EnuCcrt., R & v., 2005. vol 26 (2), 171-202 Purohit et al. J. stemkí Bkxtoem. Md. SM, 19S8. YOt 64 (5), 269-275 * Wiitue et al., M. Res. Res., Fet., 2805, Vol. 25 (2), 186-228 1 Rehringiatfs Ptarnaesuifeai Sdences. Uppincsii Wilams & VViiklns. 2005 * Woo et al. Otsmmy & MoSogy, 2800. vol., 7 (10). 773-791 * Fisctwr et al. Btorg Mea 'Ctem, 2003, 1685 * Leeseeiai. Meu et al., 2005, vol.48, 5243-5256, Kerwartt et al. J. Mean 1-984. J.S., 37, 219-221. Koeienskf. Proíscting Groups, Gesrg Thieme Vsrtag, 2005 * TheedoraW.Greeie; Petef S. M. Wisis. Proieetive Gnxsps in Qrganie Syníhssis. Wiisy iaieísessoes, 2005 * Bradferd. Ansi. Btochmi, 1976, vol. 72,248 1 Stetn et al. J. Chem., 1987, vol. 284, 13865-13872 Yen st. Ge., 1037, vol. 40, 443-454 * Sakura et al. J. Id. Dm .., 1997, vol., 20 (6), 807-10 * Horvath etai.ΒφβήΟ & η. 7h-f "Pstenis, 2QQ, v < x > 15 (11), 1541-1563 ♦ LangíirdT-Roos et al. δ #, 2006, WL 332 (7547). 937-9 Par Parohít. J. Sterqid. SM, 1998, goes. 09 (1-6), 227-238 • Nussbaumer et al Medfnaf Rsseaisft Revi & ws, 2004, Vol. 24 (4). 528, δ 76, Poirteret et al Exp & Tter. Paímís, 1383, vol.3 (8), 1083-1098