PT2089032E - Composição farmacêutica possuindo actividade antipsicótica, antidepressiva ou antiepiléptica com efeito secundário reduzido - Google Patents

Composição farmacêutica possuindo actividade antipsicótica, antidepressiva ou antiepiléptica com efeito secundário reduzido Download PDF

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PT2089032E
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acceptable acid
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Janos Egri
Kalman Takacs
Peter Literati Nagy
Zoltan Szilvassy
Kalman Tory
Laszlo Vigh
Jozsef Mandl
Balazs Suemegi
Sandor Bernath
Attila Kolonics
Gabor Balogh
Jesse Roth
Mike Brownstein
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Description

ΕΡ 2 089 032/PT
DESCRIÇÃO "Composição farmacêutica possuindo actividade antipsicótica, antidepressiva ou antiepiléptica com efeito secundário reduzido "
Campo do invento O invento refere-se a uma composição farmacêutica possuindo actividade antipsicótica, antidepressiva ou antiepiléptica com efeito secundário reduzido e a uma utilização de amidoxima 0-(3-piperidino-2-hidroxi-l-propil)-nicotínica ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável para a preparação de uma composição farmacêutica adequada para prevenir ou reduzir o efeito secundário que conduz a excesso de peso ou obesidade na medicação com um fármaco antipsicótico, antidepressivo ou antiepiléptico conhecido.
Antecedentes do invento
Os antipsicóticos são utilizados para o tratamento de perturbações psiquiátricas, particularmente esquizofrenia, enquanto os antidepressivos são administrados para aliviar os sintomas de depressão. Os fármacos antiepilépticos previnem ou reduzem a gravidade e frequência de convulsões em vários tipos de epilepsia. Muitos pacientes tratados com antipsicóticos e.g. olanzapina ou clozapina sentem acoria devido a uma falência na regulação da absorção pelo corpo, e assim, o tratamento conduz frequentemente a ganho de peso. Excesso de peso e mesmo obesidade podem ocorrer em 3-6 meses após o início do tratamento como evidenciado por relatórios sobre pacientes tratados [Blin 0. : A comparative review of new antipsychotics. Can. J. Psychiatry, 44, 235-44 (1999)]. De um modo similar, a medicação com muitos antidepressivos e.g. amitriptilina, imipramina etc. ou antiepilépticos (anticonvulsivos) e.g. ácido valpróico, valproato de sódio etc. resulta em ganho de peso que pode conduzir a obesidade [Ruetsch 0. et al., L'Encéphale, 31, 507-16 (2005)]. No caso de adultos, o excesso de peso é caracterizado por um índice de massa corporal de 25-30 kg/m2, enquanto um índice de massa corporal superior a 30 kg/m2 indica obesidade. 2 ΕΡ 2 089 032/ΡΤ Ο excesso de peso e a obesidade estão em si mesmo associados com hipertensão e alterações metabólicas anormais tais como resistência à insulina e dislipidemia que são factores de risco para a diabetes. Obesidade (particularmente adipose abdominal), resistência à insulina e dislipidemia são características principais "pré-diabetes" (síndroma metabólica) que conduz a diabetes mellitus do tipo 2. A diabetes está associada a complicações graves tais como retinopatia, nefropatia e neuropatia. Adicionalmente, a diabetes é acompanhada por mortalidade aumentada devido a um maior risco de doença cardiovascular.
Devido à administração intensiva e em crescimento de fármacos antipsicóticos, antidepressivos e antiepilépticos a pacientes nos E.U.A. e nos países desenvolvidos, os efeitos secundários indesejáveis anteriores são considerados como um problema crescente que está relacionado com taxas crescentes de mortalidade e morbilidade. Para além disso, pacientes requerendo um tratamento com um fármaco antipsicótico ou antidepressivo ou antiepiléptico podem decidir interromper o tratamento por causa do ganho de peso induzido.
Deste modo, o objectivo do invento é proporcionar uma composição farmacêutica possuindo actividade antipsicótica, antidepressiva ou antiepiléptica com efeito secundário reduzido no que se refere a ganho de peso que conduz a excesso de peso ou obesidade. A amidoxima 0-(3-piperidino-2-hidroxi-l-propil)-nicotínica (abreviada como BGP-15) foi patenteada em 1976 como um novo composto útil no tratamento de angiopatia diabética, uma complicação de diabetes que resulta na danificação de vasos sanguíneos. A patente básica é, entre outras, a US-P N.° 4 187 220. A US-P N.° 6 306 878 refere-se a um método para a protecção do genoma mitocôndrico e/ou da mitocôndria dos danos que conduzem a miopatias e a doenças neurodegenerativas que compreende administrar, a um paciente susceptível a estes danos, uma dose não tóxica eficaz de um derivado de ácido amidoxímico incluindo BGP-15. Uma miopatia preferida é a 3
ΕΡ 2 089 032/PT cardiomiopatia. Doenças neurodegenerativas incluem doença de Parkinson, doença de Huntington e esclerose lateral amiotrófica. A US-P N.° 6 458 371 refere-se a uma composição compreendendo 0,1-30% de um derivado de ácido hidroxímico incluindo BGP-15 como o ingrediente activo e um transportador que está na forma de um creme, loção, espuma ou pulverização. A composição é adequada para reduzir a incidência de danos provocados por luz por irradiação com UV-B. A US-P N.° 6 884 424 refere-se a um método para prevenir a queratose actínica por aplicação de um derivado de ácido hidroxímico incluindo BGP-15 à área de pele afectada. A US-P N.° 6 451 851 refere-se a um método de tratamento de um paciente padecendo de uma infecção virai compreendendo administrar ao paciente um quantidade farmaceuticamente eficaz de um agente antiviralmente activo conhecido em conjunto com um derivado de ácido hidroxímico incluindo BGP-15. A US-P N.° 6 440 998 refere-se a uma composição farmacêutica possuindo actividade antitumor com efeito secundário reduzido compreendendo cisplatina ou carboplatina e um derivado de ácido hidroxímico incluindo BGP-15. A US-P N.° 6 656 955 refere-se a uma composição farmacêutica possuindo actividade antitumor com efeito secundário reduzido compreendendo paclitaxel ou docetaxel e um derivado de ácido hidroxímico incluindo BGP-15. A US-P N.° 6 720 337 refere-se a uma composição farmacêutica possuindo actividade antitumor com efeito secundário reduzido compreendendo oxaliplatina e um derivado de ácido hidroxímico incluindo BGP-15. A US-P N.° 6 838 469 refere-se a uma composição farmacêutica possuindo actividade antitumor com efeito secundário reduzido compreendendo derivados de pirimidina e BGP-15. 0 Pedido de Patente PCT publicado sob o N.° WO 00107580 revelou resultados experimentais para o efeito antidiabético de BGP-15 no tratamento de diabetes mellitus do tipo 1. É de notar que a diabetes mellitus do tipo 1 é uma doença autoimune que ocorre numa idade jovem, enquanto a diabetes mellitus do 4 ΕΡ 2 089 032/ΡΤ tipo 2 é uma doença metabólica que ocorre numa idade mais velha. O Pedido de Patente PCT publicado sob o N.° WO 03/007951 refere-se a uma combinação farmacêutica de derivados de ácido hidroxímico incluindo BGP-15 e um agente activo antidiabético ou um agente anti-hiperlipidémico para a prevenção ou tratamento de um estado pré-diabético, síndroma X metabólico ou diabetes mellitus bem como de perturbações que estão associadas com os estados de doença acima listados, nomeadamente perturbações metabólicas endogénicas, resistência à insulina, dislipidemia, alopécia, eflúvio difuso e/ou perturbações endócrinas femininas baseadas na preponderância androgénica. Na descrição, resultados de laboratório indicam que a BGP-15 melhora, sinergicamente, o efeito dos agentes antidiabéticos conhecidos metformina e troglitazona, respectivamente. Os resultados de laboratório mostram também que a BGP-15 melhora por si só a sensibilidade â insulina (e assim, reduz a resistência à insulina) em animais tanto normais como hiper-colesterolémicos em relação ao controlo. O Pedido de Patente PCT publicado sob o N.° WO 2005/122678 refere-se à utilização de BGP-15 numa composição farmacêutica possuindo efeito pró-cinético (i.e. induz actividade no estômago e intestinos). 0 efeito pró-cinético inclui o possível tratamento de esofagite de refluxo, gastroparese, influenciando o fluxo biliar a partir da vesícula etc. 0 Pedido de Patente PCT publicado sob o N.° WO 2005/123049 refere-se â utilização de BGP-15 para génese mitocôndrica i.e. para aumentar o número de mitocôndrias nas células resultando num efeito corroborante. 0 Pedido de Patente PCT publicado sob o N.° WO 2006/079910 refere-se à utilização de BGP-15 para o tratamento de lesões na cavidade oral, especialmente doença periodontal. 5 ΕΡ 2 089 032/ΡΤ
Sumário do invento
Constatou-se que a amidoxima 0-(3-piperidino-2-hidroxipropil)-nicotínica ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável podem ser utilizados para a prevenção ou redução de ganho de peso ou obesidade num paciente tratado com um fármaco antipsicótico ou um fármaco antidepressivo ou um fármaco antiepiléptico.
Assim, o invento proporciona a utilização de amidoxima 0-(3-piperidino-2-hidroxi-l-propil)-nicotínica ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável para a preparação de uma composição farmacêutica adequada para prevenir ou reduzir o efeito secundário que conduz a excesso de peso ou obesidade na medicacão com um fármaco antipsicótico, antidepressivo ou antiepiléptico conhecido.
Adicionalmente, o invento proporciona uma composição farmacêutica possuindo actividade antipsicótica ou antidepressiva ou antiepiléptica com efeito secundário reduzido compreendendo um fármaco antipsicótico ou antidepressivo ou antiepiléptico conhecido e amidoxima 0-(3-piperidino-2-hidroxi-l-propil)-nicotínica ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável em mistura com um ou mais transportadores convencionais.
Descrição de concretizações preferidas
Um "antipsicótico" ou "agente antipsicótico" refere-se a um fármaco utilizado para tratar perturbações mentais graves (psicoses) incluindo esquizofrenia e mania. Alguns agentes antipsicóticos são administrados em pequenas doses para aliviar a ansiedade.
Um grupo preferido de antipsicóticos inclui derivados de fenotiazina de fórmula IA 6
ΕΡ 2 089 032/PT R2—ÇH—(CH^n-Rj
R3—CH I
IA e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, onde
Ri representa um grupo di(Ci-4 alquil) amino, 1-(Ci_4 alquil) piperidilo, 4-(Ci-4 alquil) piperazinilo ou 4-[2-hidroxi (C1-4 alquil) ] -1-piperazinilo, R2 e R3 significam, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo Ci-4 alquilo, R4 significa um átomo de hidrogénio ou halo, carboxi, um grupo C1-4 alcoxi, C1-4 alcanoilo, trif luorometilo, metilmercapto ou metilsulfinilo, e n tem um valor de 0 ou 1.
Adequadamente, na fórmula IA
Ri representa um grupo dimetilamino, 1-metilpiperidilo, 4-metilpiperazinilo ou 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilo, R2 e R3 significam, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, R4 significa um átomo de hidrogénio ou cloro, um grupo carboxi, metoxi, acetilo, trifluorometilo, metilmercapto ou metilsulfinilo, n tem um valor de 0 ou 1.
Derivados de fenotiazina especialmente preferidos são como se segue: clorpromazina i.e. 2-cloro-N,N-dimetil-10H-fenotiazina-10- propanamina, promazina i.e. N,N-dimetil-10H-fenotiazina-10-propanamina, 7
ΕΡ 2 089 032/PT mesoridazina i.e. 10-[2-(l-metil-2-piperidinil)etil]-2-(metilsulfinil)-ΙΟΗ-fenotiazina, flufenazina i.e. 4-[3-[2-(trifluorometil)-10H-fenotiazin-10-il]propil]-1-piperazinaetanol, e trifluoperazina i.e. 10-[3-(4-metil-l-piperazinil)propil]-2-(trifluorometil)-ΙΟΗ-fenotiazina, bem como seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
Outro grupo preferido de antipsicóticos inclui derivados de tioxanteno de fórmula IB
S' CH-CH2“CH2—Ri
IB e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, onde
Ri representa um grupo di(Ci-4 alquil) amino, 4-(Ci-4 alquil) -1-piperazinilo, 4-[2-hidroxi(Ci-4 alquil)]-1-piperazinilo, 4-[2-(Ci-4 alcanoiloxi) - (Ci-4 alquil) ]-1-piperazinilo ou 4-(2-decanoiloxietil)-1-piperazinilo, R2 significa um átomo de halo, um grupo trifluorometilo ou N,N-dimetilsulfonilamido.
Adequadamente, na fórmula IB
Ri representa um grupo dimetilamino, 4-metil-l-piperazinilo, 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilo, 4-(2-acetoxietil)-1- piperazinilo ou 4-(2-decanoiloxietil)-1-piperazinilo, R2 significa um átomo de cloro, um grupo trifluorometilo ou N,N-dimetilsulfonilamido.
Derivados de tioxanteno especialmente preferidos são como se segue: 8
ΕΡ 2 089 032/PT clorprotixeno i.e. 3- (2-cloro-9H-tioxanten-9-ilideno)-N,N-dimetil-1-propanamina, clopentixol i.e. 4-[3-(2-cloro-9H-tioxanten-9-ilideno)-propil]-1-piperazina-etanol, tiotixeno i.e. N,N-dimetil-9-[3-(4-metil-l-piperazinil)-propilideno]-tioxanteno-2-sulfonamida, e flupentixol i.e. 4-[3-(2-(trifluorometil)-9H-tioxanten-9-ilideno)propil]-1-piperazina-etanol, bem como seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
Um grupo preferido adicional de antipsicóticos inclui compostos de fórmula IC
X significa um átomo de azoto ou um grupo de fórmula -C= ou -CH-, Y representa um grupo de fórmula -NH-, um átomo de oxigénio ou azoto,
Ri significa um grupo 4-(2-hidroxietoxietil)-1-piperazinilo, 4-(Ci-4 alquil)-1-piperazinilo ou 4-(3-hidroxipropil)-1-piperazinilo, R2 é um átomo de hidrogénio ou halo, anel C representa um anel benzeno opcionalmente substituído com um átomo halo ou um grupo N,N-dimetilsulfonamido ou anel C significa um grupo heterocíclico que forma com a porção benzodiazepina uma estrutura tieno[2,3-b] [1,5]benzodiazepina, onde o anel tieno de 5 membros está opcionalmente substituído na posição 2 com o grupo metilo, 9
ΕΡ 2 089 032/PT a linha a tracejado entre X e o átomo de carbono adjacente não tem qualquer significado no caso do anel saturado, em alternativa a linha a tracejado representa uma ligação de valência, e, se possível quimicamente, seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
Adequadamente, na fórmula IC
Ri significa um grupo 4-(2-hidroxietoxietil)-1-piperazinilo, 4-(metil)-1-piperazinilo ou 4-(3-hidroxipropil)-1- piperazinilo, R2 é um átomo de hidrogénio ou cloro, X, Y, anel C e a linha a tracejado são como definidos acima.
Derivados de fórmula IC especialmente preferidos são como se segue: clozapina i.e. 8-cloro-ll-(4-metil-l-piperazinil)-5H-dibenzo-[b,e][1,4]diazepina, olanzapina i.e. 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno-[2,3-b] [1,5]-benzodiazepina, quetiapina i.e. 2-[2-(4-dibenzo[b,f] [1,4]tiazepin-ll-il-1-piperazinil)etoxi]-etanol, zotepina i.e. 2-[ (8-clorodibenzo[b,f]tiepin-10-il)oxi] -N,N-dimetiletanamina, isoclozapina i.e. cloro-11-(4-metil-l-piperazinil)-5H- dibenzo [b,e] [1,4]-diazepina, clotiapina i.e. 2-cloro-ll-(4-metil-l-piperazinil)dibenzo-[b,f] [1,4]tiazepina, oxitepina i.e. 10-[4-(3-hidroxipropil)piperazino]-10,11-di-hidrodibenzo[b,f]-tiepina, e, se possível quimicamente, seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
Ainda um grupo adicional preferido de antipsicóticos inclui derivados de benzamida de fórmula ID 10
ΕΡ 2 089 032/PT
ID e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, onde
Ri representa um grupo N-[1-(Ci-4 alquil)-2-pirrolidinil]-(Ci-4 alquilo), 2-[di(Ci-4 alquil)-amino] - (Ci-4 alquilo) ou 1-benzil-3-pirrolidinilo, R2 significa um átomo de hidrogénio ou halo, um grupo aminossulfonilo ou (Ci-4 alquil) sulfonilo, R3 significa um átomo de hidrogénio ou halo, um grupo amino ou (Ci-4 alquil) amino, R4 é um átomo de hidrogénio ou halo ou um grupo metoxi, R5 representa um grupo Ci-4 alcoxi ou aliloxi.
Adequadamente, na fórmula ID
Ri representa um grupo N-(l-etil-2-pirrolidinil)metilo, 2-(dietilamino)etilo ou l-benzil-3-pirrolidinilo, R2 significa um átomo de hidrogénio ou cloro, um grupo aminossulfonilo ou etilsulfonilo, R3 significa um átomo de hidrogénio ou cloro, um grupo amino ou metilamino, R4 é um átomo de hidrogénio ou bromo ou um grupo metoxi,
Rs representa um grupo metoxi ou aliloxi.
Derivados de fórmula ID especialmente preferidos são como se segue: sulpirida i.e. 5-(aminossulfonil)-N-[(l-etil-2-pirrolidinil) -metil]-2-metoxibenzamida, 11
ΕΡ 2 089 032/PT amisulprida í.e. 4-amino-N-[(l-etil-2-pirrolidinil)metil]-5-(etilsulfonil)-2-metoxibenzamida e remoxiprida i.e. (S)-3-bromo-N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-2,6-dimetoxibenzamida, bem como seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
Ainda um grupo adicional preferido de antipsicóticos consiste dos derivados de benzisoxazole de fórmula IF
IF onde
Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi.
Derivados de benzisoxazole especialmente preferidos de fórmula IF são como se segue: risperidona i.e. 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetra-hidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]-pirimidin-4-ona e paliperidona í.e. 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidiniletil]-6,7,8,9-tetra-hidro-9-hidroxi-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona.
Ainda um grupo adicional preferido de antipsicóticos consiste dos derivados de difenilbutil-piperidina de fórmula IG
12 ΕΡ 2 089 032/PT F Ρ
-Q
CH-CH2—CH2—CH2—M
IG onde
Ri representa um grupo 2-benzimidazolon-l-ilo.
Um composto de fórmula IG especialmente preferido é o pimozida i.e. 1- [1-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-4- piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona.
Ainda um grupo adicional preferido de antipsicóticos inclui derivados de butirofenona e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis tais como os compostos seguintes: haloperidol i.e. 4-[4-(4-clorofenil)-4-hidroxi-l-piperidinil]-1-(4-fluorofenil)-1-butanona, bromperidol i.e. 4-[4-(4-bromofenil)-4-hidroxi-l-piperidinil]-1-(4-fluorofenil)-1-butanona ou trifluperidol i.e. 1-(4-fluorofenil)-4-[4-hidroxi-4-[3- (trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-1-butanona.
Ainda um grupo adicional preferido de antipsicóticos inclui derivados de indole e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis tais como os compostos seguintes: molindona e.g. 3-etil-l,5,6,7-tetra-hidro-2-metil-5-(4-morfolinilmetil)-4H-indol-4-ona, ziprasidona e.g. 5-[2-[4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1- piperazinil]etil]-6-cloro-l,3-di-hidro-2H-indol-2-ona, sertindole e.g. 1-[2-[4-[5-cloro-l-(4-fluorofenil)-lH-indol-3-il]-1-piperidinil]etil]-2-imidazolidinona ou 13 ΕΡ 2 089 032/ΡΤ oxipertina i.e. 5,6-dimetoxi-2-metil-3-[2-(4-fenil-l- piperazinil)etil]-1H-índole. O termo "antidepressivo" ou "agente antidepressivo" refere-se a um fármaco que alivia os sintomas de depressão, um grupo preferido de antidepressivos inclui compostos bicíclicos tais como paroxetina i.e. (3S-trans)-3-[(1,3-benzodioxol-5-iloxi)metil]-4-(4-fluorofenil)-piperidina, citalopram i.e. 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-di-hidro-5-isobenzofurancarbonitrilo, sertralina i.e. (lS-cis)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-N-metil-l-naftalenamina e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
Outro grupo preferido de antidepressivos inclui compostos tricíclicos e.g. amitriptilina i.e. 3-(10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ilideno)-N,N-dimetil-l-propanamina, doxepina i.e. 3-dibenz [b,e]oxepin-11(6H)-ilideno-N,N-dimetil-propanamina, imipramina i.e. 10,11-di-hidro-N,N-dimetil-5H-dibenz[b,f]-azepina-5-propanamina, clomipramina i.e. 3-cloro-10,11-di-hidro-N,N-dimetil-5H-dibenz[b,f]azepina-5-propanamina, nortriptilina i.e. 3-(10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ilideno)-N-metil-l-propanamina, trimipramina i.e. 10,11-di-hidro-N,N,p-trimetil-5H- dibenz[b,f]-azepina-5-propanamina, ou desipramina i.e. 10,11-di-hidro-N-metil-5H-dibenz[b,f]-azepina-5-propanamina, bem como seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
Um grupo adicional preferido de antidepressivos inclui compostos tetracíclicos tais como maprotilina e.g. N-metil-9,10-etanoantraceno-9(10H)-propanamina e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
Antidepressivos adicionais preferidos incluem e.g. fluoxetina i.e. (±)-N-metil-γ-[4-(trifluorometil)fenoxi] -benzenopropanamina, fluvoxamina i.e. 0-(2-aminoetil)oxima de (E)-5-metoxi-l-[4-(trifluorometil)fenoxi]-1-pentanona e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. 0 termo "antiepiléptico" ou "anticonvulsivo" ou "agente antiepiléptico" refere-se a um fármaco que previne ou reduz a gravidade e frequência de convulsões em vários tipos de 14 ΕΡ 2 089 032/ΡΤ epilepsia. Ο termo "antiepiléptico" é preferido uma vez que nem todos os acessos envolvem convulsões. Um grupo preferido de antiepilépticos inclui certos derivados de fenotiazina de fórmula IA tais como triflupromazina i.e. N,N-dimetil-2-(trifluorometil)-10H-fenotiazina-10-propanamina e metofenazato i.e. éster de 2-[4-[3-(2-cloro-10H-fenotiazin-10-il)propil]-1-piperazinil]etilo de ácido 3,4,5-trimetoxibenzóico que depois é administrado tipicamente como o difumarato. Os referidos derivados de fenotiazina possuem, para além de actividade antipsicótica, também actividade antiepiléptica.
Um grupo adicional preferido de antiepilépticos inclui derivados de benzodiazepina tais como clonazepam i.e. 5-(2-clorofenil)-1,3-di-hidro-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepina-2-ona, clobazam i.e. 7-cloro-l-metil-5-fenil-lH-l,5-benzodiazepina-2,4(3H,5H)-diona etc., derivados de dibenzazepina tais como carbamazepina i.e. 5H-dibenz [b,f]azepina-5-carboxamida possuindo também actividade analgésica, oxcarbazepina i.e. 10,ll-di-hidro-10-oxo-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida etc., derivados de ácido barbitúrico possuindo também actividade hipnótica e sedativa tais como fenobarbital i.e. 5-etil-5-fenil-2,4,6(1H,3H,5H)-pirimidina-triona e seus sais de metal farmaceuticamente aceitáveis, eterobarb i.e. 5-etil-l,3-bis(metoxi-metil)-5-fenil-2,4,6(1H,3H,5H)-pirimidina-triona, proxibarbal i.e. 5-(2-hidroxi-propil)-5-(2-propenil)- 2,4,6(1H,3H,5H)-pirimidinatriona, primidona i.e. 5-etil-di-hidro-5-fenil-4,6(1H,5H)-pirimidinadiona etc., derivados de hidantoína tais como fenitoína i.e. 5,5-difenil-2,4-imidazolidinadiona, mefenitoína i.e. 5-etil-3-metil-5-fenil-2,4-imidazolidinadiona, fosfenitoína i.e. 5,5-difenil-3-fosfonoil-metil-2,4-imidazolidinadiona etc. e seus sais de metal farmaceuticamente aceitáveis, derivados de oxazolidina tais como etadiona i.e. 3-etil-5,5-dimetil-2,4-oxazolidinadiona etc., derivados de succinimida tais como etossuximida i.e. 3-etil-3-metil-2,5-pirrolidina-diona, fensuximida i.e. l-metil-3-fenil-2,5-pirrolidinadiona etc., derivados de ácido carboxílico tais como ácido valpróico i.e. ácido 2-propilpentanóico e seus sais de metal farmaceuticamente aceitáveis, valpromida i.e. 2-propilpentanamida, valnoctamida i.e. 2-etil-3-metil-pentanamida etc. 15 ΕΡ 2 089 032/ΡΤ
Um grupo adicional útil de antiepilépticos inclui derivados de ácido gama-aminobutírico (GABA) tais como gabapentina í.e. ácido 1-(aminometil)ciclo-hexanoacético, progabida i.e. 4-[ [(4-clorofenil) (5-fluoro-2-hidroxifenil)-metileno]amino]butanamida, vigabatrina i.e. ácido 4-amino-5-hexenóico, piracetam i.e. 2-oxo-l-pirrolidina-acetamida, oxiracetam i.e. 4-hidroxi-2-oxo-l-pirrolidina-acetamida, nefiracetam i.e. N-(2,6-dimetilfenil)-2-oxo-l-pirrolidina-acetamida etc. e sais de metal farmaceuticamente aceitáveis dos ácidos, derivados de carbamato tais como meprobamato i.e. dicarbamato de 2-metil-2-propil-l,3-propanodiol possuindo também efeito ansiolítico, felbamato i.e. dicarbamato de 2-fenil-1,3-propanodiol etc., algumas sulfonamidas tais como acetazolamida i.e. N-[5-(aminossulfonil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]acetamida, zonisamida i.e. 1,2-benzisoxazole-3-metanossulfonamida), sultiame i.e. S,S-dióxido de 4-(tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-benzenossulfonamida etc., derivados de N-acilureia tais como fenacemida i.e. N-(amino-carbonil)benzenoacetamida), feneturida i.e. N-(amino-carbonil)-α-etilbenzenoacetamida etc.
Antiepilépticos adicionais úteis incluem feneturida i.e. 6- (2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina-3,5-diamina, topiramato i.e. sulfamato de 2,3:4,5-bis-0-(1-metiletilideno)-β-D-frutopiranose, e tiagabina i.e. ácido (R)-1-[4,4-bis(3-metil-2-tienil)-3-butenil]-3-piperidinacarboxílico e seus sais de metal farmaceuticamente aceitáveis.
Um grupo de antiepilépticos especialmente preferido inclui ácido valpróico e valproatos de metal alcalino farmaceuticamente aceitáveis.
Um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável é um sal formado com um ácido inorgânico farmaceuticamente aceitável tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico etc. ou com um ácido orgânico farmaceuticamente aceitável tal como ácido acético, ácido láctico, ácido tartárico etc. Sais de adição de ácido preferidos incluem cloridratos, acetatos, maleatos etc. Um sal de adição de ácido preferido de amidoxima 0-(3-piperidino-2-hidroxi-l-propil)-nicotínica é o sal de dicloridrato. 16 ΕΡ 2 089 032/ΡΤ
Um sal de metal farmaceuticamente aceitável é um sal formado com uma base inorgânica farmaceuticamente aceitável. Sais de metal preferidos incluem sais de metal alcalino tais como sais de sódio ou potássio.
Se possível quimicamente, os agentes activos utilizados de acordo com o invento podem também estar na forma do sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável ou seu sal de metal. A BGP-15 pode ser preparada pelo processo descrito e.g. US-P N.° 4 187 220.
Numa concretização, uma dose convencional de um agente antipsicótico ou antidepressivo ou antiepiléptico conhecido é administrada a um paciente requerendo tratamento com um fármaco antipsicótico ou antidepressivo ou antiepiléptico, e, simultaneamente, é administrada uma dose de BGP-15 ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. Esta dose não tóxica de BGP-15 previne ou reduz, efectivamente, o ganho de peso associado com a administração do fármaco antipsicótico ou antidepressivo ou antiepiléptico que de outro modo conduz a excesso de peso ou mesmo obesidade.
Geralmente, a dose diária de agentes antipsicóticos, antidepressivos ou antiepilépticos para uma pessoa adulta de cerca de 70 kg de peso totaliza de 1-1000 mg. A dose diária similar de BGP-15 (como o dicloridrato) é, em geral, 5-1000 mg, preferivelmente 50-500 mg.
De acordo com certas concretizações, administram-se a um adulto, diariamente 10-20 mg de olanzapina ou 100-800 mg de clozapina e 50-500 mg de dicloridrato de BGP-15.
Numa concretização adicional, utiliza-se amidoxima O-(3-piperidino-2-hidroxi-l-propil)-nicotínica ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável para a preparação de uma composição farmacêutica adequada para prevenir ou reduzir o efeito secundário que conduz a excesso de peso ou obesidade na medicação com um fármaco antipsicótico, antidepressivo ou antiepiléptico conhecido. Esta composição farmacêutica é administrada a um paciente tratado com um 17
ΕΡ 2 089 032/PT fármaco antipsicótico, antidepressivo ou antiepiléptico para prevenir o seu efeito secundário que conduz a excesso de peso ou obesidade. A dose diária da composição farmacêutica compreendendo BGP-15 ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável é similar â indicada anteriormente.
Ainda uma concretização adicional consiste numa composição farmacêutica possuindo actividade antipsicótica ou antidepressiva ou antiepiléptica com efeito secundário reduzido compreendendo um agente antipsicótico ou antidepressivo ou antiepiléptico conhecido e amidoxima O-(3-piperidino-2-hidroxi-l-propil)-nicotínica ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável em mistura com um ou mais transportadores convencionais.
No caso da composição farmacêutica possuindo actividade antipsicótica ou antidepressiva ou antiepiléptica com efeito secundário reduzido ou cada um dos dois agentes activos (i.e. o fármaco antipsicótico ou antidepressivo ou antiepiléptico conhecido e BGP-15) foi convertido, cada um por si, em composições farmacêuticas utilizando um ou mais transportadores convencionais e qualquer dos processos de fabricação de fármaco usuais, e neste caso os dois tipos de composição farmacêutica obtidos são administrados ao paciente simultaneamente ou um após o outro; ou os dois agentes activos foram convertidos numa única composição farmacêutica que pode ser administrada ao paciente desta necessitado. No último caso, a composição farmacêutica pode conter uma mistura dos dois agentes activos, ou cada um dos agentes activos pode estar presente num local diferente na composição farmacêutica, e.g. um deles no núcleo de comprimido e o outro num revestimento do núcleo de comprimido. Claro que se utilizam um ou mais transportadores convencionais e qualquer dos processos usuais de fabrico de fármaco para preparar esta composição farmacêutica simples. A composição farmacêutica possuindo actividade antipsicótica ou antidepressiva ou antiepiléptica com efeito secundário reduzido contém um fármaco antipsicótico ou antidepressivo ou antiepiléptico ou, se possível quimicamente, 18 ΕΡ 2 089 032/ΡΤ um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável ou sal de metal e BGP-15 ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável para além de um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis. A composição farmacêutica pode incluir qualquer forma de dosagem adequada para administração perorai, parentérica ou rectal ou para tratamento local, e pode ser sólida ou líquida. A proporção em peso do agente antipsicótico ou antidepressivo ou antiepiléptico conhecido e de BGP-15 ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável é, em geral, (1-1000):(1000-1).
Em princípio, a composição farmacêutica do invento pode conter mais do que um fármaco antipsicótico e/ou antidepressivo e/ou antiepiléptico.
As composições farmacêuticas sólidas adequadas para administração perorai podem ser pós, cápsulas, comprimidos, comprimidos revestidos a película, microcápsulas etc., e podem compreender agentes ligantes tais como gelatina, sorbitol, poli(vinilpirrolidona) etc.; agentes de enchimento tais como lactose, glucose, amido, fosfato de cálcio etc.; substâncias auxiliares para compressão tais como estearato de magnésio, talco, polietilenoglicol, sílica etc.; agentes molhantes tais como laurilsulfato de sódio etc. como o transportador.
As composições farmacêuticas líquidas adequadas para administração perorai podem ser soluções, suspensões or emulsões e podem compreender e.g. agentes de suspensão tais como gelatina, carboximetilcelulose etc.; emulsionantes tais como monooleato de sorbitano etc.; solventes tais como água, óleos, glicerol, propilenoglicol, etanol etc.; conservantes tais como p-hidroxibenzoato de metilo etc. como o transportador.
Composições farmacêuticas adequadas para administração parentérica consistem em geral de soluções estéreis dos ingredientes activos.
As formas de dosagem acima listadas bem como outras formas de dosagem são conhecidas per se, ver e.g. Remington's 19
ΕΡ 2 089 032/PT
Pharmaceutical Sciences, 18.a Edição, Mack Publishing Co., Easton, E.U.A. (1990). A composição farmacêutica contém em geral unidades de dosagem. A dose diária pode ser administrada em uma ou mais porções. A dosagem real depende de muitos factores e é determinada pelo médico. A composição farmacêutica é preparada por mistura dos ingredientes activos com um ou mais transportadores, e conversão da mistura obtida numa composição farmacêutica de um modo conhecido per se. Métodos úteis são conhecidos da literatura, e.g. Remington's Pharmaceutical Sciences acima mencionado.
Uma composição farmacêutica preferida do invento possuindo actividade antipsicótica com efeito secundário reduzido contém um agente antipsicótico seleccionado entre o grupo consistindo de clorpromazina, promazina, mesoridazina, flufenazina, trifluoperazina, clorprotixeno, clopentixol, tiotixeno, flupentixol, clozapina, olanzapina, quetiapina, zotepina, isoclozapina, clotiapina, oxitepina, sulpirida, amisulprida, remoxiprida, risperidona, paliperidona, pimozida, haloperidol, bromperidol, trifluperidol, molindona, ziprasidona, sertindole e oxipertina ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável para além de BGP-15 ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável e um ou mais transportadores convencionais.
Uma composição farmacêutica ainda preferida do invento possuindo actividade antipsicótica com efeito secundário reduzido contém um agente antipsicótico seleccionado entre o grupo consistindo de olanzapina, clozapina, risperidona, quetiapina e sulpirida ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável para além de BGP-15 ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável e um ou mais transportadores convencionais.
Uma composição farmacêutica especialmente preferida do invento possuindo actividade antipsicótica com efeito secundário reduzido contém um agente antipsicótico seleccionado entre o grupo consistindo de olanzapina e 20
ΕΡ 2 089 032/PT clozapina para além de BGP-15 ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável e um ou mais transportadores convencionais.
Uma composição farmacêutica preferida do invento possuindo actividade antidepressiva com efeito secundário reduzido contém um agente antidepressivo seleccionado entre o grupo consistindo de paroxetina, citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, amitriptilina, doxepina, imipramina, clomipramina, nortriptilina, trimipramina, desipramina e maprotilina ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável para além de BGP-15 ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável e um ou mais transportadores convencionais.
Uma composição farmacêutica ainda preferida do invento possuindo actividade antidepressiva com efeito secundário reduzido contém um agente antidepressivo seleccionado entre o grupo consistindo de clomipramina, citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e sertralina ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável para além de BGP-15 ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável e um ou mais transportadores convencionais.
Uma composição farmacêutica especialmente preferida do invento possuindo actividade antidepressiva com efeito secundário reduzido contém um agente antidepressivo seleccionado entre o grupo consistindo de clomipramina, citalopram, fluvoxamina e paroxetina ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável para além de BGP-15 ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável e um ou mais transportadores convencionais.
Uma composição farmacêutica preferida do invento possuindo actividade antiepiléptica com efeito secundário reduzido contém um agente antiepiléptico seleccionado entre o grupo consistindo de triflupromazina, metofenazato, clonazepam, clobazam, carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, eterobarb, proxibarbal, primidona, fenitoína, mefenitoína, fosfenitoína, etadiona, etossuximida, fensuximida, ácido valpróico, valpromida, valnoctamida, gabapentina, progabida, pregabalina, vigabatrina, oxiracetam, 21
ΕΡ 2 089 032/PT nefiracetam, meprobamato, felbamato, acetazolamida, zonisamida, sultiame, fenacemida, feneturida, lamotrigina, topiramato e tiagabina para além de BGP-15 ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável ou sal de metal e um ou mais transportadores convencionais.
Uma composição farmacêutica mais preferida do invento possuindo actividade antiepiléptica com efeito secundário reduzido contém um agente antiepiléptico seleccionado entre o grupo consistindo de carbamazepina, gabapentina, pregabalina e ácido valpróico ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável ou sal de metal para além de BGP-15 ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável e um ou mais transportadores convencionais.
Uma composição farmacêutica especialmente preferida do invento possuindo actividade antiepiléptica com efeito secundário reduzido contém ácido valpróico ou um valproato de metal alcalino farmaceuticamente aceitável como o agente antiepiléptico para além de BGP-15 ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável e um ou mais transportadores convencionais. 0 efeito de antipsicóticos conhecidos bem como de BGP-15 no ganho de peso corporal foi examinado nos Exemplos seguintes.
Exemplo 1
Efeito de BGP-15 no ganho de peso corporal induzido por olanzapina em ratos
Trataram-se grupos de ratos Wistar fêmeas com veículo (grupo de controlo) e com os compostos a testar durante 28 dias. Cada grupo consistia de 6 animais alimentados com racão de laboratório normal e água da torneira ad libitum. Os compostos a testar foram administrados duas vezes ao dia, às 8 h e 18 h, peroralmente. 0 antipsicótico olanzapina foi administrado numa dose de 1 mg/kg para induzir ganho de peso corporal. A BGP-15 foi administrada numa dose de 10 mg/kg, sozinha e em conjunto com olanzapina. Os antidiabéticos orais metformina (100 mg/kg) e rosiglitazona (3 mg/kg) foram utilizados como compostos de referência, sozinhos e em 22
ΕΡ 2 089 032/PT conjunto com olanzapina. O peso de partida médio dos animais era 171 g. Os pesos dos animais no final do teste ao 28.° dia estão listados na Tabela 1.
Tabela 1
Tratamento Peso corporal (média no grupo) em g Controlo 255 Olanzapina, 1 mg/kg 330 Dicloridrato de BGP-15, 10 mg/kg 242 Metformina, 100 mg/kg 266 Rosiglitazona, 3 mg/kg 284 Olanzapina, 1 mg/kg + dicloridrato de BGP-15, 10 mg/kg 262 Olanzapina, 1 mg/kg + metformina, 100 mg/kg 331 Olanzapina, 1 mg/kg + rosiglitazona, 3 mg/kg 359 O ganho de peso do grupo de controlo em relação ao peso de partida durante o período de teste de 28 dias pode ser considerado como normal no caso de ratos. O grupo tratado com olanzapina tinha um peso médio significativamente mais elevado do que o grupo de controlo. Isto é consistente com o efeito indutor de obesidade de olanzapina observado em pacientes tratados com este fármaco. O tratamento com BGP-15 sozinha produziu um peso médio um pouco mais baixo, enquanto o tratamento com metformina e rosiglitazona, respectivamente, produziu um peso um pouco mais elevado em relação ao grupo de controlo. 0 tratamento com metformina não reduziu, enquanto o tratamento com rosiglitazona aumentou o ganho de peso induzido por olanzapina. No entanto, o tratamento com dicloridrato de BGP-15 preveniu o ganho de peso induzido por olanzapina. 23
ΕΡ 2 089 032/PT
Exemplo 2
Efeito de BGP-15 no ganho de peso corporal induzido por olanzapina ou clozapina em ratinhos
Trataram-se grupos de ratinhos NMRI fêmeas com veículo (grupo de controlo) e com os compostos a testar durante 15 dias, peroralmente. Cada grupo consistia de 10 animais alimentados com ração de laboratório normal e água da torneira ad libitum. Os tratamentos foram realizados entre as 5 e as 6 pm, imediatamente antes da fase de escuridão, o principal período de alimentação do dia. O antipsicótico olanzapina foi administrado numa dose de 0,5 mg/kg, enquanto o antipsicótico clozapina foi administrado numa dose de 1 mg/kg para induzir ganho de peso corporal. A BGP-15 foi administrada numa dose de 10 mg/kg, sozinha e em conjunto com olanzapina e clozapina, respectivamente. Os pesos dos animais foram registados duas vezes por semana e a alteração nos pesos corporais dos animais entre o primeiro e o 15.° dias são apresentados na Tabela 2.
Tabela 2
Tratamento Aumento de peso corporal (média no grupo) em g Controlo 2,98 Olanzapina, 0,5 mg/kg 3,5 Clozapina, 1 mg/kg 4,11 Dicloridrato de BGP-15, 10 mg/kg 2,85 Olanzapina, 0,5 mg/kg + dicloridrato de BGP-15, 10 mg/kg 2,33 Clozapina, 1 mg/kg + dicloridrato de BGP-15, 10 mg/kg 2,19
Ambos os fármacos antipsicóticos causaram um ganho de peso corporal aumentado em relação ao grupo de controlo. A BGP-15 sozinha reduziu um pouco o ganho de peso corporal. Em combinação com os fármacos antipsicóticos, a BGP-15 preveniu o seu efeito secundário de aumento de peso e reduziu ainda mais a alteração de peso corporal em relação ao grupo de controlo. 24
ΕΡ 2 089 032/PT
Assim, os testes anteriores indicam que a BGP-15 pode efectivamente reduzir o ganho de peso induzido por antipsicóticos, enquanto os fármacos antidiabéticos orais conhecidos possuindo também um efeito de sensibilização à insulina, metformina e rosiglitazona, utilizados como agentes de referência não tiveram qualquer efeito útil. Consequentemente, a BGP-15 pode ser utilizada para prevenir ou reduzir eficazmente o ganho de peso, o excesso de peso ou a obesidade.
Exemplo 3
Efeito de BGP-15 no ganho de peso corporal induzido por risperidona em ratos
As experiências foram realizadas em ratos Wistar fêmeas de oito semanas de idade. Cada grupo de teste consistia de 10 animais alimentados com ração de laboratório normal e água da torneira ad libitum. Trataram-se os animais com veículo (grupo de controlo) e os compostos a testar durante 21 dias. O antipsicótico risperidona foi injectado subcutaneamente uma vez ao dia em doses de 0,005 e 0,05 mg/kg, respectivamente para induzir ganho de peso corporal. O dicloridrato de BGP-15 foi administrado numa dose de 20 mg/kg, peroralmente, uma vez ao dia, sozinho e em conjunto com risperidona. 0 peso médio de partida dos animais era 195 g. Os pesos dos animais no final do teste ao 21° dia estão listados na Tabela 3.
Tabela 3
Tratamento Ganho de peso corporal em g Controlo 27 Dicloridrato de BGP-15 20 mg/kg p.o. 22,7 Risperidona 0,005 mg/kg s.c. 39,7 Risperidona 0,05 mg/kg s.c. 41 Risperidona 0,005 mg/kg s.c. + dicloridrato de BGP-15 20 mg/kg p.o. 25,8 Risperidona 0,05 mg/kg s.c. + dicloridrato de BGP-15 20 mg/kg p.o. 28,7 25
ΕΡ 2 089 032/PT
Ambas as doses do fármaco antipsicótico risperidona causaram ganho de peso corporal aumentado em relação ao grupo de controlo. A BGP-15 sozinha reduziu um pouco o ganho de peso corporal. Em combinação com o fármaco antipsicótico, a BGP-15 preveniu o seu efeito secundário de aumento de peso em ambas as doses.
Lisboa, 2011-03-14

Claims (10)

  1. ΕΡ 2 089 032/ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de amidoxima O-(3-piperidino-2-hidroxi-l-propil)-nicotínica ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável para a preparação de uma composição farmacêutica para prevenir ou reduzir o efeito secundário que conduz a excesso de peso ou obesidade na medicação com a fármaco antipsicótico, antidepressivo ou antiepiléptico conhecido.
  2. 2. Utilização da Reivindicação 1 na qual deve ser administrado dicloridrato de amidoxima 0- (3-piperidino-2-hidroxi-l-propil)-nicotínica.
  3. 3. Utilização da Reivindicação 1 na qual o fármaco antipsicótico é seleccionado entre olanzapina, clozapina, risperidona, quetiapina e sulpirida ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
  4. 4. Composição farmacêutica possuindo actividade antipsicótica, antidepressiva ou antiepiléptica com efeito secundário reduzido compreendendo um agente antipsicótico ou antidepressivo ou antiepiléptico conhecido e amidoxima 0-(3-piperidino-2-hidroxi-l-propil)-nicotínica ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável em mistura com um ou mais transportadores convencionais.
  5. 5. Composição farmacêutica da Reivindicação 4 na qual o agente antipsicótico é seleccionado entre olanzapina, clozapina, risperidona, quetiapina e sulpirida ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
  6. 6. Composição farmacêutica da Reivindicação 4 ou 5 compreendendo olanzapina e amidoxima 0-(3-piperidino-2-hidroxi-l-propil)-nicotínica ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
  7. 7. Composição farmacêutica da Reivindicação 4 ou 5 compreendendo clozapina e amidoxima 0-(3-piperidino-2-hidroxi-1-propil) -nicotínica ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. ΕΡ 2 089 032/ΡΤ 2/2
  8. 8. Composição farmacêutica da Reivindicação 4 ou 5 compreendendo risperidona e amidoxima 0-(3-piperidino-2-hidroxi-l-propil) -nicotínica ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
  9. 9. Composição farmacêutica da Reivindicação 4 na qual o agente antidepressivo é seleccionado entre clomipramina, citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e sertralina ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
  10. 10. Composição farmacêutica da Reivindicação 4 na qual o agente antiepiléptico é ácido valpróico ou um seu sal de metal alcalino farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 2011-03-14
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