PT1830833E - Combination of a glycine transporter (glyt1) inhibitor and an antipsychotic for the treatment of symptoms of schizophrenia as well as its preparation and use thereof - Google Patents

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PT1830833E
PT1830833E PT05849954T PT05849954T PT1830833E PT 1830833 E PT1830833 E PT 1830833E PT 05849954 T PT05849954 T PT 05849954T PT 05849954 T PT05849954 T PT 05849954T PT 1830833 E PT1830833 E PT 1830833E
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John Allen Moyer
David Ashton
Peter Kalivas
Mark Klitenick
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Abstract

An antipsychotic and GlyT1 inhibitor combination is disclosed. The antipsychotic and GlyT1 inhibitor combination may be employed in the prevention and treatment of symptoms of schizophrenia. Pharmaceutical compositions and treatments comprising an antipsychotic and a GlyT1 inhibitor for treating symptoms of schizophrenia are thus also disclosed.

Description

DESCRIÇÃO "COMBINAÇÃO DE UM INIBIDOR DO TRANSPORTADOR DA GLICINA (GLYTl) E UM ANTIPSICÓTICO PARA O TRATAMENTO DE SINTOMAS DE ESQUIZOFRENIA, BEM COMO A SUA PREPARAÇÃO E SUA UTILIZAÇÃO"(GLYTL) and an antipsychotic for the treatment of schizophrenia, as well as their preparation and use ".

REFERENCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOSCROSS REFERENCE TO RELATED ORDERS

Este pedido reivindica prioridade do Pedido N° 60/636575 apresentado a 16 de Dezembro de 2004.This application claims priority of Application No. 60/636575 filed December 16, 2004.

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se à prevenção e tratamento de sintomas da esquizofrenia. Mais particularmente, a invenção refere-se a composições farmacêuticas e tratamentos compreendendo um antipsicótico e um inibidor da GlyTl para o tratamento de sintomas da esquizofrenia associados com distúrbios, tais como esquizofrenia, demência, depressão, Alzheimer, ADHD, abuso de substâncias e ansiedade.FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to the prevention and treatment of symptoms of schizophrenia. More particularly, the invention relates to pharmaceutical compositions and treatments comprising an antipsychotic and a GlyTI inhibitor for the treatment of symptoms of schizophrenia associated with disorders such as schizophrenia, dementia, depression, Alzheimer's, ADHD, substance abuse and anxiety.

ANTECENDENTES DA INVENÇÃOBACKGROUND OF THE INVENTION

Os modelos tradicionais de esquizofrenia e distúrbio bipolar estão focados nos sistemas dopaminérgicos. Os antagonistas da dopamina e/ou lesões das vias da dopamina reduzem os efeitos da fenciclidina (PCP) em duas medidas 1 comportamentais que se pensa terem relevância para a sintomatologia clínica da esquizofrenia: as tarefas cognitivas envolvendo memória de trabalho e actividade locomotora. (Adams et al., 1998). Adams et al. divulgaram descobertas que indicam que a activação da neurotransmissão da dopamina não é suficiente para manter a locomoção induzida pela PCP e insuficiência da memória de trabalho e que a hiperestimulação glutamatérgica pode ter influência nos efeitos psicotomiméticos e de insuficiência cognitiva da PCP. A PCP induz um estado psicótico que se assemelha em muito à esquizofrenia, ao bloquear a neurotransmissão mediada nos receptores do glutamato do tipo N-metil-D-aspartato (NMDA). (Javitt et al., 1997). Os agentes semelhante à PCP reproduzem, de modo único, os sintomas negativos, cognitivos e positivos da esquizofrenia. Os sintomas positivos são excessos comportamentais geralmente considerados psicóticos (e. g., alucinações, delírios, comportamento bizarro), enquanto os sintomas negativos indicam uma deficiência do comportamento normal (e. g., uma falta de reactividade social normal, afecto apático). As disfunções cognitivas incluem insuficiência na memória de trabalho, funções de execução, atenção prolongada, processamento básico de estímulos sensoriais, memória episódica verbal e movimentos oculares de seguimento lento. Os modelos mais recentes de esquizofrenia postulam agora que a esquizofrenia está associada com disfunção ou desregulação da neurotransmissão mediada nos receptores de glutamato do tipo NMDA no cérebro. 0 modelo NMDA da esquizofrenia suscitou a possibilidade de que os agentes que aumentam a neurotransmissão mediada pelo receptor NMDA podem ser terapeuticamente benéficos na esquizofrenia. 0 glutamato é o principal neurotransmissor que actua nos receptores NMDA. No entanto, a actividade do receptor NMDA é também modulada pelo aminoácido glicina que se liga a um local modulador selectivo 2 que é um componente integral do complexo do receptor NMDA. A Patente U.S. N° 5854286 divulga a utilização de glicina administrada oralmente, em quantidades dietárias, para o tratamento de esquizofrenia. A glicina é considerada um agonista total no local de ligação da glicina associado ao NMDA (McBain et al., 1989). A D-serina, tal como a glicina, está presente no cérebro em concentrações elevadas e pode funcionar como um ligando endógeno para o local de ligação da glicina do complexo do receptor NMDA (Schell et al., 1995). A Patente U.S. N° 6162827 divulga a utilização da D-serina no tratamento de sintomas de psicose.The traditional models of schizophrenia and bipolar disorder are focused on dopaminergic systems. Dopamine antagonists and / or dopamine pathways reduce the effects of phencyclidine (PCP) on two behavioral measures that are thought to be relevant to the clinical symptoms of schizophrenia: cognitive tasks involving working memory and locomotor activity. (Adams et al., 1998). Adams et al. have disclosed findings indicating that activation of dopamine neurotransmission is not sufficient to maintain PCP-induced locomotion and insufficient working memory and that glutamatergic hyperstimulation may have an influence on the psychotomimetic and cognitive impairment effects of PCP. PCP induces a psychotic state that closely resembles schizophrenia by blocking neurotransmission mediated at N-methyl-D-aspartate (NMDA) type glutamate receptors. (Javitt et al., 1997). PCP-like agents uniquely reproduce the negative, cognitive, and positive symptoms of schizophrenia. Positive symptoms are behavioral excesses generally considered psychotic (e.g., hallucinations, delusions, bizarre behavior), while negative symptoms indicate a deficiency of normal behavior (e.g., a lack of normal social reactivity, apathetic affection). Cognitive dysfunctions include insufficiency in working memory, performance functions, prolonged attention, basic processing of sensory stimuli, episodic verbal memory, and slow-moving eye movements. More recent models of schizophrenia now postulate that schizophrenia is associated with dysfunction or dysregulation of neurotransmission mediated to NMDA-type glutamate receptors in the brain. The NMDA model of schizophrenia has raised the possibility that agents that enhance NMDA receptor mediated neurotransmission may be therapeutically beneficial in schizophrenia. Glutamate is the major neurotransmitter that acts on NMDA receptors. However, NMDA receptor activity is also modulated by the amino acid glycine that binds to a selective modulator site 2 which is an integral component of the NMDA receptor complex. U.S. Patent No. 5,854,286 discloses the use of orally administered glycine in dietary amounts for the treatment of schizophrenia. Glycine is considered a total agonist at the NMDA-associated glycine binding site (McBain et al., 1989). D-serine, such as glycine, is present in the brain at high concentrations and can function as an endogenous ligand for the glycine binding site of the NMDA receptor complex (Schell et al., 1995). U.S. Patent No. 6,168,827 discloses the use of D-serine in the treatment of symptoms of psychosis.

Embora as descobertas com a glicina e D-serina suporte a utilização de agonistas totais do local da glicina, outros propuseram que os agonistas parciais do local da glicina, tais como o fármaco D-ciclosserina, deverão ser mais eficazes que os agonistas totais no tratamento da esquizofrenia (ver, e. g., Patente U.S. N° 5187171). Os agonistas parciais ligam-se ao mesmo local que os agonistas totais (i. e., local de reconhecimento da glicina do complexo do receptor NMDA), mas potenciam a abertura do canal numa percentagem mais reduzida (tipicamente, 40-70% da activação observada com agonistas totais, McBain et al., 1989). Estudos clínicos com D-ciclosserina proporcionaram suporte para o conceito de que os antagonistas parciais do local da glicina podem ser eficazes no tratamento da esquizofrenia (revisão em D'Souza et al., 1995), e o nivel de melhoria observado em estudos da D-ciclosserina (revisão em D'Souza et al., 1995) foram comparáveis, em algumas circunstâncias, com o nivel de melhoria observado após estudos com glicina (revisão em D'Souza et al., 1995) ou D-serina (Tsai et al., 1998) . 3While the findings with glycine and D-serine support the use of total glycine site agonists, others have proposed that partial glycine site agonists, such as the drug D-cyclosserine, should be more effective than total agonists in treatment of schizophrenia (see, eg, U.S. Patent No. 5,187171). Partial agonists bind to the same site as total agonists (ie, glycine recognition site of the NMDA receptor complex), but potentiate channel opening in a reduced percentage (typically, 40-70% of the activation observed with agonists totals, McBain et al., 1989). Clinical studies with D-cycloserine provided support for the concept that partial glycine site antagonists may be effective in the treatment of schizophrenia (review in D'Souza et al., 1995), and the level of improvement observed in studies of D In some circumstances, the level of improvement observed after studies with glycine (review in D'Souza et al., 1995) or D-serine (Tsai et al., 1995) al., 1998). 3

Uma segunda potencial abordagem para aumentar a neurotransmissão mediada pelo receptor NMDA é a administração de agentes que inibem os transportadores da glicina no cérebro, prevenindo, assim, a remoção da glicina dos locais activos do SNC. É conhecido, há muitos anos, que o cérebro contém sistemas de transporte activo para a glicina que podem regular os níveis cerebrais (D'Souza, 1995). Estudos mais recentes demonstraram que os transportadores de glicina são expressos, de um modo diferencial, em diferentes regiões do cérebro (Liu et al, 1993; Zafra et al., 1995) e podem estar co-localizados com os receptores de NMDA (Smith et al., 1992). No entanto, é também conhecido, há muitos anos, que os níveis intracelulares de glicina estão abaixo do nível necessário para saturar o local de ligação da glicina associado ao NMDA, tornando-se incerto se os transportadores de glicina são, na realidade, capazes de manter nível subsaturantes de glicina na proximidade imediata dos receptores NMDA. Este é um aspecto crucial pelo facto de, se os níveis de glicina já estão aos níveis de saturação ou abaixo, a glicina adicional não conseguiria, em teoria, ser capaz de estimular o funcionamento do NMDA (Wood, 1995). Como a glicina, tal como o glutamato, é um co-agonista obrigatório no receptor de NMDA, foi sugerido que o Gly-Tl funciona para manter os níveis de subsaturação na fenda sináptica. (Bergeron et al. 1998) . Se sob condições fisiológicas, o local de ligação da glicina do receptor NMDA está, na realidade, não saturado, então a modulação das concentrações sinápticas de glicina, utilizando um inibidor do Gly-Tl, seria um método para potenciar a função do receptor NMDA. (Slassi et al. 2004). Esta abordagem é atractiva porque poderá evitar os efeitos tóxicos dos agonistas que actuam, directamente, no receptor NMDA. 4 A esquizofrenia é um distúrbio cognitivo e comportamental que afecta até 1% da população humana. Outros estados de doença exibem sintomas também observados na esquizofrenia. A compreensão actual da etiologia dos sintomas da esquizofrenia e estados de doença semelhantes permanece vaga, mas aponta para uma combinação de factores genéticos e ambientais. A procura de medicamentos para tratar a esquizofrenia e estados de doença semelhantes focam-se, tradicionalmente, nos antagonistas do receptor da dopamina e, mais recentemente, em fármacos que combinam o bloqueio do receptor da dopamina com acções antagonista/agonista noutros receptores. Com base no trabalho com modelos animais e no facto de que o bloqueio dos receptores do glutamato NMDA em humanos normais, produz sintomas semelhantes à esquizofrenia, foi postulado que a hipofunção do sistema do glutamato, especificamente no receptor NMDA, está na base de alguns sintomas na esquizofrenia (Goff e Coyle, 2001) . No entanto, os fármacos que inibem ou estimulam directamente os receptores do NMDA provaram não ser seguros para a rotina dos cuidados básicos do doente em modelos animais e ensaios clínicos iniciais. Felizmente, o receptor NMDA é um canal heteromérico complexo que pode ser modulado farmacologicamente de modo mais subtil que o simples bloqueio ou estimulação do local de ligação do glutamato (Nakanishi et al., 1998). A glicina é o co-agonista obrigatório na subunidade NRl do complexo receptor do glutamato do tipo NMDA. Deste modo, o aumento do tónus no local de ligação da glicina (i. e., aumentando a glicina extracelular) potência a capacidade do glutamato para abrir o canal NMDA. Considerando a redução proposta na actividade do NMDA na esquizofrenia, foi postulado que o aumento da glicina extracelular pode aumentar a condutâncias no NMDA e, assim, aliviar alguns sintomas da 5 esquizofrenia e estados de doença semelhantes. Parsons et al. (1998) e Danysz et al. (1998) proporcionaram revisões dos dados relacionados com a função do receptor NMDA numa vasta gama de distúrbios no SNC. A Patente U.S. N° 6355681 divulga a utilização de glicina e precursores no tratamento de sintomas de psicose. 0 Pedido U.S. N° 20020161048 divulga a utilização de substitutos e precursores de glicina no tratamento de sintomas de psicose. O Pedido U.S. N° 20020183390 divulga um método e composição para aumentar a transmissão mediada pelo receptor NMDA, envolvendo a utilização de um inibidor do transporte da D-serina. O Pedido U.S. N° 20020183390 divulga que o método e composição podem ser utilizados no tratamento de distúrbios neuropsiquiátricos, tal como esquizofrenia.A second potential approach to enhancing NMDA receptor mediated neurotransmission is the administration of agents that inhibit glycine transporters in the brain, thereby preventing the removal of glycine from the active sites of the CNS. It has been known for many years that the brain contains active transport systems for glycine that can regulate brain levels (D'Souza, 1995). More recent studies have shown that glycine transporters are differentially expressed in different regions of the brain (Liu et al., 1993; Zafra et al., 1995) and may be co-localized with NMDA receptors (Smith et al. al., 1992). However, it has also been known for many years that intracellular levels of glycine are below the level required to saturate the NMDA-associated glycine binding site, making it uncertain whether glycine transporters are actually capable of maintain glycine subsaturating levels in the immediate vicinity of NMDA receptors. This is a crucial aspect in that, if glycine levels are already at saturation levels or below, additional glycine could theoretically not be able to stimulate the functioning of NMDA (Wood, 1995). Because glycine, such as glutamate, is a mandatory co-agonist at the NMDA receptor, it has been suggested that Gly-Tl works to maintain subsaturation levels in the synaptic cleft. (Bergeron et al., 1998). If under physiological conditions, the NMDA receptor glycine binding site is in fact unsaturated, then the modulation of glycine synaptic concentrations using a Gly-T1 inhibitor would be a method to potentiate NMDA receptor function. (Slassi et al., 2004). This approach is attractive because it can avoid the toxic effects of agonists acting directly on the NMDA receptor. 4 Schizophrenia is a cognitive and behavioral disorder that affects up to 1% of the human population. Other disease states exhibit symptoms also seen in schizophrenia. Current understanding of the etiology of schizophrenia symptoms and similar disease states remains vague, but points to a combination of genetic and environmental factors. The search for medicaments for treating schizophrenia and similar disease states are traditionally focused on dopamine receptor antagonists and, more recently, drugs that combine dopamine receptor blockade with antagonist / agonist actions on other receptors. Based on the work with animal models and the fact that blockade of NMDA glutamate receptors in normal humans produces symptoms similar to schizophrenia, it has been postulated that the hypofunction of the glutamate system, specifically the NMDA receptor, is at the basis of some symptoms in schizophrenia (Goff and Coyle, 2001). However, drugs that directly inhibit or stimulate NMDA receptors have proven to be unsafe for routine patient care in animal models and early clinical trials. Fortunately, the NMDA receptor is a complex heteromeric channel that can be pharmacologically modulated more subtly than simple blocking or stimulation of the glutamate binding site (Nakanishi et al., 1998). Glycine is the obligate co-agonist in the NR1 subunit of the NMDA-type glutamate receptor complex. Thus, increased tonicity at the glycine binding site (i.e., increasing extracellular glycine) potentiates the ability of glutamate to open the NMDA channel. Considering the proposed reduction in NMDA activity in schizophrenia, it has been postulated that the increase of extracellular glycine may increase NMDA conductances and thereby alleviate some symptoms of schizophrenia and similar disease states. Parsons et al. (1998) and Danysz et al. (1998) provided revisions of data related to NMDA receptor function in a wide range of CNS disorders. U.S. Patent No. 6355681 discloses the use of glycine and precursors in the treatment of symptoms of psychosis. U.S. Application No. 20020161048 discloses the use of glycine substitutes and precursors in the treatment of symptoms of psychosis. U.S. Application No. 20020183390 discloses a method and composition for enhancing NMDA receptor mediated transmission, involving the use of a D-serine transport inhibitor. U.S. Application No. 20020183390 discloses that the method and composition may be used in the treatment of neuropsychiatric disorders, such as schizophrenia.

Um mecanismo para aumentar a glicina extracelular é prevenir a sua eliminação do espaço extracelular por absorção através do transportador 1 da glicina (GlyTl) (Javitt e Frusciante, 1997). Aragon et al. , (2003) é uma revisão na localização, mecanismo de transporte, estrutura, regulação e farmacologia dos inibidores do transporte da glicina. Javitt (2002) divulga que a disfunção do receptor NMDA pode desempenhar uma função na patofisiologia da esquizofrenia. Javitt (2002) divulga, também, que os inibidores do GlyTl podem representar uma abordagem de "geração futura" para o tratamento dos sintomas negativos e cognitivos persistentes da esquizofrenia. 6 A Patente U.S. N° 5837730 divulga que o inibidor do transporte da glicina, glicildodecilamida (GDA), é capaz de exercer efeitos comportamentais semelhantes à glicina em roedores.One mechanism to increase extracellular glycine is to prevent its elimination from extracellular space by uptake through glycine transporter 1 (GlyTl) (Javitt and Frusciante, 1997). Aragon et al. , (2003) is a review of the location, mechanism of transport, structure, regulation, and pharmacology of glycine transport inhibitors. Javitt (2002) discloses that NMDA receptor dysfunction may play a role in the pathophysiology of schizophrenia. Javitt (2002) also discloses that GlyT1 inhibitors may represent a " future generation " for the treatment of persistent negative and cognitive symptoms of schizophrenia. U.S. Patent No. 5,837,730 discloses that the glycine transport inhibitor, glycyldodecylamide (GDA), is capable of exerting glycine-like behavioral effects in rodents.

Nenhuma das referências citadas divulgam ou sugerem o inibidor GlyTl e combinação antipsicótica da invenção.None of the cited references disclose or suggest the GlyT1 inhibitor and antipsychotic combination of the invention.

SUMARIO DA INVENÇÃOSUMMARY OF THE INVENTION

Um objecto da presente invenção é uma composição farmacêutica compreendendo um antipsicótico e um inibidor GlyTl, de acordo com a reivindicação 1. É aqui divulgado, apenas com objectivo de informação, um método para o tratamento de sintomas de esquizofrenia que compreende a administração de uma combinação de um antipsicótico e um inibidor GlyTl. É aqui divulgado, apenas com objectivo de informação, um método para aumentar os níveis extracelulares de glicina num mamífero, que compreende a administração de um antipsicótico em combinação com um inibidor GlyTl. É aqui divulgado, apenas com objectivo de informação, um método para aumentar os níveis extracelulares de dopamina num mamífero, que compreende a administração de um antipsicótico em combinação com um inibidor GlyTl. 7An object of the present invention is a pharmaceutical composition comprising an antipsychotic and a GlyT1 inhibitor according to claim 1. There is disclosed, for informational purposes only, a method for the treatment of symptoms of schizophrenia which comprises administering a combination of an antipsychotic and a GlyT1 inhibitor. There is disclosed herein, for informational purposes only, a method for increasing the extracellular levels of glycine in a mammal, which comprises administering an antipsychotic in combination with a GlyTI inhibitor. There is disclosed herein, for informational purposes only, a method for increasing the extracellular levels of dopamine in a mammal, comprising administering an antipsychotic in combination with a GlyT1 inhibitor. 7

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURASBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

Figuras Comparativas 1A-1D: Experiência N° 1, Efeitos da risperidona na glicina extracelular (painéis superiores) e dopamina (painéis inferiores) no estriado de rato. As doses são apresentadas na ordem ascendente, como indicado pelas setas. Os dados nos painéis da direita foram normalizados para a variação na percentagem relativamente à média dos três valores de linha de base (i. e., os dados obtidos antes da primeira seta) . Os dados são apresentados como média ± sem e foram avaliados estatisticamente utilizando uma ANOVA unilateral com determinações repetidas ao longo do tempo.Comparative Figures 1A-1D: Experiment # 1, Effects of risperidone on extracellular glycine (upper panels) and dopamine (lower panels) on rat striatum. The doses are presented in ascending order, as indicated by the arrows. The data in the right panels were normalized to the percentage change over the mean of the three baseline values (i.e., the data obtained before the first arrow). Data are presented as mean ± SEM and were statistically evaluated using a one-way ANOVA with repeated determinations over time.

Figuras Comparativas 2A-2D: Experiência N° 2, Efeitos do COMPOSTO N° 1 na glicina extracelular (painéis superiores) e dopamina (painéis inferiores) no estriado de rato. As doses são apresentadas na ordem ascendente, como indicado pelas setas. Os dados nos painéis da direita foram normalizados para a variação na percentagem relativamente à média dos três valores de linha de base (i. e., os dados obtidos antes da primeira seta). Os dados são apresentados como média ± sem e foram avaliados estatisticamente utilizando uma ANOVA unilateral com determinações repetidas ao longo do tempo.Comparative Figures 2A-2D: Experiment No. 2, Effects of COMPOUND # 1 on extracellular glycine (upper panels) and dopamine (lower panels) on rat striatum. The doses are presented in ascending order, as indicated by the arrows. The data in the right panels were normalized to the percentage change over the mean of the three baseline values (i.e., the data obtained before the first arrow). Data are presented as mean ± SEM and were statistically evaluated using a one-way ANOVA with repeated determinations over time.

Figuras 3A-3D: Experiência 3: Efeitos de uma combinação de risperidona e COMPOSTO N° 1 na glicina extracelular no estriado. A seta indica quando foi efectuada a co-administração de fármacos. Os dados nos painéis da direita foram normalizados para a variação na percentagem relativamente à média dos três valores de linha de base (i. e., os dados obtidos antes da primeira seta). Os dados são apresentados como média ± sem e foram avaliados estatisticamente utilizando uma ANOVA unilateral 8 com determinações repetidas ao longo do tempo. Efeitos de uma combinação de risperidona e COMPOSTO N° 1 na dopamina extracelular no estriado. A seta indica quando foi efectuada a co-administração de fármacos. Os dados nos painéis da direita foram normalizados para a variação na percentagem relativamente à média dos três valores de linha de base (i. e., os dados obtidos antes da primeira seta). Os dados são apresentados como média ± sem e foram avaliados estatisticamente utilizando uma ANOVA unilateral com determinações repetidas ao longo do tempo.Figures 3A-3D: Experiment 3: Effects of a combination of risperidone and COMPOUND 1 on extracellular glycine in the striatum. The arrow indicates when co-administration of drugs has been performed. The data in the right panels were normalized to the percentage change over the mean of the three baseline values (i.e., the data obtained before the first arrow). Data are presented as mean ± SEM and were statistically evaluated using a unilateral ANOVA 8 with repeated determinations over time. Effects of a combination of risperidone and COMPOUND 1 on the extracellular dopamine in the striatum. The arrow indicates when co-administration of drugs has been performed. The data in the right panels were normalized to the percentage change over the mean of the three baseline values (i.e., the data obtained before the first arrow). Data are presented as mean ± SEM and were statistically evaluated using a one-way ANOVA with repeated determinations over time.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS FORMAS DE REALIZAÇAO PREFERIDASDETAILED DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS

Foi agora verificado que a combinação de um antipsicótico com um inibidor GlyTl no tratamento de sintomas de esquizofrenia resulta num aumento inesperado na glicina extracelular. A presente invenção refere-se a uma combinação de antipsicótico/GlyTl, de acordo com a reivindicação 1. 0 antipsicótico e o inibidor GlyTl da combinação podem, cada, ser administrados separadamente ou podem estar em conjunto numa única composição farmacêutica. A combinação de antipsicótico/inibidor GlyTl pode ser utilizada no tratamento de sintomas de esquizofrenia associados com distúrbios, tais como esquizofrenia, demência, depressão, Alzheimer, ADHD, abuso de substâncias e ansiedade. Vários compostos, incluindo o COMPOSTO N° 1 e Composto N° 2, ligam-se a e inibem a absorção de glicina através do GlyTl. Os inibidores do GlyTl que podem ser utilizados de acordo com a invenção incluem, deste modo: 9It has now been found that the combination of an antipsychotic with a GlyT1 inhibitor in the treatment of schizophrenia symptoms results in an unexpected increase in extracellular glycine. The present invention relates to an antipsychotic / GlyT1 combination according to claim 1. The antipsychotic and the GlyTI inhibitor of the combination may each be administered separately or may be combined in a single pharmaceutical composition. The antipsychotic / GlyT1 inhibitor combination may be used in the treatment of schizophrenia symptoms associated with disorders, such as schizophrenia, dementia, depression, Alzheimer's, ADHD, substance abuse and anxiety. Various compounds, including COMPOUND 1 and Compound No. 2, bind to and inhibit the uptake of glycine through GlyT1. GlyT1 inhibitors which may be used according to the invention include, in the following manner:

Composto N° 1, que é divulgado nas Patentes U.S. N° 6426364; 6525085; e 6579987.Compound No. 1, which is disclosed in U.S. Patents No. 6426364; 6525085; and 6579987.

Composto N° 2, que é divulgado nas Patentes U.S. N° 6426364; 6525085; e 6579987.Compound No. 2, which is disclosed in U.S. Patents No. 6426364; 6525085; and 6579987.

(CanHatNQaíPM 371,44))(CanHatNQaPM 371.44))

Os antipsicóticos que podem ser utilizados de acordo com a invenção são antipsicóticos atípicos. Os antipsicóticos atípicos incluem a Risperidona, 3-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzisoxazol-3-il)piperidino]etil]-2-meti1-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido-[1,2— a]pirimidin-4-ona, e a sua utilização no tratamento de doenças psicóticas é descrito na Pat. U.S. N° 4804663.Antipsychotics that may be used according to the invention are atypical antipsychotics. Atypical antipsychotics include Risperidone, 3- [2- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) piperidino] ethyl] -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro- -4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one, and its use in the treatment of psychotic diseases is described in U.S. Pat. No. 4,846,663.

Estão também incluídos os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus ésteres farmaceuticamente aceitáveis e formas enantioméricas dos antipsicóticos atípicos. 10Also included are the pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutically acceptable esters and enantiomeric forms of atypical antipsychotics. 10

EXEMPLOSEXAMPLES

SUMÁRIO DOS RESULTADOSSUMMARY OF RESULTS

Os estudos de microdiálise de transmissão de dopamina foram efectuados para determinar se o COMPOSTO N° 1 afecta a transmissão de dopamina no cérebro. Os fármacos que inibem a transmissão de dopamina são, até à data, os medicamentos mais eficazes contra a esquizofrenia. Do mesmo modo, é conhecido que a maioria dos fármacos eficazes na esquizofrenia antagoniza os autoreceptores D2 da dopamina e, deste modo, elevam a dopamina extracelular (Ferre et al., 1995). Para determinar se o COMPOSTO N° 2 foi sinérgico com esta acção, o COMPOSTO N° 1 foi combinado com o antipsicótico risperidona e os efeitos na glicina e dopamina foram quantificados no estriado. A curva de dose-resposta cumulativa para o COMPOSTO N° 1 revelou o aumento esperado dependente da dose, nos niveis extracelulares de glicina no estriado. Enquanto a dose mais baixa (0,63 mg/kg) não teve efeito, a dose mais elevada de COMPOSTO N° 1 (10 mg/kg) provocou um aumento de 2,5 vezes na glicina. Embora sem afectar a glicina, a dose mais baixa de COMPOSTO N° 1 produziu uma redução significativa na dopamina extracelular e, após administração de 2,5 mg/kg, os niveis de dopamina foram normalizados e permaneceram inalterados mesmo com a dose mais elevada do COMPOSTO N° 1. A risperidona produziu um aumento dependente da dose na dopamina e glicina extracelular. Enquanto o efeito na dopamina foi esperado devido ao bloqueio dos autorreceptores D2, o aumento acentuado na glicina não era esperado. De um modo semelhante à dopamina, o aumento na glicina ocorreu a uma dose 11 limite de 0,16 mg/kg de risperidona. Na realidade, a risperidona, tal como o COMPOSTO N° 1, foi, igualmente, eficaz na produção de um aumento na glicina extracelular, como indicado por um aumento de 2,5 vezes na glicina, após 2,5 mg/kg de risperidona.Microdialysis studies of dopamine transmission were performed to determine whether COMPOUND 1 affects dopamine transmission in the brain. Drugs that inhibit the transmission of dopamine are, to date, the most effective drugs against schizophrenia. Likewise, it is known that most drugs effective in schizophrenia antagonize dopamine D 2 autoreceptors and thereby elevate extracellular dopamine (Ferre et al., 1995). To determine whether COMPOUND 2 was synergistic with this action, COMPOUND 1 was combined with the antipsychotic risperidone and the effects on glycine and dopamine were quantified on the striatum. The cumulative dose-response curve for COMPOUND 1 revealed the expected dose-dependent increase in extracellular levels of glycine in the striatum. While the lowest dose (0.63 mg / kg) had no effect, the highest dose of COMPOUND # 1 (10 mg / kg) caused a 2.5-fold increase in glycine. Although without affecting glycine, the lower dose of COMPOUND 1 produced a significant reduction in extracellular dopamine and, following administration of 2.5 mg / kg, dopamine levels were normalized and remained unchanged even at the highest dose of COMPOUND # 1. Risperidone produced a dose-dependent increase in dopamine and extracellular glycine. While the effect on dopamine was expected due to the blockade of D2 autoreceptors, the marked increase in glycine was not expected. Similar to dopamine, the increase in glycine occurred at a dose limit of 0.16 mg / kg risperidone. In fact, risperidone, like COMPOUND 1, was also effective in producing an increase in extracellular glycine, as indicated by a 2.5-fold increase in glycine, after 2.5 mg / kg risperidone .

Os efeitos de cada fármaco isolado foram cumulativos quando os fármacos foram administrados em conjunto. Isto é, a combinação do COMPOSTO N° 1 e risperidona produziu um aumento superior na glicina relativamente a qualquer um dos fármacos isolado, atingindo um aumento de 6 vezes após uma combinação de 1 mg/kg de risperidona e 10 mg/kg de COMPOSTO N° 1. Também, de forma proporcional com a redução bifásica na dopamina pelo COMPOSTO N° 1, verificou-se que a combinação de baixa dose de COMPOSTO N° 1 (0,63 mg/kg) tendeu a inibir o aumento produzido por 1 mg/kg de risperidona, enquanto a dose mais elevada do COMPOSTO N° 1 não alterou os aumentos induzidos pela risperidona na dopamina.The effects of each single drug were cumulative when the drugs were given together. That is, the combination of COMPOUND 1 and risperidone produced a higher increase in glycine relative to any of the drugs alone, achieving a 6-fold increase following a combination of 1 mg / kg risperidone and 10 mg / kg COMPOUND N Also, proportional to the biphasic reduction in dopamine by COMPOUND 1, it was found that the low dose combination of COMPOUND No. 1 (0.63 mg / kg) tended to inhibit the increase produced by 1 mg / kg risperidone, whereas the higher dose of COMPOUND 1 did not alter the increases induced by risperidone at dopamine.

PROCESSOS EXPERIMENTAISEXPERIMENTAL PROCESSES

Os compostos (como um sal de Na) foram armazenados, dissolvidos e administrados de acordo com as instruções detalhadas que acompanham cada composto. Os compostos foram dissolvidos num solvente consistindo em 10% de BCD (ciclodextrina beta) e administrados subcutaneamente.Compounds (as a Na salt) were stored, dissolved and administered according to the detailed instructions accompanying each compound. The compounds were dissolved in a solvent consisting of 10% BCD (cyclodextrin beta) and administered subcutaneously.

Os ratos Sprague Dawley machos, pesando 275-325 g no inicio da experiência, foram alojados individualmente numa sala de colónia, com temperatura controlada, com um ciclo de luz/escuro de 12 h. A comida e água estava disponível ad libitum ao longo 12 de toda a experiência. As condições de alojamento e cuidado dos animais estavam de acordo com o "Guide for the Care e Use of Laboratory Animais" (Institute of Laboratory Animal Resources on Life Sciences, National Research Council, 1996) .Male Sprague Dawley rats weighing 275-325 g at the beginning of the experiment were housed individually in a colony room, temperature controlled, with a light / dark cycle of 12 h. The food and water was available ad libitum throughout 12 of the whole experience. The housing and care conditions of the animals were in accordance with the " Guide for the Care and Use of Laboratory Animals " (Institute of Laboratory Animal Resources on Life Sciences, National Research Council, 1996).

As cânulas de guia foram armazenadas em 95% de etoh antes da cirurgia, enquanto as ferramentas cirúrgicas foram submetida a esterilização térmica (250 °C) imediatamente antes de cada cirurgia. Os ratos foram anestesiados utilizando uma mistura de cloridrato de cetamina (100 mg/kg, IP) xilazina (12 mg/kg). Após ter sido determinada a anestesia adequada (utilizando os processos de picada na cauda e dedo da pata), os ratos foram colocados num instrumento esterotáxico. A região do crânio foi lavada com uma solução de Betadine a 2% e foi efectuada uma incisão rostrocaudal para expor a superfície do crânio. As cânulas de guia bilaterais (calibre 20, Plastics One) foram implantadas cronicamente sob o estriado médio (A/P: +0,5, M/L: ±2,5, D/V: -2,0; Paxinos & Watson, 1998) e fixadas utilizando quatro parafusos cranianos e cimento cranioplástico. A cânula necessita de ser implantada num ângulo para obter a distância inter-cânula minima necessária para a sonda utilizada durante a recolha de amostras na microdiálise. Após cirurgia, a temperatura corporal foi mantida utilizando uma almofada de aquecimento e os ratos foram monitorizados até estarem completamente conscientes. Os ratos foram depois alojados individualmente e avaliados diariamente através da monitorização da actividade geral, peso corporal e fezes. Os ratos foram monitorizados para sinais de uma infecção e a cefazolina (100 mg/kg; intramuscular) estava disponível, consoante necessário. Foi efectuado o registo de cada antibiótico administrado aos animais. 13The guide cannulae were stored in 95% etoh prior to surgery, while the surgical tools were subjected to thermal sterilization (250 ° C) immediately prior to each surgery. The rats were anesthetized using a mixture of ketamine hydrochloride (100 mg / kg, IP) xylazine (12 mg / kg). After adequate anesthesia was determined (using the tail and toe prick processes), the rats were placed on a stereotactic instrument. The cranial region was washed with a solution of 2% Betadine and a costocaudal incision was made to expose the surface of the skull. The bilateral guide cannulae (caliber 20, Plastics One) were chronically implanted under the median striatum (A / P: +0.5, M / L: ± 2.5, D / V: -2.0; Watson, 1998) and fixed using four cranial screws and cranioplastic cement. The cannula needs to be implanted at an angle to obtain the minimum inter-cannula distance required for the probe used during sampling in the microdialysis. After surgery, body temperature was maintained using a heating pad and the rats were monitored until fully conscious. The rats were then housed individually and evaluated daily by monitoring general activity, body weight and faeces. Rats were monitored for signs of an infection and cefazolin (100 mg / kg, intramuscular) was available, as needed. Each antibiotic administered to the animals was recorded. 13

Foram dados, pelo menos, cinco dias para os ratos recuperarem antes da recolha de amostra para microdiálise. Aproximadamente 18 h antes da recolha de amostras, foi inserida uma sonda de microdiálise (calibre 24; membrana exposta de 2-3 mm; 13000 MWCO), incluída numa trela de mola e ligada a uma cabeça de injecção liquida ligada a um braço de compensação, numa cânula de guia, num rato acordado. A sonda foi fixa no lugar através de parafusos colocados numa porção de rosca da trela da sonda no interior da cânula de guia. O rato foi depois colocado numa câmara comportamental (Omnitech, Columbus OH) equipada com um ventilador e uma luz (10 W) e a comida e água estava disponível ad libitum. No dia da experiência, o tampão de diálise, consistindo em glucose 5 mM, NaCl 140 mM, CaCl2 1,4 mM, MgCl2 1,2 mM e solução salina de tampão de fosfato a 0,15%, pH 7,4, foi perfundida através da sonda (2,0 pL/min) durante, pelo menos, duas horas antes da recolha de amostras. Foram depois recolhidas as amostras de diálise de 20 minutos durante duas horas para determinar os níveis de glicina basais. Os ratos foram depois injectados (intraperitonealmente) com veículo ou com uma dose do composto de teste e foram recolhidas as amostras de 30 min durante 10 horas. As amostras foram divididas para avaliação cromatográfica separada da glicina e dopamina e congeladas (-80 °C) até serem analisadas.At least five days were given for the mice to recover prior to sample collection for microdialysis. Approximately 18 h prior to sampling, a microdialysis probe (24 gauge, 2-3 mm exposed membrane, 13000 MWCO) was inserted, enclosed in a spring leash, and attached to a liquid injection head attached to a compensation arm , in a guide cannula, in an awake rat. The probe was secured in place by screws placed on a thread portion of the probe leash within the guide cannula. The mouse was then placed in a behavioral chamber (Omnitech, Columbus OH) equipped with a fan and a light (10 W) and food and water were available ad libitum. On the day of the experiment, the dialysis buffer, consisting of 5 mM glucose, 140 mM NaCl, 1.4 mM CaCl2, 1.2 mM MgCl2 and 0.15% phosphate buffer saline, pH 7.4 was perfused through the probe (2.0 pL / min) for at least two hours prior to sampling. The 20 minute dialysis samples were then collected for two hours to determine basal glycine levels. Rats were then injected (intraperitoneally) with vehicle or with a dose of the test compound and samples were collected for 30 hours for 10 hours. The samples were divided for separate chromatographic evaluation of glycine and dopamine and frozen (-80 ° C) until analyzed.

Aos ratos, com as sondas de diálise colocadas, foi administrada uma overdose de pentobarbiral e os cérebros fixos por infusão intracardíaca de PBS-formalina. As secções de cérebro coronal tinham 100 pm de espessura e coradas com violeta de cresilo para verificar a colocação da sonda. As sondas foram deixadas no lugar à medida que o animal foi perfundido de modo a verificar a presença de sangue no tracto da sonda. 14To the rats, with the dialysis probes placed, an overdose of pentobarbiral and fixed brains were administered by intracardiac infusion of PBS-formalin. Coronal brain sections were 100 μm thick and stained with cresyl violet to verify placement of the probe. The probes were left in place as the animal was perfused so as to check the presence of blood in the probe tract. 14

As concentrações de glicina e dopamina nas amostras de diálise foram determinadas utilizando um sistema de HPLC Waters Alliance 2690 com detecção fluorimétrica ou um sistema de HPLC com detecção electroquimica colométrica ESA, respectivamente. As amostras de diálise foram divididas entre os dois sistemas, permitindo que a dopamina e glicina sejam quantificadas em cada amostra. Foi utilizada uma coluna Waters Spherisorb ODS2 (5 μΜ, 4, 6 x 250 mm) para separar os aminoácidos. A glicina foi detectada utilizando um Detector de Fluorescência Waters 474 com um comprimento de onda de excitação de 320 nm e um comprimento de onda de emissão de 400 nm. A fase móvel consistiu em 80% de H20, 20% de acetonitrilo, Na2HPC>4 0,1 M e ácido etilenodiamina-tetraacético 0,1 mM (pH para 5,8 com ácido fosfórico; filtro de 0,2 pm) com um fluxo de 0,75 mL/min. As amostras foram colocadas num injector automático refrigerado (4 °C) e a derivatização da pré-coluna dos aminoácidos com o-ftaldeido foi efectuada utilizando o Sistema Waters Alliance. No total, foram injectados 15 pL (5 pL de amostra mais 15 pL de OPA) na coluna. Foram analisadas todas as amostras recolhidas 2 h antes e depois do tratamento. Para as amostras recolhidas durante o pós-tratamento 2-24 horas, foi analisada uma amostra de 20-min/hora; as outras duas amostras foram mantidas para análise do composto contido na amostra. As alturas do pico da glicina foram comparadas com uma curva de padrão externa para quantificação. Foi preparada uma nova curva padrão todos os dias.The concentrations of glycine and dopamine in the dialysis samples were determined using a Waters Alliance 2690 HPLC system with fluorimetric detection or an HPLC system with ESA electrochemical detection, respectively. The dialysis samples were divided between the two systems, allowing dopamine and glycine to be quantified in each sample. A Waters Spherisorb ODS2 column (5 μ, 4 x 6 x 250 mm) was used to separate the amino acids. Glycine was detected using a Waters 474 Fluorescence Detector with an excitation wavelength of 320 nm and an emission wavelength of 400 nm. The mobile phase consisted of 80% H 2 O, 20% acetonitrile, 0.1 M Na 2 HPO 4, and 0.1 mM ethylenediamine tetraacetic acid (pH to 5.8 with phosphoric acid; 0.2 μm filter) with a flow rate of 0.75 mL / min. Samples were placed in a refrigerated automatic injector (4øC) and derivatisation of the amino acid pre-column with o-phthaldehyde was performed using the Waters Alliance System. In total, 15æl (5æl sample plus 15æl OPA) were injected into the column. All samples collected 2 h before and after treatment were analyzed. For samples collected during post-treatment 2-24 hours, a 20-min / hour sample was analyzed; the other two samples were maintained for analysis of the compound contained in the sample. The heights of the glycine peak were compared with an external standard curve for quantification. A new standard curve was prepared every day.

Para a análise da dopamina, as amostras foram colocadas num autoinjector ESA modelo 540 (Chelmsford, MA) ligado a uma sistema de HPLC com detecção electroquimica. A separação foi efectuada por bombagem das amostras através de uma coluna de fase reversa Ci8 de 15 cm (ESA, Inc.) e, depois, as amostras foram reduzidas/oxidadas utilizando a detecção colorimétrica. 15For the dopamine analysis, the samples were placed on an ESA model 540 auto-injector (Chelmsford, MA) attached to an HPLC system with electrochemical detection. Separation was performed by pumping the samples through a 15 cm C18 reverse phase column (ESA, Inc.), and then the samples were reduced / oxidized using colorimetric detection. 15

Foram utilizados três eléctrodos: uma célula de guarda (+400 mV), um eléctrodo analítico de redução (-150 mV) e um eléctrodo analítico de oxidação (+250 mv) . Os picos foram registados e a área sob a curva determinada num computador com o software ESA Chromatography Data System. Estes valores foram normalizados por comparação com uma curva padrão interna para o isoproteronol e quantificados por comparação com uma curva padrão externa.Three electrodes were used: a guard cell (+ 400 mV), an analytical reduction electrode (-150 mV) and an oxidation analytical electrode (+ 250 mV). The peaks were recorded and the area under the curve determined on a computer with ESA Chromatography Data System software. These values were normalized by comparison with an internal standard curve for isoproteronol and quantified by comparison with an external standard curve.

As alturas dos picos foram comparadas com uma curva de padrão externo para a quantificação. Os dados foram normalizados para percentagem de variação relativamente à linha de base (média de 3 amostras, 30 min antes do tratamento). Além disso, foram apresentados os dados em bruto e as diferenças foram indicadas juntamente com os dados normalizados. Todos os dados foram avaliados utilizando o ANOVA unilateral com determinações repetidas ao longo do tempo, utilizando o programa Statview num Macintosh G4.Peak heights were compared with an external standard curve for quantification. Data were normalized to percent change from baseline (mean of 3 samples, 30 min before treatment). In addition, the raw data was presented and the differences were indicated along with the standard data. All data were evaluated using unilateral ANOVA with repeated determinations over time using the Statview program on a Macintosh G4.

Experiência Comparativa N° 1. Os níveis extracelulares da glicina e da dopamina no estriado de ratos (N = 5) foram avaliados após a administração de risperidona em três (3) doses (ascendentes, 0,16, 0,63 e 2,5 mg/kg). As amostras de diálise foram obtidas a cada 30 minutos, cada dose a ser avaliados durante 2 horas (8 horas no total). As Figuras Comparativas 1A-1D mostram o efeito da risperidona na glicina e dopamina. Os dados são apresentados tanto como a quantidade de analito por amostra, bem como normalizados para a percentagem de variação relativamente à média dos valores da linha de base (í. e., as amostras obtidas antes da primeira injecção de fármaco). A risperdona produziu o aumento esperado na dopamina extracelular, com a menor dose provocando uma elevação limite de, aproximadamente, 50% e as duas doses maiores produzindo um 16 aumento de 3-4 vezes na dopamina. Surpreendentemente, foi observado um aumento semelhante na glicina extracelular após a risperidona. Embora a dose mais baixa não tenha tido efeito, as duas doses mais elevadas de risperidona provocaram um aumento dependente da dose na glicina, até um máximo de 2,5 vezes.Comparative Experiment # 1. Extracellular levels of glycine and dopamine in rat striatum (N = 5) were evaluated after administration of risperidone in three (3) doses (ascending, 0.16, 0.63 and 2.5 mg / kg). Dialysis samples were taken every 30 minutes, with each dose being evaluated for 2 hours (8 hours in total). Comparative Figures 1A-1D show the effect of risperidone on glycine and dopamine. The data are presented as both the amount of analyte per sample as well as normalized to the percent change from the mean of baseline values (ie, samples obtained prior to the first injection of drug). Risperdone produced the expected increase in extracellular dopamine, with the lowest dose causing a threshold elevation of approximately 50% and the two higher doses producing a 3-4 fold increase in dopamine. Surprisingly, a similar increase in extracellular glycine was observed after risperidone. Although the lowest dose had no effect, the two higher doses of risperidone caused a dose-dependent increase in glycine, up to a maximum of 2.5-fold.

Experiência Comparativa N° 2. Os níveis extracelulares da glicina e da dopamina no estriado do rato (N = 5) foram avaliados após a administração do COMPOSTO N° 1 a 3 (três) doses (ascendentes, 0,63, 2,5 e 10 mg/kg). As amostras de diálise foram obtidas a cada 30 minutos, cada dose a ser avaliada durante 2 horas (8 horas no total) . As FIG Comparativas 2A-2D mostram os resultados desta experiência. Como esperado, o COMPOSTO N° 1 provocou um aumento dependente da dose na glicina extracelular. Foi observado um efeito limite após 0,63 mg/kg e 10 mg/kg produziram um aumento de 2,5 vezes na glicina. O efeito do COMPOSTO N° 1 na dopamina extracelular foi bifásico em relação à dose (N = 7) . A menor dose do COMPOSTO N° 1 produziu uma redução de quase 50% na dopamina extracelular. Os níveis de dopamina regressaram ao normal após uma injecção de 2,5 mg/kg e permaneceram inalterados pela maior dose de COMPOSTO N° 1.The extracellular levels of glycine and dopamine in the rat striatum (N = 5) were evaluated after administration of COMPOUND 1 to 3 (three) doses (ascending, 0.63, 2.5 and 10 mg / kg). Dialysis samples were taken every 30 minutes, each dose being evaluated for 2 hours (8 hours in total). Comparative FIG 2A-2D shows the results of this experiment. As expected, COMPOUND 1 caused a dose-dependent increase in extracellular glycine. A limiting effect was observed after 0.63 mg / kg and 10 mg / kg produced a 2.5-fold increase in glycine. The effect of COMPOUND 1 on the extracellular dopamine was biphasic in relation to the dose (N = 7). The lower dose of COMPOUND 1 produced a nearly 50% reduction in extracellular dopamine. Dopamine levels returned to normal following an injection of 2.5 mg / kg and remained unchanged by the highest dose of COMPOUND # 1.

Experiência N° 3. Os dados gerados a partir da experiência N° 1 e N° 2 foram avaliados para determinar a melhor combinação de doses de COMPOSTO N° 1 e risperidona de modo a determinar o antagonismo ou sinergismo entre os dois compostos. Foram identificados dois regimes de dosagem. Para avaliar o efeito da dose mais baixa do COMPOSTO N° 1 na dopamina (ver Figuras Comparativas 2A-2D), foi administrada uma combinação de 0,63 mg/kg de COMPOSTO N° 1 e 1,0 mg/kg de risperidona num bolus único. De modo a avaliar um potencial sinergismo entre o COMPOSTO N° 1 e a risperidona no aumento da glicina extracelular 17 (ver Figuras Comparativas 1A-1D e 2A-2D), foram administradas 10 mg/kg de COMPOSTO N° 1 e 1,0 mg/kg de risperidona num bolus único.Experiment No. 3. The data generated from experiment No. 1 and No. 2 were evaluated to determine the best combination of doses of COMPOUND 1 and risperidone in order to determine the antagonism or synergism between the two compounds. Two dosing regimens have been identified. To evaluate the effect of the lower dose of COMPOUND 1 on dopamine (see Comparative Figures 2A-2D), a combination of 0.63 mg / kg of COMPOUND 1 and 1.0 mg / kg of risperidone was administered in a single bolus. In order to evaluate a potential synergism between COMPOUND 1 and risperidone in the increase of extracellular glycine 17 (see Comparative Figures 1A-1D and 2A-2D), 10 mg / kg of COMPOUND 1 and 1.0 mg / kg risperidone in a single bolus.

Efeitos na glicina: A dose mais baixa de COMPOSTO N° 1 (0,63 mg/kg) e a dose da risperidona examinada produziu um aumento modesto na glicina, quando administrados isoladamente (ver Figuras Comparativas 1A-1D e 2A-2D, respectivamente). Quando as duas doses de fármaco foram co-administradas (N = 5), ocorreu, aproximadamente, uma duplicação da glicina extracelular que foi consistente com o efeito da risperidona isolada. No entanto, a risperidona, combinada com a maior dose de COMPOSTO N° 1 (10 mg/kg), provocou um claro efeito aditivo (N = 6). Assim, embora cada fármaco produza, isoladamente, um aumento de 2-3 vezes na glicina, combinados produzem um aumento de 6 vezes na glicina extracelular.Effects on glycine: The lowest dose of COMPOUND 1 (0.63 mg / kg) and the dose of risperidone examined produced a modest increase in glycine when given alone (see Figures 1A-1D and 2A-2D respectively ). When the two drug doses were co-administered (N = 5), approximately a doubling of extracellular glycine was consistent with the effect of risperidone alone. However, risperidone, combined with the higher dose of COMPOUND # 1 (10 mg / kg), caused a clear additive effect (N = 6). Thus, although each drug alone produces a 2-3 fold increase in glycine, combined they produce a 6-fold increase in extracellular glycine.

Efeitos sobre a dopamina: As Figuras 3A-3D ilustram o efeito de ambas as combinações de fármaco na dopamina extracelular no estriado. Os painéis superiores ilustram o efeito da combinação da dose mais baixa de COMPOSTO N° 1 (0,63 mg/kg) com a risperidona (N=6). Esta dose de COMPOSTO N° 1 reduziu a dopamina extracelular e pode ser observado que, apesar de ter sido determinado um aumento significativo, o COMPOSTO N° 1 antagonizou parcialmente o aumento da dopamina esperado, após 1,0 mg/kg de risperidona. Assim, o aumento de 300% esperado na dopamina após esta dose da risperidona (ver Figuras Comparativas 1C-1D) foi reduzido para 150% quando administrada em combinação com COMPOSTO N° 1 (0,63 mg/kg). Em contraste, a dose mais elevada do COMPOSTO N° 1 (10 mg/kg) isolado não teve efeito na dopamina (Figuras Comparativas 2C-2D) e quando co-administrado 18 não alterou a capacidade da risperidona para aumentar a dopamina extracelular (N = 6).Effects on dopamine: Figures 3A-3D illustrates the effect of both drug combinations on the extracellular dopamine in the striatum. The upper panels illustrate the effect of combining the lowest dose of COMPOUND No. 1 (0.63 mg / kg) with risperidone (N = 6). This dose of COMPOUND 1 reduced the extracellular dopamine and it can be observed that, although a significant increase was determined, COMPOUND 1 partially antagonized the increase in the expected dopamine after 1.0 mg / kg risperidone. Thus, the expected 300% increase in dopamine following this dose of risperidone (see Comparative Figures 1C-1D) was reduced to 150% when given in combination with COMPOUND No. 1 (0.63 mg / kg). In contrast, the highest dose of COMPOUND No. 1 (10 mg / kg) alone had no effect on dopamine (Comparative Figures 2C-2D) and when co-administered 18 did not alter the ability of risperidone to increase extracellular dopamine (N = 6).

Discussão e ConclusõesDiscussion and Conclusions

Estes dados reafirmam a capacidade do antagonista GlyTl COMPOSTO N° 1 para produzir um aumento dependente da dose na glicina extracelular e demonstram que a doses mais baixas, este fármaco reduz a dopamina extracelular. Os presentes dados também afirmam as descobertas de outros de que a risperidona aumenta a dopamina extracelular e permitem fazer a observação importante e surpreendente de que a risperidona produz um aumento dependente da dose na glicina extracelular. Além disso, em conjunto, os dois fármacos parecem aditivos nos seus efeitos na glicina, indicando mecanismos de acção distintos. COMPOSTO N° 1 e dopamina. Foi surpreendente que o COMPOSTO N° 1 reduziu a dopamina extracelular. 0 facto de que isto foi observado somente nas doses mais baixas pode indicar um mecanismo de acção distinto do bloqueio GlyTl. Independente do mecanismo, este efeito é sinergístico com acções terapêuticas conhecidas de medicamentos antipsicóticos. Assim, a redução da transmissão de dopamina no estriado podem ser indicativa de um mecanismo para reduzir o tónus do receptor de dopamina que é distinto do clássico bloqueio do receptor D2 associado à maioria dos fármacos antipsicóticos. Embora este efeito no corpo estriado (estriado ventral, especialmente) seja considerado uma importante acção terapêutica de fármacos antipsicóticos, a redução da transmissão de dopamina no córtex pré-frontal seria esperada para o agravamento da disfunção cognitiva associada à esquizofrenia. No entanto, há casos conhecidos em que os 19 estímulos farmacológicos e ambientais afectam, de modo diferente, a transmissão de dopamina no córtex pré-frontal e no estriado, nomeadamente em relação ao bloqueio do receptor NMDA (Cabib e Puglisi-Allegga, 1996; Moghaddam e Adams, 1998) e os efeitos do COMPOSTO N° 1 na dopamina extracelular no estriado podem não prever os efeitos no córtex pré-frontal, isto seria especialmente verdadeiro se os efeitos na dopamina fossem indirectos, uma vez que a organização sináptica do córtex pré-frontal difere acentuadamente em relação ao corpo estriado. 0 antagonismo ligeiro pela dose baixa do COMPOSTO N° 1 (0,63 mg/kg) dos efeitos da risperidona para aumentar a dopamina no estriado é potencialmente importante, especialmente se o efeito do COMPOSTO N° 1 é distinto no corpo estriado e córtex. Assim, o antagonismo da risperidona no estriado, mas não no córtex, poderá ter um impacto terapeuticamente benéfico, tendo em consideração que se pensa que as acções da risperidona no estriado medeiam efeitos secundários motores indesejados. O aumento na glicina pela risperidona foi inesperado. O mecanismo permanece obscuro. Dado que a eliminação da glicina a partir do espaço extracelular é principalmente pela captação de glicina, o antagonismo do transportador é uma opção. Embora seja improvável que a risperidona se ligue directamente ao GlyT (Goff e Coyle, 2001), é possível que o bloqueio dos receptores da dopamina (ou serotonina) possam regular o GlyT.These data reaffirm the ability of GlyTl COMPOUND # 1 antagonist to produce a dose-dependent increase in extracellular glycine and demonstrate that at lower doses, this drug reduces extracellular dopamine. The present data also affirm the findings of others that risperidone increases extracellular dopamine and allows us to make the important and surprising observation that risperidone produces a dose-dependent increase in extracellular glycine. Furthermore, the two drugs together appear to be additives in their effects on glycine, indicating distinct mechanisms of action. COMPOUND 1 and dopamine. It was surprising that COMPOUND 1 reduced extracellular dopamine. The fact that this was observed only at the lower doses may indicate a mechanism of action distinct from GlyT1 blockade. Regardless of mechanism, this effect is synergistic with known therapeutic actions of antipsychotic medications. Thus, reduction of dopamine transmission in the striatum may be indicative of a mechanism for reducing dopamine receptor tone that is distinct from the classic D2 receptor blockade associated with most antipsychotic drugs. Although this effect on the striatum (especially ventral striatum) is considered to be an important therapeutic action of antipsychotic drugs, the reduction of dopamine transmission in the prefrontal cortex would be expected to worsen the cognitive dysfunction associated with schizophrenia. However, there are known cases where the 19 pharmacological and environmental stimuli differentially affect dopamine transmission in the prefrontal cortex and the striatum, notably in relation to NMDA receptor blockade (Cabib and Puglisi-Allegga, 1996; Moghaddam and Adams, 1998) and the effects of COMPOUND 1 on the extracellular dopamine in the striatum may not predict the effects on the prefrontal cortex, this would be especially true if the effects on dopamine were indirect, since the synaptic organization of the cortex pre-frontal differs markedly from the striatum. The mild antagonism by the low dose of COMPOUND 1 (0.63 mg / kg) of the effects of risperidone to increase dopamine in the striatum is potentially important, especially if the effect of COMPOUND 1 is distinct in the striatum and cortex. Thus, the antagonism of risperidone in the striatum, but not in the cortex, may have a therapeutically beneficial impact, bearing in mind that the actions of risperidone in the striatum mediate undesired motor side effects. The increase in glycine by risperidone was unexpected. The mechanism remains unclear. Since the elimination of glycine from the extracellular space is mainly by the uptake of glycine, antagonism of the transporter is an option. Although risperidone is unlikely to bind directly to GlyT (Goff and Coyle, 2001), it is possible that dopamine (or serotonin) receptor blockade may regulate GlyT.

Independentemente do mecanismo pelo qual a risperidona aumenta a glicina, existe um claro efeito aditivo entre COMPOSTO N° 1 e a risperidona no que diz respeito ao aumento da glicina extracelular. Na medida em que a esquizofrenia pode resultar, em parte, da condutância reduzido de NMDA, o efeito 20 aditivo na glicina extracelular pode proporcionar benefícios terapêuticos ao potenciar, indirectamente, condutâncias NMDA. Assim, se, de facto, elevar a glicina tem um beneficio terapêutico, combinar o COMPOSTO N° 1 com a risperidona pode permitir a utilização de doses mais baixas de risperidona.Regardless of the mechanism by which risperidone increases glycine, there is a clear additive effect between COMPOUND 1 and risperidone with respect to the increase of extracellular glycine. To the extent that schizophrenia may result, in part, from reduced NMDA conductance, the additive effect on extracellular glycine may provide therapeutic benefits by indirectly potentiating NMDA conductances. Thus, if, in fact, raising glycine has a therapeutic benefit, combining COMPOUND 1 with risperidone may allow the use of lower doses of risperidone.

Este estudo identificou duas novas acções do COMPOSTO N° 1 e risperidona. As baixas doses de COMPOSTO N° 1 reduziram os niveis de dopamina e a risperidona produziu um aumento dependente da dose na glicina. Embora os mecanismos celulares que medeiam essas acções permaneçam obscuros, estes resultam de interacções potencialmente importantes entre os dois fármacos. Assim, o COMPOSTO N° 1 (0,63 mg/kg), antagonizou ligeiramente a capacidade da risperidona para aumentar a dopamina, enquanto a capacidade de ambos os fármacos para aumentar a glicina foi aditiva. Na medida em que o glutamato e dopamina estão envolvidos na sintomatologia ou etiologia da esquizofrenia, as interacções do COMPOSTO N° 1 com o antipsicótico risperidona conhecido é terapeuticamente relevante.This study identified two new actions of COMPOUND 1 and risperidone. Low doses of COMPOUND 1 reduced dopamine levels and risperidone produced a dose-dependent increase in glycine. Although the cellular mechanisms that mediate these actions remain obscure, they result from potentially important interactions between the two drugs. Thus, COMPOUND No. 1 (0.63 mg / kg) slightly antagonized the ability of risperidone to increase dopamine, while the ability of both drugs to increase glycine was additive. To the extent that glutamate and dopamine are involved in the symptomatology or etiology of schizophrenia, the interactions of COMPOUND 1 with the known antipsychotic risperidone is therapeutically relevant.

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Lisboa, 4 de Março de 2010 24Lisbon, 4th March 2010 24

Claims (5)

REIVINDICAÇÕES 1. Produto médico, compreendendo (a) um antipsicótico seleccionado do grupo consistindo de risperidona, paliperidona e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os seus ésteres farmaceuticamente aceitáveis e os seus formas enantioméricas, e (b) um inibidor GlyTl seleccionado do grupo consistindo de Composto N° 1 Composto N° 2 iOA medical product comprising (a) an antipsychotic selected from the group consisting of risperidone, paliperidone and the pharmaceutically acceptable salts thereof, the pharmaceutically acceptable esters thereof and the enantiomeric forms thereof, and (b) a Gly T1 inhibitor selected from the group consisting of Compound No. 1 Compound No. 2 iO (QwHzoNNaCMPM 393,42))(QwHzoNNaCMPM 393.42)) (C24H*iN03(PM 371,44)) 1 e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os seus ésteres farmaceuticamente aceitáveis e as suas formas enantioméricas; como uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento ou prevenção de sintomas da esquizofrenia associados a distúrbios, tais como esquizofrenia, demência, depressão, ADHD de Alzheimer e abuso de substâncias e ansiedade.(C 24 H 11 NO 3 (MW 371,44)) and their pharmaceutically acceptable salts, their pharmaceutically acceptable esters and their enantiomeric forms; as a combined preparation for simultaneous, separate or sequential use in the treatment or prevention of disorders associated with schizophrenia, such as schizophrenia, dementia, depression, Alzheimer's ADHD and substance abuse and anxiety. 2. Produto médico da reivindicação 1, administrado numa quantidade eficaz para tratar ou prevenir os referidos sintomas.The medical product of claim 1, administered in an amount effective to treat or prevent said symptoms. 3. Produto médico da reivindicação 1, administrado a um mamífero para aumentar a glicina extracelular num mamífero.The medical product of claim 1, administered to a mammal to increase extracellular glycine in a mammal. 4. Produto médico da reivindicação 3, onde a referida glicina extracelular é aumentada para uma quantidade superior relativamente a quando o referido antipsicótico ou o referido inibidor GlyTl são administrados isolados.The medical product of claim 3, wherein said extracellular glycine is increased to an amount greater than when said antipsychotic or said Gly1I inhibitor is administered alone. 5. Produto médico da reivindicação 3, em que o referido inibidor GlyTl tem um efeito mínimo ou nenhum efeito na dopamina extracelular. Lisboa, 4 de Março de 2010 2The medical product of claim 3, wherein said GlyT1 inhibitor has minimal or no effect on extracellular dopamine. Lisbon, March 4, 2010 2
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