PT1390372E - 1-oxa-3,9-diaza-spiro`5,5]undecan-2-ones derivatives and its use as antagonist of the neurikinin receptor - Google Patents
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Description
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DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE l-OXA-3,9-DIAZA-ESPIRO[5,5]UNDECAN-2-ONAS E A SUA UTILIZAÇÃO A TÍTULO DE ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DE NEURIQUININA" A invenção p.resente relates to compostos com a fórmula geralDESCRIPTION OF THE DRAWINGS OF 1-OXA-3,9-DIAZA-ESPIRO [5,5] UNDECAN-2-ONAS AND THEIR USE IN TREATING ANURGONISTS OF THE NEURIQUININE RECEPTOR " The invention relates to compounds of general formula
em que (R1) n seja independentemente em cada caso halogéneo, alquilo inferior ou alcoxilo inferior; . R2 seja hidrogénio., alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior, - (CH2)m-OH, - (CH2)m-NR2,' - (CH2)mO-alquilo inferior, - (CH2)m~C (O)-NR2, ou seja - (CH2)m-heteroarilo com 6 membros, substituído opcionalmente com um ou mais alcoxilo inferior, - (CH2) m~heterociclilo não aromático com 5 ou 6-membros, .substituído opcionalmente com hidroxilo ou com alquilo inferior; R seja hidrogénio ou alquilo inferior e possa ser o mesmo ou diferente no caso de R2; 2 n seja o, 1, ou 2; m seja o, 1, 2, 3 ou 4; e a sais de adição de ácidos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico destes compostos.wherein (R 1) n is independently in each case halogen, lower alkyl or lower alkoxy; . R 2 is hydrogen, lower alkyl, halo-lower alkyl, - (CH 2) m -OH, - (CH 2) m -NR 2, - (CH 2) m O-lower alkyl, - (CH 2) m -C (O) - NR 2, that is - (CH 2) m -heteroaryl having 6 members, optionally substituted with one or more lower alkoxy, - (CH 2) m - non-aromatic 5- or 6-membered heterocyclyl, optionally substituted with hydroxy or lower alkyl; R is hydrogen or lower alkyl and may be the same or different in the case of R2; 2 n is 0, 1, or 2; m is 1, 2, 3 or 4; and the pharmaceutically acceptable acid addition salts of these compounds.
Os compostos com a fórmula I e os seus sais são caracterizados por terem propriedades terapêuticas valiosas. Verificou-se de uma forma surpreendente que os compostos da invenção presente são antagonistas do receptor da Neuroquinina-1 (NK-1, substância P). A substância P é um undecapéptido de ocorrência natural que pertence à família de péptidos da taquiquinina, tendo estes últimos a designação referida por causa da sua acção contráctil rápida sobre o tecido muscular liso extra vascular. 0 receptor para a substância P é um membro da superfamília dos receptores acoplados à proteína G.The compounds of formula I and their salts are characterized as having valuable therapeutic properties. It has been surprisingly found that the compounds of the present invention are antagonists of the Neurokinin-1 receptor (NK-1, substance P). Substance P is a naturally occurring undecapeptide belonging to the tachykinin peptide family, the latter having the designation referred to because of its rapid contractile action on the extra vascular smooth muscle tissue. The receptor for substance P is a member of the superfamily of G protein coupled receptors.
Os receptores neuropeptídicos para a substância P (NK-1) estão largamente distribuídos em todo o sistema nervoso dos mamíferos (em especial no cérebro e nos gânglios da espinha) , no sistema circulatório e nos tecidos periféricos (em especial o duodeno . e o jejuno) e estão envolvidos na regulação de uma quantidade de processos biológicos diferentes.Neuropeptide receptors for substance P (NK-1) are widely distributed throughout the mammalian nervous system (especially in the brain and spinal ganglia), the circulatory system, and peripheral tissues (especially the duodenum and jejunum ) and are involved in the regulation of a number of different biological processes.
As acções centrais e periféricas da substância P das taquiquininas dos mamíferos têm sido. . associadas a muitos estados de inflamação incluindo a enxaqueca, a 3 artrite reumatóide, a asma, e a doença inflamatória dos intestinos, bem como na mediação do reflexo de vómito e na modulação de patologias do sistema nervoso central (CNS), tais como a doença de Parkinson (Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214), a ansiedade (Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621) e a depressão (Science, 1998, 281, 1640-1645).The central and peripheral actions of substance P of mammalian tachykinins have been. . associated with many states of inflammation including migraine, rheumatoid arthritis, asthma, and inflammatory bowel disease, as well as mediating the vomiting reflex and modulating central nervous system (CNS) pathologies such as the disease of Parkinson's (Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214), anxiety (Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621) and depression (Science, 1998, 281, 1640-1645).
Em "Tachykinin Receptor and .Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993, é apresentada uma revisão sobre os dados acerca da utilidade dos antagonistas dos receptores- de taquiquininas no tratamento da dor, das cefaleias, em especial da enxaqueca, da doença de Alzheimer, da esclerose múltipla, na atenuação da desabituação da morfina, das alterações cardiovasculares, do edema, tal como o edema provocado por lesão térmica, de doenças inflamatórias crónicas tais como a artrite reumatóide, a asma/hiper-reactividade brônquica e outras doenças respiratórias incluindo a rinite alérgica, de doenças inflamatórias do aparelho digestivo incluindo a colite ulcerosa e a doença de Crohn, de lesões oculares e de doenças inflamatórias oculares.In " Tachykinin Receptor and .Tachykinin Receptor Antagonists ", J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993, a review is presented on the data on the utility of tachykinin receptor antagonists in the treatment of pain, headache, especially migraine, Alzheimer's disease, multiple sclerosis, in the attenuation of morphine withdrawal, cardiovascular changes, edema, such as thermal injury edema, chronic inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, bronchial asthma / hyperreactivity, and other respiratory diseases including allergic rhinitis, inflammatory diseases of the digestive system including ulcerative colitis and Crohn's disease, ocular lesions and ocular inflammatory diseases.
Para além disto, estão a ser desenvolvidos antagonistas dos receptores de Neuroquinina-1 para o tratamento de diversas patologias fisiológicas associadas com u excesso, ou com um desequilíbrio, das taquiquininas, em especial da substância P. Incluem-se nos exemplos de estados em que a substância P tem sido implicada, patologias do sistema nervoso central tais como a 4 ansiedade, a depressão e a psicose {WO 95/16.679, WO 95/18.124 e WO 95/23.798).In addition, antagonists of Neurokinin-1 receptor antagonists are being developed for the treatment of various physiological conditions associated with an excess or imbalance of tachykinins, in particular of substance P. Examples of states in which substance P has been implicated in central nervous system disorders such as anxiety, depression and psychosis (WO 95 / 16,679, WO 95 / 18,124 and WO 95 / 23,798).
Os antagonistas dos receptores de neuroquinina-1 são também úteis para o tratamento do enjoo e para os vómitos induzidos por tratamentos.Neurokinin-1 receptor antagonists are also useful for the treatment of nausea and vomiting induced by treatments.
Para além disto, no The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3 190-195, 1999, foi descrita a diminuição dos vómitos induzidos por cis-platina por parte de um antagonista selectivo dos receptores de neuroquinina-1.In addition, in the New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3 190-195, 1999, the reduction of cis-platin induced vomiting by a selective neurokinin-1 receptor antagonist has been reported.
Para além disto, na US 5.972.938 descreveu-se um método para tratar uma patologia psico-imonulógica ou psicossomática pela administração de um receptor de taquiquinina, tal como um antagonista de receptor de NK-l. A utilidade dos antagonistas dos receptores de neuroquinina-1 para o tratamento de determinadas formas de incontinência urinária. está também descrita em "Neuropeptides, 32(1), 1-49, (1998)" e em Eur. J. Pharmacol., 383(3), 297-303, (1999)".In addition, in US 5,972,938 a method has been described for treating a psychomelonological or psychosomatic pathology by administration of a tachykinin receptor, such as an NK-1 receptor antagonist. The utility of neurokinin-1 receptor antagonists for the treatment of certain forms of urinary incontinence. is also described in " Neuropeptides, 32 (1), 1-49, (1998) " and in Eur. J. Pharmacol., 383 (3), 297-303, (1999) ".
No WO 97/11940 descreve-se uma série de espiro-compostos como inibidores da agregação de plaquetas dependente do fibrinogénio, para o tratamento da trombose. No Eur. J. Med. Chem. - Chimica Therapeutica, 1974, 9 (4), páginas 416 - 423 descrevem-se novas butirofenonas neurolépticas com um sistema anelar piperidina-espiro- 5 tetrahidro-oxazinona, com um perfil neuroléptico análogo ao do haloperidol. Para além disto, a GB 2.131.021 descreve derivados de benzoxazina com propriedades antipsicóticas.WO 97/11940 describes a series of spiro compounds as inhibitors of fibrinogen-dependent platelet aggregation for the treatment of thrombosis. In Eur. J. Med. Chem. Chimica Therapeutica, 1974, 9 (4), pp. 416-423 describes novel neuroleptic butyrophenones with a piperidine-spiro-5-tetrahydrooxazinone ring system, with a neuroleptic profile analogous to that of haloperidol. In addition, GB 2,131,021 discloses benzoxazine derivatives with antipsychotic properties.
Os compostos com a fórmula I também podem ser utilizados sob a forma de seus precursores. São exemplos os ésteres, N-óxidos, ésteres fosfato, ésteres glicoamida, conjugados aciglicerólicos e outros semelhantes. Os precursores podem incrementar as vantagens dos compostos presentes no que toca à sua adsorção, á sua farmacocinética, na distribuição e transporte até ao cérebro.The compounds of formula I may also be used in the form of their precursors. Examples are esters, N-oxides, phosphate esters, glycolamide esters, glyceryl-conjugates and the like. The precursors may enhance the advantages of the present compounds as regards their adsorption, their pharmacokinetics, the distribution and transport to the brain.
Foi descrito que os antagonistas dos receptores de NKl também·têm um efeito benéfico na terapia das lesões traumáticas do cérebro (descrição oral pelo Prof. Nimmo, na International Tachykinin Conference 2000 em La Grande Motte, França, Outubro 17-20, 2000 sob o titulo "Neurokinin-1 (NK-1) Receptor Antagonists Improve the Neurological Outcome Following Traumatic Brain Injury" (Autores: A.J. Nimmo, C.J. Bennett, X.Hu, I. Cernak, R. Vink)It has been reported that NK1 receptor antagonists also have a beneficial effect on the therapy of traumatic brain injury (oral description by Prof. Nimmo, International Tachykinin Conference 2000 in La Grande Motte, France, October 17-20, 2000 under Neurokinin-1 (NK-1) Receptor Antagonists Improve the Neurological Outcome Following Traumatic Brain Injury "(Authors: AJ Nimmo, CJ Bennett, X.Hu, I. Cernak, R. Vink)
Os objectos da invenção presente são os compostos com a fórmula I e os seus sais aceitáveis do ponto, de vista terapêutico, a preparação dos compostos mencionados acima, de medicamentos que os contenham bem como da sua manufactura e a utilização dos compostos acima mencionados no controlo ou na prevenção de doenças, em especial de doenças e de patologias do tipo daquelas a que se fez 6 referência acima, ou no fabrico dos medicamentos correspondentes.The objects of the present invention are the compounds of formula I and their therapeutically acceptable salts, the preparation of the above-mentioned compounds, medicaments containing them as well as of their manufacture and the use of the above-mentioned compounds in the control or in the prevention of diseases, in particular diseases and disorders of the kind referred to above, or in the manufacture of the corresponding medicaments.
As indicações mais preferidas, de acordo com a invenção presente, são aquelas, nas quais se incluem patologias do sistema nervosa central, por exemplo no tratamento ou na prevenção de determinadas patologias depressivas ou de vómitos pela administração de antagonistas dos receptores de NK-1. Definiu-se um episódio depressivo importante como aquele que tem uma duração de pelo menos duas semanas durante as quais, na maior parte do dia e quase todos os dias,, exista quer um temperamento deprimido ou a perda de interesse ou prazer em todas, ou quase todas, as actividades.The most preferred indications in accordance with the present invention are those, which include disorders of the central nervous system, for example in the treatment or prevention of certain depressive disorders or vomiting by the administration of NK-1 receptor antagonists. An important depressive episode has been defined as having a duration of at least two weeks during which most of the day and almost every day there is either a depressed temperament or loss of interest or pleasure in all, or almost all, activities.
As definições que se seguem dos termos gerais utilizados na especificação presente aplicam-se independentemente de os termos surgirem por si sós ou em combinação. com 1-4The following definitions of the general terms used in the present specification apply regardless of whether the terms arise alone or in combination. with 1-4
Tal como se utiliza neste documento, a expressão "alquilo inferior" denota um grupo alquilo com cadeia linear ou ramificada contendo entre 1 e 7 átomos de carbono, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo e outros semelhantes. Os grupos alquilo inferior preferidos são grupos átomos de carbono. 7 A expressão "halogenoalquilo inferior" denota um grupo alquilo inferior, no qual um ou mais átomos de hidrogénio está{ão} substituído(s} por halogéneo. A expressão "alcoxilo inferior" denota grupos nos quais os resíduos alquilo estão ligados por um átomo de oxigénio. 0 termo "halogéneo" denota cloro, iodo, flúor e bromo. A expressão "heteroarilo com 6-membros" denota grupos tais como triazinilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo ou piridazinilo. São preferidos òs grupos triazinilo e piridinilo. A expressão "heterociclilo não aromático com 5 ou 6 membros" denota grupos tais como pirrolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidro-piranilo, pirazolidinilo, piperidilo, piperazinilo ou morfolinilo. São preferidos os grupos piperazinilo, morfolinilo, piperidilo, tetrahidro-piranilo e pirrolidinilo. A expressão "sais de adição de ácidos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico" inclui sais com ácidos inorgânicos e • com ácidos orgânicos, tais como o ácido clorídrico, o ácido nítrico, 0 ácido sulfúrico, 0 ácido fosfórico, o ácido cítrico, 0 ácido fórmico, o ácido fumárico, o ácido maleico, o ácido acético, 0 ácido 8 succínico, o ácido tartárico, o ácido metanossulfónico, o ácido p-toluenossulfónico e outros semelhantes. São exemplos de compostos preferidos com a fórmula 1, aqueles em que R2 é hidrogénio, por, exemplo os compostos seguintes: (5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoíl)-5-(3-cloro-fenil)-l-oxa-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-2-ona, (5i?S) -9- (3,5-bis-trifluoroinetil-benzoíl) -5- (3,4-difluoro-fenil)-l-oxa-3,9-diazaespiro[5.5] undecan-2-ona, (5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoíl)-5-(3,4-dicloro-fenil)-l-oxa-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-2-ona^ (5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoíl)-5-fenil-l-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona, (5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoíl)-5-(2,3-difluoro-fenil)-l-oxa-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-2-ona, e (5RS)-9-(3,5-bis-tfifluorometil~benzoíl)-5-(2,5-difluoro-fenil)-l-oxa-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-2-ona. São também preferidos os compostos com a fórmula I, nos quais R2 é um grupo - (CH2)m-heteroarilo com 6 membros, substituído opcionalmente com um ou mais alcoxilo inferior. São exemplos de tais compostos: 9 (5.RS) -9- (3,'5-bis-trifluorometil-benzoíl) -5-fenil-3-piridin-3-il-metil-l-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona e (5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoíl)-3-(4,6-dimetoxi-[1,3,5]triazin-2-il)-5-fenil-l-oxa-3,9-diaza-espiro [5.5]undecan-2-ona. São também preferidos os. compostos com a fórmula I, nos quais R2 é -(CH2)m-C (0) -N (CH3) 2 · Um exemplo de tais compostos é: (5RS) -2-[9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoíl)-2-οχο-5-fenil-l-oxa-3·, 9-diazaespiro [5.5] undec-3-il] -N, N— dimetil-acetamida. São também preferidos os compostos com a fórmula I, nos quais R2 é -(CH2)m-0H. São exemplos de tais compostos: (5RS) -9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoíl)-3-(3-hidroxi-propil)-5-fenil-l-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona e (5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoíl)-3-(2-hidroxi-etil)-5-fenil-l-oxa-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-2-ona. I, nos São também preferidos os compostos com a fórmula quais R2 é um grupo - (CH2)m-heterociclilo não 10 aromático, substituído opcionalmente com hidroxilo ou com alquilo inferior. São exemplos de tais compostos: (5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3- (1-metil-piperidin-4-il)-5-fenil-l-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona, (5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoíl)-5-fenil-3-{3-pirrolidin-l-il-propil)-i-oxa-3,9-diaza-espiro[5,5]undecan-2-ona, (5RS)-9-(3,5-bis-trifuorometil-benzoíl)~3-(3-morfolin-4-il-propil)-5-fenil-l-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona, (5RS) -9- (3,5-bis-trifuorometil-benzoíl) -3- [3- (3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-propil]-5-fenil-l-oxa-3,9-diaza- espíro [5.5]undecan-2-ona e (5RS)-9-(3,5-2is-trifluorometil-benzoíl)-3-(2-morfolin-4-il-etil)-5-fenil-l-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona. São também preferidos os compostos com a fórmula I, nos quais R2 é -{CH2)m-NR2- São exemplos de. tais compostos: {5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoíl)-3-(3-dimetilamino-4-il-propil)-5-fenil-l-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona e 11 (5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoíl)-3- (2-dimetílamino-etil)-5-fenil-l-oxa-3, 9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona.As used herein, the term " lower alkyl " denotes a straight-chain or branched alkyl group containing from 1 to 7 carbon atoms, for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl and the like. Preferred lower alkyl groups are groups of carbon atoms. The term " lower haloalkyl " denotes a lower alkyl group in which one or more hydrogen atoms are replaced by halogen The term " lower alkoxy " denotes groups in which the alkyl residues are attached by an oxygen atom. The term "6-membered heteroaryl" denotes groups such as triazinyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl or pyridazinyl. Triazinyl and pyridinyl groups are preferred. The term " heterocyclyl " aromatic 5- or 6-membered heterocyclic ring "denotes groups such as pyrrolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydro-pyranyl, pyrazolidinyl, piperidyl, piperazinyl or morpholinyl. of pharmaceutically acceptable acids " includes salts with inorganic acids and with organic acids such as acid hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, formic acid, fumaric acid, maleic acid, acetic acid, succinic acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like. Examples of preferred compounds of formula 1 are those in which R 2 is hydrogen, for example the following compounds: (5RS) -9- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -5- (3-chloro-phenyl) ) -l-oxa-3,9-diazaspiro [5.5] undecan-2-one, (5aS) -9- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -5- (3,4-difluoro-phenyl) ) -l-oxa-3,9-diazaspiro [5.5] undecan-2-one, (5RS) -9- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -5- (3,4-dichloro-phenyl) - 1-oxa-3,9-diazaspiro [5.5] undecan-2-one (5RS) -9- (3,5-bis-trifluoromethylbenzoyl) -5-phenyl- spiro [5.5] undecan-2-one, (5RS) -9- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -5- (2,3-difluoro-phenyl) -1-oxa-3,9-diazaspiro [ 5,5] undecan-2-one, and (5RS) -9- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -5- (2,5-difluoro-phenyl) -1-oxa-3,9-diazaspiro [5.5 ] undecan-2-one. Also preferred are compounds of formula I in which R 2 is a 6-membered (CH 2) m -heteroaryl group, optionally substituted with one or more lower alkoxy. Examples of such compounds are 9- (5RS) -9- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -5-phenyl-3-pyridin-3-ylmethyl-1-oxa-3,9- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -3- (4,6-dimethoxy- [1,3,5] triazin-2-one (5RS) -9- yl) -5-phenyl-1-oxa-3,9-diaza-spiro [5.5] undecan-2-one. Also preferred are. compounds of formula I in which R2 is - (CH2) m C (O) -N (CH3) 2. An example of such compounds is: (5RS) -2- [9- (3,5-bis- benzoyl) -2-chloro-5-phenyl-1-oxa-3,9-diazaspiro [5.5] undec-3-yl] -N, N-dimethylacetamide. Also preferred are compounds of formula I, in which R 2 is - (CH 2) m -OH. Examples of such compounds are: (5RS) -9- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -3- (3-hydroxy-propyl) -5-phenyl-1-oxa-3,9-diaza-spiro [ 5.5-undecan-2-one and (5RS) -9- (3,5-bis-trifluoromethylbenzoyl) -3- (2-hydroxyethyl) -5-phenyl-1-oxa-3,9-diazaspiro [ 5.5] undecan-2-one. Also preferred are those compounds of the formula wherein R 2 is a non-aromatic - (CH 2) m -heterocyclyl group, optionally substituted with hydroxy or lower alkyl. Examples of such compounds are: (5RS) -9- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -3- (1-methyl-piperidin-4-yl) -5-phenyl-1-oxa- (5RS) -9- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -5-phenyl-3- (3-pyrrolidin-1-yl-propyl) -piperazin- oxo-3,9-diaza-spiro [5.5] undecan-2-one, (5RS) -9- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -3- (3-morpholin-4-yl-propyl) ) -5-phenyl-1-oxa-3,9-diaza-spiro [5.5] undecan-2-one, (5RS) -9- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -3- [3- 3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl) -propyl] -5-phenyl-1-oxa-3,9-diaza-spiro [5.5] undecan-2-one and (5RS) -9- (3,5-2is trifluoromethylbenzoyl) -3- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -5-phenyl-1-oxa-3,9-diaza-spiro [5.5] undecan-2-one. Also preferred are compounds of formula I, in which R 2 is - (CH 2) m -NR 2 -. (5RS) -9- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -3- (3-dimethylamino-4-yl-propyl) -5-phenyl-1-oxa-3,9-diaza-spiro [5.5] undecan-2-one and 11 (5RS) -9- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -3- (2-dimethylaminoethyl) -5-phenyl-1-oxa- diaza-spiro [5.5] undecan-2-one.
Podem preparar-se os compostos presentes com a fórmula X e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico por métodos que são conhecidos na técnica, por exemplo pelos processos descritos adiante, processos estes que incluem: a) ciclizar-se um composto com a fórmulaThe present compounds of formula X and their pharmaceutically acceptable salts can be prepared by methods which are known in the art, for example by the processes described below, which processes include: a) cyclizing a compound having the formula formula
CF, a um composto com a fórmulaCF, to a compound of formula
CF, la na qual R1 tenha os significados atribuído acima, ou b) fazer-se reagir um composto com a fórmula 12CF 3a wherein R 1 has the meanings given above, or b) reacting a compound of formula 12
comwith
R2-X para se obter um composto com a.fórmulaR2-X to give a compound of formula
na qual R1 e Rz têm os- significados que lhes foram atribuídos acima e X é halogéneo, ou c) fazer-se reagir um a.composto com a fórmulain which R 1 and R 2 have the meanings ascribed to them above and X is halogen, or c) reacting a compound of formula
a um composto com a fórmula 13to a compound of formula 13
CF, Ib em que m e R1 foram descritos acima, ou d) fazer-se reagir um composto com a fórmulaCF, Ib wherein m and R 1 have been described above, or d) reacting a compound of formula
CF, !b com um composto com a fórmulaCF 3, b with a compound of formula
R2NH a um composto com a fórmulaR2NH to a compound of formula
CF, Ib em que a definição de R1 foi apresentada acima, e R é hidrogénio ou alquilo inferior, ou 14 14 a fórmula e) fazer-se reagir um composto comCF, Ib wherein the definition of R 1 is shown above, and R is hydrogen or lower alkyl, or formula e) reacting a compound with
a um composto com a fórmulato a compound of formula
na qual R1 é tal como se descreveu acima e R2' e R2" são independentemente um do outro hidrogénio, alquilo, arilo, heteroarilo ou, tomados em conjunto, formam um anel carbociclico ou heterocíclico não aromático, substituído opcionalmente com halogéneo, hidroxilo, alcoxilo inferior ou.hidroxilo ou alquilo inferior, e, se tal se pretender, transformando o composto obtido num seu sal de adição de ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico. 0 esquema seguinte e os exemplos específicos 1 a 30 descrevem os processos para a preparação de compostos com a fórmula I em mais pormenor. As matérias-primas são compostos conhecidos e podem ser preparadas de acordo com métodos conhecidos na técnica. 15in which R 1 is as described above and R 2 'and R 2' are independently of one another hydrogen, alkyl, aryl, heteroaryl or, taken together, form a non-aromatic carbocyclic or heterocyclic ring optionally substituted with halogen, hydroxy, lower alkoxy or hydroxyl or lower alkyl, and, if desired, converting the obtained compound into a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. The following scheme and the specific examples 1 to 30 describe the processes for the preparation of compounds of formula I in more detail. The starting materials are known compounds and may be prepared according to methods known in the art. 15
lf R* = Me^SiOtCHj)^ CHj: H* jf CDI = 1,1'-carfoonil-di-imidazole MsCl = cloreto de metanossulfonilo R1 CF31 H-NMR (CDCl3): Î'= 1.21â € ²-Carfoonyl-diimidazole MsCl = methanesulfonyl chloride â € ƒâ € ƒâ € ƒR1 CF3
1) MsCI/NElj ZJRjNH1) MsCI / NElj ZJRjNH
are arilo, anel em que neste esquema R2’ e R2" independentemente um do outro hidrogénio, alquilo, heteroarilo, ou tomados em conjunto formem um carbociclico ou heterocíclico não aromático, substituído 16 opcionalmente com halogéneo, hidroxilo, alcoxilo inferior, hidroxilo ou alquilo inferior.are aryl, wherein in this scheme R2 'and R2 " independently of one another, hydrogen, alkyl, heteroaryl, or taken together form a non-aromatic carbocyclic or heterocyclic, optionally substituted with halogen, hydroxy, lower alkoxy, hydroxyl or lower alkyl.
De acordo com o esquema acima, trata-se um composto com a fórmula IV com n-butil-litio em tetrahidrofurano a -78°C durante 30 minutos e depois adiciona-se um composto V e agita-se a mistura durante 4 horas a -78°C. Hidrogena-se o produto em bruto que.se obtém após o trabalho de isolamento na presença de Pt02 em ácido acético a 2,7 bar. Obtém-se . o composto pretendido com a fórmula II sem purificação em rendimentos entre moderados e bons.According to the above scheme, a compound of formula IV is treated with n-butyllithium in tetrahydrofuran at -78 ° C for 30 minutes and then compound V is added and the mixture is stirred for 4 hours at -78Â ° C. The crude product obtained after isolation work in the presence of Pt.sub.2 in acetic acid at 2.7 bar is hydrogena. Obtained. the desired compound of formula II without purification in moderate to good yields.
Cicliza-se um composto com a fórmula II para se obter um composto com a fórmula Ia. Leva-se a cabo a reacção num solvente tal como o tetrahidrofurano, na presença de 1,1'-carbonil-di-imidazole: Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante cerca de 18 horas. Obteve-se o produto pretendido após purificação, com bons rendimentos.A compound of formula II is cyclized to give a compound of formula Ia. The reaction is carried out in a solvent such as tetrahydrofuran in the presence of 1,1'-carbonyl-diimidazole: Stir the reaction mixture at room temperature for about 18 hours. The expected product was obtained after purification in good yields.
Desprotona-se o composto com a fórmula Ia com NaH (hidreto de sódio, a 55 % em óleo mineral) à temperatura ambiente em dimetilformamida, dimetoxietano . ou N-metilpirrolidina, durante 15 minutos, e adiciona-se um reagente de alquilação. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente ou a 80 °C ou a 100°C de um dia para o outro. Obtém-se o composto pretendido com a fórmula I após purificação por cromatografia em coluna. 17The compound of formula Ia is deprotonated with NaH (55% sodium hydride in mineral oil) at room temperature in dimethylformamide, dimethoxyethane. or N-methylpyrrolidine for 15 minutes, and an alkylating reagent is added. The reaction mixture is stirred at ambient temperature or at 80 ° C or at 100 ° C overnight. The desired compound of formula I is obtained after purification by column chromatography. 17
Desprotege-se um composto com a fórmula I (R2 = Me3SiO (CH2)m-i-CH2“) em condições ácidas para se obter um composto com a fórmula Ib sem purificação.A compound of formula I (R2 = Me3 SiO (CH2) m-i-CH2) is deprotected under acidic conditions to provide a compound of formula Ib without purification.
De acordo com o exemplo 23, trata-se um composto com a fórmula Ib com cloreto de metanossulfonilo em diclorometano a 0 °C na presença de trietilamina, durante 90 minutos. Depois do seu isolamento, dissolve-se o metanossulfonato . intermediário em dimetilformamida e hidrogenocarbonato de sódio, e· adiciona-se uma amina. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente de um dia para o outro.. Obtém-se o produto pretendido com a fórmula Ic depois de. uma purificação por cromatografia em coluna. A formação de sal é levada a cabo à temperatura ambiente de acordo com métodos que são conhecidos. O processo b) do exemplo 12, descreve a aminação redutora de um composto com a fórmula II com uma cetona, a um composto com a fórmula III. A reacção é conduzida na presença de triacetoxiborohidreto de sódio e. de ácido acético. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente de um dia para o outro. Utiliza-se o produto pretendido directamente no passo seguinte, sem purificação.According to example 23, a compound of formula Ib is treated with methanesulfonyl chloride in dichloromethane at 0 ° C in the presence of triethylamine for 90 minutes. After isolation, the methanesulfonate is dissolved. intermediate in dimethylformamide and sodium hydrogencarbonate, and an amine is added. The reaction mixture is stirred at room temperature overnight. The expected product of formula Ic is obtained after. purification by column chromatography. The salt formation is carried out at ambient temperature according to methods which are known. Process 12b) describes the reductive amination of a compound of formula II with a ketone, to a compound of formula III. The reaction is conducted in the presence of sodium triacetoxyborohydride e. of acetic acid. The reaction mixture is stirred at room temperature overnight. The desired product is used directly in the next step, without purification.
Cicliza-se um composto com a fórmula III num solvente tal como o tetrahidrofurano na presença de 1,1'-carbonil-di-imidazole, , para se obter um composto com a fórmula Id. Agita-se a mistura reaccional à temperatura 18 ambiente durante cerca de 18 horas. Após uma purificação, obteve-se o produto pretendido com bons rendimentos. 0 processo para a preparação de compostos com a fórmula I, descrito no esquema 1, é novo. A preparação de compostos semelhantes foi descrita em Eur. J. Med. Chem. -Chim. Ther. (1974), 9(4), 416-23 como se segue:A compound of formula III is cyclized in a solvent such as tetrahydrofuran in the presence of 1,1'-carbonyl-diimidazole to give a compound of formula Id. The reaction mixture is stirred at ambient temperature for about 18 hours. After purification, the desired product was obtained in good yields. The process for the preparation of compounds of formula I, described in scheme 1, is novel. The preparation of similar compounds has been described in Eur. J. Med. Chem. -Chim. The R. (1974), 9 (4), 416-23 as follows:
Depois da desbenzilação, uma reacção com (CF3)2C6H3-C(0)Cl leva a compostos com a fórmula I presente. A formação de sal é levada a cabo à temperatura ambiente de acordo com métodos que são conhecidos por si próprios e que são do conhecimento de qualquer indivíduo com conhecimentos da técnica. São considerados sais não apenas com ácidos inorgânicos mas também sais com ácidos orgânicos. São exemplos destes sais os cloridratos, os bromidratos, os sulfatos, os nitratos, os citratos, os acetatos, os maleatos, os succihatos, os metanossulfonatos, os p-toluenossulfonatos e outros são exemplos destes sais. 19After debenzylation, a reaction with (CF 3) 2 C 6 H 3 -C (O) Cl leads to compounds of formula I present. The salt formation is carried out at ambient temperature according to methods which are known per se and which are known to any person skilled in the art. Salts are considered not only with inorganic acids but also salts with organic acids. Examples of these salts are hydrochlorides, hydrobromides, sulphates, nitrates, citrates, acetates, maleates, succihates, methanesulphonates, p-toluenesulphonates and others are examples of these salts. 19
Tal como se mencionou anteriormente, .os compostos com a fórmula I e os seus sais de adição de utilizáveis em farmácia possuem propriedades farmacológicas valiosas. Verificou-se que os compostos da invenção presente são antagonistas do receptor de Neurokinin-1 (NK-1, substância P) -As mentioned above, the compounds of formula I and their pharmaceutically usable addition salts have valuable pharmacological properties. The compounds of the present invention have been found to be Neurokinin-1 receptor antagonists (NK-1, substance P) -
Os compostos foram investigados de acordo com os testes descritos adiante neste documento. Avaliou-se a afinidade para o receptor de NKi com receptores NKi humanos em células CHO infectadas com o receptor ΝΚχ humano (utilizando o sistema de expressão do virus Semliki)· e marcou-se radioactivamente com [3H]substância P (concentração final 0,6 nM) f Os testes de ligação foram levados a cabo em tampão' HEPES buffer (50 mM, pH 7,4) contendo BSA (0,04 %), leupeptina (8 pg/mL), MnCl2 (3 mM) e fosforamidon (2 μΜ) . Os testes de ligação .'consistiam em 250 μΐ de suspensão de membranas (1,25 x 105 células/tubo de ensaio), 0,125 μΐ de tampão de agente de substituição e 125 μΐ de [3H] substância P. As curvas de substituição foram determinadas a pelo menos sete.concentrações do composto. Incubaram-se os tubos de ensaio durante 60 minutos à temperatura ambiente, altura em que os conteúdos dos tubos foram .rapidamente filtrados em vazio através de filtros GF/C previamente molhados durante 60 minutos com PEI (a 0,3 %) com 2 x 2 mL de lavagens com tampão HEPES (50 mM, pH 7,4). Mediu-se a radioactividade retida nos filtros por contagem de cintilação. Todos os testes foram levados a cabo em triplicado em pelo menos 2 experiências em separado. 20 A afinidade para o receptor de N.K-1, listada como pKi, está adentro da gama de 7., 50 - 8,80 para os compostos çom a fórmula I da invenção presente.Compounds were investigated according to the tests described hereinafter. The affinity for the NK1 receptor with human NK1 receptors in CHO cells infected with the human ΝΚχ receptor (using the Semliki virus expression system) was evaluated and radioactively labeled with [3 H] substance P (final concentration 0, 6 nM). The binding assays were carried out in HEPES buffer (50 mM, pH 7.4) containing BSA (0.04%), leupeptin (8 pg / ml), MnCl2 (3 mM) and phosphoramidon (2 μΜ). Binding tests consisted of 250 μl of membrane suspension (1.25 x 105 cells / assay tube), 0.125 μl of replacement agent buffer and 125 μΐ of [3H] substance P. The replacement curves were determined at least seven compound concentrations. The test tubes were incubated for 60 minutes at room temperature, at which time the contents of the tubes were rapidly vacuum filtered through GF / C filters previously wet for 60 minutes with PEI (0.3%) with 2 x 2 mL of washes with HEPES buffer (50 mM, pH 7.4). Radioactivity retained on the filters was measured by scintillation counting. All tests were carried out in triplicate in at least 2 separate experiments. The affinity for the N.K-1 receptor, listed as pKi, is within the range of 7., 50-8.80 for the compounds of formula I of the present invention.
Exemplo-N°. jfpKi [Exemplo-N° . pKi | 1' 18,29 |l6 8,21 -1 2 18,7 7 ÍIT 7,88 1 3 {8,58 18 7,81 | 4 ! 8,2 9 19 7,72 5 j-8,07 20 7,51 ,6 _____ |s,01 21 8,17 j Cíififl ifjj m ¢)¾¾¾; *7 17,97 22 7,80. . Ι 8 1-7,96 23 8,47 I 9' ' 7,90 «( ’ 24 •k. 00 10 [7,83 25 Π” ” ”ll 8,46 | 11 [7,63 26 8,3 9 |l2 S 8,41 27 8,20 |l3 1 {7,72 28 8,13 |l4 ÍB,18 2 9 7, 98 ί U-mUiLLLU,^^ |l5' j7,94 30 7,94Example-No. [Example-No. pKi | 1 '18.29 | 16 8.21 -1 2 18.7 7 IIT 7.88 1 3 (8.58 18 7.81 | 4! 8.29 19 7.72 5 j-8.07 20 7.51, 6 _____ | s, 01 21 8.17 (Cififloxy); * 7 17.97 22 7.80. . Ι 8 1-7.96 23 8.47 I 9 '' 7.90 (k k k k k k k k k k k k k k k k k k k k k k k k k k k k k [ 9 | 12 S 8.41 27 8.20 | 13 1 (7.72 28 8.13 | 14 4B, 18 299, 98, U-16, 17, 15,
Os compostos com a fórmula I bem como os seus sais de adição de ácidos utilizáveis em farmácia podem ser utilizados como medicamentos, por exemplo sob a forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas pela via orãl, assumindo por exemplo a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas em gelatina duras e moles, soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode, no entanto, ser também efectuada por via rectal, assumindo por exemplo 21 a forma de supositórios, ou parentericamente, assumindo por exemplo a forma de soluções injectáveis.The compounds of formula I as well as their pharmaceutically usable acid addition salts can be used as medicaments, for example in the form of pharmaceutical preparations. The pharmaceutical preparations may be administered by the oral route, for example in the form of tablets, coated tablets, dragees, hard and soft gelatin capsules, solutions, emulsions or suspensions. Administration may, however, also be effected rectally, for example by assuming the form of suppositories, or parenterally, for example in the form of injectable solutions.
Os compostos com a fórmula I bem como os seus sais de adição de ácidos utilizáveis em farmácia podem ser processados em conjunto com excipientes inertes do ponto de vista farmacêutico, inorgânicos ou orgânicos,· -para a produção de comprimidos, de comprimidos revestidos, de drageias e de cápsulas em gelatina dura. A lactose, o amido de milho ou seus derivados, o talco, o ácido esteárico ou os seus sais, etc., podem ser utilizados a titulo desses excipientes, por exemplo para comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas em gelatina dura.' São excipientes adequados para cápsulas em gelatina mole, por exemplo, os óleos vegetais, as ceras, os polióis semi-sólidos e líquidos, etc. São excipientes adequados para a manufactura de soluções e de xaropes, por exemplo a água, os polióis, a sacarose, o açúcar invertido, a glucose, etc. São excipientes adequados para soluções injectáveis, por exemplo água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais, etc. São excipientes adequados para supositórios, por exemplo, os óleos naturais ou endurecidos, as ceras, as gorduras, os polióis semi-sólidos e líquidos, etc. 22The compounds of formula I as well as their pharmaceutically usable acid addition salts can be processed together with pharmaceutically, inorganic or organic inert excipients, for the production of tablets, coated tablets, dragees and hard gelatin capsules. Lactose, corn starch or derivatives thereof, talc, stearic acid or its salts, etc., may be used as such excipients, for example for tablets, coated tablets, dragees and hard gelatin capsules. Suitable excipients for soft gelatin capsules are, for example, vegetable oils, waxes, semi-solid and liquid polyols, etc. Suitable excipients for the manufacture of solutions and syrups, for example water, polyols, sucrose, invert sugar, glucose, and the like. Suitable excipients are for injectable solutions, for example water, alcohols, polyols, glycerol, vegetable oils, etc. Suitable excipients for suppositories are, for example, natural or hardened oils, waxes, fats, semi-solid and liquid polyols, etc. 22
Para além disto, as preparações farmacêuticas podem conter· conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes molhantes,· emulsionantes, edulcorantes, corantes, saborizantes, sais para variar a pressão osmótica, tampões, agentes capazes de mascarar sabores ou antioxidantes. Eles também podem conter outras substâncias valiosas do ponto de vista terapêutico. A dosagem pode variar adentro de limites latos e ser, evidentemente, adaptada, às necessidades individuais em cada caso. particular. Em geral, no caso de administração por via oral, uma dosagem diária de entre cerca de 10 e 100 0 mg por pessoa, de um composto com a fórmula geral I, deverá ser adequada, embora o limite superior acima também possa ser excedido quando tal seja necessário.In addition, the pharmaceutical preparations may contain preservatives, solubilizers, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, sweeteners, colorants, flavorings, osmotic pressure-varying salts, buffers, masking agents or antioxidants. They may also contain other therapeutically valuable substances. The dosage may vary within wide limits and be, of course, adapted to the individual needs in each case. private. In general, in the case of oral administration, a daily dosage of between about 10 and 100 mg per person of a compound of general formula I should be suitable, although the above upper limit may also be exceeded when such necessary.
Os Exemplos seguintes ilustram a invenção presente sem que a limitem. Todas as temperaturas são apresentadas em graus Celsius.The following Examples illustrate the present invention without limiting it. All temperatures are given in degrees Celsius.
Exemplo 1 {5RS) -9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoíl)-5-(3-cloro-fenil)-l-oxa-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-2-ona a_)_(RS)-{ 4- [2-amino-l- (3-cloro-fenil) -etil] -4- hidroxi-piperidin-l-il}-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-metanona 23Example 1 (5RS) -9- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -5- (3-chloro-phenyl) -1-oxa-3,9-diazaspiro [5.5] undecan-2-one (RS) - {4- [2-Amino-1- (3-chloro-phenyl) -ethyl] -4-hydroxy-piperidin-1-yl} - (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methanone
Adicionou-se lentamente e sob árgon, a uma-solução de 3,392 g (10 mmol) de cianeto de 3-clorobenzilo em tetrahidrofurano, arrefecida a -78 °C, 6,25 ml (10 mmol) de n-butil-litio em n-hexano (1,6 M) . Agitou-se a solução durante 30 minutos e adicionou-se gota a gota l-(3,5-bis-trifluorometil-benzoíl)-piperidin-4-ona em tetrahidrofurano à mistura reaccional mantendo a temperatura a menos de -70°C. Depois de se agitar a -78 °C durante 4 horas, verteu-se a mistura reaccional sobre uma mistura de gelo/solução aquosa saturada de NH4C1 e extraiu-se. com de etilo. Secou-se a fase orgânica (MgSOi) e concentrou-se sob pressão reduzida.To a solution of 3.392 g (10 mmol) of 3-chlorobenzyl cyanide in tetrahydrofuran, cooled at -78 ° C, 6.25 ml (10 mmol) of n-butyl lithium in n-hexane (1.6 M). The solution was stirred for 30 minutes and 1- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -piperidin-4-one in tetrahydrofuran was added dropwise to the reaction mixture maintaining the temperature below -70 ° C. After stirring at -78 ° C for 4 hours, the reaction mixture was poured into an ice / saturated aqueous NH 4 Cl solution and extracted. with ethyl acetate. The organic phase was dried (MgSO 4) and concentrated under reduced pressure.
Dissolveu-se o material em bruto em ácido acético e hidrogenou-se na presença de PtC>2 a 2,7 bar. Separou-se o catalisador por filtração, adicionaram-se água e ácido clorídrico (1 M) e te extraiu-se a solução por duas vezes com diclorometano. Basificou-se a fase aquosa com hidróxido de sódio concentrado e extraiu-se duas vezes com diclorometano. Secou-se o conjunto das fases orgânicas e concentrou-se para se obterem 2,21 g (46 %) do composto em título. MS m/e (%) : 495,1 (M+H+, 100). b) (5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-5- (3-cloro-fenil)-l-oxa-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-2-ona • Adicionou-se a uma solução de 1,48 g (3 mmol) de {4-[2-amino-l-(3-cloro-fenil)-etil]-4-hidroxipiperidin-l- 24 il}-(3,5-bis-trifiuorometil-fenil)-metanona em 30 mL de tetrahidrofurano, 1,46 g (9 mmol) de 1,1'-carbonil-di-imidazole, e agitou-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente em atmosfera de árgon. Adicionou-se-lhe água (15 mL) , separou-se a fase orgânica, lavou-se por duas vezes com uma solução de ácido clorídrico (1 M) , secou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida em coluna (Si02, acetato de etilo) para se obterem 1,08 g (69 %) do composto em título. MS m/e (%): 521,0 (M+H+, 100).The crude material was dissolved in acetic acid and hydrogenated in the presence of PtC> 2 at 2.7 bar. The catalyst was filtered off, water and hydrochloric acid (1M) were added and the solution was extracted twice with dichloromethane. The aqueous phase was basified with concentrated sodium hydroxide and extracted twice with dichloromethane. The combined organic phases were dried and concentrated to give 2.21 g (46%) of the title compound. MS m / e (%): 495.1 (M + H +, 100). b) (5RS) -9- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -5- (3-chloro-phenyl) -1-oxa-3,9-diazaspiro [5.5] undecan-2-one (2-amino-1- (3-chloro-phenyl) -ethyl] -4-hydroxypiperidin-1-yl} - (3,5- bis-trifluoromethyl-phenyl) -methanone in 30 mL of tetrahydrofuran, 1.46 g (9 mmol) of 1,1'-carbonyl-diimidazole was added and the mixture was stirred overnight at room temperature in atmosphere. Water (15 mL) was added, the organic phase was separated, washed twice with hydrochloric acid solution (1 M), dried and evaporated. The residue was purified by flash column chromatography (SiO2, ethyl acetate) to provide 1.08 g (69%) of the title compound. MS m / e (%): 521.0 (M + H +, 100).
Exemplo 2 (5RS)-9-(3,5-bis-triflporometil-benzoíl)-5-(3,4-difluoro-fenil)-l-oxa-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-2-onaExample 2 (5RS) -9- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -5- (3,4-difluoro-phenyl) -1-oxa-3,9-diazaspiro [5.5] undecan-2-one
Obteve-se o composto em título com rendimentos comparáveis seguindo os procedimentos descritos para o exemplo 1, , partindo de cianeto de 3,4-difluorobenzilo em vez de cianeto de 3-clorobenzilo no passo a). MS m/e (%): 523.1 (M+H+, 100). . Exemplo 3 . (5JRS) -9- (3, 5-bis-trifluorometil-benzoíl) -5- (3,4 — dicloro-fenil)-l-oxa-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-2-ona 25The title compound was obtained in comparable yields following the procedures described for example 1, starting from 3,4-difluorobenzyl cyanide instead of 3-chlorobenzyl cyanide in step a). MS m / e (%): 523.1 (M + H +, 100). . Example 3. (5 JRS) -9- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -5- (3,4-dichloro-phenyl) -1-oxa-3,9-diazaspiro [5.5] undecan-2-one
Obteve-se o composto em titulo com rendimentos comparáveis seguindo os procedimentos descritos para o exemplo 1 , partindo de cianeto de 3,4-diclorobenzilo em vez de cianeto 3-clorobenzilo no passo a). MS m/e {%): 555,G (M+H+, 100), 557,0 (M+H+, 60).The title compound was obtained in comparable yields following the procedures described for example 1, starting from 3,4-dichlorobenzyl cyanide instead of 3-chlorobenzyl cyanide in step a). MS m / e (%): 555, G (M + H +, 100), 557.0 (M + H +, 60).
Exemplo 4 (5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoíl)-5-fenil-l-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-onaExample 4 (5RS) -9- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -5-phenyl-1-oxa-3,9-diaza-spiro [5.5] undecan-2-one
Obteve-se o composto em titulo com rendimentos comparáveis seguindo os procedimentos descritos para o exemplo 1 , partindo de cianeto de benzilo em vez de cianeto de 3-clorobenzilo no passo a) . MS m/e (%): 487,2 (K+H~, 100).The title compound was obtained in comparable yields following the procedures described for example 1, starting from benzyl cyanide instead of 3-chlorobenzyl cyanide in step a). MS m / e (%): 487.2 (K + H +, 100).
Exemplo 5 (5i?S) -9- (3, 5-bis-trif luorometil-benzoíl) -5- (2, 3-difluoro-fenil)-l-oxa-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-2-onaExample 5 (5α-S) -9- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -5- (2,3-difluoro-phenyl) -1-oxa-3,9-diazaspiro [5.5] undecan-2 -one
Obteve-se o composto em título com rendimentos comparáveis seguindo os procedimentos descritos para o exemplo 1 , partindo de cianeto de 2,3-difluorobenzilo em vez de cianeto de 3-clorobenzilo no passo a). MS m/e (%) : 523,1 (M+H+, 100). 26The title compound was obtained in comparable yields following the procedures described for example 1, starting from 2,3-difluorobenzyl cyanide instead of 3-chlorobenzyl cyanide in step a). MS m / e (%): 523.1 (M + H +, 100). 26
Exemplo 6 {5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoíl)-5-(2,5-difluoro-fenil)-l-oxa-3,9-diazaespiro[5.5] undecan-2-onaExample 6 (5RS) -9- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -5- (2,5-difluoro-phenyl) -1-oxa-3,9-diazaspiro [5.5] undecan-2-one
Obteve-se o composto em titulo com rendimentos comparáveis seguindo os procedimentos descritos para o exemplo 1 , partindo de cianeto de 2,5-difluorobenzilo em vez de cianeto de 3-clorobenzilo no passo a) MS m/e (%) : 140,0 (F2C6H3CH=CH2, 100); 522,1 (M+, 3) .The title compound was obtained in comparable yields following the procedures described for example 1, starting from 2,5-difluorobenzyl cyanide instead of 3-chlorobenzyl cyanide in step a) MS m / e (%): 0 (F 2 C 6 H 3 CH = CH 2, 100); 522.1 (M +, 3).
Exemplo 7 {5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoíl)-5-o-toluil-l-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-onaExample 7 (5RS) -9- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -5-o-toluoyl-1-oxa-3,9-diaza-spiro [5.5] undecan-2-one
Obteve-se o composto em título com rendimentos comparáveis seguindo os procedimentos descritos para o exemplo.1 , partindo de cianeto de 2-metilbenzilo em vez de cianeto de 3-clorobenzilo no passo a). MS m/e {%) : 118,1 (CH3C6H4CH=CH2, 100); 501,2 (M+H+, 2) .The title compound was obtained in comparable yields following the procedures described for example 1, starting from 2-methylbenzyl cyanide instead of 3-chlorobenzyl cyanide in step a). MS m / e (%): 118.1 (CH 3 C 6 H 4 CH = CH 2, 100); 501.2 (M + H +, 2).
Exemplo 8 (5RS) -9- (3,5-bis-trifluorometil-benzoíl)-5-(4-cloro-fenil)-l-oxa-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-2-ona 27Example 8 (5RS) -9- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -5- (4-chloro-phenyl) -1-oxa-3,9-diazaspiro [5.5] undecan-2-one 27
Obteve-se o composto em título com rendimentos comparáveis seguindo os procedimentos descritos para o exemplo 1 , partindo de cianeto de 4-clororobenzilo em vez de cianeto de 3-clorobenzilo no passo a). MS m/e (%) : 138,0 (ClC6H4CH=CH2, 100); 520, 1 (M+, 3) .The title compound was obtained in comparable yields following the procedures described for example 1, starting from 4-chlorobenzyl cyanide instead of 3-chlorobenzyl cyanide in step a). MS m / e (%): 138.0 (C 1 -C 6 H 4 CH = CH 2, 100); 520.1 (M +, 3).
Exemplo 9 (5fíS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoíl)-5-(3,4-dimetil-fenil)-l-oxa-3,9^-diazaespiro[5.5]undecan-2-ònaExample 9 (5 S) -9- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -5- (3,4-dimethyl-phenyl) -1-oxa-3,9-diazaspiro [5.5] undecan-2-
Obteve-se o composto em título com rendimentos comparáveis seguindo os procedimentos descritos para o exemplo 1 , partindo de cianeto de 3,4-dimetilbenzilo em vez de cianeto de 3-clorobenzilo no passo a). MS m/e (%): 515, 2, (M+H+, 100) .The title compound was obtained in comparable yields following the procedures described for example 1, starting from 3,4-dimethylbenzyl cyanide instead of 3-chlorobenzyl cyanide in step a). MS m / e (%): 515.2 (M + H +, 100).
Exemplo 10 {5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoíl)-5-(3-metoxi-fenil)-l-oxa-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-2-onaExample 10 (5RS) -9- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -5- (3-methoxy-phenyl) -1-oxa-3,9-diazaspiro [5.5] undecan-2-one
Obteve-se o composto em título com rendimentos comparáveis seguindo os procedimentos descritos para o exemplo 1 ., partindo de cianeto de 3-metoxibenzilo em vez de cianeto de 3-clorobenzilo no passo a).. 28 MS m/e (%): 134,1 {CH2OC6H4CH=CH2, 100); 516,2 (M+, 3) .The title compound was obtained in comparable yields following the procedures described for example 1, starting from 3-methoxybenzyl cyanide instead of 3-chlorobenzyl cyanide in step a). MS m / e (%): 134.1 (CH 2 OC 6 H 4 CH = CH 2, 100); 516.2 (M +, 3).
Exemplo 11 (5RS) -9- (3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-5'- (2-cloro-fenil)-l-oxa-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-2-onaExample 11 (5RS) -9- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -5 '- (2-chloro-phenyl) -1-oxa-3,9-diazaspiro [5.5] undecan-2-one
Obteve-se o composto em titulo com rendimentos comparáveis seguindo os procedimentos descritos para o exemplo 1 , partindo de cianeto de 2-clorobenzilo em vez de cianeto de.3-clorobenzilo no passo a). MS m/e (%) : 521,1 (M+H+, 100).The title compound was obtained in comparable yields following the procedures described for example 1, starting from 2-chlorobenzyl cyanide instead of 3-chlorobenzyl cyanide in step a). MS m / e (%): 521.1 (M + H +, 100).
Exemplo 12 (5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoíl)-3-(1~ metil-piperidin-4-il)-5-fenil-l-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-one a) _(RS)-{[4-(2-amino-l-fenil-etil)-4-hidroxi- piperidin-l-il]-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-metanonaExample 12 (5RS) -9- (3,5-Bis-trifluoromethyl-benzoyl) -3- (1-methyl-piperidin-4-yl) -5-phenyl-1-oxa-3,9-diaza-spiro [ (RS) - {[4- (2-Amino-1-phenyl-ethyl) -4-hydroxypiperidin-1-yl] - (3,5-bis-trifluoromethyl- phenyl) -methanone
Adicionou-se lentamente a uma solução de 1,69 g (5 mmol) de cianeto de benzilo em tetrahidrofurano, arrefecida a -78°C, sob atmosfera de árgon, 3,75 ml (5 mmol) n-butil -litio em n-hexano (1,6 M) . Agitou-se a solução durante 30 minutos e adicionou-se gota a gota 1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-piperidin-4-ona em 29 tetrahidrofurano à mistura reaccional, mantendo a temperatura inferior a -70°C. Depois de se agitar a -78°C durante 2 horas, verteu-se a mistura reaccional sobre uma mistura de gelo e solução aquosa saturada de NH4C1 e extraiu-se com diclorometano. Secou-se a fase aquosa (MgS04) e concentrou-se sob pressão reduzida.To a solution of 1.69 g (5 mmol) of benzyl cyanide in tetrahydrofuran, cooled to -78 ° C under argon was added 3.75 ml (5 mmol) n-butyllithium hexane (1.6 M). The solution was stirred for 30 minutes and 1- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -piperidin-4-one in tetrahydrofuran was added dropwise to the reaction mixture, keeping the temperature below -70 ° C . After stirring at -78 ° C for 2 hours, the reaction mixture was poured into a mixture of ice and saturated aqueous NH 4 Cl and extracted with dichloromethane. The aqueous layer was dried (MgSO4) and concentrated under reduced pressure.
Dissolveu-se o material em bruto em ácido acético e hidrogenou-se na presença de PtC>2 a 2,7 bar. Separou-se o catalisador por filtração, adicionaram-se água e ácido clorídrico (1 M) e. extraiu-se a solução por duas vezes com diclorometano. Basificou-se a fase aquosa com hidróxido de sódio concentrado e extraiu-se por duas vezes com diclorometano. Secou-se o conjunto das fases orgânicas e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (S1O2, diclorometano / metanol = 90:10) para se obterem 0,73 g (34 %} do composto em título. MS m/e (%) : 461,2 (M+H+, 100). b) (5PS)-{9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoíl)-3-(l-metil-piperidin-4-il)-5-fenií-l-oxa-3,9-diaza-espiro [5.5]undecan-2-onaThe crude material was dissolved in acetic acid and hydrogenated in the presence of PtC> 2 at 2.7 bar. The catalyst was filtered off, water and hydrochloric acid (1M) e. the solution was extracted twice with dichloromethane. The aqueous phase was basified with concentrated sodium hydroxide and extracted twice with dichloromethane. The combined organic layers were dried and evaporated. The residue was purified by column chromatography (SiO2, dichloromethane / methanol = 90:10) to give 0.73 g (34%) of the title compound MS m / e (%): 461.2 (M + H +, 100) b) (5S) - {9- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -3- (1-methyl-piperidin-4-yl) -5-phenyl-1-oxa- 9-diaza-spiro [5.5] undecan-2-one
Adicionaram-se a uma' solução de 4 60 mg (1 mmol) de [4-(2-amino-l-fenil-etil)-4-hidroxi-piperidín-l-il]-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-metanona e 113 mg (1 mmol) de l-metil-4-piperidona em 1 mL de tetrahidrofurano, 0,114 mL (2 mmol) de ácido acético e 295 mg (1,4 mmol) de triacetoxiborohidreto de sódio. Agitou-se a mistura 30 reaccional de um,dia para o outro à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura reaccional, e extraiu-se a solução três vezes com diclorometano. Secou-se o conjunto das fases orgânicas e evaporou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se. o resíduo em 9 mL de tetrahidrofurano e 462 mg (2,85 mmol) de 1,1'-carbonil-di-imidazole. Agitou-se a mistura sob árgon à temperatura ambiente de um dia para o outro e a 60°C durante três dias.. Depois de arrefecer, adicionou-se-lhe água (5 ml) , e extraiu-se a solução três vezes com diclorometano. Secou-se o conjunto das fases orgânicas e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (Si02, diclorometano / metanol = 90:10) para se obterem 388 mg (66 %} do composto em título.' MS m/e (%) : 583, 1 (M+H+,. 100).To a solution of 4- [2-amino-1-phenyl-ethyl) -4-hydroxy-piperidin-1-yl] - (3,5-bis-trifluoromethyl- 1-yl) -methanone and 113 mg (1 mmol) of 1-methyl-4-piperidone in 1 mL of tetrahydrofuran, 0.114 mL (2 mmol) of acetic acid and 295 mg (1.4 mmol) of sodium triacetoxyborohydride were added. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Saturated sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the solution was extracted three times with dichloromethane. The combined organic layers were dried and evaporated under reduced pressure. Dissolved. the residue in 9 mL of tetrahydrofuran and 462 mg (2.85 mmol) of 1,1'-carbonyl-diimidazole. The mixture was stirred under argon at room temperature overnight and at 60 ° C for three days. After cooling, water (5 mL) was added, and the solution was extracted three times with dichloromethane. The combined organic layers were dried and evaporated. The residue was purified by column chromatography (SiO2, dichloromethane / methanol = 90:10) to give 388 mg (66%) of the title compound. MS m / e (%): 583.1 (M + H + , 100).
Exemplo 13 (5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoíl)-5-fenil-3-(tetrahidro-piran-4-il)-l-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5] undecan-2-onaExample 13 (5RS) -9- (3,5-Bis-trifluoromethyl-benzoyl) -5-phenyl-3- (tetrahydro-pyran-4-yl) -1-oxa-3,9-diazaspiro [5.5] undecan-2-one
Obteve-se o composto em título com rendimentos comparáveis seguindo os procedimentos descritos para o exemplo 12 , partindo de tetrahidro-4H-piran-4-ona em vez de l-metil-4-piperidona no passo b). MS m/e (%) .: 241,0 ( (CF3) 2C6H3CHO, 100) ; 570, 0 (M+,. 2). 31The title compound was obtained in comparable yields following the procedures described for example 12, starting from tetrahydro-4H-pyran-4-one instead of 1-methyl-4-piperidone in step b). MS m / e (%): 241.0 ((CF3) 2 C6 H3 CHO, 100); 570.0 (M +, 2). 31
Exemplo 14 {5RS)-2-[9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoíl)-2— oxo-5-fenil-l-oxa-3,9-diazaespiro[5.5]undec-3-il]-N,N-dimetil-acetamidaExample 14 (5RS) -2- [9- (3,5-Bis-trifluoromethyl-benzoyl) -2-oxo-5-phenyl-1-oxa-3,9-diazaspiro [5.5] undec-3-yl] - N, N-dimethylacetamide
TT
Adicionou-se a uma solução de 243 mg (0,5 mmol) de 9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoíl)-5-fenil-l-oxa-3,9-diaza-espiro[5:5]undecan-2-ona em dimetílformamida, 24,0 mg (0,5 mmol)' de uma suspensão a 55 % de hidreto de sódio em óleo mineral, à temperatura ambiente e sob árgon. Passados 15 minutos, adicionaram-se 12 6 mg (0,8 mmol) de 2-cloro-Ν,Ν-dimetilacetamida. Agitou-se â mistura reaccional a 80°C. sob árgon de um dia para o outro. Depois de se evaporar o solvente em vazio, adicionou-se água (1 mL) e extraiu-se a mistura duas vezes com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica sobre (Na2SC>4) e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (Si02, Hexano/acetato de etilo = 1:1) para se obterem 154 mg (54 %) do composto em título. . MS m/e (%): 572,1 (M+H+, 100).To a solution of 243 mg (0.5 mmol) of 9- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -5-phenyl-1-oxa-3,9-diaza-spiro [5: 5] 2-one in dimethylformamide, 24.0 mg (0.5 mmol) of a 55% suspension of sodium hydride in mineral oil at room temperature under argon. After 15 minutes, 12 6 mg (0.8 mmol) of 2-chloro-Î ±, Î ± -dimethylacetamide were added. The reaction mixture was stirred at 80 ° C. under argon from one day to the next. After the solvent was evaporated in vacuo, water (1 mL) was added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic phase was dried over Na2 SO4 and concentrated. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Hexane / ethyl acetate = 1: 1) to provide 154 mg (54%) of the title compound. . MS m / e (%): 572.1 (M + H +, 100).
Exemplo 15 (5i?S) -9- (3, 5-bis-trifluorometil-benzoíl) -3- (2,2-difluoro-etil)-5-(3,4-difluoro-fenil)-l-oxa-3,9-diazaespiro [ 5 . 5 ] undecan-2-ona 32Example 15 (5αS) -9- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -3- (2,2-difluoro-ethyl) -5- (3,4-difluoro-phenyl) -1- 3,9-diazaspiro [ 5] undecan-2-one
Adicionou-se a uma solução de 261 mg (0,5 mmol).· de, 9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoíl)-5-(3,4- difluorofenil)-l-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undeçan-2-ona em dimetilformamida, 24 mg (0,5 mmol) de uma suspensão a 55 % de hidreto de sódio em óleo mineral, à temperatura ambiente e sob árgon. Passados 15 minutos, adicionou-se 80 mg (0,55 mmol) de 2-bromo-l,1-difluoroetano. Agitou-se a mistura reaccional' à temperatura ambiente e sob árgon de um dia para o outro. Depois de se evaporar o solvente em vaio, adicionou-se. água (1 mL) e extraiu-se a mistura com, acetato de, etilo. Secou-se a fase orgânica sobre (Na2S04) e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em co.luna (S1O2, Hexano/acetato de etilo' = 1:1) para se obterem 96 mg (33 %) do composto em título. MS m/e {%).: 587,1 (M+H+, 100).To a solution of 261 mg (0.5 mmol) of 9- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -5- (3,4-difluorophenyl) -1-oxa-3,9 -diaza-spiro [5.5] undecan-2-one in dimethylformamide, 24 mg (0.5 mmol) of a 55% suspension of sodium hydride in mineral oil at room temperature under argon. After 15 minutes, 80 mg (0.55 mmol) of 2-bromo-1,1-difluoroethane was added. The reaction mixture was stirred at room temperature and under argon overnight. After the solvent was evaporated in vacuo, water (1 mL), and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried over (Na2SO4) and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (SiO 2, Hexane / ethyl acetate = 1: 1) to give 96 mg (33%) of the title compound. MS m / e (%): 587.1 (M + H +, 100).
Exemplo 16 (5í?S) -9- (3,5-bis-trifluorometil-benzoíl) -5-fenil-3-piridin-3-ilmetil-l-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-onaExample 16 (5 (S) -9- (3,5-Bis-trifluoromethyl-benzoyl) -5-phenyl-3-pyridin-3-ylmethyl-1-oxa-3,9-diaza-spiro [5.5] undecan- 2-one
Obteve-se o composto em título com rendimentos comparáveis seguindo os procedimentos descritos para o exemplo 15 , partindo de cloridrato de 3-(clorometil)- piridina em vez de 2-bromo-l,1-difluoroetano e de 9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoíl)-5-fenil-l-oxa-3,9-diaza-espiro [5.5]undecan-2-ona em vez de 9-(3,5-bis- 33 trifluorometil-benzoíl)-5-(3,4-difluoro-fenil)-l-oxa-3, 9-diaza-espiro [5·. 5] undecan-2-ona. MS m/e (%) : 578ml, (M+H+, 100).The title compound was obtained in comparable yields following the procedures described for example 15, starting from 3- (chloromethyl) pyridine hydrochloride instead of 2-bromo-1,1-difluoroethane and 9- (3,5- bis-trifluoromethyl-benzoyl) -5-phenyl-1-oxa-3,9-diaza-spiro [5.5] undecan-2-one instead of 9- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -5- - (3,4-difluoro-phenyl) -1-oxa-3,9-diaza-spiro [5 '. 5] undecan-2-one. MS m / e (%): 578ml, (M + H +, 100).
Exemplo 17 (5RS) -9- (3,5-bis-trifluorometil-benzoíl) -3-^ (4,6-dimetoxi-[1,3,5]triazin-2-il)-5-fenil-l-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-onaExample 17 (5RS) -9- (3,5-Bis-trifluoromethyl-benzoyl) -3- (4,6-dimethoxy- [1,3,5] triazin-2-yl) -5- oxa-3,9-diaza-spiro [5.5] undecan-2-one
Obteve-se o composto em título com rendimentos comparáveis seguindo os procedimentos descritos para o exemplo 15, partindo de 2-cloro-4,6-dimetoxi-l,3,5-triazina em vez de 2-bromo-l,1-difluoroetano, de 9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoíl) -5-feníl-l-oxa-3, 9- diazaespiro[5.5]undecan-2-ona em vez de 9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoíl) -5-(3,4-difluorofenil)-l-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona e de dimetoxietano em vez de dimetilformamida. MS m/e (%} : 626, 1 (M+H+, 100).The title compound was obtained in comparable yields following the procedures described for example 15, starting from 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine in place of 2-bromo-1,1-difluoroethane , 9- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -5-phenyl-1-oxa-3,9-diazaspiro [5.5] undecan-2-one instead of 9- (3,5-bis-trifluoromethyl) benzoyl) -5- (3,4-difluorophenyl) -1-oxa-3,9-diaza-spiro [5.5] undecan-2-one and dimethoxyethane in place of dimethylformamide. MS m / e (%): 626.1 (M + H +, 100).
Exemplo 18 (5i?S) -9- (3, 5-bis-trifluorometil-benzoíl) -3-metil-5-fenil-l-oxa-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-2-onaExample 18 (5αS) -9- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -3-methyl-5-phenyl-1-oxa-3,9-diazaspiro [5.5] undecan-2-one
Obteve-se o composto em título com rendimentos comparáveis seguindo os procedimentos descritos para o 34 exemplo 15, partindo de iodeto de metilo em.vez de 2-bromo-1,1-difluoroetano, de 9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoíl)-5-fenil-l-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona' em vez de 9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoíl)-5-(3,4-difluoro-fenil)-1“ oxa-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-2-ona e de N- metilpirrolidona em vez de dimetilformamida. MS m/e (%) : 241,0 ( (CF3) 2C6H3CHO, 100) ; 500, 1 (M+, 7).The title compound was obtained in comparable yields following the procedures described for example 15, starting from methyl iodide instead of 2-bromo-1,1-difluoroethane, 9- (3,5-bis-trifluoromethyl) benzoyl) -5-phenyl-1-oxa-3,9-diaza-spiro [5.5] undecan-2-one instead of 9- (3,5-bis-trifluoromethylbenzoyl) -5- 4-difluoro-phenyl) -1-oxa-3,9-diazaspiro [5.5] undecan-2-one and N-methylpyrrolidone instead of dimethylformamide. MS m / e (%): 241.0 ((CF3) 2 C6 H3 CHO, 100); 500, 1 (M +, 7).
Exemplo 19 (5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoíl)-5-(3,4-difluoro-fenil)-3-(2-metoxi-etil)-l-oxa-3,9-diazaespiro [5. 5] undecan-2-onaExample 19 (5RS) -9- (3,5-Bis-trifluoromethyl-benzoyl) -5- (3,4-difluoro-phenyl) -3- (2-methoxy-ethyl) -1-oxa-3,9- diazaespiro [5. 5] undecan-2-one
Obteve-se o composto em .título com rendimentos comparáveis seguindo os procedimentos descritos para o exemplo 15, partindo de éter 2-bromoetil-metílico em vez de 2-bromo-l,1-difluoroetano. MS m/e (%): 581,0 (M+H+, 100).The title compound was obtained in comparable yields following the procedures described for example 15, starting from 2-bromoethyl methyl ether instead of 2-bromo-1,1-difluoroethane. MS m / e (%): 581.0 (M + H +, 100).
Exemplo 20 (5i?5) -9- (3,5-bis-trif luorometil-benzoíl.) -5- (3, 4-difluoro-fenil)-3-metil-l-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona 35Example 20 (5α, 5) -9- (3,5-bis-trifluoromethylbenzoyl) -5- (3,4-difluoro-phenyl) -3-methyl-1-oxa-3,9- spiro [5.5] undecan-2-one
Obteve-se o composto em título com rendimentos comparáveis seguindo os. procedimentos' descritos para o exemplo 15, partindo de iodeto de metilo em vez de 2-bromo-1,1-difluoroetano. MS m/e {%) : 537,2 (M+H+, 100).The title compound was obtained in comparable yields following the extracts. procedures described for example 15 starting from methyl iodide instead of 2-bromo-1,1-difluoroethane. MS m / e (%): 537.2 (M + H +, 100).
Exemplo.21 .(S-RS) -9- (3,5-bis-trifluorometil-benzoíl) -3- (3-hidroxí-propil)-5-fenil-l-oxa-3,9^diaza-espíro[5.5]undecan-2-onaExample 21 (S-RS) -9- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -3- (3-hydroxypropyl) -5-phenyl-1-oxa-3,9-diaza- 5.5] undecan-2-one
Adicionou-se a uma solução de 2,43 g. (5 mmol) de 9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoíl)-5-fenil-l-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona em N-metilpirrolidona, 0,436 g (0,5 mmol) de uma suspensão a 55 % de hidreto de sódio em óleo mineral, à temperatura ambiente e' sob árgon. Passados 15 minutos, adicionou-se 1,27 g (5 mmol) de (3-bromopropoxi)-terc-butildimetilsilano. Agitou-se a mistura reaccional a 100°C sob árgon de um dia para o outro. Depois de arrefecer, adicionou-se—lhe uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extraiu-se a mistura duas vezes com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica sobre (Na2S04) e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (SÍO2, Hexano/acetato de etilo = 2:1)' para se obterem 1,66 g (50 %) de um óleo amarelo.To a solution of 2.43 g. (5 mmol) of 9- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -5-phenyl-1-oxa-3,9-diaza-spiro [5.5] undecan-2-one in N-methylpyrrolidone, 0.436 g ( 0.5 mmol) of a 55% suspension of sodium hydride in mineral oil at room temperature under argon. After 15 minutes, 1.27 g (5 mmol) of (3-bromopropoxy) -tert-butyldimethylsilane were added. The reaction mixture was stirred at 100 ° C under argon overnight. After cooling, a saturated aqueous NaHCO 3 solution was added and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic phase was dried over (Na2SO4) and concentrated. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Hexane / ethyl acetate = 2: 1) to give 1.66 g (50%) of a yellow oil.
Dissolveu-se o óleo numa mistura . de ácido clorídrico com etanol' e agitou-se a solução à temperatura 36 ambiente de um dia para o outro. Evaporou-se o solvente em vazio e retomou-se o resíduo em diclorometano e água. Lavou-se então a fase orgânica duas vezes com uma solução aquosa saturada de NaHCC>3. Secou-se a fase orgânica sobre MgSC>4 e evaporou-se. Purificou-se o resíduo. por cromatografia em coluna (S1O2/ acetato de etilo) para se obterem 0,83 g (30 %) do composto em título. MS m/e (%) : 545,2 (M+H+, 100).The oil was dissolved in a mixture. of hydrochloric acid with ethanol and the solution was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated in vacuo and the residue taken up in dichloromethane and water. The organic phase was then washed twice with saturated aqueous NaHCO 3 solution. The organic phase was dried over MgSO 4 and evaporated. The residue was purified. by column chromatography (SiO 2 / ethyl acetate) to provide 0.83 g (30%) of the title compound. MS m / e (%): 545.2 (M + H +, 100).
Exemplo 22 (5.RS)-9-(3, 5-bis-trifluorometil-benzoíl)-3-(2-hidroxi-etil) -5-fenil-l-oxa-3, 9-diazaespiro [5.. 5] undecan-2- onaExample 22 (5.RS) -9- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -3- (2-hydroxy-ethyl) -5-phenyl-1-oxa-3,9-diazaspiro [5.5 ] undecan-2-one
Adicionou-se a uma solução de 2,43 g (5 mmol) 9— (3,5-bis-trifluorometil-benzoíl)-5-fenil-l-oxa-3,9-diaza-espíro[5.5]undecan-2-ona em dimetilformamida, 0,436 g (0,5 mmol) de uma suspensão a 55 % de hidreto de sódio em óleo mineral, à temperatura ambiente e sob árgon. Passados 30 minutos, adicionou-se 1,32 g (5,5 mmol) de (3-bromoetoxi)-terc-butildimetilsilano. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente sob árgon de um dia para o outro. Depois de se evaporar o solvente, adicionou-se uma solução aquosa saturada de NaHCCb e extraiu-se a solução com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica sobre (Na2S04) e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (Si02, Hexano/acetato de etilo = 2:1) para se obterem 0,483 g (15 %) de uma espuma branca, que se dissolveu numa mistura de ácido Clorídrico/etanol e se 37 agitou à temperatura ambiente de um dia para o outro. Evaporou-se o solvente em vazio e retomou-se o residuo em diclorometano e água. Lavou-se a fase orgânica duas vezes com uma solução aquosa saturada de NaHC03. Secou-se a fase orgânica sobre MgS04 e evaporou-se para se obterem 0,395 g (15 %) do composto em titulo. MS m/e .(%): 531,2 (M+H+, 100).To a solution of 2.43 g (5 mmol) 9- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -5-phenyl-1-oxa-3,9-diaza-spiro [5.5] undecan-2 -one in dimethylformamide, 0.436 g (0.5 mmol) of a 55% suspension of sodium hydride in mineral oil at room temperature under argon. After 30 minutes, (3-bromoethoxy) -tert-butyldimethylsilane (1.32 g, 5.5 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature under argon overnight. After the solvent was evaporated, a saturated aqueous NaHCO3 solution was added and the solution was extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried over (Na2SO4) and concentrated. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Hexane / ethyl acetate = 2: 1) to give 0.483 g (15%) of a white foam, which was dissolved in a mixture of hydrochloric acid / ethanol and stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated in vacuo and the residue taken up in dichloromethane and water. The organic phase was washed twice with a saturated aqueous solution of NaHC03. The organic phase was dried over MgSO4 and evaporated to give 0.395 g (15%) of the title compound. MS m / e (%): 531.2 (M + H +, 100).
Exemplo 23 (5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoíl)-5-fenil-3-(3-pirrolidin-l-il-propil)-l-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-onaExample 23 (5RS) -9- (3,5-Bis-trifluoromethyl-benzoyl) -5-phenyl-3- (3-pyrrolidin-1-yl-propyl) -1-oxa-3,9-diaza-spiro [ 5.5] undecan-2-one
Adicionou-se a uma solução de 810 mg (1,49.mmol) de 9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoíl)-3-(3-hidroxipropil)-5-fenil-l-oxa-3, 9-diaza-esp.iro [5.5] undecan-2-ona em diclorometano (15 ml), 301 mg (2,98 mmol) de trietilamina, à temperatura ambiente e sob árgon. Depois de se arrefecer até 0°C, adicioriou-se 187 mg (1,64 mmol) de cloreto de metanossulfonilo e agitou-se a mistura, reaccional sob árgon durante 90 minutos. Adicionou-se água e separou-se a fase orgânica, secou-se (Na2S04) e concentrou-se para se obterem 904 mg (98 %) de uma espuma branca. Dissolveu-se esta espuma em dimetilformamida, e adicionaram-se-lhe 243 mg de hidrogenocarbonato de sódio (2,9 mmol) e 155 mg (2,18 mmol) de pirrolidina. Agitou-se a mistura reaccional de um dia para o outro à temperatura ambiente. Depois de se evaporar o solvente, retomou-se o resíduo em água e acetato de 38 etilo. Separaram-^se as duas fases e secou-se a fase orgânica (I^SO^) , e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (SÍ02/· diclorometano/metanol a 97:3) para se obterem 239 mg (27 %) do composto em título. MS m/e {%): 598,0 (M+H+, 100).To a solution of 8-10 mg (1.49 mmol) of 9- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -3- (3-hydroxypropyl) -5-phenyl-1-oxa-3,9 (5.5 ml) undecan-2-one in dichloromethane (15 ml), 301 mg (2.98 mmol) of triethylamine were stirred at room temperature under argon. After cooling to 0 ° C, 187 mg (1.64 mmol) of methanesulfonyl chloride was added and the reaction mixture was stirred under argon for 90 minutes. Water was added and the organic phase was separated, dried (Na 2 SO 4) and concentrated to provide 904 mg (98%) of a white foam. This foam was dissolved in dimethylformamide, and 243 mg of sodium hydrogen carbonate (2.9 mmol) and pyrrolidine (155 mg, 2.18 mmol) were added. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. After the solvent was evaporated, the residue was partitioned between water and ethyl acetate. The two phases were separated and the organic phase was dried (MgSO4), and evaporated. The residue was purified by column chromatography (SiO 2 / dichloromethane / methanol 97: 3) to provide 239 mg (27%) of the title compound. MS m / e (%): 598.0 (M + H +, 100).
Exemplo 24 (5KS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoíl)-3-(3-morfolin-4-il-propil)-5-fenil-l-oxa-3,9-diaza-espíro[5.5]undecan-2-onaExample 24 (5S) -9- (3,5-Bis-trifluoromethyl-benzoyl) -3- (3-morpholin-4-yl-propyl) -5-phenyl-1-oxa-3,9-diaza-spiro [ 5.5] undecan-2-one
Obteve-se o composto em título com rendimentos comparáveis seguindo os procedimentos descritos para o exemplo 23, partindo de morfolina em vez de pirrolidina. MS m/e (%): 614,2 (M+fi\ 100). .The title compound was obtained in comparable yields following the procedures described for example 23, starting from morpholine instead of pyrrolidine. MS m / e (%): 614.2 (M + H + 100). .
Exemplo 25 (5 .RS) - 9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoíl) -3-(3-dimetilamino-4-il-propil)-5-fenil-l-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-onaExample 25 (5RS) -9- (3,5-Bis-trifluoromethyl-benzoyl) -3- (3-dimethylamino-4-yl-propyl) -5-phenyl-1-oxa-3,9- spiro [5.5] undecan-2-one
Obteve-se o composto em título com rendimentos comparáveis seguindo os procedimentos descritos para o exemplo 23, partindo de dimetilamina em vez de pirrolidina. MS m/e (%): 572,2 (M+H+, 100). 39The title compound was obtained in comparable yields following the procedures described for example 23, starting from dimethylamine instead of pyrrolidine. MS m / e (%): 572.2 (M + H +, 100). 39
Exemplo 26 (5.RS} -9- (3,5-bis-trifluorometil-benzoil) -3- [3- (3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-propil]-5-fenil-l-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-onaExample 26 (5.RS) -9- (3,5-Bis-trifluoromethyl-benzoyl) -3- [3- (3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl) -propyl] -5-phenyl-1-oxa- 3,9-diaza-spiro [5.5] undecan-2-one
Obteve-se o composto em titulo com rendimentos comparáveis seguindo os procedimentos descritos para o exemplo 23, partindo de {R) -3-hidroxipirr'olidina em vez de pirrolidina. MSm/e (%): 614,2 {M+H+, 100).The title compound was obtained in comparable yields following the procedures described for example 23, starting from (R) -3-hydroxypyrrolidine instead of pyrrolidine. MS m / e (%): 614.2 (M + H +, 100).
Exemplo 27Example 27
Cloridrato de (5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoíl)-3-(2-morfolin-4-il-etil)-5-fenil-l-oxa-3,9-diaza- espiro[5.5]undecan-2-ona(5RS) -9- (3,5-Bis-trifluoromethyl-benzoyl) -3- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -5-phenyl-1-oxa-3,9-diaza-spiro [ 5.5] undecan-2-one
Obteve-se o composto em titulo com rendimentos comparáveis seguindo os procedimentos descritos para o exemplo 23, partindo de morfolina em vez de pirrolidina, e de 9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoíl)-3-(2-hidroxi-etil)-5-fenil-l-oxa-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-2-ona em vez de' 9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(3-hidroxipropil)-5-fenil-l-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona, por tratamento subsequente com ácido clorídrico em etanol. ΜΞ m/e (%) : 600, 1 (M+H+, 100). - 40 -The title compound was obtained in comparable yields following the procedures described for example 23, starting from morpholine instead of pyrrolidine, and 9- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -3- (2-hydroxy- ethyl) -5-phenyl-1-oxa-3,9-diazaspiro [5.5] undecan-2-one instead of 9- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -3- (3-hydroxypropyl) - 5-phenyl-1-oxa-3,9-diaza-spiro [5.5] undecan-2-one by subsequent treatment with hydrochloric acid in ethanol. ΜΞ m / e (%): 600.1 (M + H +, 100). - 40 -
Exemplo 28Example 28
Cloridrato de {5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoíl)-3-(2-dimetilamino-etil)-5-fenil-l-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5] undecan-2-ona(5RS) -9- (3,5-Bis-trifluoromethyl-benzoyl) -3- (2-dimethylamino-ethyl) -5-phenyl-1-oxa-3,9-diaza-spiro [5.5] undecan- 2-one
Obteve-se o composto em titulo com rendimentos comparáveis seguindo os procedimentos descritos para o exemplo 23, partindo de dimetilamina em vez de pirrolidina, e de 9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoíl.)-3-(2-hidroxi-etil)-5-fenil-l-oxa-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-2-ona em vez de 9-(3,5-his-trifluorometil-benzoíl)-3-(3-hidroxipropil)-5-fenil-l-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona, por tratamento subsequente com ácido clorídrico em etanol. MS m/e {%): 558,3 (M+H+, 100).The title compound was obtained in comparable yields following the procedures described for example 23, starting from dimethylamine instead of pyrrolidine, and 9- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -3- (2-hydroxy ethyl-5-phenyl-1-oxa-3,9-diazaspiro [5.5] undecan-2-one instead of 9- (3,5-his-trifluoromethyl-benzoyl) -3- (3-hydroxypropyl) - 5-phenyl-1-oxa-3,9-diaza-spiro [5.5] undecan-2-one by subsequent treatment with hydrochloric acid in ethanol. MS m / e (%): 558.3 (M + H +, 100).
Exemplo 29 (5i?S) -9- (3,5-bis-trifluorometil-benzoíl) — 3 — [3 — (4-metil-piperazin-l-il)-propil]-5-fenil-l-oxa-3,9-diaza-espiro [5 . 5] undecan-2-onaExample 29 (5R) -9- (3,5-Bis-trifluoromethyl-benzoyl) -3- [3- (4-methyl-piperazin-1-yl) -propyl] -5-phenyl-1-oxa- 3,9-diaza-spiro [5. 5] undecan-2-one
Obteve-se o composto em título com rendimentos comparáveis seguindo os. procedimentos descritos para o exemplo 23, partindo de 4-metil-piperazina em vez de pirrolidina. MS m/e (%) : 627,2 (M+H+, 100). 41The title compound was obtained in comparable yields following the extracts. procedures described for example 23, starting from 4-methyl-piperazine instead of pyrrolidine. MS m / e (%): 627.2 (M + H +, 100). 41
Exemplo 30Example 30
Cloridrato de [5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoíl)-5-fenil-3-(2-pirrolidin-l-íl-etil)-l-oxa-3,9-diaza-espiro,[5.5] undecan-2-one[5RS) -9- (3,5-Bis-trifluoromethyl-benzoyl) -5-phenyl-3- (2-pyrrolidin-1-yl) -l-oxa-3,9-diaza-spiro, [5.5] undecan-2-one
Obteve-se o composto em titulo com rendimentos comparáveis 'seguindo os. procedimentos; descritos para o exemplo 23 partindo de9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(2-hidroxi-etil)-5-fenil-l-oxa-3,9-diaza- espiro[5.5]undecan-2-ona em vez de 9-(3,5-bis-trifluorometilbenzoil)-3-(3-hidroxi-propil)-5-fenil-l-oxa-3r9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona, por. tratamento subsequente com ácido clorídrico em etanol. MS m/e (%): 584,2 (M+H+, 100).The title compound was obtained in comparable yields following the title compound. procedures; described for example 23 starting from 9- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -3- (2-hydroxy-ethyl) -5-phenyl-1-oxa-3,9-diaza-spiro [5.5] undecan- 2-one instead of 9- (3,5-bis-trifluoromethylbenzoyl) -3- (3-hydroxy-propyl) -5-phenyl-1-oxa-3,9-diaza-spiro [5.5] undecan-2-one, per. treatment with hydrochloric acid in ethanol. MS m / e (%): 584.2 (M + H +, 100).
Exemplo A Ί1Example A Ί 1
Manufacturam-se da maneira habitual comprimidos com a seguinte composição: mg/comprimidoTablets of the following composition are manufactured in the usual manner: mg / tablet
Substância activa 5Active Substance 5
Lactose 45Lactose 45
Amido de milho 15Corn starch 15
Celulose microcristalina 34Microcrystalline cellulose 34
Estearato de magnésio 1 100Magnesium stearate 1 100
Peso do comprimido 42Tablet Weight 42
Exemplo BExample B
Manufacturam-se cápsulas com a· seguinte composição: mg/cápsulaCapsules of the following composition are manufactured: mg / capsule
Substância activa 10Active substance 10
Lactose 155Lactose 155
Amido de milho 30Corn starch 30
Talco _5Talc _5
Peso do enchimento dá cápsula 200Filling weight gives 200 capsule
Primeiro misturam-se a substância activa, a lactose e o amido de milho num misturador, e em seguida numa máquina para redução dé dimensões. Volta a colocar-se a mistura no misturador, adiciona-se-lhe o talco, e mistura-se muito bem. Utiliza-se a mistura como enchimento de cápsulas de gelatina duras.The active substance, the lactose and the corn starch are first mixed in a blender, and then in a size reduction machine. The mixture is returned to the mixer, the talc is added, and mixed well. The blend is used as a filling of hard gelatin capsules.
Exemplo CExample C
Manufacturam-se supositórios com a seguinte composição: mg/supositório Substância activa 12Suppositories are manufactured with the following composition: mg / suppository Active substance 12
Massa de supositórios _1285Mass of suppositories _1285
Total 1300Total 1300
Funde-se a massa para supositórios num recipiente 43 em vidro ou em aço, mistura-se muito bem e arrefece-se a 45°C. Em seguida, adiciona-se-lhe a substância activa muito bem moída, e agita-se até. ela se ter dispersado por completo. Verte-se a mistura para dentro de moldes de supositórios com dimensões adequadas, deixa-se arrefecer, retiram-se então os supositórios e embalam-se individualmente em papel encerado ou em folha de aluminio.The suppository mass is melted in a glass or steel vessel 43, mixed well and cooled to 45 ° C. The active substance is then added, which is very well milled, and is stirred until decanted. it has dispersed completely. The mixture is poured into appropriately sized suppository molds, allowed to cool, the suppositories then withdrawn and individually packed in waxed paper or aluminum foil.
Lisboa, ' 13 de Agosto de' 2008Lisbon, August 13, 2008
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