PT1256343E - Flibanserin for the treatment of extrapyramidal movement disorders - Google Patents
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Abstract
Description
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DESCRIÇÃODESCRIPTION
"FLIBASERINA PARA 0 TRATAMENTO DE PERTURBAÇÕES DO MOVIMENTO EXTRAPIRAMIDAIS" A presente invenção refere-se à utilização de 2H-benzimidazol-2-ona, 1,3-di-hidro-l-(2-{4-[3- (trifluorometil)fenil]-1-piperazinil}etil) ou um seu sal de adição do ácido fisiologicamente aceitável para o fabrico de um medicamento para o tratamento de perturbações do movimento extrapiramidais sob a forma de discinésia induzida pela levodopa em pacientes que sofrem de parkinsonismo idiopático. 0 composto 2H-benzimidazol-2-ona, 1,3-di-hidro-l-(2-{4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperazinil}etil) é uma substância conhecida com uma estrutura de acordo com a seguinte fórmula geral (I)" FLIBASERIN FOR THE TREATMENT OF EXTRAPIRAMIDAE MOVEMENT DISTURBANCES " The present invention relates to the use of 2H-benzimidazol-2-one, 1,3-dihydro-1- (2- {4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1-piperazinyl} ethyl) its physiologically acceptable acid addition salt for the manufacture of a medicament for the treatment of extrapyramidal movement disorders in the form of levodopa-induced dyskinesia in patients suffering from idiopathic parkinsonism. The compound 2H-benzimidazol-2-one, 1,3-dihydro-1- (2- {4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1-piperazinyl} ethyl) is a known substance having a structure with the following general formula (I)
e é conhecida vulgarmente pelo International Non-Proprietary Name "flibaserina". Doravante o termo "flibaserina" é utilizado para descrever o composto 2H-benzimidazol-2-ona, 1,3-di-hidro-l-(2—{4—[3— (trifluorometil)fenil]-1-piperazinil}etil).and is commonly known by the International Non-Proprietary Name " flibaserine ". Henceforth the term " flibaserine " is used to describe the compound 2H-benzimidazol-2-one, 1,3-dihydro-1- (2- {4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1-piperazinyl} ethyl).
Diz-se que a flibaserina apresenta actividades como agonista 5 -HT1A e antagonista 5-HT2A e por isso é investigado pela sua actividade serotonérgica central e 2 utilidade no tratamento de perturbações do sistema nervoso central (SNC). As perturbações do SNC tipicas incluem perturbações de ordem afectiva (por exemplo depressão e perturbações bipolares), ansiedade, sono e perturbações sexuais, psicose, esquizofrenia, perturbações da personalidade, perturbações orgânicas mentais e perturbações mentais na infância, agressividade, perda de memória associada à idade, ictus cerebral e enjoo do movimento. 0 termo "enjoo do movimento" é tipicamente utilizado para descrever perturbações associadas ao sistema vestibular, por exemplo tal como enjoo em viagem ou cinetose e dificuldades associadas à aceleração física.It is said that flibaserine exhibits activities as 5-HT1A agonist and 5-HT2A antagonist and is therefore investigated for its central serotonergic activity and utility in the treatment of central nervous system (CNS) disorders. Typical CNS disorders include affective disorders (e.g., depression and bipolar disorders), anxiety, sleep and sexual disorders, psychosis, schizophrenia, personality disorders, mental organ dysfunctions and mental disorders in childhood, aggressiveness, memory loss associated with age, stroke and motion sickness. The term " motion sickness " is typically used to describe disorders associated with the vestibular system, for example such as travel sickness or motion sickness and difficulties associated with physical acceleration.
Devido à actividade serotonérgica central esperada a flibaserina está a ser actualmente desenvolvida pela Boehringer Ingelheim como antidepressor (comunicados da empresa, data de Maio de 1996 e Março de 1997) . De acordo com a informação da base de dados farmacêutica "A flibaserina activou a resposta inibidora de 5-HT e reduziu a acumulação cAMP estimulada por forradinha (EC50 = 913 nM) e antagonizou a reposição de PI induzida por 5-HT (Ki = 113nM) no córtex de ratinhos. Inibiu, conforme a dose, a taxa de respostas corticais do ratinho. Estes dados indicam que é o primeiro composto pós-sináptico directo que activa a resposta inibidora 5-HT ao nível cortical (19a CINP (Washington, DC), 1994, Abs 0-24-10). Tem potencial em perturbações de ordem ansiosa e psicoses (Company pipeline, Fev. 1998)." O inventor, nomeado para o presente pedido de patente, realizou pesquisas, experiências e outras investigações com flibaserina e relacionou derivados de 2H-benzimidazol-2-ona, 1,3-di-hidro-l-(2-{4-[3-(trifluorometil)fenil]-1- 3 piperazinil}etil) e encontrou actividades novas e úteis da flibaserina que prometem novas aplicações farmacêuticas que ultrapassam o tratamento conhecido das perturbações do SNC. A partir daqui, o problema técnico (objectivo) da presente invenção consiste em proporcionar novas utilizações farmacêuticas de 2H-benzimidazol-2-ona, 1,3-di-hidro-1-(2-{4-[3-(trifluorornetil)fenil]-1- piperazinil}etil), chamado flibaserina e seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis.Due to the expected central serotonergic activity, flibaserine is currently being developed by Boehringer Ingelheim as an antidepressant (company notices dated May 1996 and March 1997). According to information from the pharmaceutical database " Flibaserine activated the 5-HT inhibitory response and reduced forca-stimulated cAMP accumulation (EC50 = 913 nM) and antagonized 5-HT induced PI replacement (Ki = 113nM) in the cortex of mice. It inhibited, depending on the dose, the rate of cortical responses of the mouse. These data indicate that it is the first direct post-synaptic compound that activates the 5-HT inhibitory response at the cortical level (19a CINP (Washington, DC), 1994, Abs 0-24-10). It has potential in anxious disorders and psychoses (Company pipeline, Feb. 1998). &Quot; The inventor, named for the present application, has conducted research, experiments and other investigations with flibaserine and related derivatives of 2H-benzimidazol-2-one, 1,3-dihydro-1- (2- {4- [3- - (trifluoromethyl) phenyl] -1-3-piperazinyl} ethyl) and found novel and useful activities of flibaserine promising new pharmaceutical applications that go beyond the known treatment of CNS disorders. From now on, the technical problem (aim) of the present invention is to provide novel pharmaceutical uses of 2H-benzimidazol-2-one, 1,3-dihydro-1- (2- {4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1-piperazinyl} ethyl), called flibaserine and its physiologically acceptable acid addition salts.
Assim, um primeiro aspecto da presente invenção está relacionado com a utilização da flibaserina ou um seu sal de adição de ácido fisiologicamente aceitável para o fabrico de um medicamento para o tratamento de perturbações do movimento extrapiramidais, sob a forma de discinésias induzidas pela levodopa com pacientes que sofram da doença de Parkinson idiopática. Um segundo aspecto da presente invenção está relacionado com uma composição farmacêutica que inclui como ingredientes activos 2H-benzimidazol-2-ona, 1,3-di-hidro-l-(2 —{4 —[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperazinil}etil) ou um seu sal de adição de ácido fisiologicamente aceitável e pelo menos levodopa, em combinação com um ou vários excipientes farmaceuticamente aceitáveis.Thus, a first aspect of the present invention relates to the use of flibaserine or a physiologically acceptable acid addition salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of extrapyramidal movement disorders in the form of levodopa-induced dyskinesias with patients who suffer from idiopathic Parkinson's disease. A second aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising as active ingredients 2H-benzimidazol-2-one, 1,3-dihydro-1- (2- {4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] - 1-piperazinyl} ethyl) or a physiologically acceptable acid addition salt thereof and at least levodopa, in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
De preferência, o composto 2H-benzimidazol-2-ona, 1,3-di-hidro-1-(2 —{4 —[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperazinil}etil) encontra-se sob a forma do seu sal de adição de ácido fisiologicamente aceitável, tal como o formado com ácido cloridrico, ácido sulfúrico, ácido maleico ou ácido fumárico. 4Preferably, the compound 2H-benzimidazol-2-one, 1,3-dihydro-1- (2- {4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1-piperazinyl} ethyl) is in the form of its physiologically acceptable acid addition salt such as that formed with hydrochloric acid, sulfuric acid, maleic acid or fumaric acid. 4
Em seguida passa-se a descrever a presente invenção em maior detalhe.The present invention will now be described in more detail.
Os resultados subjacentes das investigações e trabalho de pesquisa confirmam uma actividade terapêutica da flibaserina contra perturbações do movimento extrapiramidais. O sistema motor extrapiramidal (EPS) denota uma região especifica no sistema nervoso central que está envolvida no controlo dos movimentos. As estruturas alvo da flibaserina, que são os receptores 5HtiA e 5-HT2A estão localizadas nessa região do cérebro. As perturbações típicas do EPS incluem a doença de Parkinson idiopática, efeitos adversos da administração de medicamentos anti-parkinsonismo e medicamentos neurolépticos e medicamentos antieméticos/procinéticos e toxinas, outros síndromas semelhantes ao parkinsonismo e relacionados com o parkinsonismo, tais como os síndromas discinéticos (incluindo tiques, blefaroespasmo, síndroma de Meige, torcicolo espasmódico e semelhantes) outros síndromas coréicos, os vários tipos de tremores, síndroma de Gilles de la Tourette, balismo, mioclono, síndrome das pernas inquietas ou doença de Wilson e outros tipos de perturbações motoras extrapiramidais. As aplicações conhecidas da flibaserina estão relacionadas com doenças psiquiátricas e queixas. Em contrapartida, a presente invenção refere-se à utilização da flibaserina em indicações neurológicas.The underlying results of the investigations and research work confirm a therapeutic activity of flibaserine against extrapyramidal movement disorders. The extrapyramidal motor system (EPS) denotes a specific region in the central nervous system that is involved in movement control. The target structures of flibaserine, which are the 5HtiA and 5-HT2A receptors, are located in this region of the brain. Typical disorders of EPS include idiopathic Parkinson's disease, adverse effects of administration of anti-parkinsonism drugs and neuroleptic medications, and antiemetic / prokinetic and toxin medications, other parkinsonism-like and parkinsonism-related syndromes such as dyskinetic syndromes (including tics, blepharospasm, Meige syndrome, spasmodic torticollis, and the like), other types of tremor, Gilles de la Tourette's syndrome, balloonism, myoclonus, restless legs syndrome or Wilson's disease and other types of extrapyramidal motor disorders. Known applications of flibaserine are related to psychiatric disorders and complaints. In contrast, the present invention relates to the use of flibaserine in neurological indications.
Por conseguinte, a presente invenção proporciona uma nova utilização da flibaserina ou seus sais de adição de ácido fisiologicamente para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de perturbações do movimento extrapiramidais, tal como reivindicado na reivindicação 1. 5Accordingly, the present invention provides a novel use of flibaserine or its physiologically acid addition salts for the manufacture of a medicament for the treatment of extrapyramidal movement disorders, as claimed in claim 1.
Em especial, a flibaserina apresenta uma actividade contra perturbações do movimento extrapiramidais causada pelos tratamentos da doença de Parkinson idiopática. Por conseguinte, a presente invenção oferece a utilização de 2H-benzimidazol-2-ona, 1,3-di-hidro-l-(2-{4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperazinil}etil) ou um seu sal de adição do ácido fisiologicamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de perturbações do movimento extrapiramidais tal como reivindicado na reivindicação 1.In particular, flibaserine exhibits activity against extrapyramidal movement disorders caused by the treatments of idiopathic Parkinson's disease. Accordingly, the present invention provides the use of 2H-benzimidazol-2-one, 1,3-dihydro-1- (2- {4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1-piperazinyl} ethyl) or a physiologically acceptable acid addition salt thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of extrapyramidal movement disorders as claimed in claim 1.
Os medicamentos anti-parkinsonismo típicos incluem 1-dopa (levodopa), amantadine, biperideno, metixeno, budipina, metoclopramida, selegilina e semelhantes, outros agonistas da dopamina tais como apomorfina, bromocriptina, α-di-hidro-ergocriptina, cabergolina, lisuride, pramipexol, ropinirol e pergolide. Levodopa é degradado por dopa decarboxilase. Um certo número de medicamentos anti-parkinsonismo conhecidos contêm levodopa em conjunto com agentes bloqueadores de dopa decarboxilase, tais como carbidopa e benserazida. A administração de levodopa e dos agentes bloqueadores de dopa decarboxilase mencionados proporciona uma melhoria suficiente das perturbações motoras nas fases iniciais da doença de Parkinson. No entanto, uma aplicação a longo prazo, ao longo de vários anos induz efeitos negativos. Efeitos negativos típicos do tipo mencionado incluem vários tipos de discinésias tais como discinésias coréicas, distónicas, balísticas e mioclónicas, bem como flutuações motoras. Frequentemente, o factor limitativo de um tratamento anti-parkinsonismo com levodopa e/ou agonistas da dopamina baseia-se nessas discinésias. A flibaserina melhora os efeitos negativos 6 destes medicamentos anti-parkinsonismo e destes agentes bloqueadores de dopa decarboxilase.Typical anti-parkinsonism drugs include 1-dopa (levodopa), amantadine, biperiden, methionine, budipine, metoclopramide, selegiline and the like, other dopamine agonists such as apomorphine, bromocriptine, α-dihydro ergocriptine, cabergoline, lisuride, pramipexole, ropinirole and pergolide. Levodopa is degraded by dopa decarboxylase. A number of known anti-parkinsonism drugs contain levodopa in conjunction with dopa-decarboxylase blocking agents, such as carbidopa and benserazide. The administration of levodopa and the said dopa-decarboxylase blocking agents provides a sufficient improvement of motor disorders in the early stages of Parkinson's disease. However, a long-term application over several years induces negative effects. Typical negative effects of the type mentioned include various types of dyskinesias such as choreic, dystonic, ballistic and myoclonic dyskinesias, as well as motor fluctuations. Often, the limiting factor of anti-parkinsonism treatment with levodopa and / or dopamine agonists is based on these dyskinesias. Flibaserine improves the negative effects of these anti-parkinsonism drugs and of these dopa decarboxylase blocking agents.
Para investigar a eficácia da flibaserina no tratamento de discinésias induzidas pela levodopa foram realizadas experiências num modelo de primata da doença de Parkinson 6 saguins-comuns (callithrix jacchus) que desenvolveram deficiências motoras parkinsónicas crónicas após administração de MPTP foram tratados por via oral com levodopa mais carbidopa durante 3 semanas de acordo com o processo descrito por Pearce et al., (1995). Passados vários dias os animais começaram a demonstrar sinais de discinésias. A gravidade das discinésias foi medida por meio de avaliação da extensão dos movimentos coréicos e distónicos em todas as partes do corpo. Uma administração de flibaserina para além da levodopa reduziu significativamente as ditas discinésias. Nalguns dos macacos com discinésia menos grave esses sintomas desapareceram completamente. Surpreendentemente, o efeito da levodopa na rigidez e bradiquinesia não foi atenuado.To investigate the efficacy of flibaserine in the treatment of levodopa-induced dyskinesia, experiments were performed on a primate model of Parkinson's disease. 6 common red-winged marmosets (callithrix jacchus) that developed chronic parkinsonian motor deficits after MPTP administration were orally treated with levodopa plus carbidopa for 3 weeks according to the procedure described by Pearce et al., (1995). After several days the animals began to show signs of dyskinesia. The severity of the dyskinesias was measured by assessing the extent of the choreic and dystonic movements in all parts of the body. An administration of flibaserine in addition to levodopa significantly reduced said dyskinesias. In some of the monkeys with less severe dyskinesia these symptoms disappeared completely. Surprisingly, the effect of levodopa on stiffness and bradykinesia was not attenuated.
Este efeito, geralmente favorável, da flibaserina, para o tratamento de perturbações do movimento extrapiramidais e este efeito especifico da flibaserina, atenuador da discinésia, comum com medicamentos anti-parkinsonismo padrão em pacientes que sofrem de parkinsonismo, com tratamento a longo-prazo, é um efeito adicional e novo, diferente e muito para lá do efeito antipsicótico que seria esperado da flibaserina devido à sua actividade antagonista de 5-HT2A.This generally favorable effect of flibaserine for the treatment of extrapyramidal movement disorders and this specific effect of dyskinesia attenuator, flibaserine, common with standard anti-parkinsonism drugs in patients suffering from parkinsonism, with long-term treatment, is an additional and novel effect, different and far beyond the expected antipsychotic effect of flibaserine due to its 5-HT2A antagonist activity.
Uma acção farmacológica a nivel do SNC, tal como antipsicótico, foi descoberta e descrita para uma série de 7 neurolépticos, medicamentos antagonistas de 5-HT2A, por exemplo tal como clozapina (Meltzer, 1994) . Foi já demonstrada uma eficácia antipsicótica (SNC) na doença de Parkinson (Meltzer et al., 1995). Em analogia, o mesmo efeito antipsicótico (SNC) pode ser esperado sob tratamento com flibaserina, para além das suas propriedades anti-discinéticas favoráveis.A pharmacological action at the CNS level, such as antipsychotic, has been discovered and described for a series of neuroleptics, 5-HT2A antagonist drugs, for example such as clozapine (Meltzer, 1994). An antipsychotic (CNS) efficacy has been demonstrated in Parkinson's disease (Meltzer et al., 1995). In analogy, the same antipsychotic effect (CNS) can be expected under treatment with flibaserine, in addition to its favorable anti-dyskinetic properties.
Além disso, o perfil pré-clinico da flibaserina prova que o composto mencionado pode ser utilizado adicionalmente como antidepressivo e ansiolitico ((Rueter L.E. et al. 1998, Synapse 29; 392-405). Esta e outras actividades ao nivel do SNC da flibaserina fornecem actividades farmacológicas adicionais e para além da actividade de melhoria das perturbações do movimento extrapiramidais da flibaserina de acordo com a presente invenção. A razão do desenvolvimento da doença de Parkinson é um processo crónico que conduz a uma perda dos neurónios dopaminérgicos numa determinada área do SME (substância negra). Este processo pode ser simulado numa experiência com células dopaminérgicas cultivadas (a partir de tecido fetal mesencefálico de rato) que são expostas a uma toxina selectiva (6-hidroxidompanina) . As experiências foram conduzidas de acordo com o método de Michel e Hetti, 1990. Quando a toxina foi adicionada ao meio de cultura de células o tempo de sobrevivência dos neurónios diminuiu marcadamente. No entanto, quando a toxina foi co-administrada em conjunto com a flibaserina o tempo de sobrevivência aumentou de uma forma dependente da concentração e atingiu os tempo de sobrevivência normais em concentrações de 0,1 a 1 μΜ de flibaserina. Este facto indica ainda propriedades neuroprotectoras da flibaserina.Moreover, the preclinical profile of flibaserine proves that the mentioned compound can be additionally used as antidepressant and anxiolytic (Rueter et al., 1998, Synapse 29; 392-405) .This and other activities at the CNS level of flibaserine provide additional pharmacological activities and in addition to the activity of improving the extrapyramidal movement disorders of flibaserine according to the present invention The reason for the development of Parkinson's disease is a chronic process leading to a loss of dopaminergic neurons in a given area of the SME (black substance) This process can be simulated in an experiment with cultured dopaminergic cells (from rat fetal mesencephalic tissue) which are exposed to a selective toxin (6-hydroxydompanin) .The experiments were conducted according to the method of Michel and Hetti, 1990. When the toxin was added to the cell culture medium the survival time of the neurons decreased markedly. However, when the toxin was co-administered in conjunction with flibaserine the survival time increased in a concentration-dependent manner and reached normal survival times at concentrations of 0.1 to 1 μg flibaserine. This further indicates neuroprotective properties of flibaserine.
Com base nestas experiências pode-se esperar que os pacientes tratados com flibaserina venham a beneficiar do efeito neuroprotector mencionado ao abrandar ou parar a progressão da doença. Além disso, se a flibaserina é dada em fases precoces da doença pode-se adiar ou mesmo evitar um processo constante conducente a fases mais graves.Based on these experiments it can be expected that patients treated with flibaserine will benefit from the neuroprotective effect mentioned by slowing or stopping the progression of the disease. In addition, if flibaserine is given in early stages of the disease one can postpone or even avoid a constant process leading to more severe phases.
Em particular, pode ser evitada a ocorrência de discinésias induzidas por levodopa.In particular, the occurrence of levodopa-induced dyskinesias can be avoided.
Até certo ponto espera-se um efeito sinergético da administração comum de medicamentos anti-parkinsonismo convencionais em conjunto com flibaserina no tratamento da doença de Parkinson uma vez que se podem obter mais períodos "ON" e menos períodos "OFF".To a certain extent a common synergetic effect of conventional anti-parkinsonism medicaments is expected in conjunction with flibaserine in the treatment of Parkinson's disease since further periods can be obtained " ON " and less " OFF " periods.
Por conseguinte, a flibaserina possui um efeito terapêutico favorável no tratamento de discinésias induzidas por levodopa em paciente que sofrem de parkinsonismo que não foi reconhecido até agora. 0 mecanismo de acção baseia-se numa interacção sinergética com dois tipos diferentes de receptores serotonérgicos. Provavelmente, este mecanismo permite ainda efeitos benéficos para os pacientes ao reduzir também as outras complicações mais frequentes do tratamento a longo-prazo com medicamentos anti-parkinsonismo, tais como, por exemplo alucinações, depressão e ansiedade.Therefore, flibaserine has a favorable therapeutic effect in the treatment of levodopa-induced dyskinesias in a patient suffering from parkinsonism which has not been recognized so far. The mechanism of action is based on a synergistic interaction with two different types of serotonergic receptors. This mechanism is likely to still provide beneficial effects for patients by also reducing the other more frequent complications of long-term treatment with anti-parkinsonism drugs, such as, for example, hallucinations, depression and anxiety.
Por conseguinte, a presente invenção oferece a utilização de 2H-benzimidazol-2-ona, 1,3-di-hidro-l-(2-{4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperazinil}etil) ou um seu sal de adição do ácido fisiologicamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de perturbações 9 do movimento extrapiramidais atribuídos à administração e metabolismo do medicamento anti-parkinsonismo convencional, levodopa. 0 aspecto clínico de discinésias induzidas por levodopa e das discinésias tardias é muito frequentemente semelhante. As discinésias tardias são frequentemente observadas em pacientes com esquizofrenia crónica após tratamento a longo prazo com neurolépticos. Recentemente um modelo animal da discinésia tardia foi desenvolvido por Eyles et al., 2000. Induziram-se discinésias tardias persistentes em 6 babuínos por meio da aplicação de um derivado de haloperidol durante 41 semanas até os animais desenvolverem sinais orofaciais anormais, consistentes com uma discinésia tardia. Estes sintomas persistiram durante o período isento de medicamento. A extensão das discinésias foi avaliada recorrendo a uma pontuação derivada da aplicada em seres humanos (Escala Abnormal lnvoluntary Movement). Houve uma melhoria significativa das discinésias em mais de 50 % depois da aplicação da flibaserina. Isto significa que a flibaserina é também útil no tratamento de discinésia tardia em doentes com esquizofrenia crónica.Accordingly, the present invention provides the use of 2H-benzimidazol-2-one, 1,3-dihydro-1- (2- {4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1-piperazinyl} ethyl) or a physiologically acceptable acid addition salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of extrapyramidal movement disorders attributed to the administration and metabolism of the conventional antiparkinsonism drug, levodopa. The clinical aspect of levodopa-induced dyskinesias and tardive dyskinesias is very often similar. Late dyskinesias are often observed in patients with chronic schizophrenia after long-term treatment with neuroleptics. Recently an animal model of late dyskinesia was developed by Eyles et al., 2000. Persistent late dyskinesias were induced in 6 baboons by application of a haloperidol derivative for 41 weeks until the animals developed abnormal orofacial signs consistent with a dyskinesia late These symptoms persisted during the drug-free period. Extension of the dyskinesias was assessed using a score derived from that applied to humans (Abnormal Scale Voluntary Movement). There was a significant improvement of the dyskinesias by more than 50% after the application of flibaserine. This means that flibaserine is also useful in the treatment of tardive dyskinesia in patients with chronic schizophrenia.
Tal como é bem sabido na técnica, a administração e metabolismo de certos medicamentos neurolépticos que actuam por meio do bloqueio dos receptores D2, por exemplo como haloperidol, risperidona, olanzapina, amisulprida, sulpirida, clorpromazina, promazina, levopro sucazina, perfenazina, plufenazina, tioridazina e/ou certos medicamentos antieméticos/procinéticos administrados contra o enjoo em movimento, por exemplo tal como metoclopramida podem gerar tipos semelhantes de perturbações do movimento 10 extrapiramidais, vulgarmente designadas sintomas parkinsonianos. A flibaserina apresenta actividade contra as perturbações do movimento extrapiramidais de tipo parkinsoniano atribuídos à administração dos ditos medicamentos neurolépticos e medicamentos antieméticos/procinéticos.As is well known in the art, the administration and metabolism of certain neuroleptic drugs which act by blocking D 2 receptors, for example haloperidol, risperidone, olanzapine, amisulpride, sulpiride, chlorpromazine, promazine, levopro sucazine, perphenazine, pluphenazine, thioridazine and / or certain antiemetic / prokinetic medicines given against motion sickness, for example such as metoclopramide may generate similar types of extrapyramidal movement disorders, commonly termed parkinsonian symptoms. Flibaserine exhibits activity against parkinsonian extrapyramidal movement disorders attributed to the administration of said neuroleptic drugs and antiemetic / prokinetic drugs.
Além disso, existe vários síndromas semelhantes à doença de Parkinson ou relacionados com a doença de Parkinson, por exemplo síndromas discinéticos, síndromas distónicos, despoletar de perturbações motoras e outros tipos de flutuações motoras, atrofia de múltiplos sistemas, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal, atrofia olivo-ponto cerebelar e/ou síndroma de Shy-Drager, que causa perturbações do movimento extrapiramidais semelhantes. A flibaserina revela uma actividade contra os síndromas semelhantes à doença de Parkinson ou relacionados com a doença de Parkinson mencionados, por exemplo síndromas discinéticos, síndromas distónicos, despoletar de perturbações motoras e outros tipos de flutuações motoras, atrofia de múltiplos sistemas, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal, atrofia olivo-ponto cerebelar e/ou síndroma de Shy-Drager.In addition, there are several Parkinson's or Parkinson's disease-related syndromes, for example dyskinetic syndromes, dystonic syndromes, triggering motor disorders and other types of motor fluctuations, multiple system atrophy, progressive supranuclear palsy, corticobasal degeneration, oligo-cerebellar atrophy and / or Shy-Drager syndrome, which causes similar extrapyramidal movement disorders. Flibaserine shows activity against Parkinson's disease-related or Parkinson's disease-related syndromes, for example dyskinetic syndromes, dystonic syndromes, triggering motor disorders and other types of motor fluctuations, multiple system atrophy, progressive supranuclear palsy, corticobasal degeneration, cerebellar olive tree-point atrophy and / or Shy-Drager syndrome.
Além disso, a flibaserina será útil para melhorar os efeitos negativos de medicamentos anti-parkinsonismo e medicamentos semelhantes para tratar os síndromas semelhantes à doença de Parkinson ou relacionados com a doença de Parkinson mencionados. 11In addition, flibaserine will be useful to ameliorate the negative effects of anti-parkinsonism drugs and similar drugs to treat the Parkinson's or Parkinson's disease-related syndromes mentioned. 11
De acordo com uma outra descoberta inesperada a flibaserina apresenta actividade contra as perturbações do movimento extrapiramidais acompanhadas com síndromas de coréia e síndromas coréicos tais como a doença de Huntington, coréia menor e coréia relacionada com a gravidez.According to another unexpected finding, flibaserine exhibits activity against extrapyramidal movement disorders accompanied by chorea syndromes and corneal syndromes such as Huntington's, chorea minor and chorea related to pregnancy.
De acordo com uma outra descoberta inesperada, a flibaserina revela efeitos notáveis no tratamento de perturbações do movimento extrapiramidais que provocam sintomas tais como vários tipos de tremor e/ou sintomas relacionados com o síndroma de Gilles de la Tourette, síndroma da perna inquieta, balismo, mioclono e doença de Wilson.According to another unexpected finding, flibaserine shows remarkable effects in the treatment of extrapyramidal movement disorders that cause symptoms such as various types of tremor and / or symptoms related to Gilles de la Tourette's syndrome, restless leg syndrome, balism, myoclonus and Wilson's disease.
Tal como anteriormente mencionando, existem vários medicamentos anti-parkinsonismo convencionais que contêm ingredientes como por exemplo levodopa, amantadina, biperideno, metixeno, budipina, metoclopramida, selegilina e semelhantes, outros agonistas da dopamina tais como apomorfina, bromocriptina, a-di-hidro-ergocriptina, cabergolina, lisurida, pramipexol, ropinirol e pergolida. Além disso, é conhecido oferecer os medicamentos anti-parkinsonismo mencionados sob a forma de uma preparação combinada que contém, para além do princípio activo anti-parkinsonismo mencionado pelo menos um composto adicional, por exemplo inibidores de decarboxilase, tais como benserazida ou carbidopa. Tal como anteriormente afirmado, a flibaserina melhora os efeitos negativos causados pela administração destes medicamentos anti-parkinsonismo e/ou destes agentes bloqueadores de dopa decarboxilase. 12As mentioned above, there are a number of conventional anti-parkinsonism medicaments containing ingredients such as levodopa, amantadine, biperiden, methionine, budipine, metoclopramide, selegiline and the like, other dopamine agonists such as apomorphine, bromocriptine, Î ± -dihydro- ergocriptine, cabergoline, lisuride, pramipexole, ropinirole and pergolide. In addition, it is known to offer the mentioned anti-parkinsonism medicaments in the form of a combined preparation containing, in addition to the mentioned anti-parkinsonism active principle, at least one additional compound, for example decarboxylase inhibitors such as benserazide or carbidopa. As previously stated, flibaserine improves the negative effects caused by the administration of these anti-parkinsonism drugs and / or these dopa-decarboxylase blocking agents. 12
Por conseguinte, um segundo e preferido aspecto da presente invenção está relacionado com uma composição farmacêutica que inclui como ingredientes activos -(I) 2H-benzimidazol-2-ona, 1,3-di-hidro-l-(2-{4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperazinil}etil) ou um seu sal de adição de ácido fisiologicamente aceitável e -(II) pelo menos um medicamento anti-parkinsonismo, em que o dito medicamento anti-parkinsonismo é levodopa, em combinação com um ou vários excipientes farmaceuticamente aceitáveis.Accordingly, a second and preferred aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising as active ingredients - (I) 2H-benzimidazol-2-one, 1,3-dihydro-1- (2- {4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1-piperazinyl} ethyl) or a physiologically acceptable acid addition salt thereof and - (II) at least one anti-parkinsonism medicament, wherein said anti-parkinsonism medicament is levodopa, in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
De preferência, a presente invenção proporciona uma combinação farmacêutica que inclui flibaserina numa composição farmacêutica fixa com um medicamento anti-parkinsonismo convencional, com um potencial para extrair efeitos secundários discinéticos ou com um impacto em discinésias já presentes e causadas pela administração a longo prazo dos ditos medicamentos anti-parkinsonismo. 0 conteúdo adicional de flibaserina na dita combinação farmacêutica permite: -quer melhorar a eficácia do outro medicamento nos sintomas da doença de Parkinson sem efeitos secundários discinéticos significativos e/ou -reduzir os efeitos secundários discinéticos com a dosagem do outro medicamento necessária para controlar os sintomas da doença de Parkinson.Preferably, the present invention provides a pharmaceutical combination which includes flibaserine in a fixed pharmaceutical composition with a conventional anti-parkinsonism medicament, with a potential for extracting dyskinetic side effects or having an impact on already present dyskinesias and caused by the long-term administration of said anti-parkinsonism medicines. The additional content of flibaserine in said pharmaceutical combination allows: -to enhance the efficacy of the other medicament in the symptoms of Parkinson's disease without significant dyskinetic side effects and / or -reduce the dyskinetic side effects with the dosage of the other medicament necessary to control the symptoms of Parkinson's disease.
De acordo com uma forma de concretização preferida, a composição farmacêutica mencionada pode incluir como ingredientes activos -(I) 2H-benzimidazol-2-ona, 1,3-di-hidro-l-(2-{4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperazinil}etil) ou um seu sal de adição de ácido fisiologicamente aceitável e 13 -(II) pelo menos um medicamento anti-parkinsonismo convencional em que o dito medicamento anti-parkinsonismo é levodopa e - (III) um agente bloqueador de dopamina decarboxilase convencional, em combinação com um ou vários excipientes farmaceuticamente aceitáveis.According to a preferred embodiment, the pharmaceutical composition mentioned may include as active ingredients - (I) 2H-benzimidazol-2-one, 1,3-dihydro-1- (2- {4- [3- trifluoromethyl) phenyl] -1-piperazinyl} ethyl) or a physiologically acceptable acid addition salt thereof and (ii) at least one conventional antiparkinsonism medicament wherein said antiparkinsonism medicament is levodopa and (III) a conventional dopamine decarboxylase blocking agent, in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
De preferência, a flibaserina, isto é 2H-benzimidazol-2-ona, 1,3-di-hidro-l-(2-{4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperazinil }etil) encontra-se sob a forma do seu sal de adição de ácido fisiologicamente aceitável, formado com ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido maleico ou ácido fumárico.Preferably, flibaserine, i.e. 2H-benzimidazol-2-one, 1,3-dihydro-1- (2- {4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1-piperazinyl} ethyl) in the form of its physiologically acceptable acid addition salt, formed with hydrochloric acid, sulfuric acid, maleic acid or fumaric acid.
Tal como se afirmou anteriormente, o composto 2H-benzimidazol-2-ona, 1,3-di-hidro-l-(2-{4-[3- (trifluorometil)fenil]-1-piperazinil}etil) com uma estrutura de acordo com a seguinte fórmula geral (I)As stated above, the compound 2H-benzimidazol-2-one, 1,3-dihydro-1- (2- {4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1-piperazinyl} ethyl) according to the following general formula (I)
e designada no presente pedido de patente abreviadamente por "flibaserina" devido ao seu INN registado é uma substância conhecida. Os métodos adequados de fabrico e purificação para obter a substância com um grau de pureza adequado para aplicação farmacêutica são bem conhecidos na técnica. 14 A substância de acordo com a fórmula geral (I) e preparada de acordo com estes métodos conhecidos pode opcionalmente ser convertida por meio de ácidos inorgânicos ou orgânicos em sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis, por exemplo por meio de métodos convencionais tais como por meio de reacção da substância como uma base livre com uma solução do ácido correspondente num solvente adequado. Constituem exemplos de sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis não tóxicos aqueles que são formados com ácido clorídrico, ácido nitrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido citrico, ácido tartárico, ácido acético, ácido benzóico, ácido succinico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido glicinico, ácido málico, ácido múcico, ácido glutâmico, ácido isetiónico, ácido ascórbico ou ácido sulfâmico. Os ácidos especialmente preferidos são o ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido maleico e ácido fumárico.and designated in the present patent application abbreviated to " flibaserine " because its registered INN is a known substance. Suitable methods of manufacture and purification to obtain the substance of a suitable purity for pharmaceutical application are well known in the art. The substance according to general formula (I) and prepared according to these known methods may optionally be converted by means of inorganic or organic acids into physiologically acceptable acid addition salts, for example by conventional methods such as by reaction medium of the substance as a free base with a solution of the corresponding acid in a suitable solvent. Examples of non-toxic physiologically acceptable acid addition salts are those which are formed with hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, maleic acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid, acetic acid, benzoic acid, succinic acid, gluconic acid, lactic acid, glycinic acid, malic acid, mucic acid, glutamic acid, isethionic acid, ascorbic acid or sulfamic acid. Especially preferred acids are hydrochloric acid, sulfuric acid, maleic acid and fumaric acid.
Tal como foi já mencionado anteriormente, uma forma de concretização preferida da presente invenção está relacionada com uma composição farmacêutica com a forma de uma preparação combinada e incluindo como ingredientes activos cada porção activa de (I) a substância de acordo com a fórmula geral (I) ou seus sais de adição do ácido fisiologicamente aceitáveis (II) um medicamento anti-parkinsonismo convencional em que o dito medicamento anti-parkinsonismo é levodopa e opcionalmente uma porção activa de (III) um agente bloqueador de dopa decarboxilase convencional, em associação com um ou vários veículos, diluentes ou excipientes farmacêuticos. Para administração farmacêutica, 15 os ditos ingredientes podem ser incorporados nas preparações farmacêuticas convencionais em forma sólida, liquida ou para pulverização. As composições podem, por exemplo, estar presentes numa forma adequada para administração por via oral, rectal, parentérica ou inalação por via nasal. As formas preferidas incluem, por exemplo, cápsulas, comprimidos, comprimidos revestidos, ampolas, supositórios e spray nasal.As already mentioned above, a preferred embodiment of the present invention relates to a pharmaceutical composition in the form of a combined preparation and comprising as active ingredients each active portion of (I) the substance according to general formula (I ) or its physiologically acceptable acid addition salts (II) a conventional anti-parkinsonism medicament wherein said anti-parkinsonism medicament is levodopa and optionally an active portion of (III) a conventional dopa carboxylase blocking agent in association with a or various pharmaceutical carriers, diluents or excipients. For pharmaceutical administration, said ingredients may be incorporated into conventional pharmaceutical preparations in solid, liquid or spray form. The compositions may, for example, be present in a form suitable for oral, rectal, parenteral or nasal inhalation administration. Preferred forms include, for example, capsules, tablets, coated tablets, ampoules, suppositories and nasal spray.
Os ingredientes activos podem ser incorporados em excipientes ou veículos utilizados convencionalmente em composições farmacêuticas tais como, por exemplo, talco, goma arábica, lactose, gelatina, estearato de magnésio, amido de milho, veículos aquosos ou não aquosos, polivinilpirrolidona, glicéridos semissintéticos ou ácidos gordos, fosfato de sódio, EDTA, polissorbato 80. De forma a aumentar a solubilidade dos compostos da fórmula geral(I) ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis podem ser incorporados surfactantes, surfactantes não iónicos tais como PEG 400, ciclodextrinas, polimorfos meta-estáveis, absorventes inertes tais como bentonite.The active ingredients may be incorporated into excipients or carriers conventionally used in pharmaceutical compositions such as, for example, talc, gum arabic, lactose, gelatin, magnesium stearate, corn starch, aqueous or non-aqueous vehicles, polyvinylpyrrolidone, semisynthetic glycerides or acids fatty acids, sodium phosphate, EDTA, polysorbate 80. In order to increase the solubility of the compounds of general formula (I) or their physiologically acceptable salts can be incorporated surfactants, nonionic surfactants such as PEG 400, cyclodextrins, metastable polymorphs , inert absorbents such as bentonite.
As composições são vantajosamente formuladas em unidades de dosagem de forma que cada unidade de dosagem será adaptada para fornecer uma única dose de flibaserina. Tipicamente, cada unidade de dosagem pode conter convenientemente entre 0,01 mg e 100 mg e de preferência 0,1 mg a 50 mg de flibaserina, ainda com maior preferência entre aproximadamente 1 e 20 mg de flibaserina. A composição pode ser administrada uma ou várias vezes por dia, por exemplo 2, 3 ou 4 vezes ao dia. A dose específica para cada paciente depende de todo o tipo de factores, por exemplo da idade, peso corporal, estado geral de saúde, do sexo, dieta, tempo e via de administração, taxa 16 de excreção, combinação da substância farmacêutica e da gravidade da perturbação em particular a que a terapia se refere. É preferida a administração por via oral mas podem também ser utilizadas as vias de administração parentéricas (por exemplo intravenosa ou transdérmica ou nasal).The compositions are advantageously formulated in dosage units so that each dosage unit will be adapted to provide a single dose of flibaserine. Typically, each dosage unit may conveniently contain between 0.01 mg and 100 mg, and preferably 0.1 mg to 50 mg, of flibaserine, still more preferably between about 1 and 20 mg of flibaserine. The composition may be administered once or several times a day, for example 2, 3 or 4 times a day. The specific dose for each patient depends on all types of factors, for example age, body weight, general health, sex, diet, time and route of administration, rate of excretion, combination of the drug substance and severity of the particular disorder to which the therapy refers. Oral administration is preferred, but parenteral (e.g., intravenous or transdermal or nasal) routes of administration may also be used.
Os exemplos seguintes referem-se a composições farmacêuticas típicas.The following examples pertain to typical pharmaceutical compositions.
Exemplo 1:Example 1:
Comprimidos contendo flibaserina. São fornecidos os componentes seguintes -cloridrato de flibaserina 15 partes em peso -lactose 182 partes em peso -amido de milho 50 partes em peso -estearato de magnésio 3 partes em peso are provided. No início a flibaserina, lactose e amido de milho foram misturados e humedecidos homogeneamente com água. Depois de passar a massa húmida por um crivo e secagem num secador de tabuleiro, a mistura foi passada por um crivo e adicionou-se estearato de magnésio. Depois a mistura foi prensada em comprimidos que pesavam 250 mg cada. Cada comprimido continha 15 mg de cloridrato de flibaserina.Tablets containing flibaserine. The following components are provided: flibaserine hydrochloride 15 parts by weight lactose and 182 parts by weight corn starch 50 parts by weight magnesium stearate 3 parts by weight are provided. At the beginning flibaserine, lactose and corn starch were mixed and homogeneously moistened with water. After the dough was passed through a sieve and dried in a tray drier, the mixture was passed through a sieve and magnesium stearate was added. The mixture was then pressed into tablets weighing 250 mg each. Each tablet contained 15 mg flibaserine hydrochloride.
Exemplo 2:Example 2:
Comprimidos contendo flibaserina, levodopa e benserazida. Os componentes seguintes -cloridrato de flibaserina 1 partes em peso -levodopa 50 partes em peso -benserazida 10 partes em peso -lactose 200 partes em peso 17 -talco 10 partes em peso -estearato de magnésio 5 partes em peso são prensados da forma habitual para se obterem comprimidos, incluindo cada comprimido 0,2 mg de cloridrato de flibaserina, 10 mg de levodopa e 2 mg de benserazida.Tablets containing flibaserine, levodopa and benserazide. The following components-flibaserine hydrochloride 1 parts by weight -levodopa 50 parts by weight -ensureazide 10 parts by weight -lactose 200 parts by weight 17-talc 10 parts by weight magnesium stearate 5 parts by weight are pressed in the usual way for Tablets, including each tablet 0.2 mg of flibaserine hydrochloride, 10 mg of levodopa and 2 mg of benserazide were obtained.
Exemplo 3: Cápsulas.Example 3: Capsules.
Uma mistura homogénea é preparada a partir dos seguintes ingredientes -cloridrato de flibaserina 15 partes em peso -lactose 183 partes em peso -estearato de magnésio 2 partes em peso e é colocada em cápsulas de gelatina rígida de forma a que cada cápsula contenha 200 mg da dita mistura.A homogeneous mixture is prepared from the following ingredients - flibaserine hydrochloride 15 parts by weight -lactose and 183 parts by weight magnesium stearate 2 parts by weight and is placed in rigid gelatin capsules so that each capsule contains 200 mg of said mixture.
Exemplo 4:Example 4:
Supositórios.Suppositories.
Fornecimento dos componentes seguintes -cloridrato de flibaserina 1 partes em peso -glicéridos semissintéticos de ácidos gordos 49 partes em peso e fusão dos glicéridos semissintéticos de ácidos gordos para obter uma massa fundida homogénea. Em seguida, introdução do cloridrato de flibaserina em pó na dita massa fundida durante agitação homogénea. Depois do arrefecimento a massa gorda é prensada em moldes previamente preparados para supositórios. Cada supositório tem um peso de 1,200 mg e contém 24 mg de cloridrato de flibaserina. 18Supply of the following components - flibaserine hydrochloride 1 parts by weight semisynthetic fatty acid glycerides 49 parts by weight and melting the semi-synthetic fatty acid glycerides to obtain a homogeneous melt. Thereafter, introduction of the powdered flibaserine hydrochloride into said melt during homogenous stirring. After cooling the fat mass is pressed into molds previously prepared for suppositories. Each suppository has a weight of 1,200 mg and contains 24 mg of flibaserine hydrochloride. 18
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