PT1100490E - Tratamento do acne e do fotoenvelhecimento por contacto de curta duração com retinóides tópicos - Google Patents
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Description
ΕΡ 1 100 490 /PT DESCRIÇÃO "Tratamento do acne e do fotoenvelhecimento por contacto de curta duração com retinóides tópicos"
Antecedentes do invento 0 presente invento refere-se ao tratamento de várias condições da pele, crónicas e agudas, em particular do acne e do fotoenvelhecimento utilizando retinóides tópicos.
Os retinóides são uma família de compostos que inclui a vitamina A, o ácido retinóico (RA), derivados destes, e outros compostos capazes de ligação aos receptores de ácido retinóico (RAR). 0 RA, que é um metabolito natural da vitamina A (retinol), é conhecido como um modulador potente (i.e. um inibidor ou, pelo contrário, um estimulador, dependendo da natureza das células tratadas. 0 RA todo-trans (tretinoína) actua sobre a diferenciação e proliferação das células por interacção com os RAR contidos no núcleo das células. Até ao presente, estão identificados três subtipos de receptores de RAR conhecidos, denominados respectivamente RAR-α, -β, -γ. Estes receptores, após ligarem o ligando RA, interagem com a região promotora de genes regulada por RA a elementos de resposta específicos. Para ligar estes elementos de resposta, os RAR heterodimerizam com outro tipo de receptor designado por RXR. 0 ligando natural dos RXR é o ácido 9-cis-retinóico.
Conhecem-se muitos retinóides e até ao presente muitos foram descritos. Genericamente, os retinóides podem ser identificados pela sua capacidade para ligar RAR, quer como todos os RAR ou selectivamente para uma classe individual de RAR. Além disso, os retinóides exibem um diversificado espectro de actividades. Entre estas está a utilização como terapêutico tópico para o tratamento de condições da pele.
Está actualmente em utilização um tratamento para o acne aprovado pelo FDA que emprega um gel tópico de tazaroteno e que é comercializado por Allergan, Inc. sob a marca Tazorac™. Além disso a tretinoína, também conhecida pela marca Retin-A™ e o adapaleno estão aprovados para utilização tópica para o 2
ΕΡ 1 100 490 /PT tratamento de condições da pele.
Orfanos C.E. et al., "Current use and future potential role of retinoids in dermatology", Drugs (1997) 53/3 (358-388) divulga a utilização de retinóides para o tratamento tópico do acne vulgaris e do fotoenvelhecimento.
Weiss J.S., "Current options for the treatment of acne vulgaris", Pediatria Dermatology (1997 Nov-Dec) , 14 (6), 480-488 divulga a utilização de ácido azelaico e um grupo de retinóides que inclui adapaleno, tazaroteno e reformulações de ácido retinóico para o tratamento tópico de acne vulgaris.
Leyden J.J., "Topical treatment of acne vulgaris: Retinoids and cutaneous irritation", Journal of the American Academy of Dermatology (1998 Apr) 38(4) Sl-4, também divulga a utilização dos derivados de retinóide sintéticos adapaleno e tazaroteno no tratamento tópico do acne. 0 mecanismo de acção no tratamento do acne e do fotoenvelhecimento com tazaroteno ou outros retinóides não é conhecido. O regime terapêutico actual aprovado pelo FDA requer Tazorac™ em gel, aplicado topicamente na sua formulação a 0,05% ou 0,1% e deixado sobre a pele afectada durante longos periodos de tempo, e.g. durante a noite. É geralmente aplicado à noite e deixado no local até à rotina de lavagem na manhã seguinte. Assim, no tratamento do acne, o Tazorac™ gel será tipicamente deixado sobre a pele durante 8 a 12 horas.
Infelizmente, uma desvantagem principal deste tipo de tratamento é que reacções na pele adversas são experimentadas por uma porção significativa dos utilizadores. Para tentar ultrapassar estas desvantagens, foi agora verificado que os retinóides de aplicação tópica podem ser utilizados para tratar o acne e o fotoenvelhecimento utilizando um regime de tratamento de contacto de curta duração. Por exemplo, o tazaroteno tem sido utilizado em terapia de contacto de curta duração para tratamento do acne e do fotoenvelhecimento, como divulgado no pedido co-pendente 09/123589, entitulado "Short Contact Treatment For Acne and Photoaging", apresentado em 28 de Julho de 1998. 3
ΕΡ 1 100 490 /PT
Sumário do invento 0 presente invento refere-se à utilização de uma composição de retinóide que compreende tazaroteno para o fabrico de um medicamento para o tratamento do acne num paciente humano, através da aplicação tópica de uma quantidade eficaz da composição de retinóide na pele do paciente, durante um período de tempo de trinta segundos a quinze minutos, seguido de enxaguamento da composição de retinóide da pele do paciente. Genericamente, o tratamento de contacto de curta duração é realizado uma ou duas vezes por dia, pelo menos três vezes por semana.
Outro aspecto do invento proporciona a utilização de uma composição de retinóide que compreende tazaroteno para o fabrico de um medicamento para o tratamento da pele danificada por fotoenvelhecimento num paciente humano, através da aplicação tópica de uma quantidade eficaz da composição de retinóide sobre a pele do paciente, durante um período de trinta segundos a dez minutos, seguido de enxaguamento da composição de retinóide da pele do paciente.
Descrição do invento
De acordo com o invento, foi verificado que a terapia de retinóide por contacto de curta duração proporciona resultados no tratamento do acne surpreendentemente melhorados e benéficos. Foi ainda constatado que a terapia de retinóide por contacto de curta duração reduz na prática e até inverte os efeitos do envelhecimento induzido pelo sol (fotoenvelhecimento). "Terapia de retinóide por contacto de curta duração", tal como aqui utilizado, pretende distinguir este tratamento em relação ao tratamento convencional de contacto prolongado, em que o retinóide com interesse é aplicado na pele de um paciente (tipicamente uma vez por dia) e deixado sobre a pele indefinidamente ou até que a rotina de lavagem ou de banho ocorra, após um período de tempo prolongado (tipicamente durante a noite). 4
ΕΡ 1 100 490 /PT
De acordo com o invento, a terapia de retinóide por contacto de curta duração compreende assim os passos de aplicação de uma composição de retinóide a uma área da pele afectada durante um curto período de tempo, seguida de enxaguamento da pele/área afectada. No caso de acne, o tempo de contacto habitual é de cerca de 30 segundos a cerca de 15 minutos, preferivelmente durante um período de cerca de 2 a cerca de 5 minutos. No caso de fotoenvelhecimento, o tempo de contacto habitual é de 30 segundos a cerca de 10 minutos, preferivelmente durante cerca de 1 a cerca de 3 minutos. Imediatamente após o período de tempo indicado, a pele é bem enxaguada, tipicamente com água tépida.
Tanto para a terapia de acne como de fotoenvelhecimento, os tratamentos de contacto de curta duração são geralmente aplicados nas áreas afectadas uma ou duas vezes por dia, preferivelmente duas vezes por dia, e repetidos pelo menos três vezes por semana. Se desejado ou necessário, o tratamento pode ser repetido diariamente. A duração global da terapia pode ser prolongada enquanto a condição subsistir, após as condições serem tratadas ou melhoradas para manter o estado do paciente, ou pode ser utilizada para prevenir ou reduzir o aparecimento dos sintomas de acne ou de fotoenvelhecimento, e assim ser continuado durante um período de tempo indefinido. A duração da terapia é prontamente determinada pelo médico do paciente, consistente com o objectivo da terapia.
De acordo com o invento e tal como aqui utilizado, uma "composição de retinóide" compreende retinóides activos terapeuticamente ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em mistura com um transportador farmaceuticamente aceitável.
Um sal farmaceuticamente aceitável pode ser preparado para qualquer composto deste invento que possua uma funcionalidade capaz de formar um tal sal, por exemplo uma funcionalidade ácido ou amina. Um sal farmaceuticamente aceitável pode ser qualquer sal que retenha a actividade do composto de origem e que não implique qualquer efeito contrário ou perigoso para o paciente ao qual é administrado e no contexto em que é administrado. 5
ΕΡ 1 100 490 /PT
Tal como aqui utilizado, um "retinóide terapeuticamente activo" é um composto que, quando aplicado topicamente, exibe ou possui uma acção biológica similar à do ácido retinóico (i.e. similar à do ácido da vitamina A). Como tal, estes retinóides incluem os compostos, sintéticos ou naturais, que possuem uma ou mais actividades terapêuticas conhecidas para o ácido retinóico. Tais actividades incluem, mas não estão limitadas a, ligação e activação de RAR, tratamento e prevenção do cancro e outras desordens proliferativas, actuação como agentes diferenciadores ou anti-proliferativos, e actividade anti-tumoral. A composição retinóide do presente invento compreende o retinóide acetilénico 6-(2-(4,4-dimetiltiocroman-6-il)etinil)-nicotinato de etilo (i.e. tazaroteno).
Os compostos do invento podem ser adquiridos ou fabricados através de processos conhecidos na arte. Um meio para produzir compostos acetilénicos de acordo com o invento é proporcionado na Patente U.S. 5089509. A “composição retinóide" contém quantidades de tazaroteno adequadas para utilização tópica em seres humanos. Uma tal composição pode estar na forma de um gel, creme, loção, unguento, creme de limpeza ou solução, e inclui uma variedade de conservantes, transportadores e outros ingredientes inactivos ou activos.
Como aqui utilizado, "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade de um retinóide terapeuticamente activo necessária para administração a um paciente humano para o tratamento do acne ou do f otoenvelhecimento. Tais quantidades dependem do retinóide e da sua biodisponibilidade, mas podem variar de cerca de 0,01% a cerca de 10% em peso, ou preferivelmente de cerca de 0,025% a cerca de 1,5% em peso. Para o tazaroteno, as preparações comercialmente disponíveis de 0,05% e 0,1% são eficazes. As quantidades terapeuticamente eficazes podem ser prontamente determinadas por uma pessoa competente na matéria.
Como demonstrado nos Exemplos seguintes, são obtidos resultados surpreendentemente bons utilizando uma terapia de 6
ΕΡ 1 100 490 /PT retinóide por contacto de curta duração. Não apenas parece não haver perda de eficácia do ingrediente activo de retinóides (quando comparado com a terapia convencional de contacto prolongado), como também a eficácia pode ser aumentada em alguns casos. Ainda mais importante, as reacções adversas são substancialmente reduzidas até níveis toleráveis ou negligenciáveis, resultando assim na possibilidade e vontade do utilizador em aderir a um novo regime. Esta combinação de efeitos, i.e. eficácia idêntica ou melhorada, redução de reacções adversas e adesão ao regime, proporciona uma eficácia terapêutica surpreendentemente melhorada.
Exemplo 1
Vinte (20) pacientes de acne foram tratados com Tazorac™ (0,05% ou 0,1%) . Aplicaram o gel à pele facial uma ou duas vezes por dia durante dois a cinco minutos. Imediatamente após o tratamento, a pele tratada foi bem lavada com água tépida (a utilização de toalhetes não era recomendada, devido à sua abrasividade e tendência para reter o gel). Os resultados após quatro semanas de terapia foram os seguintes: 1. Sinais de retinização (ligeira vermelhidão, exfoliação e irritação) ocorreram em 11 dos 20 pacientes durante as primeiras 2 semanas de terapia de contacto de curta duração com tazaroteno. 10 destes 11 pacientes relataram apenas um ligeiro desconforto mas um referiu vermelhidão e irritação marcadas. 2. Melhoria subjectiva do acne ocorreu em 18 dos 20 pacientes, normalmente após 2 a 3 semanas de terapia. Um paciente com acne recalcitrante de dez anos de duração apresentou uma redução de 80% na contagem de lesões após 3 semanas. 8 dos 20 pacientes apresentava uma redução superior a 75% na contagem de lesões, 6 dos 20 apresentavam uma redução superior a 50% na contagem de lesões, e 4 dos 20 apresentavam uma redução superior a 25% na contagem de lesões após 4 semanas ou mais de terapia de contacto de curta duração com tazaroteno. 7
ΕΡ 1 100 490 /PT 3. Um paciente com acne adulto e fotoenvelhecimento notou uma melhoria subjectiva na textura e pigmentação da pele após 4 semanas de terapia. 4. 19 dos 20 pacientes consideraram a terapia de contacto de curta duração com tazaroteno como agradável e conveniente.
Exemplo 2
Como notado no Exemplo 1, pelo menos um dos pacientes notou a melhoria da pele danificada pelos efeitos do fotoenvelhecimento. Efeitos similares são observados noutros pacientes seguindo a terapia de contacto de curta duração com tazaroteno. O período de contacto é de 30 segundos a dez minutos, preferivelmente de um a três minutos, seguido de enxaguamento imediato. É recomendado um tratamento de uma ou, preferivelmente, duas vezes por dia.
Além do paciente notado no Exemplo 1, dois outros pacientes foram tratados com terapia de contacto de curta duração com tazaroteno para o fotoenvelhecimento, durante um período de semanas ou mais. Todos os três pacientes foram examinados e fotografados a diversos intervalos, e verificou-se que apresentavam uma melhoria assinalável na textura e pigmentação da pele, uma diminuição nas pequenas rugas e uma aparente diminuição das queratoses solares, que se crê serem lesões pré-cancerosas.
Lisboa,
Claims (10)
- ΕΡ 1 100 490 /PT 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de uma composição de retinóide que compreende tazaroteno para o fabrico de um medicamento para o tratamento do acne num paciente humano, através da aplicação tópica de uma quantidade eficaz da composição de retinóide na pele do paciente, durante um período de tempo de trinta segundos a quinze minutos, seguido de enxaguamento da composição de retinóide da pele do paciente.
- 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o tempo de contacto com a pele é durante um período de dois a cinco minutos.
- 3. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que o tazaroteno está presente numa quantidade de 0,01% a 10% em peso da composição.
- 4. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o tratamento se destina a ser realizado pelo menos três vezes por semana.
- 5. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o tratamento se destina a ser realizado repetidamente durante um período de pelo menos cerca de quatro semanas.
- 6. Utilização de uma composição de retinóide que compreende tazaroteno para o fabrico de um medicamento para o tratamento da pele danificada por fotoenvelhecimento num paciente humano, através da aplicação tópica de uma quantidade eficaz da composição de retinóide na pele do paciente, durante um período de tempo de trinta segundos a dez minutos, seguido de enxaguamento da composição de retinóide da pele do paciente.
- 7. Utilização de acordo com a reivindicação 6, em que o tempo de contacto com a pele é durante um período de um a três minutos.
- 8. Utilização de acordo com a reivindicação 6 ou reivindicação 7, em que o tazaroteno está presente numa ΕΡ 1 100 490 /PT 2/2 quantidade de 0,01% a 10% em peso da composição.
- 9. Utilização de acordo com qualquer uma reivindicações 6 a 8, em que o tratamento se destina realizado pelo menos três vezes por semana.
- 10. Utilização de acordo com qualquer uma reivindicações 6 a 9, em que o tratamento se destina realizado repetidamente durante um período de pelo cerca de quatro semanas. Lisboa, das a ser das a ser menos
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