PT109618A

PT109618A - Método para gestão de risco ao longo do ciclo de vida de produtos e processos complexos

Info

Publication number: PT109618A
Application number: PT109618A
Authority: PT
Inventors: M Robalo Tiago; E Machado João; M Felizardo Pedro; Cardoso Menezes José
Original assignee: 4Tune - Consultadoria E Serviços De Engenharia Ind Lda
Priority date: 2016-09-14
Filing date: 2016-09-14
Publication date: 2017-05-05
Also published as: EP3513361A1; WO2018052327A1; US20180075379A1

Abstract

MÉTODO PARA A CONSTRUÇÃO DE WORKFLOWS PARA GESTÃO DE RISCO ('PASSO A'), COMPREENDENDO DIVERSAS FERRAMENTAS DE IDENTIFICAÇÃO, ANÁLISE E CONTROLO DE RISCO TOTALMENTE INTEGRADAS E SEM DESCONTINUIDADES ('PASSO B'), PARA APLICAÇÃO NA CONCEPÇÃO E PROJECTO DE PROCESSOS, QUALIFICAÇÃO DE PROCESSOS E EQUIPAMENTOS, GESTÃO DAS FASES DE PRODUÇÃO E ABASTECIMENTO ('PASSO C') NO PROCESSAMENTO EM MÚLTIPLAS ETAPAS DE PRODUTOS QUÍMICOS, FARMACÊUTICOS OU BIOLÓGICOS ('PASSO D'), PARA IDENTIFICAÇÃO, AVALIAÇÃO, MITIGAÇÃO E GESTÃO DE RISCOS SOBRE A QUALIDADE, SEGURANÇA OU EFICÁCIA DAQUELES PRODUTOS AO LONGO DO SEU CICLO DE VIDA ('PASSO E') E, NESTE CONTEXTO, DANDO SUPORTE À VERIFICAÇÃO CONTINUADA DO PROCESSO, ÀS AVALIAÇÕES PERIÓDICAS DE QUALIDADE DO PRODUTO, E À MELHORIA CONTÍNUA BASEADAS-EM CONHECIMENTO DO PROCESSO E DO PRODUTO ('PASSO F'). OS WORKFLOWS ('PASSO A') PODEM SER ESPECÍFICOS DE DETERMINADAS FASES ('PASSO C'), PRODUTOS ('PASSO D'), EQUIPAMENTO DE PRODUÇÃO OU INSTALAÇÕES UTILIZADAS NO FABRICO DE PRODUTOS, PODENDO E DEVENDO SER COMBINADOS DE MODO A APOIAR A GESTÃO DO CICLO DE VIDA DOS PASSOS 'E' E 'F'. O USO DE WORKFLOWS ('PASSO A') COMBINADOS COM AS FERRAMENTAS DO 'PASSO B' APOIA O TIPO DE ATIVIDADES MENCIONADAS NOS PASSOS 'E' E 'F', FORNECE UMA ESTRUTURA PARA GESTÃO DO CONHECIMENTO ('PASSO F') APLICÁVEL A MÚLTIPLOS PRODUTOS E TECNOLOGIAS, QUE, POR SUA VEZ, SUPORTA UMA JUSTIFICAÇÃO COM BASE CIENTÍFICA PARA A TOMADA DE DECISÕES EM DETERMINADAS ETAPAS DO CICLO DE VIDA ('PASSO C').

Description

DESCRIÇÃO Método para Gestão de Risco ao longo do Ciclo de Vida de Produtos e Processos

Complexos

CAMPO DA INVENÇÃO A invenção refere-se genericamente a métodos para a realização de gestão de risco ao longo do ciclo de vida de produtos complexos e de processos, de tal forma que qualquer justificação com base científica pode ser extraída em qualquer momento do ciclo de vida, e usada não só para apoiar a validação de processo em fase avançada, mas também a verificação continuada de processo e atividades de melhoria, contribuindo para garantir níveis elevados de conformidade regulamentar.

INTRODUÇÃO O objetivo desta submissão e os aspectos relativos à inovação aqui apresentada, estão associados a um avanço na (1) clareza (i.e., como-fazer) e (2) propósito (i.e., porquê) da gestão de risco ao longo do ciclo de vida, para produtos complexos e indústrias de processamento.

Isto é realizado através de um conjunto único de novas práticas e novos métodos aplicados à gestão de risco. As técnicas de análise de risco estabelecidas são combinadas de forma diferente para produzir workflows que permitem a transição de equipas de etapa para etapa e a criação de uma estrutura de gestão de conhecimento (KM, do inglês Knowledge Management) que apoia as atividades de gestão de risco. As novas práticas aumentam o potencial das avaliações de risco que até aqui eram efectuadas 'uma ferramenta isoladamente, num momento particular de um processo', passam a permitir 'avaliações de risco ao longo do ciclo de vida' ('lifecycle risk-assessments’). A reavaliação do risco ao longo do ciclo de vida, feita com novos métodos para comparar esses diferentes perfis de risco, constitui a base da Verificação Continuada de Processo (OPV, do inglês Ongoing Process Verification), e da Melhoria Contínua do processo e produto (Cl, do inglês Continuous Improvement). OPV e Cl são dois aspectos essenciais de KM e de organizações com a capacidade de aprenderem ao longo da sua existência ('learning-organizations'). A novidade dos 'novos métodos e práticas' está (1) em integrar diferentes métodos e técnicas em workflows que transitam passo a passo a equipa de gestão de risco de uma fase de identificação do risco, para uma fase de avaliação do risco e, por fim, para uma fase de mitigação do risco ao longo do ciclo de vida; (2) em representar e localizar riscos através de uma ontologia e um mapa de processo, respectivamente; (3) na estrutura de gestão do conhecimento que documenta o contexto de cada momento crítico do ciclo de vida; (4) na justificação com base científica obtida através de (1) a (3) para apoiar decisões relacionadas com sistemas pouco compreendidos; (5) na forma como o conhecimento agregado de especialistas em diferentes matérias (SME, do inglês Subject Matter Experts) é explorado e usado ao longo do ciclo de vida; (6) na forma como aspectos como a subjetividade e consistência dos rankings de diferentes equipas envolvidas ao longo do ciclo de vida para reavaliação dos mesmos riscos e modos de falha são ultrapassados; (7) no modo como, através dos recursos anteriores, podem derivar estratégias melhoradas para controlo e mitigação do risco para apoiar uma produção de excelência (ou seja, OPV e Cl); e (8) no modo como a estrutura de KM criada permite passos incrementais num determinado processo e produto ao longo do seu ciclo de vida, assim como evoluções de processo disruptivas e melhorias das condições de operação de uma determinada plataforma tecnológica (ex. novos produtos usando componentes de processamento similares anteriormente considerados, mas em configurações diferentes).

ESTADO DA TÉCNICA

Em 2004, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA lançou uma iniciativa chamada Pharmaceutical cGMPsfor the 21st Century—A Risk-Based Approach. Vários documentos da FDA, da European Medicines Agency (EMA) e do International Conference on Harmonization (ICH) criados na década seguinte envolveram esta visão inicialmente promovida pela FDA. Em 2011 a FDA lançou um novo conceito de validação de processo ao longo do ciclo de vida baseado em três fases - concepção do processo (I), qualificação do processo à escala de produção (II) e produção comercial (III) - com uma avaliação e validação feitas em permanência no decurso da fase III. A EMA designou as atividades de avaliação e validação contínuas de processo da fase III introduzidas pela FDA, como Verificação Continuada de Processo (OPV, do inglês Ongoing Process Verification).

Os conceitos de desenvolvimento de processos e fabrico nas indústrias farmacêuticas, envolvendo abordagens baseadas no risco, surgiram pela primeira vez em 2005 com o lançamento da ICH Q9. A ICH Qll (2012) e a ASTM 2500-07 (2012) fazem ambas alusão à gestão de risco e de qualidade e a necessidade de revisitar os riscos envolvidos ao longo do ciclo de vida de forma a assegurar a melhoria contínua e um estado de processo conforme e validado. Nenhum destes documentos, no entanto, menciona: (1) gestão de risco como um facilitador de gestão de conhecimento, (2) ferramentas de riscos integradas e interligadas, ou (3) workflows para fases específicas do ciclo de vida (viz., fases I, II ou III). Em 2015 a UE reviu as Diretivas Comunitárias para Boas Práticas de Fabrico (GMP, do inglês Good Manufacturing Practices) e no Anexo 15 do Volume 4 introduziu a gestão de risco como um novo requisito GMP para garantir a qualidade do produto e, por conseguinte, a segurança e eficácia terapêutica de substâncias activas (químicas ou biológicas) e de medicamentos farmacêuticos. O uso da Gestão de Conhecimento e da Gestão de Riscos de Qualidade (QRM, do inglês Quality Risk Management) na indústria farmacêutica foi revisto recentemente por Menezes et al. (2017). Uma das conclusões foi que as ferramentas de gestão de risco podem ser utilizadas para extrair o conhecimento empírico necessário para KM e que o esforço para apoiar atividades de melhoria contínua ao longo do ciclo de vida requer elementos de QRM e de KM interligados. A partir daqui, deverá ser possível indicar uma descrição parcial com base científica (i.e., baseada em conhecimento, KM) de processos complexos que podem ser construídas retrospectivamente usando elementos de QRM, conforme reivindicado nesta submissão. A Indústria Química e a maioria das indústrias de processamento reconhecem há mais de 50 anos a importância de métodos de gestão de risco, contudo não estão familiarizadas com uma abordagem rigorosa, assente em princípios de engenharia de sistemas, baseada no ciclo de vida e em estratégias de melhoria contínua suportadas por práticas de gestão de risco.

Nenhuma indústria se propôs ainda conectar diferentes ferramentas de gestão de risco, definir workflows específicos para problemas específicos e tendo em consideração a maturidade do seus processos (fase I, II, III), e fazer a aplicação de uma tal abordagem ao longo do ciclo de vida dos seus processos. Não houve ainda uma proposta para a resolução das inconsistências que a maior parte das ferramentas de risco semi-quantitativas têm, como as subjetividades associadas ao facto de diferentes equipas avaliarem os mesmos riscos em diferentes ocasiões de forma diferente. Não foi ainda resolvido o aspeto de definir o limite de criticidade (valor acima do qual os riscos são considerados inaceitáveis e devem ser analisados) tendo em conta os riscos intrínsecos avaliados em vez da imposição de um valor arbitrário que é independentemente dos riscos e da situação sob avaliação. A abordagem proposta avança em todos os aspetos de gestão de risco acima referidos e confere-lhes uma base científica ao estabelecer uma ligação clara entre gestão de conhecimento e desempenho operacional ao longo do ciclo de vida.

Fez-se uma busca exaustiva das patentes no domínio de gestão de risco, que poderiam colidir com a presente submissão. Nenhuma, no entanto, contém os elementos indicados nas seis reivindicações aqui apresentadas (A-F, vide infra). As principais patentes mais próximas da nossa submissão são discutidas abaixo. US 20120191466 AI - Systems and Methods of Pharmaceutical Information Management, é uma patente que descreve um sistema para gerir um programa de orientação a um utilizador; este compreende uma interface que fornece ao utilizador um questionário de avaliação de risco de saúde, e um processador em comunicação com a interface do utilizador para gerar alertas com base nas respostas recebidas. O sistema, ao gerar scores de risco associados ao utilizador, cria um relatório que se baseia nos alertas e/ou nos scores de risco, e fornece uma notificação a um profissional de saúde assim que o relatório é gerado. O sistema prevê ainda a comunicação entre a interface de utilizador e a interface de um profissional de saúde para gerar e comunicar notificações associadas a um programa de orientação entre o utilizador e o profissional de saúde. Por conseguinte, não há sobreposição com qualquer um dos aspetos inovadores reivindicados na nossa própria submissão (A a F, vide infra). US 20040117126 AI - Method of assessing and managing risks associated with a pharmaceutical product, é uma patente que descreve um método para identificar e avaliar os riscos associados a um produto farmacêutico. O método compreende a identificação de eventos adversos causados por um produto, identificação dos modos de falha no processo de utilização do referido produto farmacêutico, que expõe o paciente aos dito eventos adversos, quantificando os potenciais efeitos dos referidos modos de falha para conduzir uma avaliação de risco com a finalidade de avaliar a necessidade de mitigar o modo de falha, e conceber um programa de gestão de risco para gerir os eventos adversos. Inclui um método para a criação de intervenções eficazes a utilizar na redução do risco do produto farmacêutico. Designadamente, a criação de materiais educativos que são continuamente avaliados e revistos para alcançar um nível esperado de eficácia num público-alvo. Apesar de estar no mesmo campo de invenção, a generalização das suas reivindicações e aplicação não se sobrepõe às reivindicações apresentadas no presente documento no que respeita a interação entre produto e o paciente. Além disso a utilização de ferramentas de gestão de risco é limitado e sem qualquer interligação por meio de um procedimento ou processo. US 20060010496 AI - Active and contextual risk management using risk software objects, é uma patente que descreve um sistema de gestão de riscos que inclui um sistema de memória contendo uma pluralidade de objetos de software de risco, em que cada um representa um risco associado a uma empresa e que é configurado para conter atributos e métodos. Um sistema de processamento de computador pode ser configurado para gerir os objetos de software e a sua relação. As relações podem também estar em workflows. Embora a noção de workflow seja invocada, o seu significado é específico do domínio de tecnologias de informação e diz respeito a fluxos de informação e não a procedimentos de gestão ou ao alinhamento de métodos específicos de modo a lidar com diferentes tarefas, específicas das três fases principais do ciclo de vida de um produto. US 20090070170 AI - System and method for risk assessment and management, trata-se de uma patente que divulga um método para avaliação e gestão de riscos, descrevendo um algoritmo para comparação de riscos calculados com base em critérios aceitáveis e não aceitáveis, tornando possível determinar se o risco é tolerável, e, portanto, se pode ser gerido com cenários de controlo adequados. Embora introduza uma estrutura probabilística inovadora para avaliação dos três indicadores de risco (severidade, ocorrência, detetabilidade), que compõem a grandeza RPN (RPN, do inglês Risk Priority Number), não tem nada em comum com a nossa submissão. Na verdade, o aspeto mais sensível seria se critérios para classificar um determinado risco como tolerável ou não, se sobrepusessem com o nosso próprio critério e limite derivados do perfil RPN para cada problema específico, mas não há qualquer referência a estes aspectos. US 20110166871 AI - Integrated assessments, workflow, and reporting, é uma patente sobre um terminal de entrada de avaliação de risco através do qual as informações de avaliação de risco são inseridas para uma pluralidade de pacientes usando um modelo de avaliação de risco. Um processador de plano de cuidados monta a intervenção para os pacientes e armazena a informação num arquivo de memória do paciente. As partes do plano de cuidados de um paciente que são para lhe ser entregues diariamente são transmitidas através de uma rede electrónica a um terminal do paciente para exibição. Os profissionais do plano de cuidados de saúde completam as tarefas pendentes ou transferem-nas para outro profissional de cuidados de saúde e encerram as tarefas pendentes. Este método tem muito pouco ou nada a ver com as nossas reivindicações, tanto em termos de métodos, como em termos de ferramentas, técnicas e workflow geral. US 20130080293 AI - Manufacturing supply chain management, é uma patente sobre gestão de uma cadeia de produção para garantir a conformidade com as normas federais dos EUA e específicas da indústria desde o momento em que o material é fornecido por um vendedor até ao momento em que um produto chega ao cliente final. Algumas concretizações incluem bases de dados de clientes, do fornecedor, uma base de dados de gestão de risco, uma base de dados de validação, etc. As bases de dados armazenam informação associada a fornecedores de materiais, clientes, avaliação de riscos, parâmetros de controlo e validação ou informações de qualificações relacionadas com o uso de máquinas e processos de fabrico. Esta informação é usada para processar uma ordem de compra e garantir que um cliente recebe uma cotação correspondente e que esta cumpre a ordem, incluindo materiais que estejam em conformidade com as normas próprias de fabrico e materiais do cliente, bem como quaisquer normas federais e específicas da indústria que sejam relevantes. Os termos de validação e qualificação têm um significado diferente: um cliente pode ser substituído por um lote do produto nesta abordagem mas, não só não é invocado nenhum plano de continuidade e gestão do ciclo de vida, como também não são invocados diferentes métodos de avaliação de risco nem que estes estejam interligados, entre outros aspectos não reivindicados e disjuntos do contexto desta patente em relação à presente submissão. US 20140081652 AI - Automated Healthcare Risk Management System Utilizing Real-time Predictive Models, Risk Adjusted Provider Cost Index, Edit Analytics, Strategy Management, Managed Learning Environment, Contact Management, Forensic GUI, Case Management And Reporting System For Preventing And Detecting Healthcare Fraud, Abuse, Waste And Errors, trata-se de urn software em tempo real que funciona como uma aplicação que ajuda os investigadores, agências governamentais e analistas de gestão de risco a concentrar os seus esforços no maior risco e nos pagamentos de cuidados de saúde de valor mais elevado. Destina-se à identificação e prevenção de fraudes, abusos, desperdícios e à detecção de erros no pagamento de seguros de saúde. Mais uma vez, as nossas reivindicações não se sobrepõem a esta patente. A nossa invenção está relacionada com métodos para realização de análise de risco ao longo do ciclo de vida de produtos e processos complexos, criando justificações sólidas com base científica que apoiam a validação, conformidade regulamentar e atividades de melhoria de desempenho. A lista de patentes supramencionada, que se enquadra nos domínios da saúde e de gestão de risco, não se sobrepõe às nossas reivindicações (A a F, vide infra).

REFERÊNCIAS ICH Q9 - Quality Risk Management Guideline (2005) FDA Process Validation Guidance (2011) ASTM 2500-07 Standard Guide for (^Specification, Design, and Verification of Pharmaceutical and Biopharmaceutical Manufacturing Systems and Equipment, (2012) ICH Qll - Development and Manufacture of Drug Substances (2012) EMA Process Validation (2014) EMA Annex 15 to Eudralex GMP Vol 4. (2015) A Lifecycle Approach to Knowledge Excellence in the Pharmaceutical Industry, Eds. N Calnan, M Lipa, P Kaine, JC Menezes - Taylor & Francis (in press, 2017). B Berry "There is a Relationship Between Systems Thinking and W. Edwards Deming's Theory of Profound Knowledge." www.berrywood.com (last view Sep.7th, 2

DESCRIÇÃO SUMARIADA DA INVENÇÃO O objetivo desta submissão e os aspectos relativos à inovação aqui apresentada, estão associados a uma descoberta em (1) como (clareza) e (2) com que intuito (propósito) a Qualidade, Segurança e uma Gestão Eficaz do Risco devem ser usadas para produtos quimicamente complexos, fabricados em processos com várias etapas e a partir de matérias-primas quimicamente complexas ou indefinidas. É descrita uma metodologia para atingir níveis extremamente elevados de gestão de riscos de produto e de processo, a um nível organizacional. A identificação, mitigação e gestão de riscos é feita ao longo do ciclo de vida e tem em consideração operadores, o desempenho dos processos de fabrico, e os requisitos, em termos de qualidade, segurança e eficácia, dos utilizadores finais.

Produtos complexos são produtos farmacêuticos e os seus intermediários, são produtos biológicos, são produtos químicos, todos obtidos por processos com múltiplos passos interligados - caracterizados por múltiplas especificações de qualidade de natureza química, física e biológica (atributos de qualidade) - que: (1) são obrigados a cumprir múltiplas especificações finais de qualidade, segurança, eficácia ou desempenho para o seu uso pretendido humano ou animal; (2) estão sujeitos uma extensa supervisão por parte de entidades reguladoras; e (3) têm longos ciclos de desenvolvimento em comparação com o seu tempo em fase comercial (tipicamente 20-50% de todo o seu ciclo de vida é utilizado para o desenvolvimento). Estes produtos complexos fabricados em processos com várias etapas (operações unitárias), a partir de matérias-primas quimicamente complexas ou indefinidas.

Um sistema complexo onde: a. vários passos do processo podem ser executados em sequência ou em paralelo, b. a variabilidade global do sistema é maior ou menor do que a soma da variabilidade dos seus subprocessos, devido às interações que se estabelecem entre os fatores relacionados com riscos que alteram a variabilidade, c. há um efeito de memória, ou seja, um modo de falha (risco) originando variabilidade num determinado ponto pode provocar outros riscos e variabilidade em fases subsequentes do sistema, d. uma mudança no desempenho numa determinada fase pode desencadear um risco em termos de qualidade ou desempenho nas saídas do sistema e. a sua topologia pode evoluir ao longo do ciclo de vida (ex., tipo e número de passos), f. as especificações das saídas do sistema (e.g., produto) podem ser redefinidas ao longo do ciclo de vida e o processo utilizado para atingir essas especificações pode necessitar de pequenos ajustes ou de grandes alterações, g. os processos constituintes, o seu equipamento, recursos alocados, entradas de cada passo do processo (controladas e não controladas), restrições operacionais e estratégias de operação são aspectos que devem ser tidos em conta; A qualidade de um produto complexo é completamente definida pelo desempenho do sistema complexo de fabrico (i.e., a Qualidade pode ser assegurada pela Concepção, QbD). Os riscos de Segurança e Eficácia para os utilizadores finais devem ser avaliados e geridos como riscos que afetam a qualidade do produto final, uma vez que a qualidade define e é um indicador indirecto da segurança e eficácia do produto; O aspecto essencial inovador da metodologia é o facto de se estabelecer uma abordagem centrada em eventos (em inglês, event-centric) para gestão de risco, considerando simultaneamente o ciclo de vida do produto (i.e., o tempo que decorre desde o desenvolvimento até à sua comercialização) e a topologia do processo (i.e., mapa de causalidades holístico - em inglês end-to-end - suportado por uma ontologia de processo válida ao longo das múltiplas versões do processo ou topologias). Desta forma, o tempo e as justificações com base científica ficam associadas a um determinado evento e podem ser recuperadas e disponibilizadas, não como fontes de informação, mas sim como fontes de conhecimento e de experiência para melhoria organizacional e do sistema quando encontrados eventos semelhantes. Uma 'learning-organization' tem a memória de eventos (passado) e usa essa experiência para actuar de forma mais eficiente no futuro (i.e., produzem-se melhorias incrementais no âmbito das mesmas plataformas tecnológicas de processo/produto, ou disruptivas, fora desse portefólio ou plataformas). A abordagem de gestão de risco centrada em eventos, contém os elementos necessários e suficientes para assegurar um desempenho óptimo a todo um sistema ou organização (cf. "Systems of Profound Knowledge”, Deming), nomeadamente: • uma abordagem de sistemas, • conhecimento da variação, • os meios para melhoria contínua e • consideração de aspectos humanos que têm impacto na performance.

Tal metodologia pode ser usada ao nível de uma entidade (viz., equipamento, passo de um processo, linha de produção, toda a instalação, qualificação de fornecedores e cadeia de fornecimento), ou da combinação entre entidades (i.e., um sistema ou organização).

Nenhuma ferramenta de risco por si só é capaz de suportar todos os aspectos QRM de forma holística e ao longo do ciclo de vida, para qualquer processo e produto. Os workflows de QRM aqui apresentados incluem ferramentas específicas escolhidas para a realização de determinadas tarefas QRM (identificação, avaliação e mitigação de riscos ou uma sua combinação), a serem aplicadas a entidades específicas relacionadas com o processo (produtos finais, equipamentos, instalações ou fornecedores de matérias-primas) e a fases específicas do ciclo de vida (concepção, qualificação ou exploração comercial de uma entidade). As ferramentas em workflows são aplicadas seguindo uma ordem pré-definida para formalizar as atividades QRM e para garantir resultados ideais de QRM - para o efeito, essas ferramentas têm de ser integradas de modo uniforme. Um exemplo é dado na Figura 2 em APLICAÇÕES PREFERENCIAIS. É igualmente descrito um procedimento para a construção de workflows QRM, que compreende uma abordagem ‘top-down’, começando com o perfil de qualidade desejada do produto (QTPP, em inglês Quality Target Product Profile); seguido de uma concepção por tentativa e erro, ou por suposições preliminares fornecidas por especialistas de processo (SMEs) que possuem conhecimento prévio sobre as várias opções de design do processo e que permitem a realização do produto desejado com o QTPP pretendido; um mapa integral end-to-end') de toda a sequência desde a matéria-prima até ao produto; criação de ontologias nas fases de concepção, qualificação do processo e de ciclo de vida comercial, através da listagem de todas as entradas e saídas de cada etapa de processamento na sequência de fabrico; mapeando e analisando relações de causalidade entre entradas e saídas, por cada operação unitária em toda a sequência; derivando modos de falha criados a partir de tais causalidades; criando priorização de risco e perfis de avaliação por etapas; derivando um limite de criticidade específico de cada situação e usando-o como critério para selecionar os modos de falha que requerem mitigação e respectivas estratégias de controlo; formulando planos de ações de controlo; monitorizando a execução e conclusão de tais planos; derivando oportunidades de melhoria; documentando todos os passos com evidências suportadas e o contexto que levou a tomar a decisão de formular ações no plano QRM; assegurando o uso futuro no mesmo produto (revisão periódica de risco) em produtos comparáveis/ processos com justificação baseada na ciência obtida da análise QRM levada a cabo e para apoiar as decisões relacionadas com sistemas pouco conhecidos para os quais existem riscos residuais aceitáveis (Gestão de Conhecimento). Um exemplo é dado na Figura 2 em APLICAÇÕES PREFERENCIAIS.

As ferramenta em workflows estão interligadas e criam também um método integrado para QRM ao longo do ciclo de vida, capaz de identificar, avaliar, classificar, propor e gerir ações de controlo ou mitigação; acompanhamento com a implantação, monitoração das melhorias produzidas no perfil de risco do sistema, e fornecer um suporte à decisão baseado em evidência e conhecimento prévio, usando quer informação do histórico do processo quer informação extraída do sistema. Um exemplo é dado nas Figuras 3, 5 e 7 em APLICAÇÕES PREFERENCIAIS.

As Figuras 1 - 10 em APLICAÇÕES PREFERENCIAIS ilustram o processamento em múltiplas etapas de produtos químicos, farmacêuticos e biológicos, de materiais de desempenho com o método geral aqui apresentado. As Figuras 3, 4, 6 & 10 ilustram aplicações a diferentes fases do ciclo de vida do método geral aqui apresentado. As Figuras 5, 7-9 em APLICAÇÕES PREFERENCIAIS ilustram a identificação, avaliação, mitigação e gestão do risco ao longo do ciclo de vida do método aqui apresentado.

Os métodos aqui descritos apoiam também a verificação contínua do processo, em termos de riscos de conformidade e validação, revisões de qualidade do produto e melhoria contínua de processos e produtos baseados no conhecimento. São exemplos as Figuras 2, 9 & 10 em APLICAÇÕES PREFERENCIAIS. a. Um método para comparar o perfil de risco de um sistema complexo ao longo do ciclo de vida à medida que alterações e ações de mitigação são introduzidas, b. Um método focado nesses riscos, na magnitude da alteração e ações com impacto nessa alteração, e nos seus efeitos diretos na qualidade do produto ou KPI relacionados; c. Um método para benchmarking de diferentes versões de processos, diferentes produtos que têm em comum um tipo de processo semelhante, diferentes locais de fabrico do mesmo produto recorrendo a um processo igual ou diferente, com base no risco. d. Do mesmo modo, um método capaz de detectar determinados riscos que permitem discriminar dois sistemas que estão a ser alvo de comparação, voltando às características específicas do sistema, por meio de ontologias construídas para cada sistema e, por conseguinte, sugerindo topologias de processo (‘designs’) futuros ou esforços para melhoria no futuro de um design em particular.

Gestão de Riscos de Qualidade (QRM) de um produto complexo é, portanto, um exercício holístico sobre riscos de qualidade, segurança e de eficácia (Reivindicação 1 e 3), realizado holisticamente (‘end-to-end’) na sequência de fabrico e incluindo todas as alterações intencionais e não intencionais ao longo do ciclo de vida (matérias-primas, processo de fabrico, controlo do produto) (Reivindicação 2).

Os seis passos da nossa invenção consistem nos elementos abaixo:

Passo A - método para a construção de workflows para gestão de risco Reivindicação 3 a 16);

Passo B - compreendendo diversas ferramentas de identificação, análise e controlo de risco totalmente integradas e sem descontinuidades (Reivindicação 17);

Passo C - para aplicação na concepção e projecto de processos, qualificação de processos e equipamentos, gestão das fases de produção e fornecimentos (Reivindicação 2);

Passo D - no processamento em múltiplas etapas de produtos químicos, farmacêuticos ou biológicos (Reivindicação 7);

Passo E - para identificação, avaliação, mitigação e gestão de riscos sobre a qualidade, segurança ou eficácia daqueles produtos ao longo do seu ciclo de vida (Reivindicação 19);

Passo F - dando suporte à verificação continuada do processo, às avaliações periódicas de qualidade do produto, e à melhoria contínua baseadas-em-conhecimento do processo e do produto (Reivindicação 20 e 22).

As práticas mencionadas em cada um dos passos acima indicados, têm associadas cada uma aspectos inovadores. Os esquemas nas figuras em seguida descrevem esses aspectos. Em seguida, faz-se referência aos métodos e às reivindicações inovadoras em cada um.

Figura 1 Gestão Holística de Risco 'End-to-End': Produtos, Selecção de Equipamentos, Instalações e Fornecimentos.

Figura 2 Gestão de Risco ao longo do ciclo de vida: Workflows.

Figura 3 Ferramentas de Gestão de Risco interligadas;

Figura 4 Ontologia do Processo Fase I: Concepção do Processo Figura 5 Brainstorming e Análise Causa-Efeito.

Figura 6 Ontologia do Processo Fase II: Qualificação e Caracterização do Processo à escala de produção.

Figura 7 FMEA: Análise de Modos de Falha e seus Efeitos.

Figura 8 Perfis RPN (barras) e perfis Pareto acumulados (linhas).

Figura 9 Perfis RPN e perfis de severidade, ocorrência e detectabilidade associados.

Figura 10 Ontologia do Processo Fase III: OPV e Melhoria Contínua.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO/APLICAÇÕES PREFERENCIAIS

Figura 1

Gestão Holística de Risco 'End-to-End': Produtos, Equipamentos, Instalações e Fornecedores. A metodologia proposta é completamente geral. Aplica-se a (1) produtos, (2) processos -como etapas individuais, elementos de equipamentos, (3) as suas combinações, como uma linha de produção, uma instalação ou uma instalação completa, e até mesmo a (4) gestão risco e qualificação de fornecedores.

Aspectos inovadores. (1) a metodologia é geral e aplica-se de igual forma às quatro entidades distintas (produtos, equipamentos, instalações e fornecedores); (2) fornece métricas que permitem a avaliação comparativa de qualquer uma das anteriores quatro entidades ao longo do ciclo de vida ou em diferentes instantes de cada uma; (3) análise comparativa pode ser realizada não só através dos perfis RPN ou da tendência dos limites do RPN, mas também através dos indicadores chave de desempenho (em inglês 'key process parameters'), KPIs (por exemplo, relacionadas com os rendimentos, a produtividade, a inatividade, a eficiência ou utilização do equipamento) e visualização a nível global e comparado de perfis RPN inteiros para diferentes entidades (por exemplo, produtos diferentes produzidos na mesma instalação ou instalações diferentes que produzem o mesmo produto).

Figura 2

Gestão de Risco ao longo do Ciclo de Vida: Worflows. O núcleo da nossa metodologia é materializado através de workflows que suportam as diferentes fases da Gestão de Risco (identificação de riscos, avaliação e mitigação). Cada destas fases é gerida através de diferentes ferramentas que são utlizadas de uma forma única. Estas ferramentas já são conhecidas e aplicadas em diversos aspectos, no entanto o aspecto inovador está na sua interligação e na lógica por detrás da execução das mesmas que é único.

Aspectos inovadores. Três capacidades principais e gerais, todas contendo aspectos inovadores, das metodologias propostas para gestão de risco com base no workflow proposto, são: (A) uma visão de riscos do ponto de vista do processo e a perspectiva extremo-a-extremo ('end-to-end', E2E) das capacidades de avaliação o clareza na localização do risco, em termos de etapa do processo, de equipamentos ou de elementos envolvidos, o causa-raiz ou origem de riscos, em termos de causalidade, mesmo quando a relação de causa-efeito baseada na ciência poderá estar mal compreendida, o o que deveria ser uma estratégia adequada para evitar / mitigar um modo de falha particular e o a capacidade de projetar estratégias novas ou melhoradas de controle para os riscos existentes (B) uma componente de gestão ao longo do ciclo de vida que o compara perfis de risco ao longo de repetidas avaliações do forma a torna a abordagem robusta a inconsistências no ranking (por exemplo, devido à alterações de equipa) o estabelece capacidades de uma abordagem de verificação continuada de processo, em termos de gestão de riscos de qualidade relacionados com o produto (QRM) e o suporta a melhoria contínua, em termos de excelência relacionada com o processo o permite capacidades de comparação, através de operações de produção (tipos de produtos semelhantes/diferentes, versões de processo, instalações) (C) uma componente de gestão do conhecimento que o fornece uma localização clara na metodologia para sessões de brainstorming orientadas para o facilitador e na fase de recolha de conhecimento para coletar conhecimento empírico e alinhar os membros da equipa de gestão de risco, o fornece o contexto e justificação com base científica para a racional de modos de falha específicos, através de domínio público ou documentação disponível da organização corporativa, o promove a consistência na descrição e ranking de modos de falha através de gestão de conhecimento durante a fase de avaliação e o permite uma utilização mais ágil da plataforma de conhecimento em novos processos / produtos.

Figura 3

Ferramentas de Gestão de Risco Interligadas. Através de diferentes workflows as ferramentas podem ser montadas e interligadas numa sequência lógica, para executar uma determinada tarefa. A metodologia proposta não se limita a ferramentas específicas, permite também a utilização das ferramentas necessárias para objetivos específicos. Em baixo, são apresentados três exemplos relativos a situações durante o ciclo de vida e as respectivas ferramentas propostas para cada caso: - Fase conceptual de projecto ou concepção de um produto e o processo de fabricação associado o workflow deve conter ferramentas de brainstorming (por exemplo, mapa de pensamento), seguida pelo mapa do processo, depois do qual deve ser realizada a análise de causalidade (por exemplo, Ishikawa), a análise de operabilidade (por exemplo, HAZOP) e avaliações de criticidade (por exemplo, PHA ou D-FMEA), - Industrialização do processo ou fase de qualificação do desempenho de um processo

o implica a conclusão da etapa anterior do workflow, e deve ser realizada uma reavaliação da avaliação preliminar de perigos, através de PHA ou P-FMEA - Fase de verificação continuada de processo de um processo comercial já estabelecido o implica que as fases anteriores tenham sido completadas e uma revisão periódica dos registo de riscos baseado em FMEA para reavaliar os perfis de risco e identificar oportunidades de melhoria.

Aspectos inovadores são: (1) a capacidade de agregar e interligar diferentes ferramentas para gerir a transição necessária desde o debate conceptual ('brainstorming') necessário à concepção, a qualificação do protótipo e desempenho comercial de uma operação de produção já existente; (2) as capacidades de propor uma forma lógica e abrangente de construir uma metodologia de uma perspectiva científica e com base em conhecimento; (3) a metodologia funciona numa abordagem extremo-a-extremo para cada fase e durante o ciclo de vida com um fluxo de informação contínuo; (4) as características incorporadas que permitem a análise comparativa das diferentes avaliações feitas ao longo do ciclo de vida; e (5) a capacidade intrínseca de reutilizar o projecto, industrialização e aprendizagem da produção comercial de um projeto num projeto futuro, permitindo o ganho de agilidade, velocidade, fiabilidade e competitividade em toda a linha de produtos de uma empresa.

Figura 4

Ontologia do Processo Fase I: Concepção do Processo. Esta é a fase em que para um novo processo ou mesmo um processo existente, se define o mapa de processo, sobre o qual todo o exercício de gestão de risco é baseado. O nível de detalhe e níveis que não serão visíveis, devem ser decididos. Para cada etapa do processo ou peça equipamento numa determinada etapa, os seus inputs e outputs são capturados numa perspectiva de fazer uma pré-listagem do que é observado e pode ser utilizado posteriormente para controlo.

Aspectos inovadores são (1) a criação de um mapa visual para o qual os modos de falha podem ser claramente referidos posteriormente; (2) a criação de uma listagem com todos os inputs e outputs, para todas as operações unitárias ou etapas do processo colocados costas-com-costas ('back-to-back') e de extremo-a-extremo ('end-to-end'); (3) a criação de capacidades para a melhoria incremental (mantendo todos os aspectos da ontologia intacta) ou melhoria disruptiva através de mudanças na ontologia (por exemplo, remover ou substituir etapas de processamento).

Figura 5

Brainstorming e Análise Causa-Efeito. Um diagrama Ishikawa, também conhecido por diagrama espinha de peixe, pode ser usado para recolher as potenciais causas-raiz para modos de falha que afetam um determinado atributo de qualidade (QA, do inglês Quality Attribute). A metodologia proposta faz uso de técnicas visuais para alinhar a equipa de avaliação de riscos e capturar detalhadamente todas as fontes possíveis de riscos. Em vez de recorrer imediatamente a uma FMEA, o exercício formal de avaliação de risco é guiado de uma forma gradual e contínua que é lógica e interligada. Após o mapeamento dos elementos da entidade (por exemplo, operações unitárias de um processo), após a recolha dos inputs e outputs para cada um desses elementos (por exemplo, para cada etapa de processamento) e após classificação de quais as saídas mais susceptíveis de serem críticas para o resultado final ( por exemplo, o produto final resultante do processo), as causas raiz para diferentes modos de falha são consideradas mais aprofundadamente, antes de passar para a FMEA. A utilização de Diagramas de Ishikawa para cada CQA, e de matrizes causa-efeito são formas muito eficazes para capturar modos de falha potenciais.

Principais aspectos inovadores. (1) Relação entre um nível pré-definido de detalhe no diagrama Ishikawa (apenas ramos principais ou ramos principais e secundários) para cada atributo de qualidade e a tabela FMEA resultante, permitindo que a segunda seja pré-populado pelo primeiro; (2) um progresso passo-a-passo desde a fase inicial de brainstorming, seguida de uma análise mais detalhada dos potenciais riscos, antes de chegar à FMEA integral; (3) a estrutura de uma abordagem que força os aspectos mais complexos da FMEA a serem desconstruídos previamente (viz., clareza quanto ao antecedente-consequente, causa e efeito).

Figura 6

Ontologia do Processo Fase II: Qualificação e Caracterização do Processo à escala de produção. Listagem de todos os parâmetros do processo (inputs manipulados e não-controlados para etapas de processo) extremo-a-extremo do processo. Esta lista é parte da metodologia e informa a estratégia de controlo (ações recomendadas derivadas da fase da FMEA) de que influências existem para alcançar a gestão da qualidade do produto desejada. A lista de parâmetros do processo captura através dos SMEs quais desses parâmetros poderão ser utilizados para controlar os atributos do produto e, assim, classificá-los como críticos (CPPs, em inglês Critical Process Parameters). Há uma lista semelhante para todos os atributos de qualidade relacionados com materiais de entrada no processo e produto final. As listas de CPPs e CQAs irão, durante a fase subsequente de análise de causalidade (através de diagramas Ishikawa e diferentes matrizes), ser a base de uma avaliação de risco formal e dos modos de falha adequadamente descritos, com uma localização de processo clara para a causa-raiz (monitorização) e uma localização clara para implementara ação recomendada (controlo) - esses dois locais não têm necessariamente de coincidir.

Principais aspectos inovadores. (1) criação de uma listagem com todos os inputs e outputs, para todas as operações unitárias ou etapas do processo colocados costas-com-costas e de extremo-a-extremo; (2) criação de capacidades para a melhoria incremental (mantendo todos os aspectos da ontologia intacta) ou melhoria disruptiva através de mudanças na ontologia (por exemplo, remover ou substituir etapas de processamento).

Figura 7 FMEA: Análise de Modos de Falha e seus Efeitos. Tabela com FMEA pré-populada a partir do passo anterior do workflow da Análise de Risco (e.g., Ishikawa, especificações da qualidade do produto ou matrizes de análise causa-efeito). O passo do processo onde o modo de falha (FM) que ocorre é identificado, assim como a sua causa e efeito, documentação do sistema de controlo existente e ações recomendadas, escala de severidade, probabilidade de ocorrência e detectabilidade são introduzidas usando intervalos pré-definidos e específicos da Análise de Risco, o RPN resultante e o resultado parcial da criticidade para este modo de falha em especifico é também obtido. A atribuição de um valor de S (severidade), O (ocorrência) e D (detectabilidade), ou de uma ação a ser tomada, podem ser justificadas e detalhadas em relatórios que são adicionados à documentação do modo de falha (e.g., um relatório em PDF de uma CAPA, Ação Corretiva, Ação Preventiva, ou um relatório de investigação do website de uma revista). Novos modos de falha podem ser adicionados e a tabela atual da FMEA, assim como o respectivo perfil de RPN, podem ser visualizados durante e a avaliação da FMEA. Se uma determinada operação unitária presente na tabela da FMEA envolve um CPP ou CQA -i.e., um parâmetro crítico do processo e/ou um atributo crítico de qualidade, respectivamente - esse passo do processo ou equipamento estarão envolvidos na determinação dos valores dos CPP a serem manipulados e/ou no resultado obtido nos CQA. Este aspecto em específico é necessário na definição de como e onde um efeito de falha deve ser detectado (observabilidade), e de como e onde uma ação de controlo deve ser destinada de forma a prevenir efeitos indesejáveis (controlabilidade). Estas capacidades estão diretamente relacionadas com a reivindicação de que a nossa metodologia incorpora a ontologia do processo na tabela da FMEA, mapeando todos os riscos, onde o seu efeito é manifestado e onde o respectivo controlo e ação de mitigação devem ser aplicados. Um aspecto adicional na gestão do plano de ações está relacionado em como a FMEA é construída na metodologia proposta: quando é necessária mais do que uma ação por modo de falha, elas são consideradas independentes, repetindo-se o modo de falha na tabela da FMEA, de forma a facilitara gestão das ações.

Como o método proposto será aplicado pela empresa em diversos produtos e processos diferentes, e tendo em conta que alguns partilham semelhanças, a nossa metodologia conjuga a ontologia do processo (mapeamento, operações unitárias, definição de inputs e outputs) com a componente de gestão do conhecimento, permitindo que o passo de FMEA questione a base de conhecimento existente à medida que novos modos de falha são criados. A inovação reivindicada relativa às Tabelas de FMEA: (1) a conexão com ferramentas utilizadas previamente no workflow da Análise de Risco - i.e., utilizando a capacidade de pré-popular a tabela de FMEA com modos de falhas derivados de, por exemplo, um diagrama Ishikawa (ou diagrama espinha de peixe); (2) a localização do modo de falha tendo em conta o mapa de processo previamente definido e determinados passos de processo, garantindo que a causalidade (identificação das causas raiz) e as ações recomendadas estão alinhadas com os aspetos de observabilidade e controlabilidade existentes/requeridos; (3) a priorização das ações recomendadas e o plano da sua implementação, ligando a FMEA à próxima fase do workflow (viz., OPV e Cl). Aspetos particulares como reportar a tabela da FMEA e como gerir a clonagem de modos de falha já existentes e/ou de toda a tabela de FMEA, são também suportados pelo software; (4) recuperação de modos de falha com palavras-chave semelhantes, acelerando assim o passo da FMEA, aumentando a consistência nas escalas usadas e contribuindo para uma melhor gestão de todo o conhecimento que o corpo administrativo tem das suas plataformas.

Figura 8

Perfis RPN (barras) e perfis Pareto acumulados (linhas) servem como base para a definição de modos de falha que precisam ser considerados ou que podem ser desvalorizados por terem um risco aceitável. Por exemplo, os primeiros dois modos de falha perfazem os primeiros 20%, de acordo com o perfil de Pareto, indicando que o alto risco relacionado com estes modos de falha precisa de ser considerado. Da mesma forma, os modos de falha que perfazem outras percentagens cumulativas (ex., 80%) podem ser utilizados para isolar riscos residuais que são aceitáveis (ex., os últimos 20% do perfil de Pareto irão incluir os modos de falha com menor importância). A partir dos perfis de barras e de linha é possível decidir acerca de (1) riscos inaceitáveis e identificar os respectivos modos de falha que necessitam ser considerados; e, inversamente, decidir sobre (2) riscos aceitáveis relacionados com modos de falha ou riscos residuais (sem impacto). A contribuição inovadora está em como estes dois tipos de perfil podem ser usados para determinar um limite para o risco que seja completamente específico para o problema em causa e independente da equipa que realizou a análise de risco. A curva cumulativa e/ou o perfil de RPN são modelados e de seguida, com uma técnica de processamento de sinal, os pontos característicos são identificados, nomeadamente a localização da desaceleração dos valores de RPN, e consequentemente a localização do limite específico de um processo e estratégia de controlo em particular. Inconsistências no ranking irão estender o eixo do Y mas não afectarão o eixo do X nem a distribuição dos modos de falha - viz., a definição do último modo de falha relevante, que deverá ser incluído na estratégia de mitigação de risco, pode ser feita em qualquer ponto do ciclo de vida, mesmo ocorrendo uma mudança na equipa de Análise de Risco.

Os aspectos inovadores de maior importância são (1) a possibilidade de identificar uma tendência nos limites e usá-la para realizar OPV e conduzir Cl; (2) pela primeira vez, a criação de um racional claro para apresentar às entidades que estão a regular a indústria considerada (EMA, FDA ou qualquer outra que siga a ISO 9001:2015 ou as normas ASTM).

Figura 9

O perfil de RPN e os perfis associados de severidade, ocorrência e detectabilidade, ao longo de todo o conjunto de modos de falha, para uma análise de risco inicial. Os perfis de RPN são modelados e um limite específico par o problema é obtido a partir do modelo ajustado. O limite pode ser comparado com o limite especificado no plano de QRM. Os dois valores não necessitam de coincidir. O valor identificado (viz., 54) é uma medição rigorosa derivada de um perfil de risco específico, enquanto que a política da empresa (viz., plano de QRM) define um valor limite orientador. O limite obtido computacionalmente irá apenas alterar-se entre análises de risco se as ações de mitigação forem implementadas, alterando assim a natureza intrínseca do problema e os riscos associados (ambos acima ou abaixo do limite previamente computado). A avaliação do mesmo conjunto de modos de falha por diversas equipas permite estimar a variabilidade entre equipas e avaliar a sua consistência. O plano de QRM pode impor a requalificação das equipas se o limite computado e o perfil de RPN diferem significativamente entre equipas e para o mesmo problema. Para análises de risco repetidas ao longo do ciclo de vida (i.e., a gestão e melhoria de riscos que ocorrerão ao longo do LCM) o limite de RPN calculado (RPN*) deverá decrescer monotonamente. Para uma empresa em particular, quando a consistência da sua equipa é verificada, será possível utilizar a forma do perfil de RPN, o seu limite e quantidades em ambos os eixos (viz., o modo de falha mais perto do ponto em que o perfil de RPN modelado apresenta um ponto de inflexão)e gerir melhorias continuas da estratégia de controlo mesmo com equipas diferentes. De modo semelhante, é possível monitorizar estatisticamente a ocorrência de modos de falha específicos e assim proporcionar uma base forte para um programa de OPV (cf. FDA 2011 Stage 3 CPV Guidance and EMA 2014 OPV Guideline).

As inovações reivindicadas relativamente aos perfis de RPN e de Pareto são: (1) a obtenção do limite a partir dos perfis, de forma a ser completamente específico para o problema, com uma base científica, robusto para com inconsistências no ranking e robusto para com mudanças na equipa de análise de risco; (2) como a partir deste limite é possível definir ações de mitigação requeridas por riscos importantes (com um RPN maior ou igual ao limite, RPN*); (3) como riscos residuais (i.e., modos de falha toleráveis que compõem a "cauda" do perfil de Pareto) podem ser definidos e suportados como riscos e modos de falha aceitáveis.

Figure 10

Ontologia de Processo Fase III: OPV e Melhoria Contínua.

Os perfis de riscos durante a produção na fase comercial são repetidos numa base periódica e podem ser usados para identificar melhorias e prioritizar a sua implementação.

Os KPIs podem ser usados ligados a uma função de custo ou objectivo e combinar QRM e melhorias de desempenho. O método fornece todos os elementos necessários para melhoria de estratégias de controlo durante a fase III, apoiar a gestão de alterações pós-submissão e investigações CAPA.

Os principais aspectos inovadores são, por conseguinte, a capacidade de agregar a história do processo e criar um sistema de gestão de conhecimento para um sistema em particular que pode ser expandido a outros sistemas que partilhem os mesmos elementos e entidades. O benchmarking de diferentes opções entre um elevado número de sistemas irá criar um ciclo de inovação virtuoso e transformar as organizações em organizações de capital intelectual-intensivo onde a aprendizagem é feita continuamente (em inglês 'learning-organizations’) que procuram ser e manter-se organizações de excelência.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método para Gestão de Risco ao longo do Ciclo de Vida de Produtos e Processos Complexos caracterizado por ser um método geral para realizar de forma holística a Gestão de Risco de Qualidade de um produto complexo sobre a sequência do sistema complexo que o produz e ao longo do seu ciclo de vida, capaz de: a. fornecer uma base para gestão do conhecimento (KM) capaz de explicar todos os modos de falha relevantes que possam desencadear situações de qualidade, segurança e desempenho indesejáveis. b. listar e localizar as causas-raiz desses eventos indesejáveis, não-planeados e não-controlados (precedentes) cuja variabilidade dará origem a desvios da especificação desejada comprometendo o objectivo estabelecido; c. rever exaustivamente esses eventos, focando-se primeiramente em eventos com maior risco associado, a sua localização e potencial impacto na estrutura ontológica do sistema; d. classificar esses eventos em termos de criticidade em relação à qualidade ou em relação a um KPI pré-definido (riscos para a continuidade e sustentabilidade do negócio); e. definir as ações de controlo para prevenir, atenuar ou eliminar desvios observados nos resultados de qualidade, de segurança ou de desempenho; f. usar um algoritmo especial para calcular o limite intrínseco de risco para um sistema, com base no qual os eventos são de alto risco e necessitam de uma estratégia de controlo ou de baixo risco e são considerados toleráveis/aceitáveis; g. ser usado de forma iterativa, para realizar revisões periódicas de risco e suporte, gestão de mudanças, revisão periódica da qualidade (PQRS), investigações CAPA, OPV e melhoria contínua ao longo de um ciclo de vida do sistema; h. aplicar grandes alterações na ontologia (ou seja, incluir/remover/alterar os elementos no sistema), gerando novos perfis de risco e conduzem a melhorias disruptivas no sistema que levam a projetos de risco reduzido e estratégias de sistemas de operação; i. fornecendo, por conseguinte, a continuidade e os meios para a transição de sistemas existentes para um próximo estado "quality by design", enquanto que para os novos sistemas o método proposto fornece todas as ferramentas e elementos necessários para alcançar de forma eficaz o paradigma da concepção orientada para o fabrico (do inglês "design-for-manufacturability”).
2. Método de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por a abordagem ser centrada no evento para a gestão de risco, considerando simultaneamente o ciclo de vida do produto (químico, farmacêutico ou biofarmacêutico) com a 1 topologia do processo (processo de produção, instalação, equipamentos e fornecimentos).
3. Método de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por conjuntos de ferramentas específicas escolhidas para determinadas tarefas QRM serem aplicados a entidades específicas relacionadas com processos e a fases de ciclo de vida de produto específicas (Workflows).
4. Método de acordo com a Reivindicação 1 e 3, caracterizado por o procedimento para construir os workflows seguir uma abordagem top-down, começando com o perfil de qualidade desejada do produto (QTPP, em inglês Quality Target Product Profile).
5. Método de acordo com a Reivindicação 4, caracterizado por ser seguido de uma concepção por tentativa e erro, ou por suposições preliminares fornecidas por especialistas de processo (SMEs).
6. Método de acordo com a Reivindicação 4, caracterizado por ser seguido ainda de um mapa integral ('end-to-end') de toda a sequência desde a matéria-prima até ao produto.
7. Método de acordo com a Reivindicação 4, caracterizado por ser seguido ainda da criação de ontologias nas fases de concepção, qualificação do processo e de ciclo de vida comercial, através da listagem de todas as entradas e saídas de cada etapa de processamento na sequência de fabrico.
8. Método de acordo com a Reivindicação 4, caracterizado por ser seguido ainda do mapeamento e análise de relações de causalidade entre entradas e saídas, em toda a sequência.
9. Método de acordo com a Reivindicação 4, caracterizado por ser seguido ainda da dedução de modos de falha criados a partir de tais causalidades.
10. Método de acordo com a Reivindicação 4, caracterizado por ser seguido ainda da criação de etapas de priorização de riscos e perfis de riscos.
11. Método de acordo com a Reivindicação 4, caracterizado por se seguir ainda a criação de um limite de criticidade específico de cada situação e usando-o como critério para selecionar os modos de falha que requerem mitigação e respectivas estratégias de controlo.
12. Método de acordo com a Reivindicação 4, caracterizado por ser seguido ainda da formulação de planos de ações de controlo.
13. Método de acordo com a Reivindicação 4, caracterizado por ser seguido ainda do monitoramento da execução e conclusão de tais planos.
14. Método de acordo com a Reivindicação 4, caracterizado por ser seguido ainda da dedução de oportunidades de melhoria.
15. Método de acordo com a Reivindicação 4, caracterizado por ser seguido ainda da documentação de todos os passos com evidências suportadas e o contexto que levou à tomada de decisões.
16. Método de acordo com a Reivindicação 4, caracterizado por assegurar o uso futuro no mesmo produto (revisão periódica de risco) em produtos comparáveis/ processos com justificação baseada nas evidências obtidas e para apoiar as decisões relacionadas com sistemas pouco entendidos para os quais existem riscos residuais aceitáveis. 2
17. Método de acordo com a Reivindicação 1 e 3, caracterizado por as ferramentas em workflows estarem interligadas e criarem também um método integrado para QRM ao longo do ciclo de vida, que é capaz de identificar, avaliar, classificar, propor e gerir ações de controlo ou mitigação.
18. Método de acordo com a Reivindicação 17, caracterizado por seguidamente acompanhar com a implantação, monitorar as melhorias produzidas no perfil de risco do sistema, e fornecer um suporte à decisão baseado em evidências e conhecimento prévio, usando quer informação do histórico do processo quer informação extraída do sistema.
19. Método de acordo com as Reivindicação 1, caracterizado por incluir ainda um método para comparar o perfil de risco de um sistema complexo ao longo do ciclo de vida à medida que são introduzidas alterações e ações de atenuação.
20. Método de acordo com as Reivindicação 1, caracterizado por incluir ainda um método para focar os riscos, a sua magnitude de mudança e ações que afectam essa mudança e os seus efeitos diretos sobre a qualidade do produto e outros Indicadores Chave de Desempenho (em inglês: Key Performance Indicators, KPI).
21. Método de acordo com as Reivindicação 1, caracterizado por incluir ainda um método de benchmarking utilizando uma comparação baseada no risco, diferentes versões de processos, produtos diferentes e locais de produção diferentes que fabricam o mesmo produto com processos idênticos ou diferentes.
22. Método de acordo com as Reivindicação 1, caracterizado por incluir ainda um método capaz de rastrear riscos particulares e distintos que discriminam dois sistemas sob comparação, com base nas características específicas do sistema, por meio de ontologias construídas para cada sistema e informando futuros designs ou futuros esforços de melhoria de um design em particular.