PT103819B - Processo de produção de partículas por atomização de suspensões geradas por efeito anti-solvente de fluidos supercríticos (processo a-sais). - Google Patents

Abstract

ESTA INVENÇÃO CONSISTE NUM PROCESSO DE PRODUÇÃO DE PARTÍCULAS(PURAS OU COMPÓSITAS) DE DIMENSÕES NANOMÉTRICA E MICROMÉTRICA COM CONTROLO DA SUA MORFOLOGIA, COMPOSIÇÃO E REVESTIMENTO. A INVENÇÃO COMPREENDE OS SEGUINTES PASSOS: (1) DISSOLUÇÃO DAS SUBSTÂNCIAS NUM SOLVENTE LÍQUIDO QUE SEJA MISCÍVEL COM O FLUÍDO ANTI-SOLVENTE (SUPERCRÍTICO OU GASOSO); (2) MISTURA,EM CONTÍNUO, DO FLUÍDO ANTI-SOLVENTE COM A SOLUÇÃO LÍQUIDA NUM MISTURADOR (INSTALADO NUMA TUBEIRA DESENVOLVIDA PARA ESSE EFEITO) EM CONDIÇÕES DE PRESSÃO, TEMPERATURA E FRACÇÃO MOLARCONTROLADAS PARA INDUZIR A CRISTALIZAÇÃO DAS SUBSTÂNCIAS; (3)ATOMIZAÇÃO DA SUSPENSÃO NUM RECIPIENTE, PARA SECAGEM DAS PARTÍCULAS POR EVAPORAÇÃO DO SOLVENTE. ESTA INVENÇÃO PERMITE CONTROLAR A SEQUÊNCIA DE PRECIPITAÇÃO DAS SUBSTÂNCIAS NA PRODUÇÃO DE PARTÍCULAS COMPÓSITAS,CONTROLANDO DOIS MECANISMOS DE CRISTALIZAÇÃO DISTINTOS: CRISTALIZAÇÃO POR EFEITO ANTI-SOLVENTE E CRISTALIZAÇÃO POREVAPORAÇÃO DO SOLVENTE. AS SUBSTÂNCIAS MAIS SENSÍVEIS AOEFEITO ANTI-SOLVENTE PRECIPITAM SEGUNDO O PASSO (2) E AS MENOS SENSÍVEIS SEGUNDO O PASSO (3).

Description

DESCRIÇÃO

Processo de produção de partículas por atomização de suspensões geradas por efeito anti-solvente de fluidos supercríticos (processo A-SAIS)

Campo de Aplicação:

Esta invenção está relacionada com métodos e dispositivos para produção de partículas puras ou compósitas para administração de substâncias fisiologicamente activas. Em particular, relaciona-se com métodos e aparelhos para a produção de partículas puras ou compósitas para administração de substâncias fisiologicamente activas usando o efeito antisolvente dos fluidos gasosos ou supercríticos.

Fundamentos da invenção

A presente invenção está relacionada com a formação de partículas usando as propriedades anti-solvente de fluidos supercríticos e de alguns gases, em particular do dióxido de carbono e do azoto.

Os gases e fluidos supercríticos possuem a capacidade de se misturarem com soluções liquidas reduzindo o seu poder solvente, efeito que tem sido extensivamente documentado por vários autores (por exemplo: Chang, C.J. and Randolph, A.D. Solvent Expansion and Solute Solubility Predictions in Gasexpanded Liquids AIChE J. 36 (1990): 939-942; Badilla, J., C., F., Peters, C., J., Arons, J., S., Volume Expansion in Relation to the Gas-antisolvent Process J. Supercrit. Fluids 17 (2000): 13-23). Sucintamente, a capacidade solvente de uma solução liquida diminui quando esta solubiliza um fluido gasoso ou supercritico com o qual seja miscível. Deste modo, a precipitação dos solutos presentes na solução pode ser induzida de forma controlada, pois a nucleação dos solutos e a taxa de crescimento dos cristais depende da taxa de dissolução do fluido antisolvente na solução liquida. Este atributo levou ao desenvolvimento de várias técnicas de cristalização, de que é exemplo a técnica GAS (Gas AntiSolvent recrystallization, recristalização por antisolvente gasoso) descrita por Gallagher e colaboradores (Gallagher, P.M., Coffey, M.P., Krukonis, V.J., Klasunits, N. Supercritical Fluid Science and Technology, Johnston, K. P., Penninger, J. M. L., Eds., pp 334-354, ACS Symposium Series 406, American Chemical Society, Washington, DC: 1989). Na técnica GAS, um recipiente contendo a solução líquida é pressurizado com o antisolvente gasoso ou supercritico para promover a precipitação dos solutos. Em alternativa, a solução líquida pode ser dispersa num recipiente contendo o antisolvente supercritico nas condições de pressão e de temperatura requeridas para provocar a precipitação dos solutos e a dissolução do solvente. Esta alternativa está divulgada em múltiplas variantes, tais como as técnicas ASES (Aerosol Solvent Extraction System, sistema de extracção de solvente em aerosol), SEDS (Solution Enhanced Dispersion by Supercritical fluid, dispersão de soluções melhorada por fluido supercritico), PCA (Particles from Compressed Antisolvent, partículas a partir de antisolvente comprimido) e SAS (Supercritical Anti-Solvent, anti-solvente supercritico), referidas genericamente como técnicas SAS. Estas técnicas encontram-se descritas detalhadamente na literatura científica (ver por exemplo: Jung, J., Perrut, M. Particle Design Using Supercritical Fluids: Literature and Patent Survey J. Supercrit. Fluids 20 (2001): 179-219 ou

Reverchon E. Supercritical Antisolvent Precipitation of Micro and Nano Particles J. Supercrit. Fluids 15 (1999): 121) .

As técnicas SAS são também caracterizadas pela dispersão da solução líquida (no antisolvente supercrítico) por desintegração do jacto através de uma tubeira. Este passo define o início da precipitação por efeito anti-solvente e é determinante para as propriedades das partículas. Contrariamente ao processo GAS onde a transferência de massa pode ser controlada através da taxa de adição do antisolvente, nas técnicas SAS a taxa de transferência de massa é determinada pela dissolução do fluido supercrítico nas gotas de solvente (resultantes da atomização do jacto) e também pela dissolução das próprias gotas no meio supercrítico. Conforme proposto por Dixon e Johnston (Dixon, D. J., Johnston. K. P. Formation of Microporous Polymer Fibers and Oriented Fibrils by Precipitation with a Compressed Fluid Anti-solvent J. App. Polym. Sei. 50 (1993): 1929-1942), se o fluido supercrítico se dissolver mais rapidamente nas gotas do solvente do que estas se dissolvem no fluido supercrítico, a precipitação é determinada pelo efeito anti-solvente; contudo, se ocorrer o inverso, a precipitação é determinada pela sobressaturação dos solutos devido à extracção do solvente - um processo semelhante à secagem por dispersão do líquido (spray drying, secagem por atomização). Desta forma, diferentes taxas de transferência de massa resultam em mecanismos de precipitação distintos e, consequentemente, em partículas com caracteristicas diferentes. Por esta razão, a generalidade das técnicas SAS difere essencialmente na configuração da tubeira pois a eficiência da atomização do jacto do líquido é determinante para a transferência de massa e para as propriedades das partículas. Para este efeito têm sido descritos vários tipos de tubeira (GB 2323326 e ASES) mas a complexa hidrodinâmica associada a este processo dificulta o controlo da transferência de massa. Este controlo é consideravelmente mais simples no processo GAS pois depende essencialmente do controlo da taxa de pressurização da solução líquida com o antisolvente.

Uma das maiores limitações à aplicação das técnicas SAS é a necessidade de haver miscibilidade entre ambos os fluidos, isto é, entre o solvente líquido e o fluido antisolvente. Se a miscibilidade for fraca, fica comprometida a produtividade, sendo necessária a utilização de recipientes de grandes volumes a pressões altas. Por esta razão foram desenvolvidos alguns processos que utilizam fluidos supercríticos (nomeadamente C0₂) apenas para potenciar a dispersão dos líquidos, sendo a extracçâo do solvente efectuada pela secagem do jacto com uma corrente de gás quente num recipiente à pressão normal. Contudo, nestes processos a precipitação ocorre sempre por evaporação de solvente (spray drying, secagem por atomização) e não podem por isso ser considerados como processos de efeito anti-solvente. No processo CAN-BD (Assisted Nebulization on a Bubble Drier, nebulização assistida num secador de bolha), que é um destes exemplos, uma solução líquida é misturada com dióxido de carbono supercrítico num dispositivo em forma de T imediatamente antes da despressurização (conforme descrito em EP 677332, US 5639441, US 6095134) . A despressurização desta mistura bifásica através da tubeira aumenta significativamente a eficiência da atomização.

O processo SAA (Supercritical Assisted Atomization, atomização assistida por fluido supercrítico) é uma outra alternativa deste conceito. Neste caso, o CO₂ é solubilizado na solução liquida contida numa coluna de enchimento antes da tubeira. A saturação do liquido com C0₂ altera as propriedades reológicas do líquido, melhorando consequentemente a eficiência de atomização (conforme descrito em WO 03/004142).

A presente invenção consiste num novo processo de produção de partículas que, apesar de partilhar alguns fundamentos com as técnicas acima mencionadas, constitui uma nova abordagem do efeito anti-solvente dos fluidos supercríticos sendo mais eficiente e viável no controlo das propriedades dos produtos e na sua implementação à escala industrial. Nesta invenção, ambos os fluidos (o liquido ou solução liquida e o antisolvente) são misturados coaxialmente e em regime continuo no interior de um misturador tubular, conforme ilustra a Figura 1. À semelhança do processo GAS, esta invenção possibilita uma dissolução gradual do antisolvente na solução liquida, o que simplifica o controlo da transferência de massa comparativamente com as técnicas SAS. Contudo, uma das singularidades desta invenção consiste na abrupta despressurização da mistura e secagem do solvente como forma de terminar a cristalização por efeito antisolvente e recuperar as partículas secas. Esta singularidade permite que este processo possa decorrer em regime contínuo, ao contrário do processo GAS que é descontinuo. No processo GAS, após a cristalização dos solutos, o solvente é extraído destes através da circulação do fluido supercrítico, uma operação morosa e que implica a utilização de recipientes de volume apreciável e a pressões elevadas.

Nesta invenção, ambos os fluidos são misturados antes da atomização como nos processos CAN-BD ou SAA. Contudo, contrariamente ao que acontece nestas técnicas, na presente invenção a mistura dos fluidos antes da despressurização visa precipitar os solutos por efeito anti-solvente e não a alterar as propriedades reológicas para melhorar a atomização. Esta abordagem é também distinta da que é utilizada nas técnicas SAS, pois nestas a atomização corresponde ao inicio da cristalização por efeito antisolvente, enquanto que na presente invenção a atomização corresponde ao seu final, uma vez que não existe meio antisolvente no secador.

A presente invenção (processo A-SAIS, Atomization of Supercritical Anti-solvent Induced Suspensions, atomização de suspensões geradas por efeito anti-solvente de fluidos supercriticos) apresenta assim a vantagem de possibilitar a precipitação de substâncias por efeito anti-solvente de forma contínua num misturador de pré-expansão acessório ao secador - uma vantagem que permite que a manutenção das pressões elevadas, necessárias ao efeito anti-solvente, ocorra num recipiente de volume muito reduzido comparativamente ao que acontece nas técnicas SAS.

Descrição da invenção

A presente invenção consiste num novo processo para precipitar substâncias, através do efeito anti-solvente dos fluidos gasosos/supercríticos, em três passos fundamentais.

primeiro passo consiste na dissolução das substâncias num solvente líquido que seja miscível com o fluido antisolvente. Para garantir este requisito, o solvente líquido pode ser uma mistura de solventes miscíveis, seleccionada de forma a conjugar uma boa capacidade de dissolução dos solutos com uma boa miscibilidade com o fluido antisolvente. Também os solutos podem consistir numa mistura de substâncias como, por exemplo, substâncias fisiologicamente activas com substâncias excipientes ou dois percursores de um co-cristal.

segundo passo consiste na mistura da solução líquida com o fluido antisolvente (gasoso ou supercrítico) através da circulação de ambos num misturador de pré-expansão.

Este, projectado para permitir a precipitação das substâncias (sensíveis ao efeito anti-solvente) em regime contínuo, consiste essencialmente num recipiente tubular caracterizado por uma pequena razão volume/comprimento (entre 0,01 m³/m e 0, 00001 m³/m) . Desta forma, a mistura de ambas as fases ocorre em condições de pressão, temperatura e caudais seleccionados para que a composição do fluido antisolvente na fase líquida possa atingir a concentração necessária para provocar a precipitação dos solutos durante o tempo de residência do misturador, originando uma suspensão de partículas muito pequenas (com tamanhos da ordem dos 0,1 μη a 10 μπι) .

A temperatura do misturador é controlada directamente e a sua pressão é determinada pelos caudais de ambas as substâncias e pelo diâmetro do orifício (ou orifícios) da tubeira.

À semelhança do processo GAS, esta invenção permite uma solubilização gradual do antisolvente na solução líquida. Contudo, o funcionamento em regime contínuo confere-lhe a vantagem adicional de permitir o controlo do efeito antisolvente através do ajuste do tempo de residência dos solutos (na ordem dos 0,1 s a 10 s) alterando as dimensões do misturador, os caudais, ou ambos. Além disso, a taxa de dissolução depende da pressão no misturador. Desta forma, controlando eficazmente a taxa de dissolução e o tempo de residência, que são duas variáveis relacionadas directamente com os mecanismos de nucleação e de crescimento dos cristais, esta invenção permite um controlo preciso e muito conveniente das propriedades das partículas, tais como o tamanho e a distribuição de tamanhos.

Além das vantagens já referidas, o facto do efeito antisolvente ocorrer num recipiente com uma pequena razão volume/comprimento, simplifica e/ou viabiliza a aplicação do efeito anti-solvente a pressões consideravelmente altas (desde as dezenas de MPa a centenas de MPa).

terceiro passo consiste na dispersão da suspensão, que foi gerada no segundo passo, por despressurização (atomização) através de um ou múltiplos orifícios (de 50 pma 500 pm de diâmetro) para o interior de um recipiente (secador), preferencialmente à pressão atmosférica ou a uma pressão modesta de um gás inerte e pouco dispendioso (tal como o azoto, desde 0 MPa a 5 MPa relativos) . Este passo permite interromper a precipitação por efeito anti-solvente e separar as partículas do solvente líquido através da secagem rápida das gotícuias que resultam da atomização da suspensão. Esta operação é favorecida pelo aquecimento do recipiente e pela circulação de um caudal de um gás inerte aquecido (tal como o azoto).

Contrariamente às técnicas SAS onde a precipitação por efeito anti-solvente e a remoção do solvente líquido ocorrem no mesmo passo e no mesmo recipiente, nesta invenção estes passos estão separados no espaço e no tempo - a precipitação por efeito anti-solvente ocorre primeiro no misturador e a secagem das partículas ocorre posteriormente no secador. A separação destas etapas é uma inovação singular que permite controlar independente e eficazmente estes dois mecanismos. Por sua vez, esta independência constitui uma vantagem importante no desenvolvimento de partículas compósitas. Desta forma, a presente invenção permite cristalizar solutos por efeito anti-solvente (no segundo passo) e co-precipitar outras substâncias, menos sensíveis a este efeito, no terceiro passo por evaporação do solvente. Muitos fármacos (com menos afinidade para o solvente líquido) podem então cristalizar primeiro (no segundo passo) enquanto outras substâncias excipientes (tais como polímeros) com muita afinidade para o solvente líquido permanecem em solução, sendo que estes co-precipitam ou gelificam mais tarde por evaporação do solvente (no terceiro passo), entranhando ou encapsulando os cristais em suspensão.

controlo independente do efeito anti-solvente e da secagem permite controlar independentemente a precipitação de compostos activos e excipientes, o que constitui um avanço inovador e importante para o desenvolvimento de formulações para aplicações em libertação controlada. Contudo, neste caso particular em que os compósitos são formados nas duas etapas, o tamanho e a morfologia dos sólidos finais dependem também da eficiência da desintegração do jacto de líquido.

Após o terceiro passo, as partículas são recuperadas através de um ciclone e/ou um filtro, e o solvente líquido é recuperado num recipiente mantido frio.

Descrição detalhada do aparelho e do diagrama de processo aparelho usado nesta invenção está descrito esquematicamente na Figura 2. Consiste essencialmente em três linhas:

- A linha da solução líquida, a qual é transportada desde um recipiente até à tubeira por uma bomba doseadora de líquidos de alta pressão (com caudais típicos entre 1 mL/min e 25 mL/min, dependendo da miscibilidade do solvente com o antisolvente nas condições de trabalho).

Tintes de entrar no misturador, a solução líquida passa através de um permutador de calor para controlo de temperatura.

A linha do antisolvente (tipicamente, dióxido de carbono, C0₂) o qual é transferido usando um compressor, inicialmente para um cilindro de armazenamento para préacondicionamento às condições de pressão e de temperatura de trabalho (tipicamente, entre 300 K e 350

K e entre 5

MPa e 25 MPa), e depois para o misturador.

A linha do gás

expandido desde o	cilindro	de aço para
armazenamento	de	modo a	ficar nas
temperatura e	de	pressão	seleccionadas
entre 300 K e	350	K e entre 0, 1 MPa e
depois admitido	no	secador.

um cilindro de (tipicamente, condições de

MPa), sendo

As linhas de líquido e de antisolvente estão ligadas à tubeira

A-SAIS onde está montado o misturador. A tubeira

A-SAIS é caracterizada por duas solução líquida e outra para um misturador, um disco com orifício, um receptáculo em inox com os encaixes para os itens referidos e para resistências eléctricas e um sensor de temperatura.

Esta configuração muito conveniente pois o encastre das permite eficientemente controlar a

temperatura	de toda a tubeira,	contrariando	0	forte
arrefecimento	que resulta	da	expansão do		fluido
supercritico	(nomeadamente se	este	for C02) . Existem	várias
configurações	possíveis para	a tubeira A-SAIS	entre as

quais se salientam os exemplos esquematizados na Figura 3.

Ao contactarem no misturador, os fluidos misturam-se gerando a suspensão dos solutos que precipitam. Esta suspensão é de seguida dispersa em goticulas por despressurização através de um orifício(s) (tipicamente com 50 pm a 500 pm de diâmetro) . 0 azoto aquecido é admitido directamente no secador (tipicamente entre 5 g/min e 100 g/min) para facilitar a secagem. Os sólidos são recolhidos à saída do secador por filtragem da corrente gasosa enquanto o solvente é recuperado a montante por condensação num recipiente mantido frio.

Exemplos:

Exemplo 1

Produção de partículas de teofilina (TFL) por A-SAIS a partir de soluções aquosas de etanol com concentrações de TFL de 0,5 g/L a 10 g/L. A fracção mássica de etanol no solvente liquido variou entre 0 e 1. Usou-se CO₂ como antisolvente e as condições de mistura foram de 5 MPa a 25 MPa, 310 K a 340 K, com uma razão de caudais soluçâo/antisolvente entre 0,01 mL/NL e 0,5 mL/NL. A suspensão foi atomizada através de discos com orifícios de diâmetros entre 50 pm e 250 pm. A Figura 4 mostra um exemplo das partículas que se obtiveram. A Figura 5 mostra a distribuição do diâmetro aerodinâmico das partículas medida por difracção laser.

Exemplo 2

Produção de partículas compósitas de teofilina e óleo de palma hidrogenado (HPO) por A-SAIS a partir de soluções em tetrahidrofurano (THF) com concentrações de TFL de 0,1 g/g a 1 g/g e concentrações de HPO de 0,1 g/g a 3 g/g.

Foi usado CO₂ como antisolvente e as condições de mistura variaram entre 5 MPa a 20 MPa, 310 K a 340 K com uma razão de caudais solução/antisolvente de 0,02 ml/NL a 0,5 mL/NL (1 NL de CO2 = 1,98 g de C0₂) . A suspensão foi atomizada através de discos com orifícios de diâmetros entre 50 pm e 250 pm. A Figura 6 mostra um exemplo das partículas que se obtiveram.

Os ensaios de dissolução (pelo método de frasco-rotativo) mostram que a cinética de libertação depende da razão das concentrações de TFL/HPO, como mostra a Figura 7. Este exemplo mostra a potencialidade deste método no desenvolvimento de formulações para libertação controlada. Neste caso observa-se também que, mesmo para razões TFL/HPO elevadas (0,5), no instante inicial a libertação foi aproximadamente zero, o que se deve à precipitação posterior do HPO que assim entranha/encapsula a TFL, o que evidencia a potencialidade desta invenção para a encapsulação de fármacos.

Exemplo 3

Produção de co-cristais de teofilina (TFL) e sacarina por ASAIS a partir de soluções em etanol com concentrações de TFL de 0,02 g/g a 0,05 g/g e concentrações de sacarina de 0,02 g/g a 0,05 g/g.

Foi usado CO₂ como antisolvente e as condições de mistura variaram entre 5 MPa a 20 MPa, 310 K a 340 K com uma razão de caudais solução/antisolvente de 0,02 ml/NL a 0,5 mL/NL. A suspensão foi atomizada através de discos com orifícios de diâmetros entre 50 pm e 250 pm.

A Figura 8 mostra um termograma dos co-cristais de teofilina e sacarina onde se observa que o co-cristal tem uma temperatura de fusão inferior à temperatura de fusão de cada um dos componentes puros.

A produção de co-cristais é uma importante aplicação desta invenção, pois a cristalização controlada por A-SAIS permite aliar um controlo apurado das propriedades dos cristais (ou, neste caso, co-cristais) ao melhoramento das propriedades dos fármacos através da sua co-cristalização com outras substâncias.

Exemplo 4

Produção de partículas de lisozima por A-SAIS a partir de soluções aquosas de etanol com concentrações de lisozima entre 0,1 g/L e 30 g/L. A fracção mássica de etanol no solvente liquido variou entre 0,1 e 0,9. Usou-se C0₂ como antisolvente e as condições de mistura foram de 5 MPa a 20 MPa, 310 K a 340 K, com uma razão de caudais solução/antisolvente de 0,01 mL/NL a 0,5 mL/NL. A suspensão foi atomizada através de discos com orifícios de diâmetros entre 50 pm e 250 pm. A Figura 9 mostra um exemplo das partículas que se obtiveram e a Figura 10 mostra a distribuição do diâmetro aerodinâmico das partículas, medida por difracção laser. Este exemplo mostra que esta invenção tem a capacidade de precipitar proteínas por efeito antisolvente a partir de soluções contendo quantidades de água consideráveis.

Descrição das Figuras

Figura 1 - Ilustração conceptual do processo A-SAIS.

Legenda:

- Linha do antisolvente.

- Linha da solução líquida.

- Misturador.

- Fecho do misturador.

- Cristais em suspensão.

- Disco com orifício.

- Gotícuias da suspensão.

Figura 2 - Diagrama esquemático da instalação usada nesta invenção.

Legenda:

- Cilindro de gás inerte (por exemplo, N₂) .

- Cilindro do fluido antisolvente (por exemplo, C0₂) .

10	- Recipiente	da solução líquida.
11	- Cilindro de	condicionamento	do CO2
12	- Cilindro de	condicionamento	do N2.
13	- Secador.
14	- Filtro.
15	- Decantador	do solvente.
16	- Tubeira A-SAIS.

Figura 3: Esquemas exemplificativos e alternativos de tubeiras A-SAIS.

Legenda;

- Entradas para a solução líquida e para o antisolvente.

- Rosca,

- Colar.

- Encaixes para aquecedores eléctricos.

- Misturador.

- Receptáculo.

- Disco com orifício.

- Vedantes.

- Fecho de rosca.

Figura 4: Imagens de microscopia electrónica de varrimento de partículas de teofilina produzidas por A-SAIS.

Figura 5: Diâmetro aerodinâmico de partículas de teofilina produzidas por A-SAIS.

Figura 6: Imagem de microscopia electrónica de varrimento de partículas compósitas de teofilina e óleo de palma hidrogenado produzidas por A-SAIS.

Figura 7: Curvas de libertação controlada de teofilina in vitro a partir de partículas compósitas teofilina/óleo de palma hidrogenado produzidas por A-SAIS. Os círculos são referentes a compósitos com 1% (mássico) de teofilina, os quadrados a cheio com 3,5% de teofilina e os outros quadrados com 6% de teofilina.

Figura 8: Termograma de co-cristais teofilina-sacarina obtidos por A-SAIS, da teofilina pura e da sacarina pura.

Figura 9: Imagem de microscopia electrónica de varrimento de partículas de lisozima produzidas por A-SAIS.

Figura 10: Diâmetro aerodinâmico de partículas de lisozima produzidas por A-SAIS.

Claims (19)

Reivindicações
1. (1) Preparação de uma solução através da dissolução das substâncias num solvente líquido que seja miscível com o fluido antisolvente (supercritico ou gasoso).

   1. Um processo para produção de partículas por atomização de suspensões que são geradas pelo efeito anti-solvente de fluidos gasosos ou supercriticos, caracterizado por formar partículas de substâncias a partir de soluções líquidas em três passos fundamentais:
2. 2. Um processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o solvente líquido consistir numa mistura de substâncias no estado líquido em todas as proporções e os solutos poderem consistir numa mistura de substâncias como, por exemplo, substâncias fisiológicamente activas com substâncias excipientes ou dois percursores de um co-cristal.

   (2) Mistura da solução líquida descrita em (1) com um fluido antisolvente (gasoso ou supercritico) em regime contínuo num misturador em condições (de pressão, temperatura e fracção molar) que provoquem a precipitação dos solutos dissolvidos na solução pelo efeito anti-solvente do gás ou fluido supercritico que se dissolve na solução líquida.
3. 3. Um processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por:

   a) 0 misturador consistir essencialmente num recipiente tubular e por uma pequena razão volume/comprimento (entre 0,01 m³/m e 0, 00001 m³/m) .

   b) A temperatura do misturador ser controlada directamente e a sua pressão determinada pelos caudais de ambas as substâncias e pelo diâmetro do orifício(s) da tubeira.

   (3) Desintegração da suspensão gerada em (2) por despressurização através de uma tubeira, e secagem do jacto para separar o solvente das partículas e possibilitar a recuperação destas na forma de um pó seco.
4. 4.

   Um processo de acordo com a reivindicação caracterizado por a mistura de ambas as fases ocorrer em condições de pressão, temperatura e caudais seleccionados para que a composição do fluido antisolvente na fase líquida possa atingir a concentração necessária para provocar a precipitação dos solutos, durante o tempo de residência do misturador, originando uma suspensão de partículas de diâmetros muito pequenos (entre 0,01 pm e 10 μπι) .
5. 5. Um processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por as substâncias mais sensíveis ao efeito anti-solvente precipitarem segundo o passo (2) e as menos sensíveis segundo o passo (3), descritos acima.
6. 6. Um processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por parte dos solutos serem menos sensíveis ao efeito anti-solvente e precipitarem preferencialmente no passo (3) devido à evaporação do solvente, produzindo partículas compósitas.
7. 7. Um processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por conter solutos que sejam percursores de um co-cristal.
8. 8. Um processo de acordo com a reivindicações anteriores caracterizado por co-precipitar ou gelificar as substâncias excipientes (como polímeros) por evaporação do solvente, entranhando ou encapsulando os cristais que se encontrem em suspensão devido ao efeito antisolvente .
9. 9. Um processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por um controlo independente do efeito anti-solvente e da secagem, que controla independentemente a precipitação de compostos activos e excipientes, desenvolvendo formulações para aplicações em libertação controlada.
10. 10. Um processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por, após o terceiro passo, as partículas serem recuperadas: (a) através de um ciclone e/ou um filtro, e o solvente liquido ser recuperado num recipiente mantido frio; (b) através da sua passagem por um líquido onde sejam insolúveis e onde ficam em suspensão.
11. 11. Um processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por o tamanho e a morfologia dos sólidos finais dependerem também da eficiência da desintegração do jacto de líquido.
12. 12. Um processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por produzir partículas (puras ou compósitas) de dimensões nanométrica e micrométrica com controlo da sua morfologia, composição e revestimento.
13. 13. Um processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado pela aplicação a categorias de compostos sólidos tais como: princípios activos para uso farmacêutico, princípios activos para uso veterinário, precursores para componentes electrónicos ou catalizadores.
14. 14. Um processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por ser aplicavel a suspensões injectáveis, aerossóis de pós, formulações transdermais ou formulações para libertação controlada.
15. 15. Um processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por ser aplicável a cosméticos, tintas, explosivos, combustíveis, pigmentos, óxidos metálicos, polímeros e polímeros compósitos.
16. 16. Uma instalação para aplicação de um processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizada por uma tubeira (tubeira A-SAIS) com as seguintes características:

    a) Duas entradas, uma para o antisolvente e outra para a solução líquida.

    b) Um misturador tubular.

    c) Um disco com um orifício, colocado na saída do misturador.

    d) Um receptáculo em inox com encaixes para os itens referidos acima, para resistências eléctricas encastradas e um sensor para controlo da temperatura.
17. 17. Uma instalação de acordo com a reivindicação 16, caracterizada por as suas três linhas fundamentais terem o seguinte desempenho:

    a) Linha da solução líquida: a solução líquida é transportada, desde um recipiente até à tubeira, por uma bomba doseadora de líquidos de alta pressão.

    b) Linha do antisolvente: o antisolvente (tipicamente C0₂) é transportado usando um compressor, inicialmente para um cilindro de armazenamento para pré-acondicionamento às condições de pressão e temperatura de trabalho (tipicamente, de 300 K to

    350 K e de 5 MPa a 25 MPa), e depois até ao misturador.

    c) Linha do gás inerte: o gás inerte (tipicamente N₂) é expandido desde o cilindro comercial para um cilindro de armazenamento de modo a ficar nas condições de temperatura e de pressão seleccionadas (tipicamente, de 300 K to 350 K e de 0,1 MPa a 5 MPa), sendo depois admitido no secador.
18. 18. Uma instalação de acordo com as reivindicações 16 e 17, caracterizada por ambas as linhas de líquido e de antisolvente estarem ligadas à tubeira onde está montado o misturador.
19. 19. Uma instalação de acordo com as reivindicações 16 a 18, caracterizada por possuir o seguinte diagrama de processo:

    a) Linha da solução liquida que transporta a solução desde um recipiente até à tubeira usando uma bomba doseadora de líquidos de alta pressão (os caudais típicos variam entre 1 mL/min e 25 mL/min, dependendo da miscibilidade do solvente com o antisolvente nas condições de trabalho), sendo que, antes de entrar no misturador, a solução líquida passa através de um permutador de calor para controlo da temperatura.

    b) Um misturador onde contactam e se misturam os fluidos gerando a suspensão dos solutos que precipitam. Esta suspensão é de seguida dispersa em gotículas por despressurização através de um disco de orificio (s) (tipicamente com 50 pm a 500 μιη de diâmetro).

    c) Linha de gás inerte (por exemplo, azoto) que é previamente aquecido e admitido directamente no secador (tipicamente entre 5 g/min e 100 g/min) para secagem, sendo os sólidos recolhidos à saída do secador por filtração da corrente gasosa sendo o solvente recuperado a montante por condensação num recipiente mantido frio.