PT1011689E

PT1011689E - Use of 9a-azalides as veterinary antimicrobial agents

Info

Publication number: PT1011689E
Application number: PT98945912T
Authority: PT
Inventors: Kro00 Helmut; O. Farrington Daniel; N. Clark Jeffrey; W. Ratcliffe Ronald
Original assignee: Merial Inc
Priority date: 1997-09-10
Filing date: 1998-09-04
Publication date: 2007-03-30
Also published as: GB9806420D0

Description

ΡΕ1011689 ι DESCRIÇÃO "9A-AZALIDOS COMO AGENTES ANTIMICROBIANOS"9A-AZALIDES AS ANTIMICROBIAL AGENTS "

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona a utilização de 9a-azalidos para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de infecções bacterianas respiratórias ou entéricas em animais de criação.SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides the use of 9a-azalides for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of respiratory or enteral bacterial infections in farmed animals.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A morbilidade e a mortalidade associadas com as infecções bacterianas respiratórias ou entéricas em animais de criação, representam uma perda económica significativa para a indústria pecuária. No caso do gado, especialmente em animais jovens, o stress devido ao desmame, transporte, desidratação, alteração de dieta ou privação de alimentos pode provocar uma elevada susceptibilidade dos animais a infecção bacteriana respiratória, especialmente se os animais são alojados em instalações apinhadas ou fracamente ventiladas. Os patogénios bacterianos que são os principais causadores de infecções respiratórias bovinas são Pasteurella Haemolytica, P. multocida, Haemophilus somnus e Mycoplasma spp. Em porcos as infecções respiratórias causadas por Pasteurella multocida ou Actlnobaclllus 2 ΡΕ1011689 pleuropneumoniae, e Mycoplasma spp. estão associadas a perdas consideráveis nalgumas varas. Os organismos mais comuns causadores de doenças entéricas no gado e em suinos são a Escherichia coli, Treponema Hyodysenteriae e Sal-monella spp.BACKGROUND OF THE INVENTION Morbidity and mortality associated with respiratory or enteral bacterial infections in farm animals represent a significant economic loss for the livestock industry. In the case of livestock, especially in young animals, stress due to weaning, transport, dehydration, dietary alteration or deprivation of food can cause a high susceptibility of the animals to respiratory bacterial infection, especially if the animals are housed in crowded or weak facilities ventilated The bacterial pathogens that are the main cause of bovine respiratory infections are Pasteurella Haemolytica, P. multocida, Haemophilus somnus and Mycoplasma spp. In pigs the respiratory infections caused by Pasteurella multocida or Actlnobaclllus 2 ΡΕ1011689 pleuropneumoniae, and Mycoplasma spp. are associated with considerable losses in some rods. The most common organisms that cause enteric diseases in cattle and pigs are Escherichia coli, Treponema Hyodysenteriae and Sal-monella spp.

Os produtos antimicrobianos terapêuticos correntes contra infecções respiratórias e entéricas em animais de criação incluem um grupo diverso de produtos mais antigos eficazes contra um largo espectro de agentes infecciosos, principalmente destacam-se neste grupo as tetraciclinas; e um grupo de produtos introduzidos recentemente indicados principalmente para o tratamento de doenças respiratórias em bovinos, tais como as quinolonas (danofloxacina, enrofloxacina), cefalosporinas (cefquinoma, ceftiofur), macrólidos (tilmicosina), e florfenicol. A resistência a agentes antimicrobianos mais antigos desenvolveu-se no campo. Apesar da resistência a produtos mais novos não ser ainda um problema, sabe-se que a utilização excessiva favorece a emergência de resistência ao longo do tempo, mas o aumento do número de familias de fármacos, e por isso dos seus mecanismos de acção, em utilização poderá fazer diminuir a probabilidade de desenvolvimento de resistência a um composto individual. Deste modo, existe uma necessidade continuada para a descoberta de compostos antimicrobianos que sejam adequados para utilização em medicina veterinária; preferentemente, tais composto pertencerão a um quimiotipo diferente dos agentes antimicrobianos actualmente em utilização em 3 ΡΕ1011689 medicina animal ou humana. Outras caracteristicas desejáveis de um novo produto antimicrobiano para uso veterinário inclui uma elevada potência contra os organismos alvo, uma elevada concentração no tecido alvo, e uma elevada meia-vida no tecido.Current antimicrobial therapeutics against respiratory and enteric infections in farm animals include a diverse group of older products effective against a broad spectrum of infectious agents, notably tetracyclines in this group; and a recently introduced group of products indicated primarily for the treatment of respiratory diseases in cattle, such as quinolones (danofloxacin, enrofloxacin), cephalosporins (cefquinoma, ceftiofur), macrolides (tilmicosin), and florfenicol. Resistance to older antimicrobial agents has developed in the field. Although resistance to newer products is not yet a problem, it is known that excessive use favors the emergence of resistance over time, but the increase in the number of families of drugs, and hence their mechanisms of action, in may decrease the likelihood of developing resistance to an individual compound. Thus, there is a continuing need for the discovery of antimicrobial compounds that are suitable for use in veterinary medicine; preferably, such a compound will belong to a different chemotype of the antimicrobial agents currently in use in animal or human medicine. Other desirable features of a novel antimicrobial veterinary product include high potency against target organisms, high concentration in target tissue, and high tissue half-life.

Os 9a-azalidos são antibióticos que se caracte-rizam por possuir um anel lactona de 15 membros contendo um átomo de azoto no anel. São apresentados 9a-azalidos, por exemplo, em Patente US 4,328,334, Patente US 4,517, 359, Patente US 4,474,768, Patente US 4,464,527, Patente ! US 4,526,889, Patente US 4,465,674, Patente US 4,492, 688, Patente US 4,512,982, Patente US 4,518,590, Pedido de9a-azalides are antibiotics which are characterized by having a 15-membered lactone ring containing one nitrogen atom in the ring. 9a-azalides are shown, for example, in U.S. Patent 4,328,334, U.S. Patent 4,517,359, U.S. Patent 4,474,768, U.S. Patent 4,464,527, U.S. 4,526,889, U.S. Patent 4,465,674, U.S. Patent 4,492,688, U.S. Patent 4,512,982, U.S. Patent 4,518,590, U.S.

Patente Europeia No. 136,831, Pedido de Patente Europeia No. 259,789, Pedido de Patente Europeia No. 316,128, Pedido de Patente Europeia No. 467,331, Pedido de Patente Europeia No. 606,062, e Pedido de Patente Europeia No. 657,464.European Patent No. 136,831, European Patent Application No. 259,789, European Patent Application No. 316,128, European Patent Application No. 467,331, European Patent Application No. 606,062, and European Patent Application No. 657,464.

As Patentes US 4,464,768, 4,464,527 e 4,526,889 apresentam, respectivamente, azitromicina e homólogos N-etilo e N-propilo da azitromicina, e 4''-epi-azitromicina, que se dizem ser activos contra Pasteurella multocida in vitro; no entanto, as patentes também referem que em relação a compostos nelas apresentados, as suas actividades in vivo é mais limitada em relação a organismos susceptí-veis. Do que seja conhecimento do Requerente, os 9a-azalidos conhecidos não foram reportados como sendo quimicamente úteis no tratamento e na prevenção de infec-ções respiratórias ou entéricas de bovinos ou suinos. 4 ΡΕ1011689US Patents 4,464,768, 4,464,527 and 4,526,889, respectively, have azithromycin and N-ethyl and N-propyl homologs of azithromycin, and 4 "-epi-azithromycin which are said to be active against Pasteurella multocida in vitro; however, the patents also state that in relation to compounds disclosed therein, their in vivo activities are more limited in relation to susceptible organisms. To the knowledge of the Applicant, known 9a-azalides have not been reported to be chemically useful in the treatment and prevention of respiratory or enteral infections of cattle or swine. 4 ΡΕ1011689

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃODETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Num aspecto, a presente invenção refere-se à utilização de uma quantidade terapeuticamente ou profilac-ticamente eficaz de um 9a-azalido para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de uma infec-ção respiratória bacteriana em bovinos ou suínos causada por Actinobacillus spp., Haemophilus somnus ou Mycoplasma spp. ou de uma infecção entérica causada por Treponema hyodysenteriae em animais de criação, em que o 9a-azalido tem a fórmula I:In one aspect, the present invention relates to the use of a therapeutically or prophylactically effective amount of a 9a-azalide for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a bacterial respiratory infection in cattle or pigs caused by Actinobacillus spp., Haemophilus somnus or Mycoplasma spp. or an enteric infection caused by Treponema hyodysenteriae in farm animals, wherein 9a-azalide has the formula I:

ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, ou um seu complexo de metal farmaceuticamente aceitável, em que o referido metal é seleccionado do grupo que consiste em cobre, zinco, cobalto, níquel e cádmio; 5 ΡΕ1011689 em que, R1 é: hidrogénio; alquilo Ci-3 opcionalmente substituído por hidroxi, alcoxi Ci-3, ciano, alcoxicarbonilo Ci_3, halogénio, amino, alquilamino Ci_3, ou di(alquil Ci-3)amino; ou alilo; ou propargilo; e um de R2 e R3 é hidrogénio e o outro é hidroxi, ou -NH2.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable metal complex thereof, wherein said metal is selected from the group consisting of copper, zinc, cobalt, nickel and cadmium; Wherein R 1 is: hydrogen; C1-3 alkyl optionally substituted by hydroxy, C1-3 alkoxy, cyano, C1-3 alkoxycarbonyl, halogen, amino, C1-3 alkylamino, or di (C1-3 alkyl) amino; or allyl; or propargyl; and one of R2 and R3 is hydrogen and the other is hydroxy, or -NH2.

Numa forma de realização preferida, o 9a-azalido é seleccionado de azitromicina, 4''-epi-azitromicina, 4''-desoxi-4''-aminoazitromicina, e 4''-epi-4''-desoxi-4''-aminoazitromicina.In a preferred embodiment, the 9a-azalide is selected from azithromycin, 4 "-epi-azithromycin, 4" -deoxy-4 "-aminoazithromycin, and 4" -epi-4 "-deoxy-4 ' '-aminoazithromycin.

Noutra forma de realização preferida, a utilização é para tratamento.In another preferred embodiment, the use is for treatment.

Ainda noutra forma de realização preferida, a utilização é para prevenção.In yet another preferred embodiment, the use is for prevention.

Noutra forma de realização preferida, a referida infecção bacteriana é uma infecção respiratória de bovinos ou suinos.In another preferred embodiment, said bacterial infection is a respiratory infection of cattle or swine.

Numa forma de realização particularmente prefe- 6 ΡΕ1011689 rida, o Actinobacillus spp. é Actinobacillus plueropneu-moniae.In a particularly preferred embodiment, Actinobacillus spp. is Actinobacillus plueropneu-moniae.

Ainda noutra forma de realização preferida, a referida infecção bacteriana é uma infecção entérica de bovinos ou suinos.In yet another preferred embodiment, said bacterial infection is an enteric infection of cattle or swine.

Noutra forma de realização preferida, as infec-ções são bovinas.In another preferred embodiment, the infections are bovine.

Ainda noutra forma de realização preferida, as infecções são suínas.In yet another preferred embodiment, the infections are swine.

Noutra forma de realização preferida, o medicamento é para administração parentérica.In another preferred embodiment, the medicament is for parenteral administration.

Numa forma de realização particularmente preferida, a gama de dosagem é de 0,01 mg/kg a 500 mg/kg.In a particularly preferred embodiment, the dosage range is from 0.01 mg / kg to 500 mg / kg.

Noutra forma de realização particularmente preferida, a gama de dosagem é de 0,1 mg/kg a 10 mg/kg.In another particularly preferred embodiment, the dosage range is from 0.1 mg / kg to 10 mg / kg.

Os 9a-azalidos são aqui denominados como derivados de azitromicina, que é 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A. O termo "quantidade terapeuticamente ou profilac-ticamente eficaz" significa uma quantidade de um 9a-azalido que proporciona um nível de actividade antibacteriana no 7 ΡΕ1011689 local alvo da infecção que é suficiente para inibir a bactéria de um modo que permite ao animal hospedeiro ultrapassar ou se proteger da infecção. "Tratamento ou prevenção" significa a utilização do 9a-azalido após ou antes da manifestação dois sinais e sintomas que sugerem uma infecção bacteriana que permita ao animal hospedeiro ultrapassar ou se proteger da infecção. "Infecções bacterianas respiratórias ou entéricas" significa infecções do tracto respiratório ou digestivo para as quais o organismo causador ou o organismo causador provável é susceptivel ao 9a-azalido. Tais organismos incluem, mas não estão limitados, a Haemophilus somnus, Actinobacillus pleuropneumoniae, Mycoplasma spp., Treponema hyodysenteriae. 0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais preparados a partir de ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluindo ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos. Tais ácidos incluem ácido acético, benzenossulfónico, benzóico, canforossulfónico, cítrico, etanossulfónico, fumárico, glucónico, glutâmico, bromí-drico, clorídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanossulfónico, galactárico, nitrico, pamóico, pantoténico, fosfórico, succinico, sulfúrico, tartárico, e p-toluenossulfónico. São particularmente preferidos os ácidos cítrico, bromídrico, clorídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico, e tartárico. 8 ΡΕ10116899a-azalides are referred to herein as azithromycin derivatives, which is 9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A. The term " therapeutically or prophylactically effective amount " means an amount of a 9a-azalide which provides a level of antibacterial activity at the target site of the infection which is sufficient to inhibit the bacterium in a manner that allows the host animal to overcome or protect itself from infection. " Treatment or prevention " means the use of 9a-azalide after or before the onset of two signs and symptoms that suggest a bacterial infection that allows the host animal to overcome or protect itself from infection. " Bacterial respiratory or enteric infections " means infections of the respiratory or digestive tract for which the causative organism or probable causative organism is susceptible to 9a-azalide. Such organisms include, but are not limited to, Haemophilus somnus, Actinobacillus pleuropneumoniae, Mycoplasma spp., Treponema hyodysenteriae. The term " pharmaceutically acceptable salts " refers to salts prepared from non-toxic pharmaceutically acceptable acids including inorganic acids and organic acids. Such acids include acetic, benzenesulfonic, benzoic, camphorsulfonic, citric, ethanesulfonic, fumaric, gluconic, glutamic, hydrobromic, hydrochloric, isethionic, lactic, maleic, malic, mandelic, methanesulfonic, galactaric, nitric, pamoic, pantothenic, phosphoric, succinic, sulfuric, tartaric, and p-toluenesulfonic acids. Particularly preferred are citric, hydrobromic, hydrochloric, maleic, phosphoric, sulfuric, and tartaric acids. 8 ΡΕ1011689

Os 9a-azalidos são ou compostos conhecidos, tais como aqueles apresentados nas patentes ou nos pedidos de patente publicados aqui citados acima, ou podem ser preparados a partir de materiais de partida facilmente disponíveis utilizando métodos de síntese química convencionais.9a-azalides are either known compounds, such as those disclosed in the patents or the published patent applications cited above, or may be prepared from readily available starting materials using conventional chemical synthesis methods.

Os 9a-azalidos podem ser administrados a um hospedeiro que necessite de tratamento, ou de prevenção da doença bacteriana respiratória ou entérica de um modo similar ao utilizado para outros agentes antibacterianos; por exemplo, os 9a-azalidos podem ser administrados de forma parentérica, oral, tópica ou rectal. A dosagem a ser administrada varia de acordo com o composto utilizado em particular, o organismo infeccioso envolvido, o hospedeiro particular, a gravidade da doença, o estado físico do hospedeiro, e a via seleccionada de administração; a dosagem particular pode ser facilmente determinada por um perito na técnica. Para o tratamento de doenças bacterianas, a dosagem oral pode variar de 1 mg/kg a 1000 mg/kg; e a dosagem parentérica pode variar de 0,01 mg/kg a 500 mg/kg. Os 9a-azalidos da presente invenção são preferentemente administrados de forma parentérica numa dosagem com uma gama de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg.9a-azalides may be administered to a host in need of treatment, or prevention of bacterial respiratory or enteral disease in a manner similar to that used for other antibacterial agents; for example, 9a-azalides may be administered parenterally, orally, topically or rectally. The dosage to be administered varies according to the particular compound used, the infectious organism involved, the particular host, the severity of the disease, the physical state of the host, and the selected route of administration; the particular dosage can be readily determined by one skilled in the art. For the treatment of bacterial diseases, the oral dosage may range from 1 mg / kg to 1000 mg / kg; and the parenteral dosage may range from 0.01 mg / kg to 500 mg / kg. The 9α-azalides of the present invention are preferably administered parenterally at a dosage in the range of about 0.1 to about 10 mg / kg.

Os 9a-azalidos são preferentemente utilizados numa composição farmacêutica compreendendo o ingrediente ΡΕ1011689 activo e um veículo inerte farmaceuticamente aceitável. As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem um 9a-azalido como ingrediente activo, e podem também conter um veículo farmaceuticamente aceitável e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos. As formulações incluem composições adequadas para administrações oral, rectal, tópica e parentérica (incluinto subcutânea, intramuscular, e intravenosa), apesar da via mais adequada num determinado caso depender do hospediero particular, e da natureza e gravidade da condição para a qual o ingrediente activo está a ser administrado. As composições farmacêuticas podem ser convenientemente apresentadas em forma de dose única e preparadas por qualquer dos métodos bem conhecidos na técnica farmacêutica.9a-azalides are preferably used in a pharmaceutical composition comprising the active ingredient ΡΕ 1011689 and a pharmaceutically acceptable inert carrier. The pharmaceutical compositions of the present invention comprise a 9a-azalide as the active ingredient, and may also contain a pharmaceutically acceptable carrier and optionally other therapeutic ingredients. The formulations include compositions suitable for oral, rectal, topical and parenteral (including subcutaneous, intramuscular, and intravenous) administrations, although the most suitable route in a particular case depends on the particular host, and the nature and severity of the condition for which the active ingredient is being administered. The pharmaceutical compositions may conveniently be presented in single dose form and prepared by any of the methods well known in the pharmaceutical art.

Em utilização prática, o 9a-azalido pode ser combinado como ingrediente activo numa mistura intima com um veículo farmacêutico de acordo com técnicas de formulação farmacêutica convencionais. 0 veículo pode tomar uma grande variedade de formas dependendo da forma da preparação desejada para administração, por exemplo, oral ou parentérica (incluindo intravenosa, intramuscular, e subcutânea) ; preferindo-se geralmente a administração parentérica .In practical use, 9a-azalide may be combined as an active ingredient in an intimate admixture with a pharmaceutical carrier according to standard pharmaceutical formulation techniques. The carrier may take a wide variety of forms depending on the form of the preparation desired for administration, for example, oral or parenteral (including intravenous, intramuscular, and subcutaneous); parenteral administration is generally preferred.

Na preparação das composições para forma de dosagem oral, pode ser utilizado qualquer dos meios farmacêuticos convencionais. Por exemplo, no caso de 10 ΡΕ1011689 preparações líquidas orais tais como suspensões, elixires e soluções podem usar-se água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes e agentes corantes; ou no caso de preparações orais sólidas tais como pós, cápsulas e comprimidos, podem ser incluídos veículos tais como amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes e agentes desintegrantes. Devido à sua facilidade de administração, os comprimidos e as cápsulas representam a forma de unidade de dosagem oral mais vantajosa em cujo caso são obviamente utilizados veículos farmacêuticos sólidos. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos através de técnicas aquosas ou não aquosas convencionais. Além das formas de dosagem comuns apresentadas acima, os 9a-azalidos podem também ser administrados através de métodos de libertação controlada e/ou por dispositivos de administração.In preparing the compositions for oral dosage form, any of the conventional pharmaceutical media may be used. For example, in the case of oral liquid preparations such as suspensions, elixirs and solutions, water, glycols, oils, alcohols, flavoring agents, preservatives and coloring agents may be used; or in the case of solid oral preparations such as powders, capsules and tablets, carriers such as starches, sugars, microcrystalline cellulose, diluents, granulating agents, lubricants, binders and disintegrating agents may be included. Because of their ease of administration, tablets and capsules represent the most advantageous oral dosage unit form in which case solid pharmaceutical carriers are obviously used. If desired, the tablets may be coated by standard aqueous or non-aqueous techniques. In addition to the common dosage forms presented above, 9a-azalides may also be administered by controlled release methods and / or by delivery devices.

As composições farmacêuticas da presente invenção adequadas para administração oral podem se apresentar como unidades discretas tais como cápsulas, pílulas ou comprimidos contendo cada um uma quantidade predeterminada do ingrediente activo, na forma de pó ou grânulos ou como uma solução ou uma suspensão num líquido aquoso, um líquido não aquoso, uma emulsão de um óleo em água. Tais composições podem ser preparadas por qualquer um dos métodos de farmácia, mas todos os métodos incluem o passo de associação do ingrediente activo com o veículo que constitui um 11 ΡΕ1011689 ou mais ingredientes necessários. Em geral, as composições são preparadas através da adição mistura uniforme e intima do ingrediente activo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos, e então, se necessário, preparar o produto na apresentação desejada. Por exemplo, um comprimido pode ser preparado por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos podem ser preparados por compressão, numa máquina adequada, do ingrediente activo numa forma livre tal como em pó ou em grânulos, opcionalmente misturado com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte, agente dispersante ou tensioactivo. Os comprimidos moldados podem ser preparados por moldagem numa máquina adequada, de uma mistura do composto em pó humedecido com um diluente líquido inerte. Desejavelmente, cada comprimido contém de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg do ingrediente activo e cada pílula ou cápsula contém de cerca de 1 a cerca de 500 mg do ingrediente activo.Pharmaceutical compositions of the present invention suitable for oral administration may be presented as discrete units such as capsules, pills or tablets each containing a predetermined amount of the active ingredient in the form of a powder or granules or as a solution or a suspension in an aqueous liquid, a non-aqueous liquid, an emulsion of an oil in water. Such compositions may be prepared by any of the methods of pharmacy, but all methods include the step of combining the active ingredient with the carrier which constitutes a necessary ingredient (s). In general, the compositions are prepared by adding even and intimate admixture of the active ingredient with liquid carriers or finely divided solid carriers or both, and then, if necessary, preparing the product in the desired embodiment. For example, a tablet may be prepared by compression or molding, optionally with one or more accessory ingredients. The tablets may be prepared by compression in a suitable machine of the active ingredient in a free form such as in powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent, dispersing agent or surfactant. Molded tablets may be prepared by molding in a suitable machine a mixture of the powdered compound moistened with an inert liquid diluent. Desirably, each tablet contains from about 1 mg to about 500 mg of the active ingredient and each pill or capsule contains from about 1 to about 500 mg of the active ingredient.

As composições farmacêuticas da presente invenção adequadas para administração parentérica podem ser preparadas como soluções ou suspensões destes compostos activos em água adequadamente misturada com um surfactante tal como hidroxipropilcelulose. Podem também ser preparadas dispersões em glicerol, polietilenoglicóis líquidos, e suas misturas em óleos. Sob condições convencionais de armazenamento e de utilização, estas preparações contêm um conservante para evitar o crescimento de microrganismos. 12 ΡΕ1011689Pharmaceutical compositions of the present invention suitable for parenteral administration may be prepared as solutions or suspensions of these active compounds in water suitably mixed with a surfactant such as hydroxypropylcellulose. Dispersions may also be made in glycerol, liquid polyethylene glycols, and mixtures thereof in oils. Under conventional conditions of storage and use, these preparations contain a preservative to prevent the growth of microorganisms. 12 ΡΕ1011689

As formas farmacêuticas adequadas para utilização injectável incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para preparação extemporânea de soluções ou dispersões estéreis injectáveis. Em todos os casos, a forma deve ser estável sob as condições de fabrico e armazenamento e deve ser protegida da acção contaminante de microrganismos tais como bactérias e fungos. 0 veiculo pode ser um solvente ou um meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, um poliol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol e polietilenoglicol liquido), misturas adequadas destes, e óleos vegetais.Pharmaceutical forms suitable for injectable use include sterile aqueous solutions or dispersions and sterile powders for the extemporaneous preparation of sterile injectable solutions or dispersions. In all cases, the form must be stable under the conditions of manufacture and storage and must be protected from the contaminating action of micro-organisms such as bacteria and fungi. The carrier may be a solvent or dispersion medium containing, for example, water, ethanol, a polyol (e.g., glycerol, propylene glycol and liquid polyethylene glycol), suitable mixtures thereof, and vegetable oils.

Formulações tópicas adequadas incluem dispositivos transdérmicos, aerossóis, cremes, unguentos, loções e pós pulverulentos. Estas formulações podem ser preparadas através de métodos convencionais contendo o ingrediente activo. Para efeitos de ilustração, um creme ou unguento é preparado através da mistura de quantidades suficientes de material hidrofilico e água, contendo de cerca de 5-10% em peso do composto, em quantidades suficientes para produzir um creme ou unguento com a consistência desejada.Suitable topical formulations include transdermal devices, aerosols, creams, ointments, lotions and powder powders. These formulations may be prepared by conventional methods containing the active ingredient. For illustration, a cream or ointment is prepared by mixing sufficient amounts of hydrophilic material and water containing about 5-10% by weight of the compound in amounts sufficient to produce a cream or ointment of the desired consistency.

Composições farmacêuticas adequadas para administração rectal nas quais o veiculo é um sólido são mais preferentemente apresentadas na forma de doses unitárias em supositórios. Veículos adequados incluem manteiga de cacau e outros materiais correntemente utilizados na técnica, e os supositórios podem ser convenientemente formados através da adição e mistura da combinação com o(s) veículos(s) 13 ΡΕ1011689 amolecido(s) ou derretido(s) seguida do arrefecimento e moldagem.Pharmaceutical compositions suitable for rectal administration in which the carrier is a solid are most preferably presented in the form of unit doses in suppositories. Suitable carriers include cocoa butter and other materials commonly used in the art, and the suppositories may conveniently be formed by adding and mixing the combination with the softened or melted carrier (s) 13 ΡΕ1011689 followed by the cooling and molding.

Deve entender-se que além dos ingredientes que servem de veículos acima mencionados, as formulações farmacêuticas descritas acima podem incluir, se apropriado, um ou mais ingredientes veículos tais como diluentes, tampões, agentes aromatizantes, aglutinantes, agentes tensio-activos, espessantes, lubrificantes e conservantes (incluindo antioxidantes), e substâncias incluídas com o objectivo de tornar a formulação isotónica em relação ao sangue do paciente.It will be understood that in addition to the above-mentioned carrier ingredients, the pharmaceutical formulations described above may include, if appropriate, one or more carrier ingredients such as diluents, buffers, flavoring agents, binders, surfactants, thickeners, lubricants and preservatives (including antioxidants), and substances included for the purpose of rendering the formulation isotonic relative to the patient's blood.

Podem também ser preparadas composições contendo um 9a-azalido numa forma de pó ou líquido concentrado. De acordo com a prática de formulação veterinária convencional, excipientes solúveis em água convencionais, tais como lactose ou sacarose, podem ser incorporados nos pós de modo a melhorar as suas propriedades físicas. Assim, pós particularmente aceitáveis desta invenção compreendem 50 a 100% p/p, e preferentemente 60 a 80% p/p da combinação e 0 a 50% p/p e preferentemente 20 a 40% p/p de excipientes veterinários convencionais. Estes pós podem ser ou adicionados a rações animais, por exemplo por meio de uma pré-mistura intermédia, ou diluídos em água para bebida do animal.Compositions containing a 9a-azalide in powder or liquid concentrate form may also be prepared. In accordance with the practice of conventional veterinary formulation, conventional water soluble excipients, such as lactose or sucrose, may be incorporated into the powders in order to improve their physical properties. Thus, particularly acceptable powders of this invention comprise 50 to 100% w / w, and preferably 60 to 80% w / w of the combination and 0 to 50% w / w and preferably 20 to 40% w / w of conventional veterinary excipients. These powders may be either added to animal feed, for example by means of an intermediate premix, or diluted in drinking water from the animal.

Os concentrados líquidos da invenção contêm adequadamente uma combinação de compostos solúvel em água e 14 ΡΕ1011689 pode opcionalmente incluir um solvente miscivel com água aceitável em veterinária, por exemplo, polietilenoglicol, propilenoglicol, glicerol, glicerol formal ou um destes solventes misturado com até 30% v/v de etanol. Os concentrados líquidos podem ser administrados à água para bebida do animal. A composição farmacêutica contendo o 9a-azalido pode opcionalmente conter um segundo ingrediente activo, um componente biológico tal como um antigénio, ou um suplemento dietético tais como minerais ou vitaminas. Os ingredientes activos podem incluir imunomoduladores tais como interferão, interleucinas e outras quimiocinas, anti-inflamatórios não esteróides tais como derivados do ácido propiónico (por exemplo, ibuprofeno, cetoprofeno, napro-xeno, benoxaprofeno, carprofeno), derivados do ácido acético (por exemplo, acemetacina, alclofenac, clidanac, diclo-fenac, fenclofenac, ácido fenclózico, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxepinac, sulindac, tiopinac, tolmetina, zidome-tacina, e zomepirac), derivados de ácido fenâmico (por exemplo, ácido flufenâmico, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, ácido niflúmico e ácido tolfenâmico), ácidos bifenilcarboxílicos (por exemplo, diflufenisal, flufe-nisal), e inibidores da ciclo-oxigenase 2 (COX-2), e agentes antiparasitários tais como a avermectina, iver-mectinas, milbemicinas, levamisole, benzimidazoles, piran-tel/morantel. Agentes biológicos podem ser vacinas correntemente utilizadas na indústria da criação de gado 15 ΡΕ1011689 contra rinotraqueíte infecciosa bovina, vírus da diarreia bovina, vírus respiratório sincitial, parainfluenza, gastrenterite transmissível, síndroma reprodutiva e respiratória dos suínos, rotavírus e coronavírus.The liquid concentrates of the invention suitably contain a water-soluble compound combination and may optionally include a water miscible solvent in veterinary acceptable, for example, polyethylene glycol, propylene glycol, glycerol, glycerol formal or one of these solvents mixed with up to 30% v / v ethanol. The liquid concentrates may be administered to drinking water of the animal. The pharmaceutical composition containing 9a-azalide may optionally contain a second active ingredient, a biological component such as an antigen, or a dietary supplement such as minerals or vitamins. The active ingredients may include immunomodulators such as interferon, interleukins and other chemokines, non-steroidal anti-inflammatories such as propionic acid derivatives (e.g., ibuprofen, ketoprofen, naproxene, benoxaprofen, carprofen), acetic acid derivatives , acemetacin, alclofenac, clidanac, diclo-fenac, fenclofenac, phenolic acid, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxepinac, sulindac, thiopinac, tolmetin, zidometacine, and zomepirac), phenamic acid derivatives (for example flufenamic acid, meclofenamic acid, mefenamic acid, niflumic acid and tolfenamic acid), biphenylcarboxylic acids (e.g., diflufenisal, flufenisal), and cyclooxygenase 2 (COX-2) inhibitors, and antiparasitic agents such as avermectin, ivermethins, milbemycins, levamisole, benzimidazoles, pyran-tel / morantel. Biological agents may be vaccines commonly used in the livestock industry 15 ΡΕ1011689 against infectious bovine rhinotracheitis, bovine diarrhea virus, respiratory syncytial virus, parainfluenza, transmissible gastroenteritis, swine reproductive and respiratory syndrome, rotavirus and coronavirus.

Os suplementos dietéticos podem ser vitaminas, ferro e selénio.Dietary supplements can be vitamins, iron and selenium.

Os seguintes exemplos são apresentados para ilustrar de modo mais completo a presente invenção. ACTIVIDADE IN VITRO DOS 9a-azalidosThe following examples are presented to more fully illustrate the present invention. IN VITRO ACTIVITY OF 9a-azalides

Foi determinada a actividade antibacteriana de 9a-azalidos representativos contra um conjunto de pato-génios veterinários pelo método da concentração inibitória mínima (CIM) bem conhecido na técnica. Tal é realizado através da preparação de uma série de tubos de cultura, cada um contendo um meio com uma concentração diferente de agente antimicrobiano, e inoculando todos os tubos com o mesmo organismo. A concentração mais baixa de agente que previne completamente o aparecimento de turbidez é anotada, e a esta concentração denomina-se a CIM. A gama de actividade antibacteriana de azitro-micina e 4''-desoxi-4''-aminoazitromicina contra organismos veterinários chave é resumida abaixo: ΡΕ1011689The antibacterial activity of representative 9a-azalides against a set of veterinary pathogens was determined by the Minimum Inhibitory Concentration (MIC) method well known in the art. This is accomplished by preparing a series of culture tubes, each containing a medium with a different concentration of antimicrobial agent, and inoculating all tubes with the same organism. The lowest concentration of agent that completely prevents the onset of turbidity is noted, and at this concentration is called the MIC. The range of antibacterial activity of azithromycin and 4 "-deoxy-4" -aminoazithromycin against key veterinary organisms is summarized below: ΡΕ1011689

Organismo Gama de CIM (gg/ml) P. haemolytica 0,125-0,5 P. multocida 0,125-2 H. somnus 0,062-0,25 A. pleuropneumoniae 0,062-0,5 E. coli 0,5-16 Salmonella spp. 1-16Organism CIM Range (g / ml) P. haemolytica 0.125-0.5 P. multocida 0.125-2 H. somnus 0.062-0.25 A. pleuropneumoniae 0.062-0.5 E. coli 0.5-16 Salmonella spp. 1-16

Lisboa, 2 de Março de 2007Lisbon, March 2, 2007

Claims

Use of a therapeutically or prophylactically effective amount of a 9a-azalide for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a bacterial respiratory infection in cattle or pigs caused by Actinobacillus spp., Haemophilus somnus or Mycoplasma spp. or an enteric infection caused by Treponema hyodysenteriae in farm animals, wherein 9a-azalide has the formula I:

or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable metal complex thereof, wherein said metal is selected from the group consisting of copper, zinc, cobalt, nickel and cadmium; wherein R 2 is hydrogen; C1-3 alkyl optionally substituted by hydroxy, C1-3 alkoxy, cyano, C1-3 alkoxycarbonyl, halogen, amino, C1-3 alkylamino, or di (C1-3 alkyl) amino; or allyl; or propargyl; and one of R2 and R3 is hydrogen and the other is hydroxy, or -NH2.

The use according to claim 1, wherein the 9a-azalide is selected from azithromycin, 4 "-epi-azithromycin, 4" -deoxy-4 "-aminoazithromycin, and 4" -epi-4 ' '-deoxy-4 " -aminoazithromycin.

Use according to claim 1 or 2 for treatment.

Use according to claim 1 or 2 for prevention.

Use according to any preceding claim, wherein said bacterial infection is a respiratory infection of bovine or swine.

Use according to claim 5, wherein Actinobacillus spp. is Actinobacillus pluero-pneumoniae. 3 ΡΕ1011689

Use according to any one of claims 1 to 4, wherein said bacterial infection is an enteric infection of cattle or swine.

Use according to any preceding claim, wherein the infections are bovine.

Use according to any one of claims 1 to 7, wherein the infections are porcine.

Use according to any preceding claim, wherein the medicament is for parenteral administration.

Use according to claim 10, wherein the dosage range is from 0.01 mg / kg to 500 mg / kg.

Use according to claim 11, wherein the dosage range is from 0.1 mg / kg to 10 mg / kg. Lisbon, March 2, 2007