PT101035A

PT101035A - PROCESS FOR THE PREPARATION OF DERIVATIVES CONTAINING CONDENSED RINGS WITH IMIDAZOLE

Info

Publication number: PT101035A
Application number: PT101035A
Authority: PT
Inventors: Mario Pinza; Carlo Farina; Carlo Parini; Nicoletta Cornaggia; Ugo Claudio Pfeiffer
Original assignee: Smithkline Beecham Farma
Priority date: 1991-11-07
Filing date: 1992-11-05
Publication date: 1994-02-28
Also published as: WO1993009120A1; MX9206364A; ZA928525B; EP0611371A1; AU2894392A; GB9123641D0

Description

O presente invento refere-se a um processo para a preparação de determinados derivados de imidazole fundidos e em particular a um processo para a preparação de derivados de imidazole fundidos quirais. 0 Pedido de Patente Europeia, Publicação N2 0.335.483 divulga determinados derivados de imidazole fundidos de fórmula (A):The present invention relates to a process for the preparation of certain fused imidazole derivatives and in particular to a process for the preparation of chiral fused imidazole derivatives. European Patent Application, Publication No. 0,335,483 discloses certain fused imidazole derivatives of formula (A):

em que,on what,

Ra é hidrogénio, alquilo C^_4, CHR^C0NHRe ou CHR^COORe, em que R^ © » · ·Ra is hydrogen, C1-4 alkyl, CHR3COOH or CHR3COORe, wherein R1, R2, R3,

e R são cada um hidrogénio ou alquilo Cand R 2 are each hydrogen or C

Rb é hidrogénio, alquilo ou qualquer resíduo Rb de um aminoRb is hydrogen, alkyl, or any Rb residue of an amino

ácido RbCH(NH2)C00H RC é hidrogénio, alquilo , C0NH2 ou CO^R^, em que R^ é hidrogénio ou alquilo C1_4; e m é 2, 3 ou 4. A PE 0.335.483 divulga um processo para a preparação dos compostos de fórmula (A) que envolve: a) quer a reacção de um composto de fórmula (B) com um composto de fórmula (C): 4R 2 is hydrogen, alkyl, CO 2 NH 2 or CO 2 R 3, wherein R 4 is hydrogen or C 1-4 alkyl; (A) which comprises: a) either reacting a compound of formula (B) with a compound of formula (C) wherein R 1, R 2, R 3, : 4

CHCONHR3 1 COR' J 1 « NHR (CH2)m | 1 i co2r (B) (C)CHCONHR3 1 COR 'J 1' NHR (CH 2) m | (B) (C)

cl }D ' C em que R , R , R em são como definidos em relação à formula cr h, (A), R9 é hidrogénio e Rn é hidrogénio, alquilo ou benzilo; b) quer a ciclização de um composto de fórmula (D):(A), R 9 is hydrogen and R 11 is hydrogen, alkyl or benzyl; b) or cyclizing a compound of formula (D):

â }d c em que R , R , R em são como definidos em relação à formula cí h (A) , R9 e Rn são como definidos em relação às fórmulas (B) e (C) .â € ƒâ € ƒâ € ƒâ € ƒâ € ƒâ € ƒâ € ƒâ € ƒâ € ƒâ € ƒâ € ƒâ € ƒâ € ƒâ € ƒâ € ƒâ € ƒâ € ƒâ € ƒâ € ƒâ € ƒâ € ƒâ € ƒ (R)

Os compostos de fórmula (A) são divulgados na PE 0.335.483 como possuindo actividade como reagentes nootrópicos. A PE 0.335.483 também divulga que os cçmpostos de fórmula (A) podem conter um ou mais átomos de carbono quirais. Em especial, note-se que o átomo de carbono da cabeça de ponte de fórmula (A) é também um átomo de carbono quiral.Compounds of formula (A) are disclosed in EP 0,335,483 as having activity as nootropic reactants. EP 0 355 483 also discloses that compounds of formula (A) may contain one or more chiral carbon atoms. In particular, note that the carbon atom of the bridgehead of formula (A) is also a chiral carbon atom.

Descobriu-se agora um processo que facilita a preparação de determinados compostos de fórmula (A) e, em particular, que facilita a preparação de isõmeros õpticos individuais destes 5A process has now been found which facilitates the preparation of certain compounds of formula (A) and, in particular, facilitates the preparation of the individual optical isomers of these compounds

*k *· ·\ O compostos nos quais o átomo de carbono é o carbono da cabeça de ponte.Compounds in which the carbon atom is the carbon of the bridgehead.

Deste modo, o presente invento proporciona um processo para a preparação de compostos de fórmula (I):Accordingly, the present invention provides a process for the preparation of compounds of formula (I):

Rl (CH. 2 nR 1 (CH 2 n

-rV 0 -Ν r2 α) em que 1 . . . 3 4 3 4 R representa hidrogénio, alquilo C1_., CHR CONHR ou CHR COOR , 3 4 14 . em que R e R representam cada um independentemente hidrogénio ou alquilo C1_4; R representa hidrogénio ou alquilo e n é um inteiro 2, 3 ou 4; o qual compreende a ciclização de um composto de fórmula (II):-rV 0 -Ν r 2 α) wherein 1. . . R 2 represents hydrogen, C 1-6 alkyl, CHR CONHR or CHR COOR, 344. wherein R1 and R2 each independently represent hydrogen or C1-4 alkyl; R 2 represents hydrogen or alkyl and n is an integer 2, 3 or 4; which comprises cyclizing a compound of formula (II):

HH

(II) 2 . . em que R e n são como definidos para a fórmula (I); Rr represen- 7 7 ta hidrogénio ou um grupo COOR , em que R é um grupo alquilo C , ou um grupo benzilo; e R representa um grupo hidróxi ou um ** ^ g g grupo OR f em que R representa alquilo ou um grupo benzilo; e subsequentemente, na medida do necessário, a realização das seguintes etapas: i) remoção de qualquer grupo de protecção? e'' ii) conversão de um composto de fórmula (I) num outro composto de fórmula (I).(II) 2. . wherein R 1 and n are as defined for formula (I); R6 represents hydrogen or a COOR group, wherein R is a C1-4 alkyl group or a benzyl group; and R represents a hydroxy group or an OR group wherein R is alkyl or a benzyl group; and subsequently, as necessary, to carry out the following steps: i) removal of any protecting group; and ii) converting a compound of formula (I) into another compound of formula (I).

Convenientemente, a ciclização é efectuada por um reagente de ciclização.Conveniently, the cyclization is effected by a cyclization reagent.

Em determinadas circunstâncias, a ciclização do composto de fórmula (II) pode proporcionar um composto de fórmula (III): 10Under certain circumstances, cyclization of the compound of formula (II) may provide a compound of formula (III):

CO.RCOLOR

N (CH )_ 2 n •N- (III) R2 2 . . io - em que R e n são como definidos em relação à fórmula (I) e R e 7 7 . . um grupo alquilo c^_g ou um grupo OR , em que R e como definido em relação à fórmula (II); o composto de fórmula (III) pode então ser convertido num composto de fórmula (I), em que R1 é H, por hidrogenólise ou por hidrólise, podendo o composto resultante de fórmula (I) ser subsequentemente convertido noutros compostos de fórmula (I), se necessário. 0 composto (III) é geralmente proporcionado quando o reagente de ciclização é um anidrido carboxílico.N (CH 2) 2 n • N- (III) R 2. . wherein R 1 and n are as defined in relation to formula (I) and R 7,7. . a C1-6 alkyl group or an OR group, wherein R2 is as defined in relation to formula (II); the compound of formula (III) may then be converted to a compound of formula (I), wherein R 1 is H, hydrogenolysis or hydrolysis, the resulting compound of formula (I) , if necessary. The compound (III) is generally provided when the cyclization reagent is a carboxylic anhydride.

Deste modo, o presente invento, de acordo com um aspecto particular, proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula (I), o qual compreende a hidrogenólise ou a hidrólise de um composto com a fórmula definida anteriormente (III); e subsequentemente, se necessário, a conversão do composto 1 _ θ' resultante de fórmula (I), em que R é H, ^num outro composto de fórmula (I). gAccordingly, the present invention, according to a particular aspect, provides a process for the preparation of a compound of formula (I), which comprises hydrogenolysis or hydrolysis of a compound of the above defined formula (III); and thereafter, if necessary, converting the resulting compound 1θ of formula (I), wherein R 2 is H, in another compound of formula (I). g

Quando R é OH, a ciclização de um composto de fórmula (II) é convenientemente efectuada sob condições de ciclização de desidratação, de preferência na presença de um reagente de ciclização de desidratação.When R is OH, cyclization of a compound of formula (II) is conveniently effected under dehydration cyclization conditions, preferably in the presence of a dehydration cyclization reagent.

Os. reagentes de ciclização de desidratação adequados incluem diciclohexilcarbodiimida ou anidrido carboxílico, tal como anidrido acético.The. Suitable dehydration cyclisation reagents include dicyclohexylcarbodiimide or carboxylic anhydride, such as acetic anhydride.

Quando o reagente é a diciclohexilcarbodiimida, a reacção é de preferência efectuada na presença de uma base orgânica tal como trietilamina, em qualquer solvente adequado, tal como acetonitrilo, a qualquer temperatura conveniente, proporcionando-se uma velocidade adequada de formação do produto requerido, convenientemente à temperatura ambiente.When the reactant is dicyclohexylcarbodiimide, the reaction is preferably carried out in the presence of an organic base such as triethylamine, in any suitable solvent, such as acetonitrile, at any convenient temperature, providing a suitable rate of formation of the required product, conveniently at room temperature.

Quando o reagente é anidrido carboxílico tal como anidrido acético, a reacção pode ser efectuada em qualquer solvente adequado, mas convenientemente pode-se empregar anidrido acético como próprio solvente, e a qualquer temperatura conveniente que proporcione uma velocidade adequada de formação do produto, adequadamente à temperatura de refluxo do solvente e de preferência na presença de acetato de sódio anidro.When the reagent is carboxylic anhydride such as acetic anhydride, the reaction may be carried out in any suitable solvent, but acetic anhydride may conveniently be employed as the solvent itself, and at any convenient temperature which provides a suitable rate of product formation, suitably at reflux temperature of the solvent and preferably in the presence of anhydrous sodium acetate.

Meios adequados para a hidrogenólise de qualquer composto de fórmula (III) podem ser técnicas de hidrogenólise catalíticas convencionais. Meios adequados para a hidrólise de qualquer composto podem ser técnicas de hidrólise convencionais, tais como hidrólise ácida suave, por exemplo por utilização de resina ácida tal como Amberlite IR 120.Suitable means for the hydrogenolysis of any compound of formula (III) may be conventional catalytic hydrogenolysis techniques. Suitable means for the hydrolysis of any compound may be conventional hydrolysis techniques, such as mild acid hydrolysis, for example by the use of acidic resin such as Amberlite IR 120.

nV 6 'nV 6 '

Quando R é um grupo ORg, a cicliza^Sa.>e de preferência efectuada por utilização de uma base forte tal como n-butil lítio ou t-butóxido de potássio. A ciclização de um composto de fórmula (II), em que R6 g é um grupo OR , pode ser efectuada adequadamente num solvente aprótico, tal como tetraidrofurano ou tolueno: por exemplo, quando t-butóxido de potássio é uma base forte, a reacção é convenientemente efectuada em tolueno, a temperaturas ambientes; quando n-butil lítio é a base forte, a reacção é convenientemente efectuada em tetraidrofurano a uma temperatura que varia entre a ambiente e uma temperatura inferior, geralmente a uma temperatura entre -80 e -30°C, por entre -70 e -65°C.When R 2 is an OR 2 group, the cyclization is preferably carried out by use of a strong base such as n-butyllithium or potassium t-butoxide. Cyclization of a compound of formula (II), wherein R 6g is an OR group, may suitably be carried out in an aprotic solvent such as tetrahydrofuran or toluene: for example, when potassium t-butoxide is a strong base, the reaction is conveniently effected in toluene at ambient temperatures; when n-butyl lithium is the strong base, the reaction is conveniently effected in tetrahydrofuran at a temperature ranging from ambient to below, generally at -80 to -30 ° C, between -70 and -65 ° C.

Um composto com a fórmula (II) atrás definida pode ser preparado por reacção de um composto de fórmula (IV):A compound of formula (II) defined above may be prepared by reacting a compound of formula (IV):

N. -co.nh 2 (IV) CO ,R6 r2(IV) CO, R6 R2

-NH 2' seguintes etapas facultativas: em que R , R° e n são como definidos em relação à fórmula (II), com um reagente capaz de converter um grupo -C0.NH2 num grupo e a seguir, se requerido, por realização de uma ou mais das i) protecção e a seguir, se necessário, desprotecção de qualquer grupo; . . 5 li) conversão de um composto, em que R e H, num composto em que 5 7 7 R ê COOR , em que R é como definido em relação à fórmula (II); e grupo ... _ 6 -'8 ui) conversão de qualquer grupo R que repreaenta^R num R que representa hidrõxi.(II), with a reagent capable of converting a -CO.NH 2 group into a group and thereafter, if required, by carrying out the following steps: wherein R 1 and R 2 are as defined in relation to formula one or more of the i) protection and, if necessary, deprotection of any group; . . (Ii) converting a compound, wherein R 1 and H, into a compound in which R 2 is COOR, wherein R 2 is as defined in relation to formula (II); and ??????????????????????????????????

Reagentes adequados capazes de converter um grupo -CO.NH2 num grupo -NH2 podem ser bis(trifluoroacetóxi)iodobenzeno ou uma fonte de iões de hipoclorito, tal como hipoclorito de sódio.Suitable reagents capable of converting a -CO.NH2 group to an -NH2 group may be bis (trifluoroacetoxy) iodobenzene or a source of hypochlorite ions, such as sodium hypochlorite.

As condições para a reacção entre o composto de fórmula (IV) e o reagente capaz de converter um grupo -CO.NH2 num grupo -NH2 dependerá evidentemente do reagente particular empregue, mas de uma maneira geral, empregar-se-ão as condições convencionais apropriadas para o reagente particular escolhido: quando o reagente é o bis(trifluoroacetóxi)iodobenzeno, a reacção é efectuada em qualquer solvente adequado, tal como acetonitrilo aquoso, de preferência numa atmosfera inerte tal como azoto, a qualquer temperatura conveniente que proporcione uma taxa adequada de formação do produto desejado, convenientemente a uma temperatura entre a temperatura ambiente e uma temperatura inferior, por exemplo na gama de 0-5°C; quando o reagente é uma fonte de iões de hipoclorito, tal como hipoclorito de sódio, a reacção é efectuada em qualquer solvente adequado, geralmente num solvente aquoso, convenientemente água, a qualquer temperatura conveniente que proporcione uma taxa adequada de formação do produto requerido, tal como entre 0 e 100°C, geralmente dentre 0°C e a temperatura ambiente, por exemplo 0 a 5°C; a reacção do hipoclorito de sódio é de preferência efectuada na presença de hidróxido de sódio. 5 - A conversão de um composto em que R e H num composto 5 7 . . em que R é COOR pode ser efectuada por utilização de procedimentos químicos convencionais, por exemplo a conversão de um 5 5^7^ composto, em que R é H, num composto em que R e COOR e 10The conditions for the reaction between the compound of formula (IV) and the reagent capable of converting a -CO.NH.sub.2 group into an -NH 2 group will obviously depend on the particular reagent employed, but in general, the conventional conditions suitable for the particular reagent chosen: When the reagent is bis (trifluoroacetoxy) iodobenzene, the reaction is carried out in any suitable solvent, such as aqueous acetonitrile, preferably in an inert atmosphere such as nitrogen, at any convenient temperature providing an appropriate rate forming the desired product, conveniently at a temperature between room temperature and a lower temperature, for example in the range of 0-5Â ° C; when the reagent is a source of hypochlorite ions, such as sodium hypochlorite, the reaction is carried out in any suitable solvent, generally in an aqueous solvent, suitably water, at any convenient temperature which provides a suitable rate of formation of the required product, such as such as from 0 to 100 ° C, generally from 0 ° C to room temperature, for example 0 to 5 ° C; the sodium hypochlorite reaction is preferably carried out in the presence of sodium hydroxide. The conversion of a compound wherein R and H are in a compound of the formula: . wherein R @ 3 is COOR may be effected by use of conventional chemical procedures, for example the conversion of a compound, wherein R @ 3 is H, into a compound wherein R @ 1 and COOR are

proporcionada por tratamento do composto ?apropriado com um composto de fórmula (V): X-CO. OR7 (V) 7 em que R é como definido em relação à fórmula (II) e X representa um grupo de partida, tal como um átomo de halogénio, por exemplo um átomo de cloro. Geralmente, o composto apropriado está presente na forma de sal, por exemplo na forma do sal de metal alcalino, tal como a forma do sal de sódio, preparada por tratamento do composto apropriado com uma base, por exemplo um hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sódio. A reacção entre o composto apropriado e o composto de fórmula (V) pode ser efectuada em qualquer solvente adequado, geralmente num solvente aquoso, convenientemente água, a uma temperatura baixa a média, geralmente na gama de 0 a +40°C, adequadamente entre 0 e 5°C ou entre 5 e a temperatura ambiente. 6 8 A conversão de qualquer grupo R que represente OR num grupo R que represente hidróxi pode ser efectuada por utilização do processo convencional apropriado, por exemplo por utilização de métodos de hidrólise convencionais, por exemplo, tratamento com hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sódio.provided by treatment of the appropriate compound with a compound of formula (V): X-CO. (V) wherein R is as defined in relation to formula (II) and X represents a leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine atom. Generally, the appropriate compound is present in the salt form, for example in the form of the alkali metal salt, such as the sodium salt form, prepared by treating the appropriate compound with a base, for example an alkali metal hydroxide, such as such as sodium hydroxide. The reaction between the appropriate compound and the compound of formula (V) may be carried out in any suitable solvent, generally in an aqueous solvent, suitably water, at a low to medium temperature, generally in the range of 0 to + 40øC, suitably between 0 to 5 ° C or between 5 and room temperature. Conversion of any R group which represents OR to a R group representing hydroxy may be effected by use of the appropriate conventional procedure, for example by the use of conventional hydrolysis methods, for example treatment with alkali metal hydroxide, such as hydroxide of sodium.

Um composto de fórmula (IV) pode ser preparado por aminação de um composto de fórmula (VI): OR'A compound of formula (IV) may be prepared by amination of a compound of formula (VI): OR '

-N-N

•COR R2 CVI) ρ; e 2 6 em que R , R e n são como definidos em relação à formula (II) 9 - R e um grupo alquilo C1_6; e subsequentemente, se requerido, i) protecção a seguir, se necessário, desprotecção de qualquer grupo; 6 8 ii) conversão de qualquer grupo R que represente OR num grupo g R que represente hidróxi. A aminação do composto (VI) pode ser efectuada por utilização de condições de aminação convencionais, por exemplo por utilização de amoníaco aquosa concentrada a qualquer temperatura que proporcione uma taxa conveniente de formação do produto requerido, convenientemente à temperatura ambiente.• COR R2 CVI) ρ; and â € ƒâ € ƒâ € ƒwherein R1, R2 and n are as defined in relation to formula (II), and thereafter, if required, i) protection therefor, if necessary, deprotection of any group; Ii) converting any R group which represents OR to a group g R which represents hydroxy. The amination of the compound (VI) may be effected by using conventional amination conditions, for example by the use of concentrated aqueous ammonia at any temperature which provides a convenient rate of formation of the required product, conveniently at room temperature.

Um composto de fórmula (VI) pode ser preparado por reacção de um composto de fórmula (VII): ÍCli2*rTj co—OR9A compound of formula (VI) may be prepared by reacting a compound of formula (VII):

/7-NH 0 CVII) 9 . . em que R e n sao como definidos em relação ã fórmula (VI), com um composto de fórmula (VIII): X-CH(R2)CO.R6 (VIII) 2 6 em que R e R são como definidos em relação à fórmula (II) e X é um grupo de partida tal como haleto; e a seguir, se necessário, realização de uma ou mais das seguintes etapas adicionais:/ 7-NH (CVII) 9. . (VI), with a compound of formula (VIII): wherein R 1 and R 2 are as defined in relation to formula (II) and X is a leaving group such as a halide; and thereafter, if necessary, performing one or more of the following additional steps:

1212

JJ

J J i) protecção e a seguir, quer grupo; 6 8 ii) conversão de qualquer grupo R que represente OR num grupo g R que represente hidróxi.J i) protection and then either group; Ii) converting any R group which represents OR to a group g R which represents hydroxy.

Convenientemente, o composto de fórmula (VII) está presente numa forma activada, por exemplo numa forma salina tal como na forma do sal de sódio, proporcionada pelo tratamento do composto de fórmula (VII) com um agente de salificàção tal como hidreto de sódio. A reacção entre um.composto de fórmula (VII) e um composto de fórmula (VIII) pode ser efectuada por utilização de condições análogas às descritas em Berichte, 44, 1333 (1911).Conveniently the compound of formula (VII) is present in an activated form, for example in a salt form such as in the form of the sodium salt, provided by treating the compound of formula (VII) with a salifying agent such as sodium hydride. The reaction between a compound of formula (VII) and a compound of formula (VIII) may be effected by using conditions analogous to those described in Berichte, 44, 1333 (1911).

Os compostos de fórmula (VII) são compostos conhecidos ou podem ser preparados por processos análogos ao utilizados para preparar compostos conhecidos. Por exemplo, os compostos de fórmula (VII) em que n é 2 são compostos conhecidos que se encontram comercialmente disponíveis.Compounds of formula (VII) are known compounds or may be prepared by processes analogous to that used to prepare known compounds. For example, compounds of formula (VII) wherein n is 2 are known compounds which are commercially available.

Um composto de fórmula (II) pode também ser preparado por reacção de um composto de fórmula (IX):A compound of formula (II) may also be prepared by reacting a compound of formula (IX):

(IX) 5 · ^ em que R e n são como definidos em relação a formula (II), com um composto da fórmula (VIII) atrás definida; e a seguir, se necessário, por realização de uma ou maie âà^-Seguintes etapas facultativas: i) protecção e a seguir, se necessário, desprotecção de qualquer grupo; ii) conversão de um grupo R num outro grupo R , A reacção entre os compostos de fórmulas (VIII) e (IX) pode ser efectuada por utilização de condições análogas àquelas utilizadas na reacção entre os compostos de fórmulas (VII) e (VIII).(IX) wherein R 5 and n are as defined in relation to formula (II), with a compound of the formula (VIII) defined above; and, if necessary, by carrying out one or more optional steps: i) protecting and, if necessary, deprotecting any group; The reaction between the compounds of the formulas (VIII) and (IX) may be carried out using conditions analogous to those used in the reaction between the compounds of the formulas (VII) and (VIII) .

Os compostos de fórmulas (IX) são compostos conhecidos ou podem ser preparados por utilização de métodos análogos aos utilizados para preparar compostos conhecidos, por exemplo os métodos divulgados em Heterocycles, 14, 1245 (1980).The compounds of formulas (IX) are known compounds or can be prepared using methods analogous to those used to prepare known compounds, for example the methods disclosed in Heterocycles, 14, 1245 (1980).

Altenativamente, um composto de fórmula (IX) pode ser preparado por reacção de um composto de fórmula (X): (CH0) 2 rrAlternatively, a compound of formula (IX) may be prepared by reacting a compound of formula (X):

-C02H C02Bz (X) em que n é como definido em relação à fórmula (I), com um reagen- 5 te capaz de converter um grupo carboxilo num grupo -NHR e a seguir, se necessário, pela realização de uma ou mais das seguintes etapas facultativas: i) a remoção de qualquer grupo de protecção, em particular de qualquer grupo benziloxicarboxilato; ,, 5 ^ ^ 7'5 íx) conversão de um grupo R num outro grupoΛΕ...(X) wherein n is as defined in relation to formula (I), with a reactant capable of converting a carboxyl group to an -NHR group and thereafter, if necessary, by carrying out one or more of the the following optional steps: i) removal of any protecting group, in particular any benzyloxycarboxylate group; , Â € ‡ â € ‡ â € ‡ â € ‡ â € ‡ â € ‡ conversion of one group R into another group

Um reagente adequado capaz de converter um grupo 5 . . carboxilo num grupo NHR é o difenilfosforilazida na presença de trietilamina e, se necessário, de um álcool apropriado. As condições de reacção para a reacção entre o composto de fórmula (X) e o reagente capaz de converter um grupo carboxilo num grupo 5 ... -NHR serão geralmente as condições convencionais adequadas para o reagente particular escolhido; por exemplo, quando o reagente é um reagente de Curtis tal como o difenilfosforilazeto, a reacção é adequadamente efectuada sob as condições da reacção de Curtius, tais como as divulgadas em Syntese, 294 (1985).A suitable reagent capable of converting a group 5. . carboxyl group in an NHR group is diphenylphosphorylazide in the presence of triethylamine and, if necessary, an appropriate alcohol. The reaction conditions for the reaction between the compound of formula (X) and the reagent capable of converting a carboxyl group to a 5 ... -NHR group will generally be the conventional conditions suitable for the particular reagent chosen; for example, when the reagent is a Curtis reagent such as diphenylphosphorylazide, the reaction is suitably carried out under Curtius reaction conditions, such as those disclosed in Synthesis, 294 (1985).

Geralmente, é necessária a utilização de um álcool 5 7 quando R representa um grupo -COOR ; o álcool particular reque- . 7 rido é escolhido em função do valor de R no composto requerido 7 de fórmula (IX); assim, o álcool é um álcool de formula R OH.Generally, the use of an alcohol is required when R represents a -COOR group; the particular alcohol required. R 7 is chosen as a function of the value of R in the required compound 7 of formula (IX); thus the alcohol is an alcohol of the formula R OH.

Os grupos de protecção podem ser removidos por utilização de processos apropriados convencionais, por exemplo um grupo carboxilato de benzilo pode ser removido por utilização de hidrogenólise catalítica convencional, por emprego de hidrogénio e de um catalisador Pd/C. 5The protecting groups may be removed by use of conventional suitable procedures, for example a benzyl carboxylate group may be removed by use of conventional catalytic hydrogenolysis, by the use of hydrogen and a Pd / C catalyst. 5

As conversões adequadas de um grupo R num outro grupo 5 R podem ser aquelas mencionadas atras.Suitable conversions of one R group to another 5R group may be those mentioned above.

Os compostos de fórmula (X) são compostos conhecidos ou podem ser preparados de acordo com os processos utilizados para preparar compostos conhecidos, por exemplo aqueles divulgados em Synthesis, 294 (1985). Em particular, note-se que os compostos de fórmula (X) em que n é 2 podem ser preparados por benzilação convencional do ácido piroglutâmico de um amino ácido natural. *. ·*·. νχ’··' X'Compounds of formula (X) are known compounds or may be prepared according to the procedures used to prepare known compounds, for example those disclosed in Synthesis, 294 (1985). In particular, it is noted that compounds of formula (X) wherein n is 2 may be prepared by conventional benzylation of the pyroglutamic acid of a natural amino acid. *. · * ·. νχ '··' X '

Os isómeros R e s do ácido piroglutâmico estão disponíveis na forma resolvida.The R and s isomers of pyroglutamic acid are available in the resolved form.

Os grupos de protecção adequados para qualquer dos grupos mencionados aqui e métodos para remoção de tais grupos de protecção são aqueles utilizados convencionalmente na arte, por exemplo um grupo de protecção amino adequado é o grupo COR10 como definido anteriormente. A preparação de um isómero ((R) ou (S)) na forma resolvida de um composto de fórmula (I) pode ser obtida adequadamente pela sequência de reacções resumidas nos Esquemas 1 a 5:Suitable protecting groups for any of the groups mentioned herein and methods for removing such protecting groups are those conventionally used in the art, for example a suitable amino protecting group is the group COR 10 as defined above. The preparation of a ((R) or (S)) isomer in the resolved form of a compound of formula (I) can be suitably obtained by the sequence of reactions summarized in Schemes 1 to 5:

Esquema (l): (II) -> (I)Scheme (1): (II) - > (I)

Esquema (2) : (II) -> (ui) -> (i)Scheme (2): (II) - > (ui) - > (i)

Esquema (3): (VII) -> (VI) —> (IV) -> (II) -> (I)Scheme (3): (VII) - > (VI) - > (IV) - > (II) - > (I)

Esquema (4): (VII) -> (VI) -> (IV) -> (II) -> (III) (I)Scheme (4): (VII) - > (VI) - > (IV) - > (II) - > (III) (I)

Esquema (5): (X) -> (IX) -> (II) -> (II) -> (I) 16 16Scheme (5): (X) - > (IX) - > (II) - > (II) - > (I) 16 16

Nos esquemas atrás mencionados, os compostos de fórmulas (I), (II), (III), (IV), (VI), (VII), (IX) e (X) são como definidos atrás e as condições de reacção para cada reacção são como definidas atrás.In the above schemes the compounds of the formulas (I), (II), (III), (IV), (VI), (VII), (IX) and (X) are as defined above and the reaction conditions for each reaction are as defined above.

Cada um dos Esquemas atrás mencionados (1), (2), (3), (4) e (5) constituem um aspecto específico adicional do presente invento.Each of the above-mentioned Schemes 1, 2, 3, 4 and 5 constitute a further specific aspect of the present invention.

Nos Esquemas (1) e (3), é particularmente vantajoso que a ciclização de (II) em (I) seja efectuada por utilização de diciclohexilcarbodiimida.In Schemes (1) and (3), it is particularly advantageous that the cyclization of (II) into (I) is effected by the use of dicyclohexylcarbodiimide.

Nos Esquemas (2), (4) e (5), é particularmente vantajoso que a ciclização de (II) em (III) seja efectuada por utilização de anidrido carboxílico.In Schemes (2), (4) and (5), it is particularly advantageous that the cyclization of (II) into (III) is effected by the use of carboxylic anhydride.

No Esquema (4), é particularmente vantajoso que a variável R° nos compostos de fórmulas (VI) e (IV) seja -O-t-buti-lo.In Scheme (4), it is particularly advantageous that the variable R ° in the compounds of formulas (VI) and (IV) is -O-t-butyl.

Os seguintes Exemplos ilustram o presente invento, mas não o limitam de qualquer forma.The following Examples illustrate the present invention, but do not limit it in any way.

Exemplo 1 (R,S)-5-Benziloxicarbonilamino-2-pirrolidinonaExample 1 (R, S) -5-Benzyloxycarbonylamino-2-pyrrolidinone

Uma mistura de 5-etóxi-2-pirrolidinona (20 g) e carba-mato de benzilo (25,8 g) foi agitada a 85°C até à fusão. Adicionou-se uma quantidade catalítica do ácido 4-toluenossulfónico e a agitação a 85°C continuou durante 6 horas, ao mesmo tempo que se removeu por destilação o etanol formado. 17A mixture of 5-ethoxy-2-pyrrolidinone (20 g) and benzyl carbamate (25.8 g) was stirred at 85 ° C until melting. A catalytic amount of 4-toluenesulfonic acid was added and stirring at 85 ° C was continued for 6 hours, while the ethanol formed was distilled off. 17

-V ^ V.c-V ^ V.c

Após arrefecimento, a mistura de ,^.èàb$,ão' foi cromato-grafada sobre sílica gel (diclorometano-metanol 95:5) para produzir 26,7 g do composto do título sob a forma de um sólido branco com um ponto de fusão a 90-92°C. 1H-RMN (DMSO-d6),delta: 8,10 (bs; 1H; CONH); 7,90 (bd; J=9 Hz, 1H, CHNHCO); 7,35 (s, 5H, Ph) ; 5,20 (c.a.; 1H, CH); 5,05 (s, 2H, ÇH2Ph); 2,50-1,50 (c.a.; 4H, ÇH2CH2). EM (E.E., 70 eV), m/z: 234 (M+.), 190 (M-C02), 150 (M-C^NO) , 143 (M-C?H7), 128 (M-C7H60), 108 (C^HgO) , 91 (C?H7) , 84 (C^NO) .After cooling, the mixture was chromatographed on silica gel (dichloromethane-methanol 95: 5) to give 26.7 g of the title compound as a white solid with a melting at 90-92 ° C. 1 H-NMR (DMSO-d 6), delta: 8.10 (bs, 1H, CONH); 7.90 (bd; J = 9 Hz, 1H, CHNHCO); 7.35 (s, 5H, Ph); 5.20 (br.H, CH); 5.05 (s, 2H, CH2 PH); 2.50-1.50 (b.a., 4H, CH2 CH2). MS (ES, 70 eV), m / z: 234 (M +.), 190 (M-C02), 150 (MC H2 NO), 143 (MC-H7), 128 (M- H 2 O), 91 (C? H 7), 84 (C? NO).

Exemplo 2 (R,S)-5-benziloxicarbonilamino-2-oxo-i-pirrolidinona-acetato de etilo A uma solução fria de (R,S)-5-benziloxicarbonilamino-2--pirrolidinona (8 g) em acetonitrilo (400 ml), adicionou-se lentamente hidreto de sódio (dispersão em óleo a 55-60%) (1,5 g). A agitação continuou durante 1 hora e depois adicionou-se gota a gota uma solução de bromoacetato de etilo (6,3 g) em acetonitrilo, tendo-se mantido a temperatura interior entre 0 e 5°C.To a cold solution of (R, S) -5-benzyloxycarbonylamino-2-pyrrolidinone (8 g) in acetonitrile (400 ml) ml), sodium hydride (55-60% oil dispersion) (1.5 g) was added slowly. Stirring was continued for 1 hour and then a solution of ethyl bromoacetate (6.3 g) in acetonitrile was added dropwise and the temperature was maintained at 0-5øC.

Após agitação durante 4 horas à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi aquecida até 50°C durante 1 hora. 0 solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dividido entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio e água, foi seca (Na2SC>4) e evaporada sob vácuo para produzir 9 g do composto do título sob a forma de um óleo, Rf=0,33 (placas de sílica gel, diclorometano-metanol 95:5). 18After stirring at room temperature for 4 hours, the reaction mixture was heated to 50 ° C for 1 hour. The solvent was removed in vacuo and the residue partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with saturated sodium hydrogen carbonate solution and water, dried (Na2 SO4) and evaporated in vacuo to give 9 g of the title compound as an oil, Rf = 0.33 (plates silica gel, dichloromethane-methanol 95: 5). 18

H-RMN (CDC13) ,delta: 7,35 (S, 5H, Ph) ; 5,85^:(Μ,,.λ3Γ=8,5 Hz, 1H, NH); 5,50 (c.a., 1H, CH); 5,10 (s, 2H, ÇH2Ph); 4,15 (q, J=7,5 Hz, (ABq, J=14 HZ, 2H, NHÇH2C0); 2,75-1,75 2H, ÇH2CH3); 4,10 e 3, (c.a., 4H, CH2CH2); 1,22 (t, J=7,5 Hz, 3H, CH2ÇH3). 95 EM (E.I. / 70 eV), m/z: 275 (M-C2H50) , 247 (M-C3H5C>2) , 228 (M-C7H7), 185 (M-CgH702), 170 (M-CgHgN02), 96 (C^NO) , 91 (c7h7).1 H-NMR (CDCl 3), delta: 7.35 (S, 5H, Ph); Â € ƒâ € ƒâ € ƒ5.85 (s, 1H, NH3) = 8.5 Hz, 1H); 5.50 (br.h, 1H, CH); 5.10 (s, 2H, CH2 PH); 4.15 (q, J = 7.5 Hz, (ABq, J = 14 Hz, 2H, NHCH2 CO2), 2.75-1.75 (2H, CH2 CH2); 4.10 and 3, (c.a., 4H, CH 2 CH 2); 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H, CH 2 CH 3). (M-CHH₂O)), 170 (M-CHH₂O)), 170 (M-CHH₂CO₂), 248 (M-CHH₂CO)) 96 (C? NO), 91 (C7 H7).

Exemplo 3 Ácido (R,S)-5-benziloxicarbonilamino-2-oxo-l“pirrolidinoacético A uma solução fria de (R,S)-5-benziloxicarbonilamino-2--oxo-l-pirrolidinoacetato de etilo (8,5 g) em metanol (64 ml), adicionou-se gota a gota uma solução de hidróxido de potássio a 85% (2 g) em metanol (43 ml). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante seis horas, o solvente foi removido sob vácuo, o resíduo foi dissolvido em água e o pH foi ajustado para 1 com ácido clorídrico a 20%. O precipitado foi recolhido e seco para proporcionar 6,4 g do composto do título, sob a forma de um pó branco que funde a 139-141°C. 1H-RMN (DMSO-d.),delta: 7,98 (bd, J=9 Hz, 1H, NH); 7,35 (s, 1H,(R, S) -5-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-1-pyrrolidineacetate (8.5 g ) in methanol (64 ml) was added dropwise a solution of 85% potassium hydroxide (2 g) in methanol (43 ml). The solution was stirred at room temperature for six hours, the solvent was removed in vacuo, the residue was dissolved in water and the pH adjusted to 1 with 20% hydrochloric acid. The precipitate was collected and dried to provide 6.4 g of the title compound as a white powder melting at 139-141 ° C. 1 H-NMR (DMSO-d 6), delta: 7.98 (bd, J = 9 Hz, 1H, NH); 7.35 (s, 1H,

OO

Ph); 5,28 (c.a., 1H, CH); 5,06 (s, 2H, Çí^Ph); 4,06 e 3,56 (ABq, J=17 Hz, 2H, NHÇH20); 2,50-1,80 (c.a., 4H, CH2CH2). EM (E.I., 70 eV), m/z: 201 (M-C?H7) , 157 (M-CgH^) , 151 (CgHgNO) , 141 (M-CgHgNO) , 108 (C^O) , 96 (CgHgNO) , 91 (C^) .Ph); 5.28 (br., 1H, CH); 5.06 (s, 2H, CH2 Ph); 4.06 and 3.56 (ABq, J = 17 Hz, 2H, NHC H2 O); 2.50-1.80 (br.a., 4H, CH 2 CH 2). (EI, 70 eV), m / z: 201 (MC-H7), 157 (M-CHH)), 151 (CHgHNNO), 141 (M-CHHNNO) , 91 (C))).

\ VV

Exemplo 4 (R/S)-5-amino-2-oxo-l-pirrolidinoacetato de etiloExample 4 Ethyl (R / S) -5-amino-2-oxo-1-pyrrolidineacetate

Uma mistura de (R,S)-5-benziloxicarbonilamino-2-oxo-l--pirrolidinoacetato de etilo (3 g) , etanol (60 ml) e paládio sobre carbono (0,3 g) foi hidrogenada (20°C, pressão ambiente) durante uma hora. 0 catalisador foi removido por filtração e o solvente foi evaporado para produzir 1,4 g do composto do título sob a forma de um óleo, Rf=0,25 (placas de sílica gel, acetato de etilo-acetona-metanol 6:3:1). 1H-RMN (CDC13),delta: 4,60 (c.a., 1H, CH); 4,15 (q, J=7 Hz, 2H, ÇH2CH3); 4,13-3,95 (ABq, J=20 Hz, 2H, NCH2C0); 2,50-1,50 (c.a., 4H, CH2CH2); 1,80 (s, 2H, NH2); 1,22 (t, J=7 Hz, 3H, CH2ÇH3). EM (E.I., 70 eV) , m/z: 185 (M-H)+, 170 (M-NH2) , 141 (M-C^O) , 113 (M-C3H502), 99 (M-C4H702), 84 (C^NO) .A mixture of ethyl (R, S) -5-benzyloxycarbonylamino-2-oxo-1-pyrrolidineacetate (3 g), ethanol (60 ml) and palladium on carbon (0.3 g) was hydrogenated (20øC, ambient pressure) for one hour. The catalyst was removed by filtration and the solvent was evaporated to give 1.4 g of the title compound as an oil, Rf = 0.25 (6: 3: 4: 1 silica gel plates, ethyl acetate-acetone- 1). 1 H-NMR (CDCl 3), delta: 4.60 (br.h, 1H, CH); 4.15 (q, J = 7 Hz, 2H, CH 2 CH 3); 4.13-3.95 (ABq, J = 20 Hz, 2H, NCH2 CO); 2.50-1.50 (b.a., 4H, CH 2 CH 2); 1.80 (s, 2H, NH 2); 1.22 (t, J = 7Hz, 3H, CH2 CH3). MS (EI, 70 eV), m / z: 185 (MH) +, 170 (M-NH2), 141 (MC40), 113 (M-C3H502), 99 (M- AT THE) .

Exemplo 5 cloridrato do ácido (R,S)-5-amino-2-oxo-l-pirrolidinoacéticoExample 5 (R, S) -5-Amino-2-oxo-1-pyrrolidineacetic acid hydrochloride

Uma mistura do ácido (R,S)-5-benziloxicarbonilamino-2--oxo-l-pirrolidinoacético (2,6 g), metanol (78 ml), ácido clorídrico 2N (4,5 ml) e paládio sobre carvão a 10% (0,3 g) foi hidrogenada (20°C, pressão ambiente) durante 30 minutos. 0 catalisador foi extraído por filtração, o solvente foi evaporado e o resíduo sólido foi triturado com éter diisopro-pílico para produzir 1,3 g do composto do título sob a forma de um sólido branco que fundiu a 140-141°C.A mixture of (R, S) -5-benzyloxycarbonylamino-2-oxo-1-pyrrolidineacetic acid (2.6 g), methanol (78 ml), 2N hydrochloric acid (4.5 ml) and palladium- (0.3 g) was hydrogenated (20 ° C, ambient pressure) for 30 minutes. The catalyst was filtered off, the solvent was evaporated and the solid residue triturated with diisopropyl ether to give 1.3 g of the title compound as a white solid which melted at 140-141 ° C.

W H-RMN (DMSO-dg),delta: 9,00 (bs, 4Η, NH3+CÕOH)V' 5,00 (c.a., 1Η, CH); 4,15 (S, 2H, NCH2CO); 2,90-2,00 (c.a., 4H, CH2CH2). EM (E.I., 70 ev), m/z: 141 (M-NH^) , 123 (Μ-Η,Ο, NH^) , 96 (CgHgNO)Â € ƒâ € ƒâ € ƒ1 H-NMR (DMSO-d6), delta: 9.00 (bs, 4, NH3 + COCH) Î'5.00 (br. 4.15 (s, 2H, NCH2 CO); 2.90-2.00 (br., 4H, CH 2 CH 2). MS (E.I., 70eq), m / z: 141 (M-NH)), 123 (CHHNNO), 96 (CHHNNO)

Exemplo 6 (R,S)-Diidro-l-benziloxicarbonil-lH-pirrolo[l,2-]-imidazole-2,5-(3H,6H)-dionaExample 6 (R, S) -Dihydro-1-benzyloxycarbonyl-1H-pyrrolo [1,2-] imidazole-2,5- (3H, 6H) -dione

Uma mistura do ácido (R,S)-5-benziloxicarbonilamino-2--oxo-l-pirrolidinoacético (6,1 g), anidrido acético (61 ml) e acetato de sódio anidro (1,7 g) foi submetida a refluxo durante uma hora. 0 solvente foi evaporado sob vácuo, o resíduo foi triturado com água (50 ml) e foi recolhido, para proporcionar 4,4 g do composto do título que funde a 110-111°C. ^“H-RMN (CDC1),delta: 7,40 (s, 5H, Ph) ; 5,60 (t; J=6 Hz, 1H, CH) ; 5,33 (s, 2H, ÇH2Ph); 4,35 e 3,66 (ABq, J=17 Hz, 2H, NCH2C0); 3,00-1,90 (c.a., 4H, CH2CH2). EM (E.I., 70 eV), rn/z: 274 (M+.), 167 (M-C^O) , 139 (M-CgH.^) , 91 (C7H7), 84 (C4H6NO).A mixture of (R, S) -5-benzyloxycarbonylamino-2-oxo-1-pyrrolidineacetic acid (6.1 g), acetic anhydride (61 ml) and anhydrous sodium acetate (1.7 g) was refluxed for one hour. The solvent was evaporated in vacuo, the residue triturated with water (50 mL) and collected, to provide 4.4 g of the title compound melting at 110-111 ° C. 1 H-NMR (CDCl3), delta: 7.40 (s, 5H, Ph); 5.60 (t; J = 6 Hz, 1H, CH); 5.33 (s, 2H, CH2 PH); 4.35 and 3.66 (ABq, J = 17 Hz, 2H, NCH2 CO); 3.00-1.90 (br.h, 4H, CH2 CH2). MS (E.I., 70 eV), m / z: 274 (M +), 167 (M-C OO), 139 (M-CHH ^ ^), 91 (CHH)), 84 (CHHNNO).

Exemplo 7 (R, S)-Diidro-lH-pirrolo[1,2-a]imidazole-2,5-(3H,6H)-dionaExample 7 (R, S) -Dihydro-1H-pyrrolo [1,2-a] imidazole-2,5- (3H, 6H) -dione

Uma mistura de (R,S)-diidro-l-carbobenziloxi-lH-pirro-lo[l,2-a]imidazole-2,5(3H,6H)-diona (4g), metanol (120 ml) e paládio sobre carvão a 10% (0,4 g) , foi hidrogenada (20°C, f * 21A mixture of (R, S) -dihydro-1-carbobenzyloxy-1H-pyrrolo [1,2-a] imidazole-2,5 (3H, 6H) -dione (4g), methanol (120 ml) and palladium on 10% charcoal (0.4 g), was hydrogenated (20 ° C,

pressão ambiente) durante huma hora. 0 catailèàdô'!· foi extraído por filtração e o solvente foi evaporado sob vácuo, para se obter o composto do título em bruto sob a forma de um sólido, ponto de fussão 130-133°C. A cristalização a partir do álcool isopropíli-co produziu 1,2 g do composto do título puro sob a forma de um pó branco, ponto de fusão 152-154°C.ambient pressure) for one hour. The reaction mixture was extracted by filtration and the solvent was evaporated in vacuo to give the crude title compound as a solid, mp 130-133 ° C. Crystallization from isopropyl alcohol afforded 1.2 g of the pure title compound as a white powder, melting point 152-154 ° C.

Exemplo 8 (R,S)-Diidro-lH-pirrolo[1,2-a]imidazole-2,5(3H,6H)-diona A uma mistura do hidrocloreto do ácido (R,S)-5-amino-2--oxo-1-pirrolidinoacético (0,2 g) , acetonitrilo (60 ml) e trietil-amina (0,1 g), adicionou-se uma solução de diciclohexilcarbodi-imida (0,2 g) em acetonitrilo (8 ml) em acetonitrilo (8 ml). A solução foi agitada durante 24 horas, o precipitado foi extraído por filtração e o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo sólido foi cromatografado sobre sílica gel (acetato de etilo-ace-tona-metanol 6:3:1) para produzir 80 mg do composto do título sob a forma de um sólido branco, ponto de fusão 151-153°C.Example 8 (R, S) -Dihydro-1H-pyrrolo [1,2-a] imidazole-2,5 (3H, 6H) -dione To a mixture of (R, S) -5-amino-2- (0.2 g), acetonitrile (60 ml) and triethylamine (0.1 g) was added a solution of dicyclohexylcarbodiimide (0.2 g) in acetonitrile (8 ml) ) in acetonitrile (8 ml). The solution was stirred for 24 hours, the precipitate was filtered off and the solvent was evaporated under vacuum. The solid residue was chromatographed over silica gel (6: 3: 1 ethyl acetate-acetone-methanol) to give 80 mg of the title compound as a white solid, m.p. 151-153 ° C.

Exemplo 9 (R,S)-Diidro-lH-pirrolo[1,2-a]imidazole-2,5(3H,6H)-diona A uma solução de (R,S)-5-amino-2-oxo-l-pirrolidinoace-tato de etilo (0,5 g) em tolueno anidro (10 ml), adicionou-se tert-butóxido de potássio (0,3 g) e a agitação continuou durante três horas. A seguir, adicionou-se mais tert-butóxido de potássio (0,3 g) e ao fim de 1,5 horas, a mistura foi neutralizada com ácido clorídrico IN. A camada aquosa separada foi passada 22To a solution of (R, S) -5-amino-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2 (R, S) -Dihydro- 1-pyrrolidineacetate (0.5 g) in anhydrous toluene (10 ml) was added potassium tert-butoxide (0.3 g) and stirring was continued for three hours. Thereafter, additional potassium tert-butoxide (0.3 g) was added and after 1.5 h, the mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid. The separated aqueous layer was passed 22

^ /·(I.e.

\ V através de uma coluna de permutação iõnica Ãiijb.èrlite IR 120 (4 g) e foi evaporada. O resíduo foi cromatografado sobre sílica gel (acetato de etilo - acetona - metanol 6:3:1) para produzir 80 mg do composto do título sob a forma de um sólido branco, ponto de fusão 149-151°C.IR via an ion exchange column (IR) 120 (4 g) and evaporated. The residue was chromatographed over silica gel (6: 3: 1 ethyl acetate-acetone-methanol) to give 80 mg of the title compound as a white solid, m.p. 149-151 ° C.

Exemplo 10 (R,S)-Diidro-l-pirrolo[l,2-a]imidazole-2,5(3H,6H)-diona A uma solução de (R,S)-5-amino-2-oxo-l-pirrolidinoace-tato de etilo (1 g) em tetraidrofurano anidro (20 ml), adicionou--se lentamente butillítio 1,6 M em N-hexano (3,4 ml), mantendo-se a temperatura entre -70 e -65°C. Ao fim de uma hora, a temperatura foi deixada elevar-se até 0°C e a mistura de rea.cção foi neutralizada com ácido clorídrico IN. A mistura foi evaporada sob vácuo e o resíduo foi cromatografado sobre sílica gel (acetato de etilo-acetona-metanol 6:3:1) para produzir 0,2 g do composto do título.To a solution of (R, S) -5-amino-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2 (R, S) -Dihydro- 1-pyrrolidinoacetate (1 g) in anhydrous tetrahydrofuran (20 ml) was slowly added 1.6 M butyllithium in N-hexane (3.4 ml), keeping the temperature between -70 and - 65 ° C. After one hour the temperature was allowed to rise to 0øC and the reaction mixture was quenched with 1N hydrochloric acid. The mixture was evaporated under vacuum and the residue was chromatographed over silica gel (6: 3: 1 ethyl acetate-acetone-methanol) to give 0.2 g of the title compound.

Exemplo 11 (R)-l-Benziloxicarbonil-5-benziloxicarbonilamino-2-pirrolidinona K t , ...Example 11 (R) -1-Benzyloxycarbonyl-5-benzyloxycarbonylamino-2-pyrrolidinone K t, ...

Uma suspensão agitada do acido N-benziloxicarbonil-D--piroglutâmico (25 g) em tolueno seco acabado de destilar (15 ml) foi submetida a uma corrente de azoto e foi tratada com azeto de difenilfosforilo (20,5 ml). A mistura foi aquecida até 80°C, e, mantendo-se esta temperatura, adicionou-se gota a gota durante 3 horas uma solução de trietilamina (13,1 ml) em tolueno (62v5 ml). À solução transparente, adicionou-se rapidamente álcool benzilico 23A stirred suspension of N-benzyloxycarbonyl-D-pyroglutamic acid (25 g) in freshly distilled dry toluene (15 ml) was subjected to a stream of nitrogen and treated with diphenylphosphoryl azide (20.5 ml). The mixture was warmed to 80 ° C and, at this temperature, a solution of triethylamine (13.1 ml) in toluene (62 ml) was added dropwise over 3 hours. To the clear solution, benzyl alcohol 23

NV (10,7 ml) em tolueno (62,5 ml) e a mistura-òíJ.d.eiXada atingir a temperatura ambiente. 0 produto cristalino precipitou após repouso. Após filtração, o produto foi completamente lavado com tolueno frio e foi seco sob vácuo, obtendo-se o composto do título (18,61 g) sob a forma de um sólido branco, p.f. 149-152°C; [alfa]20D=+31,2 (c=l, DMF). (CDC13) ,delta: 7,35 (s, 10H, Ph) ; 5,7 (c.a., 2H, CH-NH) ; 5,25 (S, 2H, COOCH2) ,* 5,07 (s, 2H, NHCOOÇH2) ; 2,00-3,10 (c.a., 4H, CH2CH2). EM (E.I., 70 ev), m/z: 368 (M+.), 277 (M-C?H7), 260 (M-CgHgN02), 127 (C15H15N02), 107 (C7H?0), 84 (C^NO) .(10.7 ml) in toluene (62.5 ml) and the mixture stirred at room temperature. The crystalline product precipitated upon standing. After filtration, the product was washed thoroughly with cold toluene and dried under vacuum to give the title compound (18.61 g) as a white solid, m.p. 149-152 ° C; [alpha] 20D = + 31.2 (c = 1, DMF). (CDCl3), delta: 7.35 (s, 10H, Ph); 5.7 (br.t, 2H, CH-NH); 5.25 (s, 2H, COOCH 2), * 5.07 (s, 2H, NHCOO CH 2); 2.00-3.10 (br., 4H, CH 2 CH 2). MS (EI, 70%), m / z: 368 (M +), 277 (MC-H7), 260 (M-C6 Hg NO2), 127 (C15 H15 NO2), 107 (C7 H10) .

Exemplo 12Example 12

Cloridrato de (R)-5-Amino-2-pirrolidinona(R) -5-Amino-2-pyrrolidinone hydrochloride

Uma solução de (R)-l-benziloxicarbonil-5-benziloxicar- bonilamino-2-pirrolidinona (18,61 g) em metanol/dioxano (4/1)(2,5 1) e ácido clorídrico a 10% (22,3 ml) foi hidrogenada (20°C, pressão ambiente) sobre Pd/C a 10% (2,05 g). A reacção foi deixada continuar durante 0,5 horas e depois o catalisador foi removido por filtração por sucção através de uma almofada deA solution of (R) -1-benzyloxycarbonyl-5-benzyloxycarbonylamino-2-pyrrolidinone (18.61 g) in methanol / dioxane (4/1) (2.5 L) and 10% 3 ml) was hydrogenated (20øC, ambient pressure) over 10% Pd / C (2.05 g). The reaction was allowed to proceed for 0.5 hour and then the catalyst was removed by suction filtration through a pad of

Celite. A evaporação do filtrado produziu o composto do título 20 (6,8 g) sob a forma de um sólido amarelo, [alfa] D=+11,8°C (c=0,17, H20/dioxano=l/l).Celite. Evaporation of the filtrate afforded the title compound 20 (6.8 g) as a yellow solid, [α] D = + 11.8 ° C (c = 0.17, H2 O / dioxane = 1/1) .

•Sl-RMN (DMSO-dc),delta: 8,70 (bs, 3H, NH0+); 8,33 (bs, 1H, CONH); 0 J 4,88 (bs, 1H, CH); 2,80-1,80 (c.a., 4H, CH2CH2). EM (E.I., 70 eV), m/z: 100 (M+.)# 84 (M-NH ). ’ζ'/1 H-NMR (DMSO-d 6), delta: 8.70 (bs, 3H, NH 0 +); 8.33 (bs, 1H, CONH); J 4.88 (bs, 1H, CH); 2.80-1.80 (br.a., 4H, CH 2 CH 2). MS (E.I., 70eV), m / z: 100 (M +.) # 84 (M-NH). 'Ζ' /

Exemplo 13 (S)-5-Benziloxicarbonilamino-2-pirrolidinona A uma solução gelada de hidrocloreto de (R)-5-amino-2--pirrolidinona (6,7 g) em água (1,4 1), adicionou-se cloroformato de benzilo (12 ml) e NaOH 0,5 N (82 ml). A mistura de reacção foi agitada a 2-7°C durante 1,5 horas. Então, adicionou-se lentamente hidróxido de sódio 0,5 N para se manter o pH entre 7 e 9, ao mesmo tempo que a mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. Ao fim de 2,5 horas, adicionou-se rapidamente mais cloroformato de benzilo (12 ml) e a agitação foi mantida durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura foi extraída com diclorometano (500 ml x 3) . A camada orgânica foi seca (Na2S04) e foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo oleoso foi triturado com éter diisopropílico para produzir 8,5 g do composto do título sob a forma de um sólido branco, p.f. 20 127-129°c; [alfa] D=-79,6 (C=l, MeOH). ^H-RMN (CDC13),delta: 7,35 (s, 5H, Ph); 6,50 (bs, 1H, CONH); 5,70 (bd, J=7 Hz, 1H, CHNHCO); 5,40 (c.a., 1H, CH); 5,15 (s, 2H, CH2Ph); 2,75-1,75 (c.a., 4H, CH2CH2). EM (E.I., 70 eV), m/z: 234 (M+.), 190 (M-C02), 143 (M-CyH7), 126 (M-C7Hs0), 108 (C7H80), 91 (C7H?) , 84 (C^NO) .To a chilled solution of (R) -5-amino-2-pyrrolidinone hydrochloride (6.7 g) in water (1.4 L) was added a solution of (R) -5-amino-2-pyrrolidinone hydrochloride benzyl chloroformate (12 ml) and 0.5 N NaOH (82 ml). The reaction mixture was stirred at 2-7 ° C for 1.5 hours. Then, 0.5 N sodium hydroxide was slowly added to maintain the pH between 7 and 9, while the mixture was allowed to warm to room temperature. After 2.5 hours, more benzyl chloroformate (12 ml) was added rapidly and stirring was continued for 2 hours at room temperature. The mixture was extracted with dichloromethane (500 ml x 3). The organic layer was dried (Na2 SO4) and evaporated under reduced pressure. The oily residue was triturated with diisopropyl ether to give 8.5 g of the title compound as a white solid, m.p. 20-127 ° C; [alpha] D = -79.6 (C = 1, MeOH). 1 H-NMR (CDCl3), delta: 7.35 (s, 5H, Ph); 6.50 (bs, 1H, CONH); 5.70 (bd, J = 7 Hz, 1H, CHNHCO); 5.40 (br.h, 1H, CH); 5.15 (s, 2H, CH 2 Ph); 2.75-1.75 (br.a., 4H, CH 2 CH 2). MS (EI, 70 eV), m / z: 234 (M +.), 190 (M-C02), 143 (M-CyH7), 126 (M-C7 H0), 108 (C7 H80) 84 (C20 NO).

Exemplo 14 (R)-5-benziloxicarbonilamino-2-oxo-l-pirrolidinoacetato de etilo O processo do exemplo 2 foi repetido a partir de (R)-5-benziloxicarbonilamino-2-pirrolidinona (9",24 g) para produzir o composto do título (11,8 g) sob a forma de um óleo. Rf:0,33 (placas de sílica gel, diclorometano-metanol 95:5). 1H-RMN (CDC13),delta: 7,35 (S, 5H, Ph); 5,85 (bd, J=8,5 Hz, 1H, NH); 5,50 (c.a., 1H, CH); 5,10 (2H, ÇH2Ph); 5,15 (q, J=7,5 Hz, 2H, ÇH2CH3); 4,10 e 3,95 (ABq, J=14 Hz, 2H, NCH2CO); 2,75-1,75 (C.a., 4H, CH2CH2); 1,22 (t, J=7,5 Hz, CH2ÇH3). EM (E.I., 70 eV), m/z: 320 (M+.), 275 (M-C H O), 247 (M-C-H^* ' 185 (M-C8H702); 170 (M-CgH8N02) , 91 (Ο,Η^? 5The procedure of Example 2 was repeated from (R) -5-benzyloxycarbonylamino-2-pyrrolidinone (9 g, 24 g) to afford the title compound as a white solid. The title compound (11.8 g) was obtained as an oil. Rf: 0.33 (silica gel plates, dichloromethane-methanol 95: 5). 1 H-NMR (CDCl 3), delta: 7.35 (S, 5H, Ph); 5.85 (bd, J = 8.5 Hz, 1H, NH); 5.50 (br.h, 1H, CH); 5.10 (2H, CH 2 Ph); 5.15 (q, J = 7.5 Hz, 2H, CH 2 CH 3); 4.10 and 3.95 (ABq, J = 14 Hz, 2H, NCH2 CO); 2.75-1.75 (C.a., 4H, CH 2 CH 2); 1.22 (t, J = 7.5 Hz, CH 2 CH 3). MS (EI, 70 eV), m / z: 320 (M +.), 275 (M + H +), 247 (M + H + +), 185 (M-C8 H702) ? 5

Exemplo 15 Ácido (R)-5-benziloxicarbonilamino-2-oxo-l-pirrolidinoacético 0 processo do exemplo 3 foi repetido a partir de (R)-5-benziloxicarbonilamino-2-oxo-l-pirrolidinoacetato de etilo (11,5 g) para produzir o composto do título (7,44 g) sob a forma de uma espuma sólida. Rf: 0,59, placas de síica gel, butanol--ácido acético-água 4:1:1). 4- RMN (DMSO -v ,delta: 7, 95 (bd, J=9 Hz, 1H, NH); 7, .35 (s, Ph) 1 J 1 28 (c .a. , 1H, CH) ; 5, 06 (S, 2H, çh2 Ph); 4,06 e 3,56 J=17 HZ , 2H, NCH 2C°) ; 2,50 -1 ,80 (c.a., 4H, CH2CH2>· EM (E. I./ 70 eV), m/z: 201 (M-C? h7), 151 (C8Hç ,no2), (M- C9H10°2>' 108 <C7 «80»’ 91 (c7h7) . 5H, (ABq, 142 26 26Example 15 (R) -5-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-1-pyrrolidineacetic acid The procedure of Example 3 was repeated from ethyl (R) -5-benzyloxycarbonylamino-2-oxo-1-pyrrolidineacetate (11.5 g ) to give the title compound (7.44 g) as a solid foam. Rf: 0.59, silica gel plates, 4: 1: 1 butanol-acetic acid-water). 1 H NMR (DMSO-d 6, delta: 7.95 (bd, J = 9 Hz, 1H, NH); 5.06 (S, 2H, CH2 Ph); 4.06 and 3.56 J = 17 Hz, 2H, NCH2 C6); 2.50-1.80 (ca, 4H, CH 2 CH 2) • MS (EI / 70 eV), m / z: 201 (MCIH7), 151 (C8H8, no2), (M-C9H10O2) < C7 80-91 (c7h7) 5H, (ABq, 142-226

Exemplo 16 (S)-Diidro-l-benziloxicarbonil-lH-pirrolo[l,2-a]imidazole-2,5-(3H,6H))-diona O processo do Exemplo 6 foi repetido partindo-se do ácido (R) -5-benziloxicarbonilamino-2-oxo-l-pirrolidinoacético (7,33 g) para produzir 4 g do composto do título sob a forma de . 20 um solido castanho, p.f.=123-127°C; [alfa] D=+53,8°C, (c=l, DMF) . ^H-RMN (CDC13),delta: 7,40 (s, 5H, Ph) ; 5,60 (t; J=6 Hz, 1H, CH) ; 5,33 (s, 2H, ÇH2Ph); 4,40 e 3,70 (ABq, J=17 Hz, 2H, NCH2C0); 3,00-1,90 (c.a., 4H, CH2CH2). EM (E.I., 70 ev), m/z: 274 (M+.) , 168 (M-C^HgO) , 139 (M-CgH^) , 91 (C7H7), 84 (C4H6NO).Example 16 (S) -Dihydro-1-benzyloxycarbonyl-1H-pyrrolo [1,2-a] imidazole-2,5- (3H, 6H)) dione The procedure of Example 6 was repeated starting from (R ) -5-benzyloxycarbonylamino-2-oxo-1-pyrrolidineacetic acid (7.33 g) to give 4 g of the title compound as a white solid. A brown solid, m.p. = 123-127 ° C; [α] D = + 53.8 ° C, (c = 1, DMF). 1 H-NMR (CDCl3), delta: 7.40 (s, 5H, Ph); 5.60 (t; J = 6 Hz, 1H, CH); 5.33 (s, 2H, CH2 PH); 4.40 and 3.70 (ABq, J = 17 Hz, 2H, NCH2 CO); 3.00-1.90 (br.h, 4H, CH2 CH2). MS (E.I., 70%), m / z: 274 (M +.), 168 (M-C HH₂O), 139 (M-CHH)), 91 (CHH)), 84 (CHHNNO).

Exemplo 17 (R)-Diidro-lH-pirrolo[l,2-a]imidazole-2,5(3H,6H)-diona 0 processo do exemplo 7 foi repetido a partir do (R)-diidro-l-benziloxicarbonil-lH-pirrolo[l,2-a]-imidazole-2,5- [3H,6H]-diona (4 g) para produzir o composto do título (1,15 g) 20 sob a forma de um sólido branco, m.p. 197-200°C [alfa] D=-39,8°C, (c=0,43, MeOH), 1H-RMN (DMSO-d6),delta: 8,68 (bs, 1H, NH); 5,25 (t, J=4 Hz, 1H, CH); 3,80 e 3,40 (ABq, J=15 Hz, 2H, NCH2CO); 2,90-1,55 (c.a.; 4H, ch2ch2). 27Example 17 (R) -Dihydro-1 H -pyrrolo [1,2-a] imidazole-2,5 (3H, 6H) -dione The procedure of example 7 was repeated from (R) -dihydro- 1-benzyloxycarbonyl- 1H-pyrrolo [1,2-a] imidazole-2,5- [3H, 6H] -dione (4 g) to give the title compound (1.15 g) as a white solid, mp 197-200 ° C [alpha] D = -39.8 ° C, (c = 0.43, MeOH), 1 H-NMR (DMSO-d 6), delta: 8.68 (bs, 1H, NH); 5.25 (t, J = 4 Hz, 1H, CH); 3.80 and 3.40 (ABq, J = 15 Hz, 2H, NCH2 CO); 2.90-1.55 (br.a, 4H, ch2ch2). 27

— -N. EM (E.I., 70 eV), m/z: 140 (M+.) , 111 (M-CHO) · .Wf (M-CHNO) ; 84 <C3HA°> '-N-. MS (E.I., 70eV), m / z: 140 (M +.), 111 (M-CHO) · .Wf (M-CHNO); 84 < C3HA > '

Exemplo 18 (S)-5-carbetóxi-2-oxo-l-pirrolidinoacetato de benziloExample 18 benzyl (S) -5-carbethoxy-2-oxo-1-pyrrolidineacetate

Uma mistura de L-piroglutamato de etilo [E. Fischer et al., Berichte 44, 1333 (1911)] (13,1 g), brometo de tetrabutil- amónio (10,36 g) e carbonato de potássio (45 g) em acetonitrilo (100 ml) foi agitada a 20°C durante l hora. Adicionou-se 2-bro-moacetato de benzilo (25 ml) e a temperatura foi elevada até 60°C. A agitação continuou durante 2,5 horas, tendo-se mantido a temperatura a 60-65°C. Após arrefecimento, o material insolúvel foi separado por filtração e foi lavado com éter dietílico.A mixture of ethyl L-pyroglutamate [E. Fischer et al., Berichte 44, 1333 (1911)] (13.1 g), tetrabutylammonium bromide (10.36 g) and potassium carbonate (45 g) in acetonitrile (100 ml) was stirred at 20 ° C for 1 hour. Benzyl 2-bromoacetate (25 ml) was added and the temperature was raised to 60 ° C. Stirring was continued for 2.5 hours and the temperature was maintained at 60-65 ° C. After cooling, the insoluble material was filtered off and washed with diethyl ether.

Os extractos combinados foram evaporados sob pressão reduzida. 0 resíduo oleoso foi dissolvido em acetato de etilo (100 ml) e foi lavado com acido clorídrico a 10%, uma solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio e água. A camada orgânica foi seca e evaporada, o resíduo oleoso foi cromatografa- do sobre sílica gel (eluindo-se em primeiro lugar com diclorome- tano e depois com diclorometano/metanol 8:2). As fracções apropriadas foram recolhidas e evaporadas para proporcionar 18,5 g do composto do título sob a forma de um óleo castanho; p.e. . . 20 240-250°C a 0,6 mmHg (decomposição parcial); [alfa] D=-36,l°, (c=5, CH2C12). 1H-RMN (CDC13),delta: 7,37 (s, 5H, Ph); 5,18 (s, 2H, ÇH2Ph); 4,70 e 3,84 (ABq, J=17 Hz, 2H, NCH2C00); 4,45 (c.a., 1H, CH); 4,22 (q, J=6 HZ, 2H, ÇHCH3); 2,75-2,00 (c.a., 4H, CH2CH2); 1,28 (t, J=6The combined extracts were evaporated under reduced pressure. The oily residue was dissolved in ethyl acetate (100 ml) and washed with 10% hydrochloric acid, saturated sodium hydrogen carbonate solution and water. The organic layer was dried and evaporated, the oily residue was chromatographed on silica gel (eluting first with dichloromethane and then dichloromethane / methanol 8: 2). The appropriate fractions were collected and evaporated to give 18.5 g of the title compound as a brown oil; e.g. . 240-250 ° C at 0.6 mmHg (partial decomposition); [alpha] D = -36.1 ° (c = 5, CH2 Cl2). 1 H-NMR (CDCl 3), delta: 7.37 (s, 5H, Ph); 5.18 (s, 2H, CH2 PH); 4.70 and 3.84 (ABq, J = 17 Hz, 2H, NCH2 CO); 4.45 (br., 1H, CH); 4.22 (q, J = 6 Hz, 2H, CHCH3); 2.75-2.00 (br.a, 4H, CH 2 CH 2); 1.28 (t, J = 6)

Hz, 3H, CH2ÇH3). EM (E.I., 70 eV), m/z: 305 (M+.), 232, (M-C^O^ , 214 (M-C^) , 170 (M-C8H702), 156 (M-C9Hg02), 142 (C6H8N03) , 98 (C^gNO) , 96 (C5H6NO), 91 (C7H?).Hz, 3H, CH2 CH3). MS (EI, 70 eV), m / z: 305 (M + +), 232 (MCI): 214 (M +), 170 (M-C8 H702), 156 (M-C9 Hg02), 142 (C6 H8 NO3) , 98 (C g gGNO), 96 (CHHNNO), 91 (CHH)).

Exemplo 19 Ácido (S)-5-carboetóxi-2-oxo-l-pirrolidinoacéticoExample 19 (S) -5-Carboethoxy-2-oxo-1-pyrrolidineacetic acid

Uma mistura de (S)-5-carboetõxi-2-oxo-l-pirrolidinoace- tato de benzilo (6,5 g, 21 mmoles) e Pd sobre carvão a 10% (0,65 g) em acetato de etilo (65 ml) foi hidrogenada à temperatura ambiente e à pressão ambiente. Ao fim de 6 horas, o catalisador foi extraído por filtração e o solvente foi evaporado sob vácuo, produzindo-se 4,6 g do composto do título como um óleo amarelo, 20 [alfa] D -36,1°, (c=5, CH2Cl2).A mixture of benzyl (S) -5-carboethoxy-2-oxo-1-pyrrolidinoacetate (6.5 g, 21 mmol) and Pd on 10% charcoal (0.65 g) in ethyl acetate ml) was hydrogenated at room temperature and at ambient pressure. After 6 hours, the catalyst was removed by filtration and the solvent was evaporated in vacuo, yielding 4.6 g of the title compound as a yellow oil, [alpha] D -36.1 ° (c = 5, CH 2 Cl 2).

Sal de diciclohexilamónio: p.f. 115°C. 1H-RMN (CDClg),delta: 8,43 (bs, 1H, COOH); 4,65 e 3,87 (ABq, J=18 Hz, 2H, NCH2COO); 4,48 (c.a., 1H, CH); 4,25 (q, J=6 Hz, 2H, ÇH2CH3), 2,70-2,00 (C.a., 4H, CH2ÇH2); 1,30 (t, J=6 Hz, 3H, ch2ch3). EM (E.I., 70 eV), m/z: 215 (M+.)/ 197 (M-H20), 169 (M-C^HgO), 156 (M-C2H302), 142 (M-C3H502), 96 (C^NO) .Dicyclohexylammonium salt: mp 115 ° C. 1 H-NMR (CDCl 3), delta: 8.43 (bs, 1H, COOH); 4.65 and 3.87 (ABq, J = 18 Hz, 2H, NCH2 COO); 4.48 (br., 1H, CH); 4.25 (q, J = 6Hz, 2H, CH 2 CH 3), 2.70-2.00 (C.a., 4H, CH 2 CH 2); 1.30 (t, J = 6 Hz, 3H, ch2 CH3). MS (EI, 70 eV), m / z: 215 (M + +) / 197 (M-H2O), 169 (MCI H2 O), 156 (M-C2 H302), 142 (M- AT THE) .

Exemplo 20 Ácido (S)-5-carbamoil-2-oxo-l-pirrolidinoacéticoExample 20 (S) -5-Carbamoyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetic acid

Uma solução do ácido ' . % % fc- 1 ‘' ν'' (S)-5-carbetóxi-2-oxo-i-pirrolidinoacéticõ’ (22^1 g) numa solução de amónia concentrada (170 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Após evaporação sob vácuo, o resíduo oleoso foi dissolvido em água (150 ml) e foi agitado com resina de troca iõnica Amberlite IRA 120 (30 ml) durante 2 horas. A resina foi extraída por filtração e a solução foi evaporada sob pressão reduzida, obtendo-se o composto do título (17,5 g) como um sólido 20 amorfo delequescente, [alfa] D=-14,5°, (c=5, H20). Sal de diciclohexilamónio: p.f. 187-190°C. 1H-RHN (DMSO-dc),delta: 8,27 (bs, 1H, COOH); 7,92 e 7,15 (bs, 2H,A solution of the acid. (221 g) in a solution of concentrated ammonia (170 ml) was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C. After evaporation in vacuo, the oily residue was dissolved in water (150 mL) and stirred with Amberlite IRA 120 ion exchange resin (30 mL) for 2 hours. The resin was extracted by filtration and the solution was evaporated under reduced pressure to give the title compound (17.5 g) as a amorphous amorphous solid, [α] D = -14.5 °, (c = 5 , H2 O). Dicyclohexylammonium salt: mp 187-190 ° C. 1 H-NMR (DMSO-d 6), delta: 8.27 (bs, 1H, COOH); 7.92 and 7.15 (bs, 2H,

O C0NH2); 4,20 (c.a., 1H, CH); 4,10 e 3,35 (ABq, J=17 Hz, 2H, NCH2CO); 2,40-1,70 (c.a., 4H, CH2CH2). EM (E.I., 70 eV), m/z: 185 (M-H)+, 168 (M-^O, 142 (M-CH2N0), 126 (M-C2H402), 96 (C5H6NO), 84 (C^NO) .C0NH2); 4.20 (br.h, 1H, CH); 4.10 and 3.35 (ABq, J = 17 Hz, 2H, NCH2 CO); 2.40-1.70 (br., 4H, CH2 CH2). MS (EI, 70 eV), m / z: 185 (MH) +, 168 (M +), 142 (M-CH2 NO) .

Exemplo 21Example 21

Cloridrato de (S)-5-Amino-2-oxo-l-pirrolidinoacético(S) -5-Amino-2-oxo-1-pyrrolidineacetic acid hydrochloride

Uma solução do ácido (S)-5-carbamoil-2-oxo-l-pirrolidi-noacético (14,7 g), [bis(trifluoroacetoxi)iodo]benzeno (34,5 g) em água (100 ml) e acetonitrilo (200 ml) foi agitada à temperatura ambiente, sob azoto, durante 4 horas. O acetonitrilo foi removido sob pressão reduzida, a camada aquosa foi lavada com éter dietílico (2 x 50 ml) e foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em ácido clorídrico a 10% (50 ml) e foi evaporado. O resíduo foi triturado com acetona para produzir o composto do título (7,5 g) sob a forma de um sólido branco, 20 p.f.>250°C; [alfa] D=+2,5°, (c=l, água). 1H-RMN (DMSO-dg),delta: 9,75 (bs, 4H, NH3+cèb^W’5,00 (c.a., 1H, CH); 4,15 (S, 2H, NCH2CO); 2,90-2,00 (c.a., 4H, CH2CH2).A solution of (S) -5-carbamoyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetic acid (14.7 g), [bis (trifluoroacetoxy) iodo] benzene (34.5 g) in water (100 ml) and acetonitrile (200 ml) was stirred at room temperature under nitrogen for 4 hours. The acetonitrile was removed under reduced pressure, the aqueous layer was washed with diethyl ether (2 x 50 ml) and evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in 10% hydrochloric acid (50 ml) and evaporated. The residue was triturated with acetone to afford the title compound (7.5 g) as a white solid, m.p.> 250 ° C; [alpha] D = + 2.5 °, (c = 1, water). 1 H-NMR (DMSO-d 6), delta: 9.75 (bs, 4H, NH 3 + -2.00 (ca, 4H, CH 2 CH 2).

Exemplo 22 (R)-Diidro-l-benziloxicarbonil-lH-pirrolo[l,2-a]imidazole-2,5-(3H/6H)-dionaExample 22 (R) -Dihydro-1-benzyloxycarbonyl-1H-pyrrolo [1,2-a] imidazole-2,5- (3H / 6H) -dione

Uma solução do ácido (S)-5-carbamoil-2-oxo-l-pirrolidi-noacético (1 g, 5,4 mmoles) e [bis(trifluoroacetóxi)iodo]benzeno (2,72 g, 6,2 mmoles) em acetonitrilo/água 1:1 (26 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Adicionou-se acetoni-trilo para se obter uma solução transparente e a agitação continuou durante 1,5 horas. A solução foi evaporada, o resíduo foi dissolvido em água (20 ml) e foi lavado com éter dietílico (2x15 ml). A solução aquosa, o hidrogeno carbonato de sódio (2,25 g) e o cloroformato de benzilo (1,9 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A solução foi lavada com diclorometano (2 x 25 ml), foi acidificada e foi extraída com diclorometano (2 x 25 ml). A secagem (Na_S0.) e a evaporação da solução orgânica produziu o ácido (S)-5-benziloxi-carbonilamino-2-oxo-l-pirrolidinoacético em bruto (0,4 g). Este composto foi dissolvido em anidrido acético (5 ml) que continha acetato de sódio (150 mg) e a mistura foi submetida a refluxo durante 1 hora. Após evaporação, o resíduo foi triturado com água para produzir 0,14 g do composto do título sob a forma de um sólido castanho, p.f. 118-128°C [alfa]D=-52,2°C (c=l, DMF). 31 31A solution of (S) -5-carbamoyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetic acid (1 g, 5.4 mmol) and [bis (trifluoroacetoxy) iodo] benzene (2.72 g, 6.2 mmol) in 1: 1 acetonitrile / water (26 ml) was stirred at room temperature for 2.5 hours. Acetonitrile was added to give a clear solution and stirring was continued for 1.5 hours. The solution was evaporated, the residue was dissolved in water (20 ml) and washed with diethyl ether (2 x 15 ml). The aqueous solution, sodium hydrogen carbonate (2.25 g) and benzyl chloroformate (1.9 ml) were added and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solution was washed with dichloromethane (2 x 25 mL), acidified and extracted with dichloromethane (2 x 25 mL). Drying (Na2 S0) and evaporation of the organic solution afforded crude (S) -5-benzyloxycarbonylamino-2-oxo-1-pyrrolidineacetic acid (0.4 g). This compound was dissolved in acetic anhydride (5 ml) containing sodium acetate (150 mg) and the mixture was refluxed for 1 hour. After evaporation, the residue was triturated with water to give 0.14 g of the title compound as a brown solid, mp 118-128 ° C [alpha] D = -52.2 ° C (c = 1, DMF ). 31 31

Exemplo 23 (S)-Diidro-lH-pirrolo[l,2-a]imidazole-2,5(3H,6H)-dionaExample 23 (S) -Dihydro-1H-pyrrolo [1,2-a] imidazole-2,5 (3H, 6H) -dione

Uma mistura de hidrocloreto do ácido (S)-5-amino-2-oxo--1-pirrolidinoacêtico (7 g), trietilamina (5,05 ml) e diclohexil-carbodiimida (7,4 g) em acetonitrilo (1 1) foi agitada sob azoto durante 24 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em água (50 ml) e o material insolúvel foi removido por filtração. O filtrado aquoso foi tratado com o permutador de catiões Amberlite IRA 120 (40 ml) e com o permuta-dor de aniões Amberlite IR 68 (40 ml) sob agitação durante 1,5 horas. A resina foi removida por filtração, a solução aquosa foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado a partir de isopropanol e foi recristalizado a partir de isopropanol, para produzir 1,5 g do composto do título sob a forma de um 7 0 sólido cristalino, p.f. 197-202°C [alfa] D=+41,6°, (c=0,38,A mixture of (S) -5-amino-2-oxo-1-pyrrolidineacetic acid hydrochloride (7 g), triethylamine (5.05 ml) and dichlohexylcarbodiimide (7.4 g) in acetonitrile (11) was stirred under nitrogen for 24 hours. The mixture was evaporated under reduced pressure, the residue was dissolved in water (50 ml) and the insoluble material was removed by filtration. The aqueous filtrate was treated with the Amberlite IRA 120 cation exchanger (40 ml) and the Amberlite IR 68 anion exchanger (40 ml) under stirring for 1.5 hours. The resin was removed by filtration, the aqueous solution was evaporated under reduced pressure and the residue was triturated from isopropanol and recrystallized from isopropanol to give 1.5 g of the title compound as a solid crystalline, mp 197-202 ° C [alpha] D = + 41.6 °, (c = 0.38,

MeOH).MeOH).

Exemplo 24 (S)-Diidro-lH-pirrolo[l,2-a]imidazole-2,5(3H,6H)-diona O processo do exemplo 7 foi repetido a partir de (S)-diidro-l-benziloxicarbonil-lH-pirrolo[l, 2-a]imidazole-2,5-(3H,6H)-diona (0,14 g) para produzir o composto do título (0,03 g) sob a forma de um sólido branco, p.f. 198-202°C; [alfa] 20D=+42,80, (c=0,26, MeOH). 32Example 24 (S) -Dihydro-1H-pyrrolo [1,2-a] imidazole-2,5 (3H, 6H) -dione The procedure of Example 7 was repeated from (S) -Dihydro-1-benzyloxycarbonyl- 1H-pyrrolo [1,2-a] imidazole-2,5- (3H, 6H) -dione (0.14 g) to give the title compound (0.03 g) as a white solid, mp 198-202 ° C; [alpha] 20D = + 42.80, (c = 0.26, MeOH). 32

Exemplo 25 ' í ' (R) -t-Butil-5-carbometõxi-2-oxo-l-pirrolidinoacetatoExample 25 (R) -t-Butyl-5-carbomethoxy-2-oxo-1-pyrrolidineacetate

Ulna solução de piroglutamato de (5-R)-metilo (1,22 g) em 1,75 1 de acetonitrilo foi arrefecida até 0°-5°C e adicionou--se lentamente hidreto de sódio a 55-60% (34,1 g). A agitação continuou durante 1,5 horas e adicionou-se gota a gota bromoace-tato de t-butilo (175,5 g). 0 banho de gelo foi removido e a agitação continuou durante 1,5 horas. Após evaporação do solvente, o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, a fase orgânica foi lavada com uma solução saturada de Na0C03, foi seca e evaporada até à secura, para produzir o composto do título (182,1 g, 83%) sob a forma de um óleo amarelo; [alfa] D=+42,3°C (c=5, CH2C12>· 1H-RMN (CDC13)/deltajji 4,53-3,60 (ABq, J=17,5 Hz, 2H, NCH20) ; 4,45 (m, 1H, NCHCO); 2,6-2,0 (m, 4H, CH2CH2); 1,45 (s, 9H, t-butilo). EM (E.I., 70 ev, 1,5 mA): m/z 201 (M-C.H0), 156 (M-CcHqO_), 184 4 o d y z (c4h9o).A solution of (5-R) -methyl pyroglutamate (1.22 g) in 1.75 L of acetonitrile was cooled to 0-5 ° C and 55-60% sodium hydride (34%) was added slowly. , 1 g). Stirring was continued for 1.5 hours and t-butyl bromoacetate (175.5 g) was added dropwise. The ice bath was removed and stirring was continued for 1.5 hours. After evaporation of the solvent, the residue was dissolved in ethyl acetate, the organic phase was washed with saturated NaCO3 solution, dried and evaporated to dryness to give the title compound (182.1 g, 83%) under nitrogen. the form of a yellow oil; [alpha] D = + 42.3 ° C (c = 5, CH 2 Cl 2> 1 H-NMR (CDCl 3) / deltajj 4.53-3.60 (ABq, J = 17.5 Hz, 2H, NCH 2 O); (S, 9H, t-butyl), 1.45 (s, 9H, t-butyl) : m / z 201 (MC / H0), 156 (M-Cc H2 O), 184.4 (dd, C4 H10).

Exemplo 26 (S)-t-Butil-5-carbometóxi-2-oxo-l-pirrolidinoacetato 0 composto do titulo foi preparado por utilização do mesmo processo descrito no Exemplo 25, partindo-se de pirogluta- . ? o mato de (5-S)-metilo; [alfa] D=-38,9 (c=5, CH2C12). 1H-RMN (CDC13) ,deltaH: 4,53-3,50 (ABq, 2H, NCH20) ; 4,45 (m, 1H, NCHCO); 2,6-2,0 (m, 4H, CH2CH2); 1,45 (s, 9H, t-butilo) . EM (E.I*/ 70 ev, 1,5 mA): m/z 201 (M-C Hg), 156 (M-C5Hg02), 184 (c4h9o).Example 26 (S) -t-Butyl-5-carbomethoxy-2-oxo-1-pyrrolidineacetate The title compound was prepared using the same procedure described in Example 25, starting from pyrogluta-. ? (5-S) -methyl borate; [alpha] D = -38.9 (c = 5, CH 2 Cl 2). 1 H-NMR (CDCl 3), deltaH: 4.53-3.50 (ABq, 2H, NCH 2 O); 4.45 (m, 1H, NCHCO); 2.6-2.0 (m, 4H, CH 2 CH 2); 1.45 (s, 9H, t-butyl). MS (E.I./70 ev, 1.5 mA): m / z 201 (M-C Hg), 156 (M-C5 H20 O2), 184 (C4 H9 O).

Exemplo 27 (R)-t-Butil-5-carbamoil-2-oxo-l-pirrolidinoacetatoExample 27 (R) -t-Butyl-5-carbamoyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetate

Uma mistura de (5-R)-t-butil-5-carbometoxi-2-oxo-l-pir-rolidinoacetato (182,1 g) e hidróxido de amónio a 32% (900 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas, 0 excesso de amónia foi removido sob vácuo, a solução foi neutralizada com acido clorídrico a 37% e foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e foi evaporada até à secura para produzir o composto do título, 104,7 g (61,1 %) sob a forma de um pó branco, p.f. 20 132-135°C; [alfa] D=+32,4° (c=5, CH2C12). 1H-RMN (DMS0-d6),deltaH: 7,55-7,12 (bs, 2H, C0NH2); 4,25-3,40 (ABq, J=17,5 Hz, 2H, NCI^CO) ; 4,15 (m, 1H, NHCO) ; 2,40-1,75 (m, 4H, CH2CH2); 1,45 (s, 9H, t-butilo). EM (E.I., 70 ev, 1,5 mA): m/z=198 (M-CNH20), 185 (M-C4Hg), 142 (m-cnh2o-c4h8). V'-- V'-- *»A mixture of (5-R) -t-butyl-5-carbomethoxy-2-oxo-1-pyrrolidineacetate (182.1 g) and 32% ammonium hydroxide (900 ml) was stirred at room temperature for 1 , 5 hours, excess ammonia was removed in vacuo, the solution was quenched with 37% hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried over sodium sulfate and evaporated to dryness to give the title compound, 104.7 g (61.1%) as a white powder, mp 20 132-135 ° C; [α] D = + 32.4 ° (c = 5, CH2 Cl2). 1 H-NMR (DMSOd 6), deltaH: 7.55-7.12 (bs, 2H, CO2 NH2); 4.25-3.40 (ABq, J = 17.5 Hz, 2H, NCI3 CO); 4.15 (m, 1H, NHCO); 2.40-1.75 (m, 4H, CH 2 CH 2); 1.45 (s, 9H, t-butyl). MS (E.I., 70 ev, 1.5 mA): m / z = 198 (M-CNH2 O), 185 (M-C4 Hg), 142 (m-CH2-C4 H8). V '- V' - * '

Exemplo 28 (S) -t-Butil-5-carbamoil-2-oxo-l-pirrolidinoacetato O composto do título foi preparado por utilização do mesmo processo descrito no Exemplo 27, partindo-se de (5-S)-t-bu-til-5-carbometoxi-2-oxo-l-pirrolidinoacetato; p.f. 128-129°C; [alfaruD=-31,3° (c=5, CH2C12) . CONH2); 4,25-3,40 2,40-1,75 (m, 4H, ^H-RMN (DMSO-d-),delta: 7,60-7,17 (bs, 2H, o n. (ABq, J=17,5, 2H, NCH2CO); 4,15 (m, 1H, NHCO); CH2CH2); 1,45 (s, 9H, t-butilo). EM (E.I., 70 eV, 1,5 mA) : m/z = 198 (M-CNH2<0) , 185 (M-C4Hg) , 1,42 (M-CNH20-CgH8).Example 28 (S) -t-Butyl-5-carbamoyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetate The title compound was prepared using the same procedure described in Example 27, starting from (5S) 5-carbomethoxy-2-oxo-1-pyrrolidineacetate; mp 128-129 ° C; [alpha] D = -31.3 ° (c = 5, CH2 Cl2). CONH2); 4.25-3.40 2.40-1.75 (m, 4H, 1 H-NMR (DMSO-d6), delta: 7.60-7.17 (bs, 2H, n, (ABq, J = 17.5, 2H, NCH 2 CO), 4.15 (m, 1H, NHCO), CH 2 CH 2), 1.45 (s, 9H, : m / z = 198 (M-CNH2 < O), 185 (M-C4 Hg), 1.42 (M-CNH20 - C8 H8).

Exemplo 29Example 29

Cloridrato de (R)-5-amino-2-oxo-l-pirrolidinoacético(R) -5-Amino-2-oxo-1-pyrrolidineacetic acid hydrochloride

Uma solução de hipoclorito de sódio a 5,7% (570 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução de peletes de hidróxido de sódio (51,9 g) em água (1,05 1), mantendo-se a temperatura a 0-5°C. A esta solução, adicionou-se lentamente (5-R)-t-butil-5--carbamoil-2-oxo-l-pirrolidinoacetato (104,7 g) , mantendo-se a mesma temperatura, e depois durante 15 minutos a temperatura foi mantida a 55-60°C. Após arrefecimento até 0-5°C, adicionaram-se ácido clorídrico a 37% (145 ml) para se obter pH2, A solução foi evaporada sob vácuo e o resíduo foi triturado com metanol.A solution of 5.7% sodium hypochlorite (570 ml) was added dropwise to a solution of sodium hydroxide pellets (51.9 g) in water (1.05 L), keeping the temperature at 0-5 ° C. To this solution, (5R) -t-butyl-5-carbamoyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetate (104.7 g) was slowly added, keeping the same temperature, then for 15 minutes at temperature was maintained at 55-60 ° C. After cooling to 0-5øC, 37% hydrochloric acid (145 ml) was added to give pH2. The solution was evaporated under vacuum and the residue was triturated with methanol.

II

0 solvente foi removido para proporcionar o composto do título (69,8 g, 83%) sob a forma de um sólido branco; [al-fa]20D=-2,3° (c=l, h20). 1H-RMN (DMSO-dg),deltaH: 9,5 (bs, 1H, COOH); 4,95 (m, 1H, NCHCO); 4,15 (s, 2H, NCH2CO); 2,85-2,0 (m, 4H, CH2CH2). EM (E.I., 70 eV, 1,5 mA):m/Z 141 (M-NH3), 123 (M-H O, NH3).The solvent was removed to provide the title compound (69.8 g, 83%) as a white solid; [α] 25 D = -2.3 ° (c = 1, H2 O). 1 H-NMR (DMSO-d 6), deltaH: 9.5 (bs, 1H, COOH); 4.95 (m, 1H, NCHCO); 4.15 (s, 2H, NCH2 CO); 2.85-2.0 (m, 4H, CH 2 CH 2). MS (E.I., 70 eV, 1.5 mA): m / z 141 (M-NH 3), 123 (M-H 2 O, NH 3).

Exemplo 30Example 30

Cloridrato de (S)-5-amino-2-oxo-l-pirrolidinoacético O composto do título foi preparado por utilização do mesmo processo descrito no Exemplo 29, partindo-se de (5-S)-t-bu-til-5-carbamoil-2-oxo-l-pirrolidinoacetato.(S) -5-Amino-2-oxo-1-pyrrolidineacetic acid The title compound was prepared using the same procedure described in Example 29, starting from (5-S) -t-butyl-5- -carbamoyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetate.

Exemplo 31 (S)-Diidro-l-acetil-lH-pirrolo[l,2-a]imidazole-2/5(3H,6H)-dionaExample 31 (S) -Dihydro-1-acetyl-1H-pyrrolo [1,2-a] imidazole-2 (5H, 6H) -dione

Uma mistura do hidrocloreto do ácido (5-R)-5-amino-2--oxo-l-pirrolidinoacético (69,8 g), acetato de sódio anidro (29,4 g) e anidrido acético (700 ml) foi submetida a refluxo durante 1,5 horas. A mistura castanha foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e depois foi evaporada até à secura. 0 resíduo foi tratado sob agitação com acetato de etilo e com uma solução saturada de sulfato de amónio. 36 * ι % A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sõdio e foi evaporada sob vácuo para proporcionar o composto do título (54 g, 82,5 %) sob a forma de um óleo; p.f. 82-83°C; [alfa]20D=+159e (c=0,l, MeOH). 1H-RMN (CDCl,),delta„: 5,65 (m, 1H, NCHN); 4,45-3,75 (ABq, J=17,5 3 £tA mixture of (5R) -5-amino-2-oxo-1-pyrrolidineacetic acid hydrochloride (69.8 g), anhydrous sodium acetate (29.4 g) and acetic anhydride (700 ml) at reflux for 1.5 hours. The brown mixture was allowed to cool to room temperature and then evaporated to dryness. The residue was treated with stirring with ethyl acetate and a saturated solution of ammonium sulfate. The organic layer was dried over sodium sulfate and evaporated under vacuum to provide the title compound (54 g, 82.5%) as an oil; mp 82-83 ° C; [alpha] 20D = + 159e (c = 0.1, MeOH). 1 H-NMR (CDCl 3), delta: 5.65 (m, 1H, NCHN); 4.45-3.75 (ABq, J = 17.5%).

Hz, 2H, NCH2CO); 3,1-2,0 (m, 4H, CH2CH2); 2,50 (5, 3H, COCH3). EM (E.I., 70 eV, 1,5 mA):m/Z=154 (H-CO) , 139 (H-C^O) .Hz, 2H, NCH2 CO); 3.1-2.0 (m, 4H, CH 2 CH 2); 2.50 (5, 3H, COCH 3). MS (E.I., 70 eV, 1.5 mA): m / z = 154 (H-CO), 139 (H-C4 O).

Exemplo 32 (R)-Diidro-l-acetil-lH-pirrolo[l,2-a]imidazole-2,5(3H,6H)-diona 0 composto do título foi preparado por utilização do mesmo processo descrito no Exemplo 31, partindo-se do hidroclore- to do ácido (5-S)-5-amino-2-oxo-l-pirrolidinoacético; p.f. 70 81-82 °C, [alfa;ruD=-153,90 (0=0,1, MeOH). ^H-RMN (CDCl ),delta : 5,65 (m, 1H, NCHN); 4,615-3,75 (ABq, 3 ϋ J=17,5 Hz, 2H, NCH2C0); 3,1-2,0 (m, 4H, CH2CH2); 2,50 (s, 3H, coch3). EM (E.I., 70 eV, 1,5 mA) :m/z=154 (H-C0), 139 (H-C^O) .Example 32 (R) -Dihydro-1-acetyl-1H-pyrrolo [1,2-a] imidazole-2,5 (3H, 6H) -dione The title compound was prepared using the same procedure described in Example 31, starting from (5-S) -5-amino-2-oxo-1-pyrrolidineacetic acid hydrochloride; m.p. 70-81 ° C, [α] D = -153.90 (C = 0.1, MeOH). 1 H-NMR (CDCl 3), delta: 5.65 (m, 1H, NCHN); 4,615-3.75 (ABq, 3 ϋ J = 17.5 Hz, 2H, NCH 2 CO); 3.1-2.0 (m, 4H, CH 2 CH 2); 2.50 (s, 3H, coch3). MS (E.I., 70 eV, 1.5 mA): m / z = 154 (H-CO), 139 (H-C04).

Exemplo 33 (R)-Diidro-lH-pirrolo[i,2a]imidazole-2,5(3H,6H)-dionaExample 33 (R) -Dihydro-1H-pyrrolo [1,2a] imidazole-2,5 (3H, 6H) -dione

Uma mistura de 37 * t ΨA mixture of 37 * t Ψ

(7a-S)-diidro-l-acetil-lH-pirrolo[l,2a]imidazole-2,5- (3H,H)-diona (54 g), Amberlite IR 120 (54 g) em água (540 ml), foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A resina foi recolhida num funil de Buckner, o filtrado escuro foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi triturado com isopropanol para proporcionar o composto do titulo. A cristalização a partir de isopropanol produziu o composto puro (15,5 g) sob ' a forma de um sólido cristalino 20 branco, p.f. 197-199°C, [alfa] D=-39,2° (c=l, MeOH). ^H-RMN (DMS0-dc)/delta»: 8,63 (bs, 1H, NH); 5,23 (t, J=5Hz, 1H,(54 g), amberlite IR 120 (54 g) in water (540 ml) was added dropwise ), was stirred at room temperature for 24 hours. The resin was collected on a Buckner funnel, the dark filtrate was evaporated under vacuum and the residue was triturated with isopropanol to provide the title compound. Crystallization from isopropanol afforded the pure compound (15.5 g) as a white crystalline solid, mp 197-199 ° C, [alpha] D = -39.2 ° (c = 1, MeOH ). 1 H-NMR (DMSO-d 6)?: 8.63 (bs, 1H, NH); 5.23 (t, J = 5 Hz, 1H,

O II CH2ÇH); 3,8-3,45 (ABq, J=17 Hz, 2H, NCH2CO); 2,90-1,60 (m, 4H, ch2ch2). EM (E.I./ 70 ev, 1,5 mA):m/z=140 (M+), 97 (M-CONH).CH2 CH2); 3.8-3.45 (ABq, J = 17 Hz, 2H, NCH2 CO); 2.90-1.60 (m, 4H, CH 2 CH 2). MS (E.I./70 ev, 1.5 mA): m / z = 140 (M +), 97 (M-CONH).

Exemplo 34 (S)-Diidro-lH-pirrolo[l,2a]imidazole-2,5(3H,6H)-diona 0 composto do título foi preparado por utilização do mesmo processo descrito no Exemplo 33, partindo-se de (R)-diidro--l-acetil-lH-pirrolo[l,2a]-imidazole-2,5-(3H,6H)-diona; p.f. 197-199°C, [alfa]2°D=+39,9° (c=l, MeOH). 38 ^H-RMN (DMSO-dc)/delta»: 8,63 (bs, 1H, NH); 5,23 (t, J=5Hz, 1H, V α CH ÇH); 3,8-3,45 (ABq, J=17Hz, 2H, NCH2CO); 2,90-1,60 (m, 4H, CH2CH2): EM (E.I., 70 eV, 1,5 mA):m/z=140 (M+), 97 (M-CONH).Example 34 (S) -Dihydro-1H-pyrrolo [1,2a] imidazole-2,5 (3H, 6H) -dione The title compound was prepared using the same procedure described in Example 33, starting from ) -dihydro-1-acetyl-1H-pyrrolo [1,2a] imidazole-2,5- (3H, 6H) -dione; mp 197-199 ° C, [alpha] 2 D = + 39.9 ° (c = 1, MeOH). 1 H-NMR (DMSO-d 6)?: 8.63 (bs, 1H, NH); 5.23 (t, J = 5 Hz, 1H, V α CH CH); 3.8-3.45 (ABq, J = 17 Hz, 2H, NCH2 CO); 2.90-1.60 (m, 4H, CH 2 CH 2): MS (E.I., 70 eV, 1.5 mA): m / z = 140 (M +), 97 (M-CONH).

Lisboa, 5 de Novembro de 1992Lisbon, 5 November 1992

J. PEREIRA DA CRUZJ. PEREIRA DA CRUZ

Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3.fl 1200 USBOAOfficial Agent of Industrial Property RUA VICTOR CORDON, 10-A 3.fl 1200 USBOA

Claims

A process for the preparation of compounds of formula (I): I

in which 1. R 2 represents hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, CONHR, or CKR COOR 3, wherein R 2 and R 3 each independently represent hydrogen or C 1 -C 4 alkyl; R4 represents hydrogen or C1-6 alkyl is an integer 2, 3 or 4; characterized in that it comprises the cyclisation of a compound of formula (II): (Cb 2) n-N-C

2 . . wherein R 1 and n are as defined for formula XI); R repres is hydrogen or a COOR group, wherein R um is a C alquilo alquilo grupo alkyl group or a benzyl group; and R represents a hydroxy group or an OR group, wherein R represents C 1 -alkyl or a benzyl group; and thereafter, as necessary, carrying out the following steps: i) removal of any protecting group; and ii) converting a compound of formula (I) into another compound of formula (I). 2. A process according to claim 1, wherein the cyclization is carried out with a cyclization reagent. 3. A process according to claim 1 or 2, characterized in that the cyclization reagent is a carboxylic anhydride. 4. A process according to claim 3, wherein the cyclization of the compound of formula (II) provides a compound of formula (III):

R2 (CH) 2 "-S O (III) 3

Wherein R 1 and n are as defined for formula (I) and R is a 7 7. . alkyl group, or an OR group, wherein R e is as defined for formula (II); and the compound of formula (III) is converted into a compound of formula (I), wherein R 1 is H, hydrogenolysis or hydrolysis, wherein the resulting compound of formula (I) is subsequently converted to other compounds of formula ), if desired. 5. A process according to claim 1, wherein R is OH and cyclization of a compound of formula (II) is carried out under dehydration cyclization conditions in the presence of a dehydration cyclization reagent. 6. A process as claimed in claim 5, wherein the dehydration cyclization reagents include dicyclohexylcarbodiimide or a carboxylic anhydride, such as acetic anhydride.

A process according to claim 1 characterized in that R is an OR group and the cyclization is carried out by the use of a strong base such as n-butyllithium or potassium t-butoxy.

The process according to claim 1, characterized in that a solution of the ((R) or (S)) isomer of a compound of formula (I) is prepared which comprises the following sequence of reactions in Schemes 1 to 5: I) and 4

Scheme (1): (II) - > (I) Scheme (2): (II) - > (III) - > (I) Scheme (3): (VII) - > (VI) - > (IV) - > (II) - > (I) Scheme (4): (VII) - > (VI) - > (IV) - > (II) - > (III) (III) - > (I) Scheme (5): (X) - > (IX) - > (II) - > (II) - > (I), and wherein the compounds of the formulas (I), (II), (III), (IV), (VI), (VII), (IX) and (X) are as defined above and the reaction conditions for each reaction are as defined above. 9. A process according to schemes (1) and (3) of claim 8, wherein the cyclization of (II) in (I) is carried out using dicyclohexylcarbodiimide. 10. A process according to the schemes (2), (4) and (5) of claim 8, wherein the cyclization of (II) in (III) is carried out by the use of carboxylic anhydride. The process according to any one of claims 1 to 5, wherein R 1 is selected from the group consisting of O, t-butyl and the like. 12. A process according to claim 1, wherein a compound selected from the following list is prepared: (R, S) -dihydro-1H-pyrrolo [1,2-a] imidazole-2- [ 3H, 6H) -dione; (R) -dihydro-1H-pyrrolo [1,2-a] imidazole-2,5 (3H, 6H) -dione; and (S) -dihydro-1H-pyrrolo [1,2-a] imidazole-2,5 (3H, 6H) -dione. Lisbon, 5 November 1992

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