PT100502A

PT100502A - PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR INCREASING THE CAPACITY OF PERMEACAO IN THE SKIN USING GLYCEROL MONOLINOLEATE

Info

Publication number: PT100502A
Application number: PT100502A
Authority: PT
Inventors: Su Il Yum; Diane E Nedberge; Eun Soo Lee
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1991-05-20
Filing date: 1992-05-19
Publication date: 1993-08-31
Also published as: MX9202350A; AU2010392A; WO1992020377A1; ZA923663B

Description

"COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS para aumentar a capacidade DE PERMEAÇÃO NA PELE UTILIZANDO MONOl·INOLEATO DE GLICEROL"" PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS TO INCREASE SKIN PERMISSIBILITY USING MONOl · INOLEATE GLYCEROL "

Campo da InvengãoField of the Invengão

Esta invenção diz respeito à libertação transdérmica de fãrmacos ou outros agentes activos sob o ponto de vista biológico e, mais particularmente, a métodos e composições pa ra aumentar a absorção percutânea dos fãrmacos ou outros agentes quando incorporados em sistemas ou dispositivos de libertação transdérmica de fãrmacos.This invention relates to the transdermal delivery of drugs or other biologically active agents and more particularly to methods and compositions for increasing the percutaneous absorption of the drugs or other agents when incorporated into transdermal drug delivery systems or devices .

Antecedentes da Invenção A via transdérmica de libertação parentérica de fár-macos proporciona muitas vantagens estando os sistemas tran£ dérmicos para a libertação de uma grande variedade de fãrmacos ou de outros agentes benéficos descritos nas patentes de invenção norte-americanas nQs. 3 598 122; 3 598 123; 4 379 454; 4 286 592; 4 314 557 e 4 568 343, por exemplo, as quais estão incorporadas aqui como referência. Em muitos casos, os fãrma cos que poderiam parecer serem candidatos ideais para a liber tação transdérmica são considerados como possuidores de tão baixa permeabilidade através da pele intacta que não podem ser libertados em quantidades eficazes, sob o ponto de vista tera pêutico, a partir de dispositivos razoavelmente dimensionados.Background of the Invention The parenteral drug delivery transdermal route provides many advantages in that the transdermal systems for the delivery of a wide variety of drugs or other beneficial agents are described in U.S. Pat. 3 598 122; 3 598 123; 4,379,454; 4,286,592; 4 314 557 and 4 568 343, for example, which are incorporated herein by reference. In many instances, drugs that would appear to be ideal candidates for transdermal delivery are considered to have such low permeability through intact skin that they can not be released in therapeutically effective amounts from reasonably sized devices.

As expressões "velocidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico" e "quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico", utilizados aqui, referem-se a uma velocidade ou a uma quantidade de fármaco ou de outro agente que produza um resultado ou um efeito terapêutico. A expressão "dimensão razoável" aqui utilizada, refere-se a um dispositivo com uma dimensão com uma área de super fície da base (a área em contacto com o local da pele) que é 2 2 cerca de 1 cm a cerca de 50cm , de preferencia cerca de 2 2 .2 5cm a cerca de 25cm . Embora os dispositivos com 200 cm pos^ sam considerar-se de dimensão "convencional"t dimensões tão grandes não são, geralmente, aceites para as pessoas, por razões práticas.The terms " therapeutically effective rate " and " therapeutically effective amount " used herein refers to a rate or amount of drug or other agent that produces a result or a therapeutic effect. The " reasonable dimension " used herein refers to a device having a dimension with a surface area of the base (the area in contact with the skin site) that is about 1 cm to about 50 cm, preferably about 2 .2 5cm to about 25cm. Although devices with 200 cm may be considered of conventional size, such large dimensions are generally not acceptable to people for practical reasons.

Com a finalidade de aumentar a permeabilidade da pele de maneira que esses fãrmacos possam ser libertados em quanti-des eficazes terapêuticas, tem sido proposto pré-tratar a pele com vários produtos químicos ou simultaneamente libertar o fãr maco, na presença de um agente capaz de aumentar a permeação. Sugeriram-se vários materiais com esta finalidade, como se de£ creveu nas patentes de invenção norte-americanas n°s. 4 299 826; 4 343 798; 4 046 886; 4 130 643; 4 405 616; 4 335 115; 4 130 667; 3 903 256; 4 379 454; 3 527 864; 3 952 099; 3 896 238; 3 472 931; 4 788 062; 4 746 515; 4 863 738 e 4 863 970; patente de invenção britânica nQ 1 011 949; e Idson, "Percutaneous Absorption", J. Pharm. Sei., 64 (1975), 901-924.In order to increase the permeability of the skin so that such drugs can be released in therapeutic effective amounts, it has been proposed to pretreat the skin with various chemicals or simultaneously release the drug in the presence of an agent capable of increase permeation. Various materials have been suggested for this purpose, as described in U.S. Patents Nos. 4,299,826; 4 343 798; 4,046,886; 4,130,643; 4,405,616; 4,335,115; 4,130,667; 3,903,256; 4,379,454; 3,527,864; 3,952,099; 3,896,238; 3,472,931; 4,788,062; 4,746,515; 4,863,738 and 4,863,970; British Patent No. 1,011,949; and Idson, " Percutaneous Absorption ", J. Pharm. Sci., 64 (1975), 901-924.

Muitas vezes, é difícil prever quais os compostos que serão susceptíveis de aumentar a permeação e quais deles deverão utilizar-se com- um dado fármaco. Nas aplicações de libertação sistémica de fármacos, um composto que aumente a permea-It is often difficult to predict which compounds will be likely to increase permeation and which ones should be used with a given drug. In systemic drug delivery applications, a compound that

bilidade de um fármaco ou de uma família de fármacos pode não aumentar necessariamente a permeabilidade de outro fármaco ou família de fármacos. Por conseguinte, a utilidade de um composto em particular, para aumentar a permeação deve ser anali sada cuidadosamente.of a drug or a family of drugs may not necessarily increase the permeability of another drug or family of drugs. Therefore, the utility of a particular compound to increase permeation should be carefully analyzed.

Descrição da InvençãoDescription of the Invention

De acordo com a presente invenção, descobriu-se que o monolinoleato de glicerol (GMLO) é eficaz no aumento da permeação dos fármacos através das superfícies do corpo e das mem branas em geral e através da pele, em particular. 0 monolino-léato. de glicerol é capaz de aumentar acentuadamente a permea bilidade destes fármacos de tal modo que podem ser libertados a velocidades eficazes, sob o ponto de vista terapêutico, com dispositivos de libertação transdérmica com dimensões razoáveis.According to the present invention, it has been found that glycerol monolinoleate (GMLO) is effective in enhancing drug permeation across body surfaces and membranes in general and through the skin, in particular. 0 monolino-lato. glycerol is capable of markedly increasing the permeability of these drugs in such a way that they can be released at therapeutically effective rates with reasonably sized transdermal delivery devices.

Portanto, a presente invenção proporciona uma composição para aplicação a uma superfície ou membrana do corpo para libertar pelo menos um fármaco, em uma quantidade eficaz, sob o ponto de vista terapêutico, por permeação através da superfí cie ou membrana do corpo, compreendendo pelo menos um fármaco e uma quantidade de monolinoleato de glicerol susceptível de aumentar a permeação. A presente invenção proporciona, também um método para a co-administração transdérmica de uma quantida de eficaz, sob o ponto de vista terapêutico, de um fármaco jun tamente com uma quantidade de monolinoleato de glicerol, susce£ tível de aumentar a permeação da pele. 0 sistema da presente invenção é um dispositivo de libertação transdérmica de fármaco compreendendo uma matriz ada£ tada para ser colocada em relação de transmissão do fármaco eTherefore, the present invention provides a composition for application to a surface or membrane of the body for delivering at least one drug in a therapeutically effective amount by permeation through the body surface or membrane, comprising at least a drug and an amount of glycerol monolinoleate capable of enhancing permeation. The present invention also provides a method for the transdermal co-administration of a therapeutically effective amount of a drug together with an amount of glycerol monolinoleate, capable of increasing skin permeation. The system of the present invention is a transdermal drug delivery device comprising a matrix adapted to be placed in drug delivery relationship and

do agente capaz de aumentar a permeação com o local da pele ou da mucosa. A matriz contêm quantidades suficientes de mono linoleato de glicerol e de um fãrmaco para co-administrar con-tinuamente à pele, durante um intervalo de tempo prê-determina do, o fármaco e o agente capaz de aumentar a permeação para proporcionar um efeito terapêutico. 0 dispositivo é de uma dimensão razoável, útil para a aplicação do fármaco e do in-tensificador da permeação, ao corpo humano. A presente invenção refere-se ainda a uma composição que inclui, opcionalmente, em adição ao medicamento e ao GMLO, um ou mais compostos intensificadores da permeação e a um método para a administração transdérmica de tal composição.of the agent capable of increasing permeation with the skin or mucosal site. The matrix contains sufficient amounts of glycerol mono-linoleate and a drug to co-administer concomitantly to the skin, for a predetermined time, the drug and the permeation-enhancing agent to provide a therapeutic effect. The device is of reasonable size, useful for the application of the drug and the permeation enhancer, to the human body. The present invention further relates to a composition which optionally includes, in addition to the medicament and GMLO, one or more permeation enhancing compounds and a method for the transdermal administration of such composition.

Breve Descrição dos Desenhos FIG. 1 : representa uma secção transversal de um aspec to de um dispositivo de libertação terapêutica transdérmica de fãrmacos que se pode utilizar de acordo com a presente invenção. FIG. 2: representa uma secção transversal de outra variante de um dispositivo de libertação terapêutica transdérmica de fãrmacos que se pode utilizar de acordo com a presente invenção. FIG. 3: representa uma secção transversal de outra variante de um dispositivo de libertação terapêutica transdêrmi-ca de fãrmacos que se pode utilizar de acordo com a presenue in vençao.Brief Description of the Drawings FIG. 1 is a cross-section of one aspect of a transdermal drug delivery device for drugs which may be used in accordance with the present invention. FIG. 2: shows a cross-section of another variant of a transdermal drug delivery device for drugs which may be used in accordance with the present invention. FIG. 3 shows a cross-section of another variant of a transdermal drug delivery device for drugs which may be used in accordance with the present invention.

Descrição Pormenorizada da InvençãoDetailed Description of the Invention

Descobriu-se agora, que o monolinoleato de glicerol pode ser utilizado para aumentar eficazmente a permeabilida de de fármacos escolhidos, através das superfícies do corpo e, particularmente, através da pele. Especificamente, consi^ dera-se que o GMLO aumenta a permeabilidade de tal modo que é possível libertar quantidades eficazes, sob o ponto de vista terapêutico, de um fãrmaco com dispositivos de dimensões razoáveis a velocidades eficazes, sob o ponto de vista terapêu tico.It has now been found that glycerol monolinoleate can be used to effectively increase the permeability of selected drugs through the body surfaces and particularly through the skin. Specifically, it is contemplated that GMLO increases permeability such that it is possible to deliver therapeutically effective amounts of a drug with devices of reasonable size at therapeutically effective rates.

Acredita-se que a presente invenção tem utilidade em relação à libertação de fármacos incluídos no vasto grupo dos libertados, normalmente, através das superfícies e membranas do corpo, incluindo a pele. Aqui, os termos "fármaco" e "agen te" são utilizados como sinónimos e são considerados em sentido lato como abrangendo qualquer substância activa, sob o ponto de vista terapêutico, que seja libertada em um organismo vivo para produzir um efeito desejado, usualmente benéfico .It is believed that the present invention has utility in relation to the release of drugs included in the vast group of the released ones, usually through the surfaces and membranes of the body, including the skin. Here, the terms " drug " and " act " are used synonymously and are broadly understood to encompass any therapeutically active substance which is released into a living organism to produce a desired, usually beneficial, effect.

Em geral, isto inclui agentes terapêuticos em todas as prinqi pais áreas terapêuticas, incluindo, mas não exclusivamente , agentes anti-infecciosos, tais como antibióticos e agentes antivirais analgésicos e associações de analgésicos, agentes anoréxicos, anti-artríticos, anti-asmãticos, anti-convulsi-v.antes, anti-depressivos, anti-diabéticos, agentes anti-diar reicos, anti-histamínicos, agentes anti-inflamatórios este-róides, agentes anti-inflamatórios não-esteróides, preparações anti-enxaquecas, preparações para doenças anti-motoras, fármacos anti-náuseas, anti-neoplásicos, anti-parkinsonismo,In general, this includes therapeutic agents in all major therapeutic areas, including, but not limited to, anti-infective agents, such as antibiotics and analgesic antiviral agents and combinations of analgesics, anorexics, anti-arthritic, anti-asthmatic, anti- anti-depressants, anti-diabetic agents, antidiarrheal agents, antihistamines, anti-inflammatory agents, steroids, non-steroidal anti-inflammatory agents, anti-migraine preparations, anti-migraine preparations motor vehicles, anti-nausea drugs, anti-neoplastics, anti-parkinsonism,

anti-pruriginosos, anti-psicóticos, antipiréticos, anti-espas^ módicos incluindo os gastrointestinais e urinários, anticoli-nêrgicos, simpaticomiméticos, derivados da xantina, preparações cardiovasculares incluindo os bloqueadores dos canais do cálcio, beta-bloqueadores, anti-arritmícos, anti-hipertensores, diuréticos, vasodilatadores incluindo os coronários, periféricos e cerebrais, estimulantes do sistema nervoso central, preparações anti-tússicas e anti-resfriado, agentes descongestionantes, agentes de diagnóstico, hormonas, hipnóticos, imunossu pressores, relaxantes musculares, parassimpaticolíticos, paras; simpaticomiméticos, psicoestimulanets, sedativos e tranquilizantes .antipyretic, antipsychotic, antipyretic, antipyretic, antipyretic, including gastrointestinal and urinary, anticholinergic, sympathomimetic, xanthine derivatives, cardiovascular preparations including calcium channel blockers, beta-blockers, antiarrhythmics, anti hypertensives, diuretics, vasodilators including coronary, peripheral and cerebral, central nervous system stimulants, antitussive and anti-cold preparations, decongestant agents, diagnostic agents, hormones, hypnotics, immunosuppressants, muscle relaxants, parasympatholytics, parasites; sympathomimetics, psychoestimulanets, sedatives and tranquillizers.

Foi demonstrada a utilidade do GMLO como um intensifi-cador da permeação para vários fãrmacos diferentes incluídos nos grupos anteriores.The utility of GMLO as a permeation enhancer for several different drugs included in the foregoing groups has been demonstrated.

Medicamentos representativos que podem ser libertados de acordo com a presente invenção, incluem, a título de exemplo, mas sem limitação: tetracaína, lidocaína, cetoprofen, p_i roxicam, propranolol, indometacina, naproxen, nisoldipina, ni. fedipina, nicardipina, nitrendipina, diclofenac, escopolamina, dinitrato de isosorbido, nitroglicerina, estradiol, clonidina, cortisona, teofilina, fenilefrina, terbutalina, efedrina, mar codina, quinidina, diacetato de estradiol, pilocarpina, furo-semida, tetraciclina, insulina, clorfeniramina, sulfatiazidas, morfinona, morfina, di-hidrocodeína, di-hidromorfina, oxicodo-na, hidrocodona, codeína, norcodeína, hidromorfina, normorfina, norlevorfanol, di-hidrotebaína, vabaína, bromocriptina, haloperidol, guanabenz, salbutamol, oxprenolol, dibucaína , verapamil, prazosin, doxasosin, diltiazem, atenolol, nadolol, pindolol, timolol, indometacina, fenilbutazona, benzidamina e ácido flufenãmico.Representative medicaments which may be released in accordance with the present invention include, by way of example, but not limited to: tetracaine, lidocaine, ketoprofen, piroxicam, propranolol, indomethacin, naproxen, nisoldipine, ni. fedipine, nicardipine, nitrendipine, diclofenac, scopolamine, isosorbide dinitrate, nitroglycerin, estradiol, clonidine, cortisone, theophylline, phenylephrine, terbutaline, ephedrine, sea codine, quinidine, estradiol diacetate, pilocarpine, furoidemide, tetracycline, insulin, chlorpheniramine , morphine, morphine, dihydrocodeine, dihydromorphine, oxycodone, hydrocodone, codeine, norcodeine, hydromorphine, normorphine, norlevorphanol, dihydrotebaine, vabain, bromocriptine, haloperidol, guanabenz, salbutamol, oxprenolol, dibucaine, verapamil , prazosin, doxasosin, diltiazem, atenolol, nadolol, pindolol, timolol, indomethacin, phenylbutazone, benzidamine and flufenamic acid.

Os fármacos esterõides que podem ser libertados , de acordo com a presente invenção, incluem mas não exclusivamente, estrogénicos e ésteres de estrogéno, tais como o 17 -es^ tradiol (ou estradiol) e a estrona naturais e os derivados se mi-sintéticos do estrogénio, tais ccxno os ésteres do estragénio natu râl, tais como estradiol-17 |â -enantato, estradiol-17 -vale rato, estradiol-3-benzoato, estradiol-17 jâ -undecenoato, es-tradiol-16,17-hemi-succinato ou estradiol-17 -cipionato e os estrogénios 17-alquilados, tais como etinil-estradiol, eti nil-estradiol-3-isopropilsulfonato, quinestrol, mestranol ou metil-estradiol; progestogens e ésteres de progestógen , tais como progesterona, levonorgestrel, noretisterona, gestodeno e ST-1435; androgénios, tais como testosterona; e corticóides adrenalínicos e ésteres dos corticóides adrenalínicos, tais como hidrocortisona. A administração de fármaco, de acordo com a presente invenção, compreende a administração do fármaco a uma veloci dade eficaz, sob o ponto de vista terapêutico, a uma área de superfície ou membrana do corpo e, simultaneamente, a adminijs tração do monolinoleato de glicerol à área da superfície ou membrana do corpo a velocidades que sejam suficientes, para aumentar, substancialmente, a permeabilidade da área à formulação do fármaco.Steroidal drugs that may be released in accordance with the present invention include, but are not limited to, estrogens and estrogen esters, such as natural 17β-estradiol (and estradiol) and estrone, and the synthetic derivatives thereof. estrogen, such as the esters of natural estrogen, such as estradiol-17Î²-enanthate, estradiol-17-valine, estradiol-3-benzoate, estradiol-17Î ± -undecenoate, esterstradiol-16,17-hemi -succinate or oestradiol-17-cranioate and the 17-alkylated estrogens, such as ethinyl estradiol, ethylestradiol-3-isopropylsulfonate, quinestrol, mestranol or methyl estradiol; progestogens and progestogen esters, such as progesterone, levonorgestrel, norethisterone, gestodene and ST-1435; androgens, such as testosterone; and adrenalinic corticosteroids and esters of adrenaline corticosteroids, such as hydrocortisone. Drug delivery according to the present invention comprises administering the drug at a therapeutically effective rate to a surface area or membrane of the body and simultaneously administration of the glycerol monolinoleate to the surface area or membrane of the body at rates that are sufficient to substantially increase the permeability of the area to the drug formulation.

De acordo com a presente invenção, o GMLO e o fármaco a libertar são colocados numa relação de transmissão, fármaco e GMLO, para a superfície do corpo apropriada, de preferência em um veículo e mantidos no local durante o intervalo de tem- 8According to the present invention, the GMLO and the drug to be delivered are placed in a transmission ratio, drug and GMLO, to the appropriate body surface, preferably in a carrier and held in place during the time interval.

% po desejado. 0 fármaco e o GMLO são dispersos, tipicamente, dentro de uma matriz ou veículo compatíveis, sob o ponto de vista fisiológico, que se pode aplicar directamente á super fície do corpo ou na pele, sob a forma de um unguente, gel, creme, supositório ou comprimido bocal ou sublingual, por exemplo, mas são administrados, mais preferentemente, a partir de um dispositivo de libertação terapêutica transdirmica, como se descreve adiante, mais pormenorizadamente. 0 GMLO é um composto conhecido para utilização como um ingrediente em cosméticos ou como um aditivo alimentar. A sua utilização como intensificador da permeação para aumentar a permeação de um fármaco ou de outro agente através da pele não era antes conhecida. 0 GMLO possui uma toxicidade baixa e é incolor e inodoro. Adicionalmente, não produz irritação, mesmo em exposição prolongada e sob oclusão, e não sensibiliza a pele em exposições repetidas. Além disso, é capaz de aumen tar o fluxo dos fãrmacos para melhoria de libertação dos fãrma cos sem produzir sensações desagradáveis da pele, tais como queimaduras ou formigueiros. 0 GMLO possui um efeito de aumento da permeação no transporte dos fãrmacos através dos tecidos da superfície do corpo em geral, além, da pele. Porém, porque a pele é uma das barreiras mais eficazes do corpo ã permeação de substâncias estranhas o efeito do GMLO sobre a permeação da pele torna-o extremamente útil na libertação transdérmica. A descrição seguinte das variantes da presente invenção dirige-se, por isso, principalmente ã melhoria da libertação sistémica destes fãrmacos .% desired. The drug and GMLO are typically dispersed within a physiologically compatible matrix or carrier which may be applied directly to the surface of the body or to the skin in the form of an ointment, gel, cream, suppository or nozzle or sublingual tablet, for example, but are most preferably administered from a transdermal therapeutic delivery device, as described below, in more detail. GMLO is a compound known for use as an ingredient in cosmetics or as a food additive. Its use as a permeation enhancer to increase the permeation of a drug or other agent through the skin was not previously known. GMLO has low toxicity and is colorless and odorless. Additionally, it does not produce irritation, even in prolonged exposure and under occlusion, and it does not sensitize the skin in repeated exposures. In addition, it is capable of increasing the flow of the drugs for improved release of the drugs without producing unpleasant sensations of the skin, such as burns or tingles. GMLO has an effect of increasing permeation in the transport of the drugs through the tissues of the surface of the body in general, in addition to the skin. However, because the skin is one of the body's most effective barriers to the permeation of foreign substances the effect of GMLO on skin permeation renders it extremely useful in transdermal delivery. The following description of the variants of the present invention is therefore directed, in particular, to improving the systemic release of these drugs.

Pode desejar-se, em certos casos ou com certos fãrma- -9It may be desired, in certain cases or with certain

cos, incluir um ou dois intensificadores da permeação em conjunto com o GMLO. Assim, em certas variantes da presente invenção, inclui-se um segundo intensificador da permeação juntamente com o fãrmaco e o GMLO. Este segundo intensificador pode ser escolhido entre os compostos que possuem um efeito intensificador da permeação com o fãrmaco e que são compatíveis com o fãrmaco e com o GMLO. Presentemente, em uma variante preferida, o segundo intensificador da permeação é o laurato de metilo e/ou um alcanol inferior C^_^, de preferência o etanol. Ainda que seja conhecida, na técnica , a combi nação dos intensificadores da permeação,a presente invenção utiliza uma nova combinação de etanol e/ou GMLO. 0 efeito com binado produz uma significativa e surpreendente melhoria na utilização de GMLO ou etanol, isoladamente.include one or two permeation enhancers together with the GMLO. Thus, in certain embodiments of the present invention, a second permeation enhancer is included along with the drug and GMLO. This second enhancer can be chosen from those compounds which have a drug permeation enhancing effect and are compatible with the drug and GMLO. Presently, in a preferred embodiment, the second permeation enhancer is methyl laurate and / or a lower C1-4 alkanol, preferably ethanol. Although the combination of permeation enhancers is known in the art, the present invention utilizes a novel combination of ethanol and / or GMLO. The bined effect produces a significant and surprising improvement in the use of GMLO or ethanol, alone.

Uma outra variante de um dispositivo de-libertação transdérmica da presente invenção estã ilustrado na FIG. 1. Na FIG. 1, o dispositivo (1) compreende um reservatório contendo o fãrmaco e o monolinoleato de glicerol ("reservatório do fãr maco") (2) que se apresenta, de preferência, sob a forma de uma matriz contendo o fãrmaco e o intensificador nela dispersos. Nestas variantes que incluem um segundo intensificador da permeação, o reservatório de fãrmaco 2 contém, também este segundo intensificador. Proporciona-se uma camada 3 de protec ção impermeável adjacente a uma superfície do reservatório do fãrmaco (2). Uma cobertura adesiva (4) mantém o dispositivo (1) na pele e pode ser fabricada juntamente com, ou preparada separadamente de, os elementos restantes do dispositivo. Com certas formulações, a cobertura adesiva (4) pode ser preferível para um contacto adesivo em linha, tal como a camada adesiva (28), como se mostra na FIG. 3 . A camada de protecçãoAnother variant of a transdermal de-release device of the present invention is shown in FIG. 1. In FIG. 1, the device (1) comprises a reservoir containing the drug and the glycerol monolinoleate ("drug reservoir") (2) which is preferably in the form of a matrix containing the drug and the enhancer therein dispersed. In these embodiments which include a second permeation enhancer, the drug reservoir 2 also contains this second enhancer. An impermeable protective layer 3 is provided adjacent a surface of the drug reservoir (2). An adhesive cover (4) holds the device (1) on the skin and may be manufactured together with, or prepared separately from, the remaining elements of the device. With certain formulations, the adhesive cover 4 may be preferable for an in-line adhesive contact, such as the adhesive layer 28, as shown in FIG. 3. The protective layer

impermeável (3) é, de preferência, ligeiramente maior do que o reservatório de fãrmaco (2) e, deste modo, protege os mate riais no reservatório de fãrmaco (2) das interacções adversas com o adesivo na cobertura (4). Um revestimento (5) de listas ou removível é proporcionado também com o dispositivo (1) ei removido imediatamente antes da aplicação do dispositivo (1) ã pele. A FIG. 2 ilustra outra variante da presente invenção, o dispositivo (10) , mostrado no local sobre a pele (17) . Nesta variante, o dispositivo (10) de libertação terapêutica transdêrmica compreende um reservatório em camadas múltiplas de formulação do fãrmaco intensificador (11) possuindo, pelo menos, duas zonas (12) e (14). A zona (12) consiste em um reservatório do fãrmaco, substancialmente como se descreveu no que respeita à FIG. 1. A zona (14) compreende um reservatório de GMLO que é feito, de preferência, essencialmente a partir da mesma matriz, que se utiliza para formar a zona (12). A zona (14) contém o GMLO completamente disperso nela e está substancialmente isento de qualquer fãrmaco não dissolvido .(3) is preferably slightly larger than the drug reservoir (2) and thus protects the materials in the drug reservoir (2) from adverse interactions with the adhesive in the cover (4). A removable or removable liner (5) is also provided with the device (1) removed immediately prior to application of the device (1) to the skin. FIG. 2 illustrates another variant of the present invention, the device 10, shown in place on the skin 17. In this variant, the transdermal therapeutic delivery device (10) comprises a multi-layer reservoir of the intensifying drug formulation (11) having at least two zones (12) and (14). The zone (12) consists of a drug reservoir, substantially as described with respect to FIG. The zone (14) comprises a reservoir of GMLO which is preferably made essentially from the same matrix, which is used to form the zone (12). Zone (14) contains the GMLO completely dispersed therein and is substantially free of any undissolved drug.

Um segundo intensificador da permeação pode estar incluído, opcionalmente, na zona (14) também. Uma membrana (13) de con trolo da velocidade para controlar a velocidade de libertação do GMLO e, eventualmente, qualquer segundo intensificador da zona (14) para a zona (12) está colocada entre as duas zonas. Uma membrana de controlo da velocidade (não mostrada) para con trolar a velocidade de libertação do intensificador da zona (12) para a pele pode utilizar-se, também, eventualmente, e deverá estar presente entre a pele (17) e a zona (12). A membrana de controlo da velocidade pode ser fabricada a partir de materiais permeáveis, semipermeáveis ou micro-A second permeation enhancer may optionally be included in zone (14) as well. A speed control membrane 13 for controlling the release rate of the GMLO and optionally any second enhancer of the zone 14 to the zone 12 is placed between the two zones. A speed control membrane (not shown) for controlling the rate of release of the enhancer from the skin zone (12) may also be used, and should be present between the skin (17) and the zone ( 12). The rate control membrane may be fabricated from permeable, semipermeable or micro-

porosos que são conhecidos na técnica para controlar a velocidade dos agentes dentro e fora dos dispositivos de liberta ção e que têm uma permeabilidade ao intensificador da permea ção inferior à da zona (12). Os materiais apropriados incluem, mas não exclusivamente, o polietileno, acetato de po livinilo e copolímeros de etileno e acetato de vinilo.which are known in the art to control the rate of agents in and out of the delivery devices and which have a permeation enhancer permeability lower than that of zone (12). Suitable materials include, but are not limited to, polyethylene, polyvinyl acetate, and copolymers of ethylene and vinyl acetate.

Uma vantagem do esquema descrito na FIG. 2 é que a zona 12 que carrega o medicamento está concentrada na superfície da pele um pouco menos por toda a parte do que a massa total do reservatório (11). Estas funções reduzem a quantidade do medicamento no esquema, embora mantendo um fornecimento adequado do aumentador da permeação GMLO.One advantage of the scheme described in FIG. 2 is that the zone 12 carrying the medicament is concentrated on the surface of the skin somewhat less than everywhere else than the total mass of the reservoir 11. These functions reduce the amount of the drug in the scheme, while maintaining an adequate supply of the GMLO permeation enhancer.

Sobreposta sobre o reservatório de formulação do fár maco/intensificador (11) do dispositivo (10) está uma protec ção impermeável (15) e uma cobertura adesiva (16), como se descreveu antes para a FIG. 1. Como complemento, um revestimento cortado em tiras (nao mostrado) deverá ser, de preferên cia , proporcionado no dispositivo antes da utilização, como se descreveu a respeito da FIG. 1, sendo removido antes da aplicação do dispositivo (10) à pele (17).Overlapping the drug / intensifier formulation reservoir (11) of the device (10) is an impermeable shield (15) and an adhesive cover (16), as described above for FIG. 1. As a complement, a strip cut liner (not shown) should preferably be provided in the device prior to use, as described with respect to FIG. 1, being withdrawn prior to application of the device (10) to the skin (17).

Nas variantes das FIGS. 1 e 2, o veículo ou o material da matriz possuem viscosidade suficiente para manterem a sua forma sem exsudação ou fluxo. Se porém, a matriz ou o veiculo for um material fluido, de baixa viscosidade, a composição pode ser totalmente encerrado numa bolsa ou numa cavidade formadas en tre a protecção impermeável e uma membrana permeável ou micro porosa de contacto com a pele, tal como se descreve na patente de invenção norte-americana nQ 4 379 454 (ciatada antes), por exemplo.In the variants of FIGS. 1 and 2, the carrier or matrix material has sufficient viscosity to maintain its shape without exudation or flow. If, however, the matrix or the carrier is a low viscosity, flowable material, the composition may be completely enclosed in a pocket or a cavity formed between the impermeable shield and a permeable or microporous skin contacting membrane, such as described in U.S. Patent No. 4,379,454 (cited above), for example.

Um exemplo de um dispositivo de libertação transdérnd ca, presentemente preferido, está ilustrado na FIG. 3. Na FIG. 3, o dispositivo de libertação transdérmica (20) compreende um reservatório do fãrmaco (22) contendo, em conjunto, o fãr maco e o intensificador da permeação GMLO. Eventualmente, po de estar incluído, também, um segundo intensificador da permea ção no reservatório do fãrmaco (22). 0 reservatório (22) está de preferência, sob a forma de uma matriz contendo o fãrmaco e o intensificador nela dispersos. O reservatório (22) está colocado entre uma camada protectora (24), que é impermeável tanto ao fãrmaco como ao GMLO, e uma camada adesiva (28) de contacto em linha. Na FIG. 3, o reservatório do fãrmaco (22) é formado por um material, tal como um polímero de borracha , que é suficientemente viscoso para manter a sua forma. O dis^ pisitivo (20) adere à superfície da pele (17) por intermédio da camada adesiva de contacto (28). 0 adesivo para a camada (28) deverá ser escolhido de modo a que seja compatível e não interfira com qualquer dos fãrmacos ou, em particular, com o intensificador da permeação GMLO. A camada adesiva (28) pode conter, eventualmente, o intensificador e/ou o fãrmaco. Um revestimento em tiras (não mostrado) , normalmente proporcio-nado ao longo da superfície exposta da camada adesiva (28), é removido antes da aplicação do dispositivo (20) à pele (17). Em uma variante alternativa, uma membrana de controlo de velo cidade (não mostrada) está presente e o reservatório do fãrma co (22) está colocado entre a camada protectora (24) e a membrana de controlo da velocidade, estando a camada adesiva (28) presente sobre o lado da pele da membrana de controlo da velo cidade. Vários materiais próprios para o fabrico das diversas camadas dos dispositivos transdérmicos das FIGS. 1, 2 ou 3 são conhecidos na técnica ou estão descritos nas patentes e dispositivos transdérmicos, mencionadas antes, previamente incorporadas aqui, como referência. A matriz de que é feito o reservatório de fãrmaco/in tensificador da permeação GMLO pode ser um gel ou um polímero. Os materiais apropriados deverão ser compatíveis com o fãrmaco e com o GMLO e com quaisquer outros componentes do sistema. Os materiais de matriz apropriados incluem, sem li mitação, borrachas naturais e sintéticas ou outro material polimérico, vaselina espessada ou geleia de petróleo, por exem pio. A matriz ê, de preferência, polimérica e é, com mais pre ferência, um polímero anidro. Uma variante preferida, de acor do com a presente invenção, é o fabrico a partir de um copolí-mero de etileno e acetato de vinilo (EVA), do tipo descrito na patente de invenção norte-americana nQ 4 144 317, e é esco lhido, de preferência, entre os EVA que possuem um teor de ace tato de vinilo (VA) compreendido entre cerca de 9 e 60%, de preferência entre cerca de 28 e 60% de VA. Particularmente , podem obter-se bons resultados, utilizando EVA com 40% de teor de acetato de vinilo.An example of a presently preferred transdermal delivery device is shown in FIG. 3. In FIG. 3, the transdermal delivery device 20 comprises a drug reservoir 22 containing together the drug and the GMLO permeation enhancer. Eventually, a second permeation enhancer may also be included in the drug reservoir (22). The reservoir 22 is preferably in the form of a matrix containing the drug and the enhancer dispersed therein. The reservoir 22 is disposed between a protective layer 24, which is impermeable to both the drug and the GMLO, and an in-line adhesive adhesive layer 28. In FIG. 3, the drug reservoir 22 is formed of a material, such as a rubber polymer, which is sufficiently viscous to maintain its shape. The adhesive 20 adheres to the surface of the skin 17 via the adhesive adhesive layer 28. The adhesive for the layer 28 should be chosen so that it is compatible and does not interfere with any of the drugs or in particular with the GMLO permeation enhancer. The adhesive layer 28 may optionally contain the enhancer and / or the drug. A strip coating (not shown) normally provided along the exposed surface of the adhesive layer 28 is removed prior to application of the device 20 to the skin 17. In an alternative variant, a fleece control membrane (not shown) is present and the co-jet reservoir (22) is positioned between the protective layer (24) and the speed control membrane, the adhesive layer (28) ) present on the skin side of the fleece control membrane. Various materials suitable for the manufacture of the various layers of the transdermal devices of FIGS. 1, 2 or 3 are known in the art or are described in the aforementioned patents and transdermal devices previously incorporated herein by reference. The matrix from which the GMLO permeation drug / permeator reservoir is made may be a gel or a polymer. Appropriate materials should be compatible with the drug and with the GMLO and any other components of the system. Suitable matrix materials include, without limitation, natural and synthetic rubbers or other polymeric material, thick petroleum jelly or petroleum jelly, for example. The matrix is preferably polymeric and is more preferably an anhydrous polymer. A preferred variant according to the present invention is the manufacture from a copolymer of ethylene and vinyl acetate (EVA), of the type described in U.S. Patent 4,144,317, and is preferably between EVA having a vinyl acetate (VA) content of between about 9 and 60%, preferably between about 28 and 60% VA. Particularly, good results can be obtained using EVA with 40% vinyl acetate content.

Em adição ao fãrmaco e ao GMLO, que são essenciais pa ra a invenção, a matriz pode conter também, estabilizadores, corantes, pigmentos, cargas inertes, agentes de aderência , excipientes e outros componentes convencionais de dispositivos de libertação transdérmica, que são conhecidos na técnica.In addition to the drug and GMLO, which are essential for the invention, the matrix may also contain stabilizers, dyes, pigments, inert fillers, tackifiers, excipients and other conventional components of transdermal delivery devices which are known in the art. technique.

As quantidades do fãrmaco que estão presentes no dispositivo terapêutico e que são necessárias para se obter um /-14- * >- % efeito terapêutico, dependem de muitos factores, tais como a dose minima necessária do fármaco considerado; a permeabilidade da matriz da camada adesiva e da membrana de controlo da velocidade se está presente; e o intervalo de tempo duran te o qual o dispositivo deverá estar fixado na pele. Não há, de facto, limite superior para as quantidades máximas do fármaco presente no dispositivo. A quantida de mínima de cada fármaco é determinada pela necessidade de estarem presentes quantidades suficientes do medicamento no dispositivo para manter a velocidade de libertação desejada durante o dado período de aplicação. 0 fármaco está, geralmente, disperso através da matriz em uma concentração superior ã saturação, isto ê, à acti vidade unitária. A quantidade do excesso é determinada pela vida útil pretendida para o sistema. Porém, o fármaco pode estar presente em níveis iniciais abaixo da saturação sem afastamento do âmbito da presente invenção. Para determinados fãrmacos esteréides, em particular, tais como certos es-troginios sintéticos, a concentração na matriz é, geralmente, inferior à de saturação, porque o fluxo do estrogénio através da epiderme humana tem mostrado ser proporcional à concentração do estrogénio no reservatório do fármaco. 0 monolinoleato de glicerol está completamente disper so na matriz, de preferência a uma concentração suficiente pa ra fornecer as concentrações do aumento da permeação do inten sificador no reservatório durante o período de administração prevista.Amounts of the drug which are present in the therapeutic device and which are necessary to obtain a therapeutic effect, depend on many factors, such as the minimum required dose of the drug in question; the permeability of the matrix of the adhesive layer and the rate controlling membrane is present; and the time interval during which the device should be fixed to the skin. There is, in fact, no upper limit for the maximum amounts of the drug present in the device. The minimum amount of each drug is determined by the need for sufficient amounts of the drug to be present in the device to maintain the desired release rate during the given application period. The drug is generally dispersed through the matrix in a concentration above saturation, i.e., the unit activity. The amount of excess is determined by the intended service life of the system. However, the drug may be present at initial levels below saturation without departing from the scope of the present invention. For certain steroid drugs in particular, such as certain synthetic estrogens, the concentration in the matrix is generally lower than that of saturation because the flow of estrogen through the human epidermis has been shown to be proportional to the concentration of the estrogen in the drug reservoir . The glycerol monolinoleate is completely dispersed in the matrix, preferably at a concentration sufficient to provide the concentrations of increased permeant permeation in the reservoir during the intended administration period.

Em certas variantes da presente invenção, um segundo intensificador da permeação, tal como o etanol e/ou o laura- to de metilo, está também disperso na matriz, de preferência a uma concentração suficiente para fornecer concentrações de aumento da permeação do intensificador no reservatório do fãrma-co durante o período de administração previsto.In certain embodiments of the present invention, a second permeation enhancer, such as ethanol and / or methyl laurate, is also dispersed in the matrix, preferably at a concentration sufficient to provide concentrations of enhancement permeation of the enhancer in the reservoir of the drug during the expected administration period.

Na presente invenção, o fãrmaco é libertado através da pele ou de outra superfície do corpo a uma velocidade eficaz , sob o ponto de vista terapêutico (isto é, uma velocidade que proporcione um resultado terapêutico eficaz) e o GMLO é liberto- a uma velocidade que aumente a permeação (isto é, uma velocidade que proporcione o aumento da permeabilidade no local da aplicação do fãrmaco) durante um intervalo de tempo pré-de-terminado.In the present invention, the drug is delivered through the skin or other surface of the body at a therapeutically effective rate (i.e., a rate that provides an effective therapeutic result) and the GMLO is released at a rate which increases permeation (i.e., a rate that provides for increased permeability at the drug delivery site) over a pre-terminated time interval.

Uma variante preferida da presente invenção é um monó-lito, tal como o ilustrado na FIG. 3 (quer com ou sem uma membrana de controlo da velocidade) na qual o reservatório (22) compreende, em peso, 50% a 90% de polímero (de preferência EVA), 0,01% a 20% do fãrmaco e 1% a 70% de GMLO. A camada adesiva (28) em linha contém um adesivo que ê compatível com o intensificador da permeação. Eiru"outra variante preferida da presente invenção, um monólito, tal como o da FIG» 3, inclui o reservatório (22) que compreende em peso, 30% a 90% de polímero (de preferência EVA), 0,01% a 20% do fãrmaco, 1% a 70% de GMLO e 1% a 45% de etanol e/ou 1% a 45% de laurato de metilo.A preferred embodiment of the present invention is a monolith, such as that shown in FIG. (With or without a speed control membrane) in which the reservoir (22) comprises, by weight, 50% to 90% polymer (preferably EVA), 0.01% to 20% of the drug and 1% to 70% GMLO. The in-line adhesive layer 28 contains an adhesive which is compatible with the permeation enhancer. Eiru " another preferred embodiment of the present invention, a monolith, such as that of FIG. 3, includes the reservoir (22) comprising by weight, 30% to 90% polymer (preferably EVA), 0.01% to 20% % of the drug, 1% to 70% of GMLO and 1% to 45% of ethanol and / or 1% to 45% of methyl laurate.

Os dispositivos da presente invenção podem ser concebi dos para libertar eficazmente um fãrmaco durante um intervalo de tempo longo, até 7 dias ou mais. Sete dias é, geralmente, o limite mãximo de tempo para a aplicação de um dispositivo individual porque o local da pele é, adversamente, afectado para um período de oclusão superior a 7 dias. Onde se deseja haver li- ν>— -lí-bertação de medicamento durante mais do que 7 dias (tal como, por exemplo, quando se aplica uma hormona para efeito contra-ceptivo), depois de um dispositivo ter estado no local sobre a pele durante o seu intervalo de tempo eficaz, é substituído por um novo dispositivo, de preferência em um local diferente da pe le.Devices of the present invention may be designed to effectively deliver a drug for a long time, up to 7 days or more. Seven days is usually the maximum time limit for the application of an individual device because the site of the skin is adversely affected for a period of occlusion of more than 7 days. Where it is desired to have a medicament for more than 7 days (such as, for example, when a hormone for contraceptive effect is applied), after a device has been in place on the skin during its effective time interval is replaced by a new device, preferably in a different location from the skin.

Os dispositivos terapêuticos transdérmicos da presente invenção são preparados de um modo conhecido na técnica, tal como pelos procedimentos, por exemplo, descritos nas patentes de invenção de dispositivos transdérmicos, referidos aqui, anteriormente.The transdermal therapeutic devices of the present invention are prepared in a manner known in the art, such as by the procedures, for example, described in patents of transdermal devices, referred to hereinbefore.

Os exemplos que se seguem são apresentados para ilustrar a prática da presente invenção e não devem ser considerados como limitativos da invenção, de qualquer maneira.The following examples are presented to illustrate the practice of the present invention and should not be construed as limiting the invention in any way.

Melhor Modo de Realizar a InvençãoBest Mode for Carrying Out the Invention

Os dispositivos utilizados nos Exemplos 1 a 5 que se seguem foram preparados do seguinte modo: 0 fármaco a ser testado, ã concentração apropriada, o GMLO, à concentração apropriada, e EVA com 40% de VA ("EVA 40") foram dissolvidos em cloreto de metileno. Verteu-se a solução sobre um revestimento removível de FCD/poliéster para evaporar. Depois, o material seco foi prensado até 4 a 5 mil. (ca. de 0,1 mm) de espessura entre duas folhas de revestimento removível de FCD/poliéster â temperatura de 75°C. A película resultante foi laminada pelo calor para se obter uma protecção impermeável ou Scotchpak, por exemplo), e obtiveram-se discos ou quadrados com o auxilio de punções ou por corte com uma fiei.The devices used in Examples 1 to 5 below were prepared as follows: The drug to be tested at the appropriate concentration, GMLO at the appropriate concentration, and EVA with 40% VA (" EVA 40 ") were dissolved in methylene chloride. The solution was poured onto a removable DCF / polyester coating to evaporate. Thereafter, the dried material was pressed to 4 to 5 mil. (ca. 0.1 mm) thick between two removable DCF / polyester coating sheets at a temperature of 75 ° C. The resulting film was heat-laminated to provide an impermeable protection or Scotchpak, for example), and disks or squares were obtained by puncture or by cutting with a knife.

ra a partir do laminado.from the laminate.

Onde um adesivo em linha foi incluidocom uma parte do dispositivo, a matriz do medicamento/laminado da protecção im permeável foi laminada com um adesivo. Antes do teste, cada laminado final com adesivo foi equilibrado durante, pelo menos, 5 dias para permitir ao intensificador e ao fármaco distribui-rem-se pelo adesivo de contacto. As margens dos dispositivos com adesivo em linha foram mascaradas com fitas de poliéster de maneira a que as margens do reservatório do mediacamento não ficassem expostas à epiderme ou a soluções, quando fossem testa dos. EXEMPLO 1 i 0 fluxo transdérmico in vitro de gestodene juntamente com o GMLO, com ou sem um adesivo em linha, foi determinado na epiderme proveniente de um cadáver humano. Foi testado, também, um dispositivo de controlo contendo gestodene mas não o intensj. ficador GMLO.Where an in-line adhesive was included with a part of the device, the drug / laminate matrix of the impermeable backing was laminated with an adhesive. Prior to the test, each final adhesive laminate was equilibrated for at least 5 days to allow the enhancer and drug to be distributed through the contact adhesive. The margins of the in-line adhesive devices were masked with polyester tapes so that the margins of the media tank were not exposed to the epidermis or solutions when they were foreheads. EXAMPLE 1 In vitro transdermal flux of gestodene together with GMLO, with or without an in-line adhesive, was determined on the epidermis from a human cadaver. A control device containing gestodene but not intensely was also tested. GMLO writer.

Separou-se a epiderme da derme do doador da pele, após imersão em água â temperatura de 60°C durante 75 segundos. Os discos (de uma dimensão maior do que o dispositivo a ser testado) foram cortados da epiderme e foram conservados à temperatura de 4°C em um estado de hidratação até serem utilizados.The epidermis was separated from the dermis of the skin donor after immersion in water at a temperature of 60 ° C for 75 seconds. The disks (of a larger size than the device being tested) were cut from the epidermis and were stored at 4 ° C in a state of hydration until used.

Para cada dispositivo testado, removeu-se o revestimento removível do dispositivo e colocou-se a superfície de libertação do fármaco contra o lado do estrato córneo de um disco da epiderme que tinha sido corado a seco imediatamente antes da utilização. 0 excesso da epiderme foi disposto à volta do dis- positivo de tal modo a que nenhuma das margens do dispositivo ficou exposta ã solução receptora. 0 dispositivo coberto com a epiderme foi ligado ao lado plano do suporte de Teflon de uma vara para determinação da velocidade de libertação, utilizando rede de nylon e fio de niquel. As varas foram reciproca das em um volume fixo da solução receptora (água destilada) . A solução completa receptora foi mudada em cada tempo de amojà tragem. A solução receptora no banho de água foi mantida à temperatura de 35°C.For each device tested, the removable liner was removed from the device and the drug release surface was placed against the stratum corneum side of an epidermis disk which had been dry-stained just prior to use. Excess of the epidermis was arranged around the device such that none of the edges of the device was exposed to the receiving solution. The device covered with the epidermis was attached to the flat side of the Teflon support of a rod for determination of the release rate using nylon net and nickel wire. The sticks were reciprocated in a fixed volume of the receiving solution (distilled water). The complete receptor solution was changed at each time of challenge. The receiver solution in the water bath was maintained at 35 ° C.

No Quadro I, que se segue, apresenta-se um resumo dos resultados obtidos. QUADRO iA summary of the results obtained is shown in Table I below. TABLE i

Media do Fluxo Transdérmico de Gestodene 7-96 horas (jig/cn^-hr) % Peso de GMLO 30 30 0 % Peso de Gestodene 2,0 2,0 6,0 sem adesivo com adesivo 0,37 0,43 0,08 0,44 0,39 0 GMLO utilizado foi o Myverol'·^ 1892K (Eastman Chemical Products; teor de monolinoleato de glicerol de 68% e um teor total:de monpésteres de’90%)» ó adesivo foi o acrilafco:3M trans ferido para q adesivo MSP 3259 (um adesivo de acrilato com 2% a 5% de função ácida). -1 EXEMPLO 2 O fluxo transdérmico in vitro de estradiol, sem um adesivo em linha, foi determinado na epiderme de dois cadáveres humanos, seguindo os procedimentos do Exemplo 1. Os dispositi. vos continham 2% em peso de estradiol e 30% em peso de Myverol 1892K GMLO em uma matriz EVA 40. O fluxo médio resultante du-Mean of Gestodene Transdermal Flux 7-96 hours (w / w) Weight of GMLO 30 30 0% Weight of Gestodene 2.0 2.0 6.0 without adhesive with adhesive 0.37 0.43 0, 08 0.44 0.39 The GMLO used was Myverol 1892K (Eastman Chemical Products, 68% glycerol monolinoleate content and a total content of 90% montesters). The adhesive was acrylamide: 3M transferred to MSP 3259 adhesive (an acrylate adhesive with 2% to 5% acidic function). EXAMPLE 2 In vitro transdermal flow of estradiol, without an in-line adhesive, was determined in the epidermis of two human cadavers, following the procedures of Example 1. The dispositi. contained 2% by weight of estradiol and 30% by weight of Myverol 1892K GMLO in an EVA 40 matrix.

2 rante 74 horas foi de 0,15 cm -h (media dos dois doadores) , em comparação com um controlo sem GMLO que teve um fluxo médio2 at 74 hours was 0.15 cm-h (mean of the two donors), compared to a non-GMLO control having a mean flow

EXEMPLO 3 0 fluxo transdérmico in vitro do atenolol, a partir de dispositivos como na FGI. 3 , ambos com e sem adesivo em linha, foi determinado na epiderme de três cadáveres humanos, seguindo os procedimentos do Exemplo 1. Os dispositivos continham 20% em peso da base atenolo e 30% em peso de Myverol 1892K GMLO em uma matriz EVA 40. 0 adesivo nos dispositivos com adesivo foi o poliisobutileno-LMMS/polivinilpirrolidona L10 (80/20). Testaram-se também os dispositivos de controlo para comparação. O fluxo médio, resultante durante 53 horas está apresentado no Quadro II seguinte.EXAMPLE 3 The in vitro transdermal flux of atenolol, from devices such as in IGF. 3, both with and without in-line adhesive, was determined on the epidermis of three human cadavers following the procedures of Example 1. The devices contained 20% by weight of the atenol base and 30% by weight of Myverol 1892K GMLO in an EVA matrix 40 The adhesive in the adhesive devices was polyisobutylene-LMMS / polyvinylpyrrolidone L10 (80/20). The control devices for comparison were also tested. The resulting average flux over 53 hours is shown in Table II below.

EXEMPLO IIEXAMPLE II

Fluxo Médio Transdirmico de Atenolol (pg/ cm -h)Mean Transdynamic Flow of Atenolol (pg / cm-h)

Intensificador deIntensifier

Permeagão Sem Adesivo Com Adesivo GMLO 14,0 10,0Permeation Without Adhesive With GMLO Adhesive 14,0 10,0

Nenhum (Controlo) 0,65 0,51 EXEMPLO 4 O fluxo transdérmico in vitro de progesterona, de um dispositivo como na FIG. 3, sem adesivo em linha, foi determinado na epiderme de um cadáver humano (n=2), seguindo os proce dimentos do Exemplo 1. Os dispositivos continham 20% em peso de progesterona e 45% em peso de Myverol 1892K GMLO em uma matriz EVA 40. 0 fluxo médio resultante durante 24 a 48 horas foi de 2,5 ^ig/cm -h, ao passo que o fluxo médio do controlo (20% em 2 peso de progesterona em EVA 40, sem GMLO) foi 0,01 ug/cm -h. EXEMPLO 5 O fluxo transdérmico in vitro de oxibutiriina, a partir de um dispositivo como na FIG. 3, sem um adesivo em linha, foi determinado na epiderme de dois cadáveres humanos, seguindo os procedimentos do Exemplo 1. Os dispositivos continham 30% em pe^ so de oxibutinina (base) e 25% em peso de GMLO Myverol 1892K em uma matriz de EVA 40. 0 fluxo médio resultante durante 77 horas • Δ «* foi de 3,8 yig/cm -h, ao passo que o fluxo medio do controlo foi 2 ... de 1,0 Jig/cm -h. A matriz foi subsaturada com o intensificador da permeação, cuja concentração de saturação é de cerca de 45% em peso. 0 fluxo poderá ser mais aumentado por meio da inclusão de uma maior percentagem de GMLO na matriz. EXEMPLO 6 A permeação transdérmica através da epiderme de cadáver humano de uma composição da presente invenção contendo diclo-fenac (sob a forma de um sal de dietilamónio) foi determinada e foi comparada a uma técnica anterior com gel tópico contendoNone (Control) 0.65 0.51 EXAMPLE 4 The in vitro transdermal flow of progesterone from a device as in FIG. 3, without in-line adhesive, was determined on the epidermis of a human cadaver (n = 2) following the procedures of Example 1. The devices contained 20% by weight progesterone and 45% by weight Myverol 1892K GMLO in a matrix EVA 40. The resulting mean flow for 24 to 48 hours was 2.5 æg / cm -1, whereas the mean control flow (20% in 2 wt. Of progesterone in EVA 40, without GMLO) was 0, 01 ug / cm -h. EXAMPLE 5 The in vitro transdermal flux of oxybutyrile, from a device as in FIG. 3, without an in-line adhesive, was determined in the epidermis of two human cadavers following the procedures of Example 1. The devices contained 30% by weight oxybutynin (base) and 25% by weight GMLO Myverol 1892K in a matrix of EVA 40. The resulting mean flow for 77 hours • Δ «* was 3.8 æg / cm-h, while the mean control flow was 2 ... of 1.0 æg / cm -1. The matrix was sub-saturated with the permeation enhancer, the saturation concentration being about 45% by weight. The flow may be further enhanced by including a higher percentage of GMLO in the matrix. EXAMPLE 6 Transdermal permeation through the human corpse epidermis of a composition of the present invention containing diclo-fenac (as a diethylammonium salt) was determined and compared to a prior art topical gel containing

Emulgel ^ (1,16% do sal dietilamónio de diclofenac; Ciba-Geigy). 1,16% do sal de amónio foi equiva lente a 1,0% do sal de sódio de diclofenac ou a 0,93% do ácido diclofenac. A composição da presente invenção (composição A) continha 29,04% em peso de Myverol 1892K GMLO, 43,59% em peso de etanol, 24,21% em peso de água (como veiculo), 1,16% em peso de sal de dietilamónio de diclofenac e 2,0% em peso de hidroxj. propilcelulose (HPC; agente formador de gel). Ao preparar-se a composição, em primeiro lugar, misturaram-se conjuntamente , o GMLO, o etanol e a água após o que se adicionou o HPC , seguin do-se a adição do composto fãrmaco. A composição A e o composto de técnica anterior foram colocados, cada um, na epiderme de um cadáver humano e as quantidades do medicamento permeado através da epiderme à temperatu ra de 35°C, em células de difusão "padrão", foram medidas duran te 48 horas. Em um teste, a carga do doador foi de 10 mg/1,13 cm 2 e em um segundo teste, a carga do doador foi de 50 mg/1,13 cm de área da pele. Todas as aplicações foram sem oclusão. O di - 2 clofenac total que se permeou através de 1,0 cm da epiderme até uma solução receptora foi determinado durante 48 horas e está apresentado no Quadro III seguinte.(1.16% of the diethylammonium salt of diclofenac, Ciba-Geigy). 1.16% of the ammonium salt was equivalent to 1.0% of the diclofenac sodium salt or 0.93% of the diclofenac acid. The composition of the present invention (composition A) contained 29.04% by weight Myverol 1892K GMLO, 43.59% by weight ethanol, 24.21% by weight water (as carrier), 1.16% by weight of diclofenac diethylammonium salt and 2.0% by weight of hydroxy. propylcellulose (HPC; gel forming agent). In preparing the composition, the GMLO, ethanol and water were first mixed together, after which the HPC was added, followed by the addition of the drug compound. Composition A and the prior art compound were each placed into the epidermis of a human cadaver and the amounts of the medicament permeated through the epidermis at a temperature of 35 ° C in standard diffusion cells were measured during and 48 hours. In one test, the donor load was 10 mg / 1.13 cm 2 and in a second test, the donor load was 50 mg / 1.13 cm skin area. All applications were without occlusion. Total di-2-clofenac that permeated through 1.0 cm of the epidermis to a receptor solution was determined for 48 hours and is shown in Table III below.

QUADRO III _ 2 Composição Total Permeado (mg/cm /48 h) 10mg/l,13cm2 50mq/l,13cm2 A 0,20 0,65TABLE III Composition Total Permeated (mg / cm / 48h) 10mg / l, 13cm2 50mq / l, 13cm2 A 0.20 0.65

Voltarene Emulgel 0,16 0,43 EXEMPLO 7Voltarene Emulgel 0.16 0.43 EXAMPLE 7

Seguindo os procedimentos do Exemplo 6, a permeação transdérmica através da epiderme de um cadáver humano, de duas composições da presente invenção contendo hidrocortisona, foi determinada e foi comparada a uma técnica anterior com gel tõ-pico contendo hidrocortisona, Dermolate ^ (0,5% de hidrocorti sona; Schering Corporation). A primeira composição da presente invenção (composição A) continha 29,20% em peso de Myverol 1892K GMLO, 43,88% em pe so de etanol, 24,42% em peso de água (como veículo), 0,05% em peso de hidrocortisona e 2,0% em peso de hidroxipropilcelulose (HPC; agente formador de gel). A composição B da presente invenção continha 61,44% em peso de Miverol 1892K, 13,89% em peso de etanol, 23,97% em peso de água e 0,50% em peso de hidrocortò. -23- sona. A composição B forma uma espécie de unguento e não necessitou de ser gelifiçada.Following the procedures of Example 6, transdermal permeation through the epidermis of a human cadaver of two compositions of the present invention containing hydrocortisone was determined and compared to a previous technique with hydrocortisone containing pico-gel, Dermolate (0.5 % hydrocortisone; Schering Corporation). The first composition of the present invention (composition A) contained 29.20% by weight of Myverol 1892K GMLO, 43.88% by weight of ethanol, 24.42% by weight of water (as carrier), 0.05% by weight of weight of hydrocortisone and 2.0% by weight of hydroxypropylcellulose (HPC; gel forming agent). Composition B of the present invention contained 61.44% by weight of Miverol 1892K, 13.89% by weight of ethanol, 23.97% by weight of water and 0.50% by weight of hydrochloride. Page 23 Composition B forms a kind of ointment and did not need to be gelled.

Seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 6, as duas composições e o Dermolate foram testados em relação à permeação do fãrmaco in vitro através da pele de um cadáver humano, à tempe ratura de 35°C. Em um teste, a carga do doador foi de 10 mg/1,13 2 2 cm e em um segundo teste, a carga do doador foi de 50 mg/l,13cm da área da pele. Todas aplicações foram sem oclusão. A hidrocor tisona total que se permeou. atraves der 1,0 cm da epiderme até uma solução receptora foi determinada durante 48 horas e está apresentada no Quadro IV seguinte.Following the procedures described in Example 6, the two compositions and Dermolate were tested for drug permeation in vitro through the skin of a human cadaver, at a temperature of 35 ° C. In one test, the donor load was 10 mg / 1.132.2 cm and in a second test, the donor load was 50 mg / l, 13 cm of the skin area. All applications were without occlusion. The total hydrocortisone was permeated. through 1.0 cm of the epidermis until a receptor solution was determined for 48 hours and is shown in Table IV below.

QUADRO IVTABLE IV

Composição 2Composition 2

Total Permeado (mg/cm /48 h) 10 mg/1,13 cm^ 50mg/1,13cm^ 0,13 0,16 0,21 CN O 0,005 0,02Total Permeate (mg / cm / 48h) 10 mg / 1.13 cm 50 50mg / 1.13cm 0 0.13 0.16 0.21 CN O 0.005 0.02

ATHE

BB

Dermolate EXEMPLO 8Dermolate

Seguindo os procedimentos do Exemplo 6, a permeação trans dérmica através da epiderme de um cadáver humano, de uma composição da presente invenção contendo cetoprofen foi determinada e foi comparada a uma técnica anterior com unguento tópico contendo ceto profen, Profenid'-' em gel (2,5% de cetoprofen; Specia. Rhône Pou-lenc). 0 veiculo da presente invenção continha 43,0% em peso de etanol (95% USP), 28,7% em peso de Myverol 1892K GMLO e 23,9% em peso de água. Adicionaram-se 2% em peso de hidroxipropilcelulo-se ao veículo, como agente formador de gel, após o que se adicionaram 2,5% em peso de cetoprofen ao veiculo. Seguindo os pro cedimentos já descritos antes, o veículo e o Profenid foram testados para a capacidade de permeação do fãrmaco através da pele de um cadáver humano por meio da utilização de células padrão de permeação horizontal, de dois compartimentos, à temperatura de 35°C. - 2 O cetoprofen total que se permeou através de 1,0 cm epi 2 derme durante as primeiras 24 horas foi de 0,45 mg/cm , ao passo 2 que o total de Profenid permeado foi de 0,23 mg/cm . EXEMPLO 9Following the procedures of Example 6, transdermal permeation through the epidermis of a human cadaver of a composition of the present invention containing ketoprofen was determined and compared to a prior art topical ointment containing ketoprofen, Profenid gel. 2.5% ketoprofen, Specia, Rhône Pou-lenc). The carrier of the present invention contained 43.0% by weight of ethanol (95% USP), 28.7% by weight of Myverol 1892K GMLO and 23.9% by weight of water. 2% by weight of hydroxypropylcellulose was added to the carrier as the gel forming agent, after which 2.5% by weight of ketoprofen was added to the carrier. Following the procedures described above, the carrier and Profenid were tested for permeability of the drug through the skin of a human cadaver through the use of standard two-compartment horizontal permeation cells at a temperature of 35øC . Total ketoprofen permeated through 1.0 cm 2 epitope during the first 24 hours was 0.45 mg / cm2, while the total permeated Profenid was 0.23 mg / cm2. EXAMPLE 9

Seguindo os procedimentos do Exemplo 6, a permeação tranjs dêrmica através da epiderme de um cadáver humano, de duas composi. ções da presente invenção contendo piroxicam foi determinada e foi comparada a uma técnica anterior com um unguento tópico contendo piroxicam, Feldene ^ gel (0,5% de piroxicam; Pfizer). A composição do veiculo da presente invenção continha 43,9 em peso de etanol (95%, USP), 29,3% em peso de Myverol 1892K GMLO e 24,4% em peso de água. Adicionaram-se 0,52% em peso de piroxicam sódico e 2,0% em peso de hidroxipropilcelulose (como agente formador de gel) ao véiculo. Seguindo os procedimentos descritos antes, determinou-se a permeação do piroxicam in vitro através da pele de um cadáver a partir do veículo e do Feldene à temperatura de 35°C. O piroxicam total que se permeou por 1,0 cm^ de epiderme -25- até uma solução aquosa receptora, durante as primeiras 24 ho- 2 ras foi de 0,6 ug/cm e o Feldene total permeado foi ^ 0,02jag/ / 2 / cm . EXEMPLO 10 A permação transdérmica in vivo , através da pele huma na, de testosterona utilizando-se uma composição da presente in venção foi determinada do seguinte modo: A composição continha 26,4% em peso de Myverol 1892K GMLO, 37,0% em peso de etanol, 24,6% em peso de água, 10,0% em peso de testosterona e 2,0% em peso de HPE. Na preparação da composição, em primeiro lugar, misturaram-se conjuntamente o GMLO, o etanol e a água, após o que se adicionou o HPC, seguindo-se a adição da testosterona. . 2 O gel resultante foi colocado em uma taça de lOcm e aplicaram-se três destes sistemas no tórax de um ser humano do sexo masculino, saudável, e foram fixados no local. Mantiveram-se os sistemas no tórax durante 8 horas. Extraíu-se sangue antes da colocação dos sistemas (para se obter uma linha de base) e, depois, ao fim de 2, 4 e 8 horas após a colocação, a quantidade de testosterona e de di-hidrotestosterona no pla_s ma foi analisada. Ãs 0 horas, o nível da testosterona no plajs ma era de 429 ng/dl; após a colocação dos sistemas da testoste rona, a quantidade de testosterona subiu, significativamente, para 725 ng/dl após 2 horas, para 958 ng/dl após 4 horas e pa ra 783 ng/dl após 8 horas. Durante este período, o nível da di-hidrotestosterona no plasma não se alterou significativamen te, situando-se entre 56 ng/dl e 96 ng/dl.Following the procedures of Example 6, the dermal permeation through the epidermis of a human cadaver, of two compositions, of the present invention containing piroxicam was determined and compared to a prior art technique with a topical ointment containing piroxicam, Feldene gel (0.5% piroxicam; Pfizer). The carrier composition of the present invention contained 43.9 wt% ethanol (95%, USP), 29.3 wt% Myverol 1892K GMLO and 24.4 wt% water. 0.52% by weight of sodium piroxicam and 2.0% by weight of hydroxypropylcellulose (as the gel forming agent) were added to the film. Following the procedures described above, the permeation of piroxicam in vitro was determined through the skin of a cadaver from the vehicle and Feldene at a temperature of 35 ° C. Total piroxicam which was permeated by 1.0 cm 3 of epidermis to a receiving aqueous solution for the first 24 hrs was 0.6æg / cm 2 and the total permeate permeated was 0.02æg / / 2 / cm. EXAMPLE 10 In vivo transdermal percutaneous maintenance of testosterone using a composition of the present invention was determined as follows: The composition contained 26.4% by weight Myverol 1892K GMLO, 37.0% by weight weight of ethanol, 24.6% by weight of water, 10.0% by weight of testosterone and 2.0% by weight of HPE. In preparing the composition, the GMLO, ethanol and water were first mixed together, after which the HPC was added, followed by the addition of testosterone. . The resulting gel was placed in a 10-cm beaker and three of these systems were applied to the thorax of a healthy, male human and were fixed in place. The systems were maintained in the chest for 8 hours. Blood was drawn prior to placement of the systems (to obtain a baseline), and then, at 2, 4, and 8 hours after placement, the amount of testosterone and dihydrotestosterone in the plaom was analyzed. At 0 hours, the level of testosterone in plaques was 429 ng / dl; after the placement of the testosterone systems, the amount of testosterone rose significantly to 725 ng / dl after 2 hours, to 958 ng / dl after 4 hours and to 783 ng / dl after 8 hours. During this time, the level of plasma dihydrotestosterone did not change significantly, ranging from 56 ng / dl to 96 ng / dl.

EXEMPLO 11EXAMPLE 11

Seguindo os procedimentos do Exemplo 10, preparou-se uma composição contendo testosterona, de acordo com a presen te invenção, possuindo a composição seguinte: 35,4% em peso de Myverol 1892K GMLO, 35,4% em peso de laurato de metilo, 17,7% em peso de etanol, 10,0% em peso de testosterona e 2,0% em peso de HPG.Following the procedures of Example 10, a testosterone-containing composition according to the present invention was prepared having the following composition: 35.4% by weight of Myverol 1892K GMLO, 35.4% by weight of methyl laurate, 17.7% by weight ethanol, 10.0% by weight testosterone and 2.0% by weight HPG.

Esta composição foi testada para a libertação in vivo da testosterona, segundo os procedimentos do Exemplo 10. A composição originou aumento dos níveis de testosterona, no plasma sanguíneo, durante 8 horas; 370 ng/dl ãs 0 horas, 725 ng/ /dl apôs 2 horas, 901 ng/dl apôs 4 horas e 665 ng/dl apôs 8 horas. 0 nível da di-hidrotestosterona no plasma situou-se entre 54 ng/dl e 93 ng/dl, durante este período. A presente invenção foi descrita, em pormenor, com referência particular a certas variantes preferidas, mas deverá compreender-se que se podem efectuar variações e modificações sem afastamento do espirito e do âmbito da presente invenção.This composition was tested for the in vivo release of testosterone according to the procedures of Example 10. The composition resulted in increased plasma testosterone levels for 8 hours; 370 ng / dl at 0 hours, 725 ng / dl after 2 hours, 901 ng / dl after 4 hours and 665 ng / dl after 8 hours. The level of plasma dihydrotestosterone was between 54 ng / dl and 93 ng / dl, during this period. The present invention has been described in detail with particular reference to certain preferred embodiments, but it will be understood that variations and modifications may be made without departing from the spirit and scope of the present invention.

Claims

Pharmaceutical compositions of material for transdermal application in an area of the body surface or in a membrane of at least one drug with a therapeutically effective rate, characterized in that they contain, in association , a therapeutically effective amount of at least one drug and an amount of glycerol monolinoleate capable of increasing skin penetrability.

2. Pharmaceutical compositions according to claim 1, characterized in that they further contain a carrier with the drug and the glycerol monolinoleate dispersed.

3. Pharmaceutical compositions according to claim 1, characterized in that they are applied in an intact body surface region or membrane.

A. Pharmaceutical compositions according to claim 1, further comprising ethanol 1 in an amount capable of increasing permeation capacity in the skin.

5. Release systems for transdermal application to a surface area of the body or to a membrane of at least one drug with a therapeutically effective rate characterized in that they contain a composition comprising a amount of glycerol monolinoleate capable of increasing permeation capacity in the skin and a therapeutically effective amount of a drug in a matrix or a drug.

Release systems according to claim 5, characterized in that they further include: a reinforcement at the back of the surface of the composition furthest from the skin; and means for maintaining the transfer of the glycerol monolinoleate and the drug to a given area of the body or membrane surface.

Release systems according to claims 5 or 6, characterized in that they also include an amount of ethanol capable of increasing permeation capacity in the skin. !

Release systems according to claim 5 or 6, characterized in that they are applied in the area of the body or membrane designated by the skin.

Release systems according to claims 5, 6 or 7, characterized in that the matrix includes a copolymer of vinyl acetate-ethylene with about 9 to 60% of vinyl acetate.

Release systems according to claim 6, characterized in that the means for keeping the composition in contact with the skin includes an adhesive bed as a coating on the surface of the reservoir close to the skin. Lisbon, May 19, 1991 ° Occupation Agent! from where