PL99083B1 - Sposob wytwarzania heterocykloalkilotioalkiloguanidyn stosowanych w inhibitowaniu roznych od h-1 receptorow histaminy - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia heterocykloalkilotioalkiloguanidyn stosowanych w inhibitowaniu róznych od H—1 receptorów his¬ taminy.Aktywnosc wielu substancij w ciele zwierzecym, wiaze sie z pewnymi specyficznymi miejscami zwanymi receptorami. Uwaza sie, ze w ten sposób dziala histamina, przy czym poniewaz dzialanie jej przejawia sie w rózny sposób, sadzi sie, ze istnieje wiecej niz jeden receptor histaminy.Przy¬ puszcza sie, ze ten rodzaj dzialania histaminy, przed którym chronia lekarstwa powszechnie zwa¬ ne „antyhistaminiami" (typowym przykladem ta¬ kiego lekarstwa jest mepyramina), zwiazany jest z receptorem H—1 nazywanym tak przez Asha i Schlida w artykule zamieszczonym w Brit.I.Pharmac. 27, 427, (1966).Celem wynalazku bylo otrzymanie zwiazków blokujacych dzialanie histaminy, którego nie moz¬ na wstrzymac przy pomocy znanych antyhistamin.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku odznaczaja sie tym, ze dzialaja na inne receptory histaminy niz receptor H—1. Tak wiec sa one przydatne do inhibitowania pewnych oddzialywan histaminy, przed którymi nie chronia wspomnia¬ ne wyzej „antyhistaminy".Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku, moga byc takze uzyteczne jako inhibitory pewnych oddzialywan gastryny.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym z powodu tautomerii tych zwiazków, numeracja atomów w pierscieniu odpowiednio bedzie sie zmieniac. We wzorze 1, A lacznie z atomem wegla oznacza piers¬ cien imidazolowy, pirydynowy, tiazolowy, izotia- zolowy lub tiadiazolowy, X oznacza atom wodoru, nizsza' grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe hydroksylowa lub atom chlorowca, m oznacza licz¬ be 2 lub 3, Rx oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, a R2 ozna¬ cza grupe nitrowa lub cyjanowa lub gdy A nie oznacza pierscienia pirydynowego, R2 oznacza atom wodoru.Wedlug wynalazku, zwiazki o ogólnym wzorze 1 otrzymuje sie przez reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 2 w którym wszystkie podstawniki maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o wzorze 3 w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie.Szczególnie uzytecznym zwiazkiem wytwarzanym sposobem wedlug wynalazku jest N-cyjano-N'- me- tylo-N"-2- [(4-metylo-5- imidazolilo)metylotio]etylo- guanidyna.Jak stwierdzono wyzej, zwiazki reprezentowane ogólnym wzorem 1 sa farmakologicznie aktywne w ciele zwierzecym jako inhibitory pewnych od¬ dzialywan histaminy, przed którymi nie chronia takie „antyihistaminy" jak mepyramina. Na przy¬ klad, stwierdzono selektywne inhibitowanie pobu¬ dzonego histamina wydzielania kwasu zoladkowe¬ go z oblanych mocznikiem zoladków szczurów pod 99 0833 99 083 4 narkoza. Podobnie, dzialanie tych zwiazków moze byc w wielu wypadkach, demonstrowane jako przyklad przeciwdzialania histaminy na inne tkan¬ ki, które zgodnie z wspomnianym poprzednio ar¬ tykulem Asha i Schilda nie sa receptorami H—1.Przykladami takich, tkanek sa: poddane perfuzji wyizolowane serce swinki morskiej, izolowana prawa komora swinki morskiej i izolowana szczu¬ rza macica. Stwierdzono równiez, ze zwiazki wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku inhibituja wydzielanie kwasu zoladkowego wywolane pente- gastryna lub pokarmem.Wielkosc dawki aktywnej, dla mieszanki zawie¬ rajacej pochodne tiomocznika okreslono na pod¬ stawie wplywu róznej wielkosci dawek tej mie¬ szanki na szczura pod narkoza. Wielkosc dawki zmieniano w granicach od 0,5 do 256 mikromoli na kilogram. Dla wielu zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku otrzymano jako wy¬ nik testowania, 50% inhibicji przy dawce od 1 do mikromoli na kilogram. Podobne rezultaty u- zyskano w przypadku psów i ludzi.Farmakologicznie aktywne zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, istosuje sie w far¬ macji jako mieszanki farmaceutyczne zawierajace te zwiazki lub niezbedne aktywne skladniki, a co najmniej jeden taki skladnik, w postaci zasady lub w postaci soli addycyjnej, farmaceutycznie mozliwego do przyjecia kwasu i w polaczeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nosnikiem.W pewnych przypadkach inne, farmakologicznie aktywne zwiazki moga byc wlaczone do mie¬ szanki. Korzystnie jest sporzadzic mieszanke w postaci jednej dawki, nadajac jej forme odpo¬ wiednia do pozadanego sposobu dawkowania, a wiec, na przyklad: forme tabletki, kapsulki, roz¬ tworu do wstrzykiwania lub kremu do uzytku miejscowego.Przyklad I* Siarczan 2-[(4-imidazolilo)tiome- tylo]etyloguanidyny.Roztwór 5,8 g 4-[(2-aminoetylo)tiometylo]imida- zolu i 4,8 g siarczanu izotiomocznika S-metylu w 50 ml wody ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Nastepnie roztwór zateza sie do malej objetosci i zakwasza rozcienczonym kwasem siarkowym z dodatkiem etanolu. Otrzymany pro¬ dukt przekrystalizowuje sie z wodnego roztworu metanolu uzyskujac 5,2 g siarczanu 2-[(4-imidazo- lilo)tiometylo]etyloguanidyny o temperaturze top¬ nienia 211—213°C Wartosci oznaczone: C—28,1%, H—5,1%, N—23,3%, S—21,3% Wartosci obliczone dla C7Hi3N5S-H2S04: C—28,3%, H^5,l%, N—23,0%, S—21,6%.Przyklad II. N-(2-[(4-metylo-5-imidozolilo)tio- metylo]etylo) -N'-nitroguanidyna.Roztwór 1,7 g 4-metyló-5-(2-aminotioetylomety- lo)imidazolu i 1,45 g S-metylo-N-nitroizotiomocz- nika w 35 ml metanolu ogrzewa sie w ciagu 2,5 godziny w temperaturze 50—60°C i pozostawia w ciagu 48 godzin w pokojowej temperaturze. Kry¬ staliczny produkt odsacza sie i przekrystalizowuje z metanolu uzyskujac wymieniony w tytule zwia¬ zek o temperaturze topnienia 184—186°C.Wartosci oznaczone: C—37,5%, H—5,7%, N—32,5%r S—12,5%.Wartosci obliczone dla C8H14N602S: C—37,2%, H—5,5%, N—32,5%, S—12,4%.Przyklad III. N-cyjano-N'-metylo-N"-[2-(4- metylo-5-imidazolilo/metylotio)etylo]guanidyna.Roztwór 4-metylo-5- [(2-aminoetylo)tiometylo]imi- dazolu (17,0 g) i N-cyjano-N', S-dwumetyloizotio- mocznika (11,2 g) w acetonitrylu (500 ml) ogrzewa- no pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin. Po¬ zostalosc po zageszczeniu poddano chromatografii na kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym (eluent: acetonitryl), a otrzymany produkt krysta¬ lizowano z mieszaniny aceto-nitryl-eter uzyskujac N-icyjano-N,-metylo-N//-[2-(4-metylo-5-imidazolilo) metylotio)etylo]guanidyne, t.t. 141—142°. (Dla wzo¬ ru C10H16N6S obliczono: C—47,5, H—6,4, N—33,3, S—12,7% otrzymano: C^17,2, N—6,4. N—33,4, S—12,4%.Przyklad IV. N-Cyjano-N'-etylo-N"-[2-(4-me- tylo-5-imadazolilo/metylotio)etylo]guanidyna.W wyniku reakcji 4-metylo-5-[(2-aminoetylo)tio- metylo]imidazolu z N-cyjano-N'-etylo-S-metyloizo- tiomocznikiem wedlug sposobu opisanego w przy¬ kladzie III otrzymano produkt, który po krystali¬ zacji z mieszaniny alkohol izopropylowy-eter dal N-cyjano-N'-etylo- N"-[2-(4- metylo-5- imidazolilo/ metylotio)etylo]-guanidyne, t.t. 118—120°.(Dla wzoru CuH18N6S obliczono: C—49,6 H—6,8, N—31,6 S—12,0%. otrzymano: C^l9,6, H—6,8. N— 31—2, S—11,7%).Przyklad V. N-Cyjano-N'-[2-(4-metylo-5-imi- dazolilo/metylotio)-etylo]guanidyna.W wyniku reakcji 4-m£tylo-5-[(2-aminoetylo)tio- metylojimidazolu z N-ctJano-S-metyloizotiomócz- nikiem wedlug sposobu opisanego w przykladzie III otrzymano produkt, który po krystalizacji z acetonitrylu dal N-cyjano-N'-[2-(4-metylo-5-imida- zolilo/metylotio)etylo]guanidyne, t.t. 125—127°.(Dla wzoru C9H14N6S obliczono: C—45—4, H—5,9, N—35,3; S—13,5%. otrzymano: C^l5,2, H—5,9, N—35,1, S—13,3%).Przyklad VI. N-Cyjano-N'-[2-(3-hydroksy-2- 45 -pirydylo/metylotio)etyló]-N"-metyloguanidyna.W wyniku reakcji 2-[(2-aminoetylo)tiometylo]-3- hydroksypiirydyny z N-cyjano-N', S-dwumetyloizo- tiomooznikiem wedlug sposobu opisanego w przy¬ kladzie III otrzymano produkt, który po krystali- 50 zacji z mieszaniny alkohol izopropylowy-eter naf¬ towy dal N-cyjano-N'-[2-(3-hydroksy-2-pirydylo) metylotio)etylo]-N//-metylo guanidyne (2,4 g), t.t. 146—148°.(Dla wzoru CnH15N5ÓS obliczono: C—49,8, H—5,8, 55 N—26,4, S—12,1%. otrzymano: C^9—6, H—5,7, N—26,2, S—11—9%).Przyklad VII. N-cyjano-N'-[2-(4-bromo-5-imi- dazolilo/metylotio)etylo]-N"-metyloguanidyna.W wyniku reakcji N-cyjano-N', S-dwumetylo- 6o izotiomocznika z 4-bromo-5-[(2-aminoetylo)tiome- tylo]imidazolem wedlug sposobu opisanego w przykladzie III otrzymano N-cyjano-N'-[2-(4-bro- mo-5-imidazolilo-metylotio)etylo]-N''-metyloguani- dyne t.t. 144—146° (z nitrometanu). 65 Dla wzoru C9Hi3BrN6S obliczono C—34,1, H—4,1,5 99 083 6 N—26,5, S—10,%, otrzymano: C—34—3, H^l,2, N—26—7, S—10,1%).Przyklad VIII. N-cyjano-N'-metylo-N''-[2-(2- tiazolilo/metylotio)etylo]guanidyna.W wyniku reakcji 2-[(2-aminoetylo)tiometylo]tia- zolu (z dwubromowodorku, 20,2 g) z N-cyjano-N' S-dwumetyloizotiomocznikiem (7,75 g) wedlug spo¬ sobu zblizonego do opisanego w przykladzie III otrzymano produkt, który po chromatografii na kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym (ace- tonitryl) i krystalizacji z alkoholu izopropylowego dal N-cyjano-N,-metylo-N"-[2-(2-tiazolilo/metylotio) etylo] guanidyne, t.t. 120—122,50.(Dla wzoru C9H13N5S2 obliczono: C—42,3, H—5,1, N—27,4, S—25,1% otrzymano: C^12,3, H—5,1, N— 27,2, S—25,3%).Przyklad IX. N-cyjano-N'-metylo-N"-[3-(4- metylo-5-imidazolilo/metylOtio)propylo]guanidyna. (i) Roztwór chlorowodorku homocystaminy (22,0 g) 1 chlorowodorku 4-hydroksymetylo-5-metyloimida- zolu (25,6 g) w wodnym roztworze bromowodoru (500 ml) ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Po zageszczeniu i krystalizacji pozosta¬ losci z mieszaniny metanol-alkohol izopropylowy o- trzymano dwubromowodorek 4-metylo-5-[(3-amino- propylo)tiometylo]imidazolu (24,5 g) t.t. 200,5— 202,5°. ii) W wyniku reakcji 4-metylo-5-[(3-aminopropy- lo)tiometylo]imidazolu (z dwubromowodorku, 20,0 g) z N-cyjano-N', S-dwumetyloizotiomocznikiem we¬ dlug sposobu opisanego w przykladzie III otrzy¬ mano produkt, który po krystalizacji z mieszaniny alkohol izopropylowy-eter dal N-cyjano-N'-metylo- -N//-[3-(4-metylo-5-imidazolilo/metylotio)propylo] guanidyne (0,91 g), t.t. 156—158°.(Dla wzoru CnHl8N6S obliczono: C—49,6 H—6,8, S—12,0%; otrzymano: C^9,5, H—7,0, S—12,0%).Przyklad X. N-cyjano-N,-metylo-N//-[2-(4-imi- dazolilo/metylotio)etylo]guanidyna.W wyniku reakcji 5-[(2-aminoetylo)tiometylo] imidazolu i N-cyjano, N^-dwumetyloizotiomoczni¬ ka wedlug sposobu opisanego w przykladzie III otrzymano N-cyjano-N'-metylo-N"-[2-(4-imidazoli- lo)metylotio]guanidyne (3,7 g), t.t. 138—140° (z a- cetonitrylu).(Dla wzoru C9H14N6S obliczono: C—45,4, H—5,9, N—35,3, S—13,5%. otrzymano: C^l5,7, H—5,9, N— ,5, S—13,5%).Przyklad XI. N-cyjano-N'-metylo-N"-[2-(3- -izotiazolilo/metylotio)etylo]guanidyna.W wyniku reakcji N-cyjano-N'-S-dwumetyloizo- tiomocznika z 3-[(2-aminoetylo)tiometylo]izotiazo- lem wedlug sposobu opisanego w przykladzie III otrzymano produkt, który po krystalizacji z octanu izopropylu dal N-cyjano-N'-metylo-N"-[2-(3-izotia- zolilo/metylotio)etylo]guanidyne (0,12 g), t.t. 91—93°.(Dla wzoru C9Hi3N5S2 obliczono: C—42,3, H—5,1, N—27,4, S—25,1%. Otrzymano: C-^12,4, H—5,1, N—27,3, S—25,2%).Przyklad XII. N-cyjano-N'-2-[(4-metylo-5- imidazolilo/metylotio)etylo]-N//-pxopyloguanidyna.Produkt reakcji N-cyjano-N', S-dwumetyloizo- tiomocznika z 4-metylo-5-[(2-aminoetylo)tiometylo)i- imidazolem przeprowadzonej wedlug sposobu opi¬ sanego w przykladzie II przekrystalizowano z wod¬ nego izopropanolu otrzymujac N-cyjano-N'-[2-(4- metylo-5-imidazolilo/metylotio)etylo]-N"-propylogu* anidyne (2,0 g), t.t. 108—110°.(Dla wzoru CijjH20N6S obliczono: C—51,4, H—7,2, 3 N-^30,0, S—11,4% otrzymano: C—51,4, H—7,4, N^30,3, S—11,4%).Przyklad XIII. N-cyjano-N'-[2-(3-bromo-2-piry- dylo/metylotio)etyio]-N"-metyloguanidyna (a) Do mieszaniny 3-amino-2-hydroksymetylopi- io rydyny (4,8 g) wodnego roztworu bromowodoru (48%, 10 ml) i wody (5 ml) dodano, kroplami, mie¬ szajac, roztwór azotynu sodowego (2,38 g) w wo¬ dzie (10 ml) w temp. 0—5°C. Tak otrzymany roz¬ twór soli dwuazoniowej dodano do goracego roz- tworu bromku miedziawego (2,5 g) w 60% kwasie bromowodorowym, a po ustaniu wydzielania sie azotu mieszanine ogrzewano na lazni wodnego w ciagu 0,5 godziny, rozcienczono woda i nasycono siarkowodorem. Po przesaczeniu, zageszczeniu do 2o malej objetosci i ekstrakcji chloroformem otrzy¬ mano 3-bromo-2-hydroksymetylopirydyne (4,8 g).Produkt ten rozpuszczono w kwasie bromowodoro¬ wym (48%, 50 ml), dodano chlorowodorek cysta- miny (3,22 g), a otrzymany roztwór ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin. Zageszcza¬ nie i krystalizacja produktu z rocienczonego eta¬ nolu daly dwubromowodorek 2-[(2-aminoetylo)tio- metylo]-3-bromopirydyny (6,1 g), t.t. 252—254°.(Dla wzoru C8HnBrN2S• 2HBr obliczono: C—23,5, H—3,2, N—6,9; S—7,8%. otrzymano: C—23,7, H—3,4, N—6,7, S—7,9%. (b) W wyniku reakcji N-cyjano-N'-, S-dwumety- loizotiomocznika z 2-[(2-aminoetylo)tiometylo]-3- bromopirydyna wedlug sposobu opisanego w przy- kladzie 3 otrzymano produkt, który po krystalizacji z mieszaniny octan etylu-eter naftowy dal N-cy¬ jano-N'- [2- (3- bromo-2- pirydylo/metylotio)etylo]- -N"-metyloguanidyne, t.t. 114—116°.(Dla wzoru CnHi4BrN5S obliczono: C—40,3, H—4,3, 40 N—21,3, S—9,8%. Otrzymano: C^40,6, H—4,4, N— 21,4, S—9,8%).Przyklad XIV. N-cyjano-N'-[2-(3-bromo-2-pi- rydylo/metylotio)etylo]-N"-etyloguanidyna.W wyniku reakcji N-cyjano-N'-etylo-S-metylo- 45 izotiomocznika z 2-[(2-aminoetylo)tiometylo)-3-bro- mopiryna otrzymano produkt, który po krystali¬ zacji z mieszaniny octan etylu-eter-naftowy dal N-cyjano-N'-[2-(3-bromo-2-pirydylo/metylotio)ety- lo]-N'-etyloguanidyne, t.t. 123—124°C. 50 (Dla wzoru C12H16BrN5S obliczono: C—42,1, H^l,7; N—20,5; S—9,4%; otrzymano: C^12,2; H^l,7; N— ,5; S—9,4%).Przyklad XV. N-cyjano-N'-metylo-[2-(l,2,5- -tiadiazolilo-3)metylotio/etylo] -guanidyna. 55 (i) Reakcja N-bromoimidu kwasu bursztynowego (18,0 g) z 4-metylo-l,2,5-tiazolem (10,0 g) w czte¬ rochlorku wegla (250 ml) zawierajacym nadtlenek benzoilowy (0,1 g), w temperaturze pokojowej daje po frakcjonowanej destylacji 3-bromo-metylo-l,2,5- 60 tiadiazol (6,4 g) o temperaturze topnienia 98—115°C (16 mm) Produkt ten oczyszcza sie gazowo/cieklym, chromatografem. (ii) Do roztworu sodu (0,46 g) w etanolu (50 ml) w temperaturze 0°C dodaje sie do chlorowodorku 65 cystaminy (1,1 g). Po dwugodzinnym mieszaniu do-7 99 083 8 daje sie przez 5 minut 3-bromometylo-l,2,5-tiadia- zol (1,81 g) i w dalszym ciagu miesza przez kil¬ kanascie godzin w temperaturze pokojowej. Odpa¬ rowanie do sucha i krystalizacja pozostalosci z al¬ koholu izopropylowego daje dwuchlorowodorek 2- [3-(l,2,5-tiadiazolilo)metylotio]etyloaminy (1,0 g) o temperaturze topnienia 88—90°C. (iii) Roztwór dwuchlorowodorku 2-[3-(l,2,5-tiadia- zolo)metylotio]etyloaminy (0,95 g) i weglanu dwu- metylocyjanodwutioamidu (0,84 g) w roztworze izo- propanolu w wodzie (6:1, 17,5 ml) zawierajacym weglan potasu (0,53 g) miesza sie w temperaturze pokojowej przez 24 godz. Odparowanie do sucha i rekrystalizacja pozostalosci z eteru etylowego daje N-cyjano-S-metylo-N'-[2-(l,2,5-tiadiazolilo-3)mety- lotioetylo]izotiomocznik (0,80 g) o temperaturze topnienia 88—89°C. (iv) Mieszanie roztworu otrzymanego izotio- mocznika (0,79 g) w metyloaminie i etanolu (1:2, ml) w temperaturze pokojowej przez kilkanascie godzin i odparowanie pozostalosci do sucha, daje po krystalizacji z etanolu zwiazek tytulowy (0,50 g) o temperaturze topnienia 92°C. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania heterocykloalkilotioalki- loguanidyn stosowanych w inhibitowaniu róznych od H—1 receptorów histaminy, o wzorze ogólnym 1 w którym A lacznie z atomem wegla oznacza pierscien imidazolowy, pirydynowy, tiazolowy, izo- tiazolowy lub tiadiazolowy, X oznacza atom wo¬ doru, nizsza grupe alkilowa zawierajaca 1—4 ato¬ mów wegla, grupe hydroksylowa lub atom chlo¬ rowca, m oznacza liczbe 2 lub 3, Ri oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, a R2 oznacza grupe nitrowa lub cyjanowa lub gdy A nie oznacza pierscienia pirydynowego, R2 oznacza atom wodoru, znamienny tym, ze zwia¬ zek o ogólnym wzorze 2, w którym A, X i m maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania N-cyjano-N'-metylo-N"- -2-(4-metylo-5-imidazolilo)-metylotio(etylo)guanidy- ne 4-metylo-5-[(2-aminoetylo)-tiometylo]imidazol poddaje sie reakcji z N-cyjano-N,S-dwumetyloizo- tiomocznikiem. C-CH0S(CI-L) NHC. 2 2 m /«2 NHR« WZÓR 2 2 m 2 WZÓR 2 NR2 CHSC^ 6 \ NHR, WZÓR 3 OZGraf. Lz. 1330 naklad 95+17 egz. Cena 45 zl PL