PL98227B1

PL98227B1 - Sposob wytwarzania nowych podstawionych pochodnych hydrazydow kwasow alfa-aminooksykarboksylowych i ich soli addycyjnych z kwasami

Info

Publication number: PL98227B1
Application number: PL17733375A
Authority: PL
Priority date: 1975-01-14
Filing date: 1975-01-14
Publication date: 1978-04-29

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych podstawionych pochodnych hydrazy¬ dów kwasów a-aminooksykartboksylowych i ich soli addycyjnych z kwasami bedacymi cennymi tuber- kulostatykami.W brytyjskim opisie patentowym nr 1323170 opisano wiele dzialajacych tuberkulostatycznie po¬ chodnych hydrazydu kwasu a-aminooksykarboksy- lowego z wolna lub acylowana grupa aminooksy- lowa.Reakcje kwasów «-aminooksyikarboksylowych ze zwiazkami karfoonylowymi wykorzystywano od dawna do celów analitycznych (M. Anchel, R.Schoenheimer: J. Biol. Chem. 114, 539 (1936)).Przy badaniach dzialania biologicznego wytworzo¬ nych w tej reakcji zasad Schiffa ustalono, ze nie¬ które z tych zwiazków wplywaja na wzrost roslin (M.S. Newmann i wspólpracownicy: J. Am. Chem.Soc. 69, 718 (1947)), podczas gdy inne wykazuja dzialanie podobne do dzialania witaminy K (opis patentowy brytyjski nr 621 934).Bez blizszego podawania dzialania biologicznego zostaly opisane przez A. Richardsona (J. Med.Chem. 7, 824 (1964)), niektóre aldoksyny i ketoksy- ny kwasu aminooksyoctowego, jak równiez ich estry etylowe i przez K. Undheima (Acta Chemica Scandinavica 19, 317 (1965)), w zwiazku z badaniem pólsyntetycznych penicylin, zostaly opisane zasady Schiffa niektórych kwasów a-aminooksyikarboksy- lowych.Przy badaniu bakteriostatycznego -dzialania róz¬ nych zasad Schiffa pochodnych kwasu aminooksy- karboksylowego E. Testa i wspólpracownicy (Hel- vetica Chimica Acta 46, 766 (1963)) ustalili, ze dla wystapienia dzialania na rózne mikroorganizmy konieczna jest obecnosc grupy aminooksylowej.G. P. Ellis i G. B. West (Progress in Medicinal Chemistry, London, Butterworths, Vol. 5 (1967), strona 348), badajacy baikteriostatyczne dzialanie róznych zwiazków zawierajacych grupe nitrofur- furylidenowa nie wspomniana o tym, ze zwiazki zawierajace te grupe wykazuja dzialanie przeciw mikroorganizmom wywolujacym gruzlice.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze okreslone zwiaz¬ ki, zawierajace grupe aminooksylowa w formie wytworzonych oksymów z aldehydami lub ketona¬ mi posiadaja cenne lecznicze dzialanie.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych podstawionych pochodnych hydrazy¬ dów kwasów a-aminooksykarboksylowych o ogól¬ nym wzorze X=N—O—CH(—R)^C(=0)—NH—NYZ, w którym X oznacza grupe cykloalkilidenowa za¬ wierajaca 5—7 atomów wegla lub grupe metyle¬ nowa podstawiona grupa alkilowa zawierajaca 1—5 atomów wegla i/lub grupa fenylowa ewentualnie podstawiona przez 1 lub kilka atomów chlorowca,' grup hydroksylowych, nitrowych lub aminowych lub grupa furylowa ewentualnie podstawiona gru¬ pa nitrowa, R oznacza wodór lub grupe benzylo¬ wa, Y oznacza wodór oraz Z oznacza wodór lub 98 22798 227 3 grupe acylowa wywodzaca sie z kwasu pirydyno- karboksylowego, lub Y i Z oznaczaja razem pod¬ stawniki, które wystepuja dla X, oraz ich soli addycyjnych z kwasami.Korzystnie grupa cykloalkilidenowa, oznaczajaca X wzglednie oznaczajaca jednoczesnie Y i Z, jest grupa cyklopentylidenowa lub grupa cykloheksyli- denowa.Szczególnymi grupami alkilowymi, przez które moze byc podstawiona grupa metylenowa, ozna¬ czajaca X wzglednie oznaczajaca Y i Z jednoczes¬ nie, sa grupy metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butyloWa, izobutylowa i pentylo- wa. Korzystnie jesli grupa alkilowa, bedaca pod¬ stawnikiem grupy metylenowej, oznaczajacej X lub oznaczajacej Y i Z jednoczesnie, zawiera 1 do 3, korzystnie 1 lub 2 atomy wegla.Poza tym jest korzystne, aby podstawnikiem gru¬ py furylowej, która moze byc podstawiona grupa metylenowa, oznaczajaca X wzglednie oznaczajaca jednoczesnie. Y i Z, byla grupa nitrowa. Jako pod¬ stawniki chlorowcowe grupy fenylowej, która moze byc podstawiona grupa metylenowa, oznaczajaca X wzglednie oznaczajaca jednoczesnie Y i Z, sa ko¬ rzystnie chlor, brom i/lub jod. Szczególnie korzy¬ stne jest, gdy podstawiona grupa metylenowa, oznaczajaca X wzglednie oznaczajaca jednoczesnie Y i Z, jest grupa furfurylidenowa lub nitrofurfury- lidenowa.Jesli R jest odmienny od wodoru to mamy do czynienia ze zwiazkami z asymetrycznym weglem.Korzystnie, gdy grupa acylowa, wywodzaca sie od kwasu pirydynokarboksylowego, która to grupa wy¬ stepuje w pozycji Z, jest igrupa izonikotynoilowa Szczególnie korzystne sa nastepujace zwiazki wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku: N-[N'-(izo- propylideno)-aminooksyacetylo]-N'-(izonikotyno- ilo)-hydrazyny, N-[N''-(m-nitrobenzylideno)-amino- oksyacetylo]-N,-(izonikotynoilo)-hydrazyna, N-[N"- -(o-chlorobenzylideno)-aminooksyacetylo-N'-(izo- nikotynoilo)-hydrazyna, N-[N"-{cyklopentylideno)- -aminooksyacetylo]-N'-(izonikotynoilo)-hydrazyna, N-[N"-(furfurylideno}-aminooksyacetylo]-N'-(izo- 40 nikotynoilo)-)-hydrazyna, N-[N"-(oHiitrofurfuryli- deno)-aminooksyacetylo]-N,-(izonikotynoilo)-hy¬ drazyna, N-{N"-{p-amino-[l'i(metylo)]-benzylideno}- -aminooksyacetylo}-N'-(izonikotynoilo)-hydrazyna, N-[N"-(p-hydroksybenzylideno)-aminooksyacety- lo]-N'-(izonikotynoilo)-hydrazyna, N-{N"-[l'- tylo}-benzylideno]-aminooksyacetylo}-N'-(izoniko- tynoilo)-hydrazyna i N-[N"-(5-nitrofurylideno)-ami- nooksyacetylo]-N'-(5-nitrofurfurolo)-hydrazon.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku moga wchodzic w sklad srodków leczniczych. Srod¬ ki lecznicze moga zawierac jeden lub kilka powyz¬ szych zwiazków jako srodka czynnego lub srodków czynnych, korzystnie razem ze znanymi nosnikami i srodkami pomocniczymi.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku maja cenne farmakologiczne wlasnosci. Zwla¬ szcza sa one cennymi tuberkulostatykami. Szcze¬ gólnie skutecznymi sa zwiazki, w których grupa hydrazydowa jest podstawiona przez grupe izoni¬ kotynoilowa wzglednie 5-nitrofurfurylidenowa.Obok silnego dzialania charakteryzuja sie zwiazki posiadajace grupe 5-nitrofurfurylidenowa skutecz¬ nym dzialaniem przeciw odpornym odmianom szczepu Mycobacterium tuberculosis. Zwiazki wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku sa pierwszy¬ mi pochodnymi 5-nitrofurfurylidenowymi, które sa skuteczne przeciw mikroorganizmom wywoluja¬ cym gruzlice.Jako odzywke do badan przeprowadzonych w szkle stosowano odzywke zawierajaca 2,5% albu¬ miny. Odzywke, która zawiera badany zwiazek, za¬ szczepiono za pomoca 0,01 mg swiezej kultury bak¬ teryjnej i poddawano inkubacii w 37°C przez 3 ty¬ godnie. Potem okreslono wlasnosci hamujace. Prze¬ badano nastepujace szczepy bakterii: Mycobacte¬ rium tuberculosis H37RV, odporny na hydrazyd kwasu izonikotynowego (INHres) Mycobacterium tuberculosis, odporny na Streptomycyne (Streptores) Mycobacterium tuberculosis i Mycobacterium kan¬ sasii. Wyniki mikrobiologicznych badan tych zwiazków zestawiono w ponizszej tablicy.Tablica Zwiazek 1 bromowodorek N-[N,,-(izopropylideno)- -aminooksyacetyloJ-NMizonikotynoilo)- -hydrazyny N-tN^-Cim-nitrobenzylidenoJ-aminooksy- acetylol-N'-(izonikotynoiio)-hydrazyna N-[N"-(o-chlorobenzylideno)-aminooksyace- tylol-N^Cizonikotynoilo)-hydrazyna Wartosci Hamujace rozwój w Y^cm3 * Mycobacte¬ rium tuber¬ culosis H37RV 2 0,1—1,0 0,1-1,0 0,1—1,0 Mycobacte¬ rium tuber-. culosis od¬ porny na hydrazyd kwasu izonikoty¬ nowego 3 50 —10 —50 Mycobac¬ terium tuberculosiis odporny na Streptomy¬ cyne (StreptOres) 4 0,1—1,0 0,1—1,0 0,01—0,1 Mycobacte¬ rium kansasii ^25 —25 | 1—598 227 6 • 1 N-[N"-(cyklopentylideno)-aminooksyacety- lo]-N'-(izonikotynoilo)-hydrazyna N-[N"-(furlurylideno)-aminooksyacetylo]- | -N'-(izoniko,tynoilo)-hydrazyna N-[N"-(5-nitrofurfuTylideno)-aminooksy- acetylo]-N^Cizonikotynoilo)-hydrazyna N-{N"-{p-amino-[r-(metylo)]-benzylideno}- -aminoo)ksyacetylo}-N'-(i2X3nikotynoilo)- -hydrazyna N-[N,'-(p-hydroksybenzylideno)-aminooksy- acetylo]-N'- N-{N,,-[l,-(metylo)^benzylideno)-aminooksy- acetylo^N^izonikotynoilo)-hydrazyna N-[N"-(5-nitrofurfurylideno)-aminooksyace- tylo]-N,-(5-nitrofurfurolo)-hydrazon 2 0,1—1,0 0,01—0,1 0,1—1,0 / . 0,1—1,0 0,1—1,0 0,1—1,0 0,1—1,0 3 50 50 —25 —50 —50 50 0,1—1,0 4 0,1—1,0 0,01—0,1 0,1—1,0 0,1—1,0 0,1—1,0 0,1—1,0 0,1—y) ¦ 5 —10 —50 1—5 —50 1—5 1—5 —10 . Z powyzszej tablicy wyraznie wynika tuberkulo- statyczne dzialanie zwiazków wytwarzanych sposo¬ bem wedlug wynalazku.Zwiazki te mozna stosowac jako róznego ro¬ dzaju preparaty farmaceutyczne, np. tabletki, dra¬ zetki, roztwory do injekcji, napary lub czopki.Korzystnie, srodki lecznicze moga byc podawane doustnie lub pozajelitowo. Dla ssaków dawka dzienna wynosi 2 — 80 mg/kg, korzystnie 10—50 mg/kg i przewaznie powinna byc rozdzielona na mniejsze dawki podawane w ciagu dnia lub po¬ dawane w formie opózniajacej dzialanie.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze hydrazyd kwasu a-arciinooksykarboksylowego o ogólnym wzorze H2N-0-CH(R)-C(=0)-NH-NYZ, w którym R, Y i Z maja wyzej podane znaczenie, lub jego sól addycyjna z kwasem poddaje sie reakcji i ze zwiazkiem o wzorze ogólnym X=0, w którym X ma wyzej podane znaczenie, ewentualnie otrzy¬ many zwiazek przeksztalca sie w sól addycyjna z kwasem lub z ewentualnie otrzymanej soli addy¬ cyjnej uwalnia sie zasade, która mozna przeksztal¬ cic w inna sól.Jako zwiazek wyjsciowy moze byc stosowany- zwiazek optycznie czynny. W zaleznosci od, zasto¬ sowanego zwiazku wyjsciowego mozna produkty otrzymac jako racemat lub jako izomery optyczne.Otrzymane racematy mozna rozdzielic na antypo¬ dy optyczne na przyklad za pomoca wytwarzania par soli' diastereomerycznych.Korzystnie przeprowadza sie reakcje w srodo¬ wisku zawierajacym rozpuszczalnik. Korzystnie tez przeprowadza sie reakcje w obecnosci akceptora kwasu. Równiez korzystnie przeprowadza sie te reakcje w obecnosci drugo- lub trzeciorzedowych zasad organicznych, których stala dysocjacja jest wieksza niz grupy aminoksylowej. Dalej korzy¬ stnie przeprowadza sie reakcje w zakresie tempe¬ ratur od 0 do 40°C, zwlaszcza w temperaturze po¬ kojowej. Na kazdy mol hydrazydu kwasu a-amino¬ oksykarboksylowego z wolna grupa aminowa o wzorze H2N-0-CH(R)-C(=0)-NH-NYZ, w którym R, Y i Z maja wyzej podane znaczenie, stosuje sie dwa mole zwiazku o wzorze X=0, w którym X ma wyzej podane znaczenie.Korzystnie, sposobem wedlug wynalazku pochod- 40 45 55 60 na hydrazydu kwasu a-aminooksykarboksylowego H2N-0-GH(R)-C-(=0)-NH-NYZ z wolna grupa aminooksylowa, albo" jej sól addycyjna z kwasem w roztworze wodnym, ewentualnie w obecnosci akceptora kwasu i/lub zasady organicznej, lub w organicznym rozpuszczalniku, ewentualnie w obe¬ cnosci drugorzedowej lub trzeciorzedowej zasady organicznej, której stala dysocjacja4 jest wieksza niz grupy aminooksylowej, poddaje sie reakcji z odpowiednim zwiazkiem o'wzorze X=0.Mieszanine reakcyjna pozostawia sie w spokoju 1 w temperaturze od 0 do 40°C, korzystnie w tem¬ peraturze pokojowej, przez okres 1 do 72 godzin, korzystnie 16 godzin. Nastepnie wydziela sie pro¬ dukt przez odparowywanie lub stracanie i ewen- . tualnie oczyszcza za pomoca ekstrakcji lub kry¬ stalizacji. Jesli'* zachodzi potrzeba, mozna wytwo¬ rzony zwiazek przeksztalcic w fizjologicznie do¬ puszczalna sól addycyjna z kwasem, na przyklad w chlorowcowodorek, siarczan, kwasny siarczan, fosforan, octan, cytrynian lub winian.Równiez korzystnie, sposobem wedlug wynalaz¬ ku 1 równowaznik molowy nie podstawionego hy¬ drazydu kwasu a-aminooksykarboksylowego rozpu¬ szczonego w bezwodnym alkoholu, korzystnie w bezwodnym etanolu, w podwyzszonej temperaturze, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny, przez okolo 30 minut poddaje sie reakcji z 2 rów¬ nowaznikami molowymi odpowiedniego zwiazku o wzorze X=0. Mieszanine reakcyjna ewentualnie pozostawia w spokoju w temperaturze pokojowej na 1 do 72 godzin, korzystnie na okolo 16 godzin, odparowuje sie rozpuszczalnik i ewentualnie pozo¬ stalosc przekrystalizowuje sie z alkoholu lub mie¬ szaniny alkoholu i wody. Ten korzystny wariant sposobu wedlug wynalazku mozna zmodyfikowac poddajac reakcji 1 mol nie podstawionego hydra¬ zydu kwasu a-aminooksykarboksylowego zawiera¬ jacego przy azocie znana grupe ochronna z 1 mo¬ lem zwiazku o wzorze X=0, a potem po odszcze- pieniu grupy ochronnej w znany sposób, poddajac reakcji z 1 molem innego zwiazku o wzorze X=0.Stosownie w wynalezionym sposobie produkty wyjsciowe sa czesciowo nieznane, w zasadzie moga byc wytwarzane w sposób znany na przyklad, we¬ dlug wegierskiego opisu patentowego nr 16018198 227 lub wedlug sposobów wytwarzania opisanych w. przykladach. Czystosc produktów kontrolowano za pomoca chromatografii cienkowarstwowej.Wynalazek wyjasniono blizej za pomoca przy¬ kladów, nie ograniczajac go do nich. Wartosc re- 5 tencji (Rf) opisanych w przykladach zwiazków oznacza sie wedlug Stahla na zelu krzemionkowym G, stosujac jako srodek rozwijajacy mieszanine n-heksanu, lodowatego kwasu octowego i chloro¬ formu w stosunku jak 1:1:8. Temperatury topnie- nia oznaczano na aparacie do oznaczania tempe¬ ratury topnienia dr Tottoli. Budowe zwiazków okreslano, zaleznie od przypadku, z pomiarów spektrograficznych w podczerwieni, pomiarów ma¬ gnetycznego rezonansu jadrowego i pomiarów za pomoca spektrografu masowego.Kat skrecenia optycznie czynnych zwiazków mie¬ rzono za pomoca polarymetru Optona.Przyklad I. N-[N"-(m-nittrobenzylideno]-ami- nooksyacetylo]-N,- Rozpuszcza sie 2,60 g (0,007 mola) bromowodorku N-(aminooksyacetylo)-N'-(izonikotynoilo)-hydrazy- ny w 10,0 cm'3 bezwodnego dwumetyloformamidu i do roztworu dodaje sie poczatkowo 1,21 g (0,008 mola) m-nitrobenzaldehydu a potem w czasie mie- 25 szania ewentualnie wstrzasania w temperaturze po¬ kojowej 1,95 cm3 (0,014 mola) bezwodnej trójetylo- aminy. Mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze przez 1 godzine i pozostawia nastepnie w spokoju na 16 godzin w temperaturze pokojowej. Odfiltro- 30 wuje sie wydzielony bromek trójetylóamoniowy i przesacz odparowuje sie do sucha pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc, rozpuszcza sie w 20 cm3 octanu etylu i ekstrahuje dwukrotnie, uzywajac kazdorazowo po 10 cm3 wody. Warstwe organiczna 35 suszy sie nad siarczanem sodu i odparowuje do sucha pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc prze- krystalizowuje sie z etanolu. Otrzymuje sie 1,96 g (82% wydajnosci teoretycznej) N-[N"-(m-nitroben- zylideno)Taminooksyacetylo]-N,-(izonikotynoilo)- 40 -hydrazyny o temperaturze topnienia 158°^160°C, Rf = o,47. Z Wynik analizy dla C15H1305N5 obliczono: C = 52,5%, R = 3,8%, N = 20,4% otrzymano: C = 52,5%, H = 3,9%, N = 20,5%. 45 W analogiczny sposób otrzymano nastepujace zwiazki: Przyklad II. N-(N"-{p-amino[l'-(metylo)]-ben- zylideno}-aminooksyacetylo)-N'-(izonikotynoilo)- -hydrazyna. 50 Wydajnosc: 77% teoretycznej. Temperatura top¬ nienia po przekrystalizowaniu z etanolu: 175—177°C.Rf = 0,58.Wynik analizy: dla C16H1703N5 obliczono: C = 58,7%, H = 5,2%, N = 21,4% 55 otrzymano: C = 58,7%, H = 5,2%, N = 21,2% Przyklad III. N-[NMo-hydroksybenzylideno)- -aminooksyacetylo]-N'-{izonikotynoilo)-hydrazyna.Wydajnosc: 85% teoretycznej. Temperatura topnie¬ nia po przekrystalizowaniu z etanolu: 203—204°C Rf = 0,18.Wynik analizy dla: C15H1404N4 obliczono: C = 57,4%, H =* 4,5%, N = 17,8% otrzymano: C = 57,5%, H = 4,6%, N = 17,8% 65 60 Przyklad IV. N-[N"-(o-chlorobenzylideno)- -aminooksyacetylo]-N'-(izonikotynoilo)-hydrazyna Wydajnosc: 85% teoretycznej. Temperatura topnie¬ nia po przekrysitalizowaniu z etanolu: 147—149°C Rf = 0,55 Wynik analizy: dla C15H1303N4C1 obliczono: C = 54,1%, H = 3,9%, Cl = 10,7% otrzymano: C = 54,0%, H = 4,0%, Cl = 10,7% Przyklad: V. N-[N"-{cyklopentylideno)-amino- ' oksyacetylo]-N,-(izonikotynoiilo)-hydrazyna ^ Wydajnosc: 82% teoretycznej. Temperatura top¬ nienia po przekrystalizowaniu z wody: 160—161°C.Rf = 0,67.Wynik analizy: dla C13H1603N4 obliczono: C = 56,5%, H = 5,8%, N — 20,3% otrzymano: C = 56,5%, H = 5,8%, N = 20,1% Przyklad VI. N-[N',-(furfurylideno)-amino- oksyacetylo]-N'-(izonikotynoilo)-hydrazyna Wydajnosc: 73% teoretycznej. Temperatura top¬ nienia po przekrystalizowaniu z wody: 123—125°C.Rf = 0,52.Wynik analizy: dla C13Hi204N4 obliczono: C = 54,1%, H = 4,2%, N = 19,4% oznaczono: C = 54,2%, H = 4,3%, N = 19,4% Przyklad VII. N-{N"-[r-(metjrlo)-benzylideno]- -aminooksyacetylo}-N,-(izonikotynoilo)-hydrazyna Wydajnosc: 78% teoretycznej. Temperatura top¬ nienia po przekrystalizowaniu z etanolu: 160—162°C.Rf=r0,72.Wynik analizy: dla C16H1603N4 obliczono: C = 61,5%, H = 5^%, N = 18,0% oznaczono: C = 61,4%, H = 5,3%, N = 18,2% Przyklad VIII. N-[N"-(cyklopentyliideno)-D- -a-aminooksy-(^-fenylo)-propionylo]-N,-(izonikoty- noilo)-hydrazyna Wydajnosc: 84% teoretycznej. Temperatura top¬ nienia po przekrystalizowaniu z mieszaniny wody i etanolu: 191—194°C. Rf = 0,75. [a]D^ = 71° (c = 1; etanol).Wynik analizy: dla C2oH2203N4 obliczono: C = 65,6%, H = 6,1%, N = 15,3% oznaczono: C = 65,5%, H --= 6,2%, N = 15,3%.Przyklad IX. Chlorowodorek N-[N"-(m-ni- trobenzylideno)-D-a-aminooksy-(/?-fenylo)-propto- nylo]-N'-(izonikotynoilo)-hydrazyny Rozpuszcza sie 2,31 g (0,005 mola) dwubromowo- dorku N-[D-a-aminoóksy-(/?-fenylo)-propionylo]- -N,-(izonikotynoilo)-hydrazyny w 15 cm8 metanolu, w temperaturze pokojowej przy mieszaniu ewen¬ tualnie wstrzasaniu i nastepnie do roztworu dodaje sie 0,78 g (0,0052 mola) m-nitrobenzaldehydu i na¬ stepnie 0,82 g (0,010 mola) octanu sodu w 50 cm8 wody. Mieszanine reakcyjna miesza*sie ewentual¬ nie wstrzasa" w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, w koncu rozciencza dodajac 25 cm3 wody i ekstrahuje trzykrotnie, uzywajac kazdorazowo po cm13 octanu etylu.Ekstrakty organiczne zlewa sie razem i prze¬ mywa dwukrotnie, stosujac kazdorazowo po 10 cm3 wody i suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczal¬ nik oddestylowuje sie pod zmniejszonym ciesnie- niem. Wolna zasade zadaje sie 20,0 cm*3 0,5 n roz¬ tworu kwasu solnego w eterze etylowym i otrzy¬ mana sól addycyjna kwasu odfiltrowuje sie, roz-9 98 227 puszcza sie we wrzacym etanolu i po oziebieniu roztworu straca sie ta sama objetoscia eteru dwu- etylowego. Otrzymuje sie 1,80 g (78% wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku N-[N"-(!mHnitrobenzy- lideno)-D^a-aminooksy-(/?-fenylo)-propionylo]-N'- -(izónikotynoilo)-hydrazyny o temperaturze topnie¬ nia 76—78°C. Rf = 0,10. [«]D28 = +72° (c = l; eta¬ nol).Wynik analizy: dla C22H20O5N5CI obliczono: C = 56,3%, H —4,3%, Cl = 7,5% oznaczono: C = 56,3%, H = 4,4%, Cl = 7,4% - W analogiczny sposób, lecz bez wytwarzania soli addycyjnej-kwasu, otrzymuje sie nastepujacy zwia¬ zek: Przyklad X. N-[N"-(5-nitrofurfurylideno)- -aminooksyacetylo]-N'-(izonikotynoilo)-hydrazyna Wydajnosc: 93% teoretycznej. Temperatura top¬ nienia po przekrystalizowaniu z wody: 168—170°C.Rf = 0,08.Wynik analizy: dla C23H1106N5 obliczono: C = 46,9%, H = 3,3%, N = 21,0% oznaczono: C = 46,8%, H = 3,3%, N = 21,0% Przyklad XI. N-[N"-(p-hydroksybenzylideno)- -ammoo^syacetylo]-N'-(p-hydroksyibenzaldehydo)- -hydrazon W 10 cm'3 etanolu rozpuszcza sie 1,50 g (0,010 mola) hydrazydu kwasu aminooksyoctowego i do¬ daje sie 2,44 g (0,20 mola) 4-hydroksybenfaldehydu.Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w czasie 30 mi¬ nut pod chlodnica zwrotna do wrzenia i nastepnie pozostawia sie w temperaturze pokojowej na 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowywuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc ekstrahuje sie trzykrotnie, stosujac kazdorazowo po 10 cm:j wody i otrzymuje sie staly produkt. Odsaczony su¬ rowy produkt przekrystalizowuje sie z 50% wod¬ nego roztworu etanolu. ' Wydajnosc: 1,40 g (45% teoretycznej) N-[N"-(P- -hydroksybenzylideno)-aminooksyacetylo]-N,-(p- -hydroksybenzaldehydo)-hydrazonu o temperaturze topnienia 218—220°C. Rf = 0,62.Wynik analizy: dla C16H1504N3 obliczono: C = 61,1%, H = 4,8% oznaczono: C = 61,0%, H = 4,8% W analogiczny sposób otrzymuje sie nastepujacy zwiazek: Przyklad XII. N-[N"-(5-nitrofurfurylideno)- -aminooksyacetylo]-N,-(5-ndtrofurfurolo)-hydrazon Wydajnosc: 68% teoretycznej. Temperatura top¬ nienia po przekrystalizowaniu z etanolu: 225—226°C.Rf = 0,22.Wynik analizy: dla Cj2H908N5 obliczono; C = 41,0%,.H = 2,6%, N = 20,0% oznaczono: C = 40,8%, H = 2,7%, N = 20,0% Przyklad XIII. Bromowodorek N-[N"-(izopro- pylideno)-aminooksyacetylo]-N'-(izonikotynoilo)- -hydrazyny 0,50 g (0,0024 mola) N-(aminooksyacetylo)-N,-(izo- nikotynoilo)-hydrazyny rozpuszcza sie w 3,0 cm:j acetonu i ogrzewa przez i0 minut do wrzenia. Wy¬ dzielajace sie przy oziebianiu bladozólte krysztaly odsacza sie i przemywa sie mala iloscia acetonu.Otrzymuje sie 0,58 g (98% wydajnosci teoretycznej) N-[N"-(izopropylideno)-aminooksyacetylo]-N,-(izo- nikotynoilo)-hydrazyny o temperaturze topnienia 135—136°C. Rf = 0,43.Wynik analizy: dla C11H1403N4 obliczono: C = 52,8%, H = 5,6%, N = 22,4% oznaczono: C = 52,7%, H = 5,7%, N = 22,4%.Nastepnie 0,5 g N-[N"-(izopropylideno)-amino- oksyacetylo] -N'-(izonikotynoilo)-hydrazyny rozpusz- . cza sie w 2,0 cm"3 36% roztworu bromowodoru w lodowatym kwasie octowym. Utworzona sól wy- traca sie za pomoca 10,0 cml3 suchego eteru dwu- etylowego. Otrzymuje siie 0,63 g (96% wydajnosci teoretycznej) bromowodorku N-[N,,-(izopropyli,de- no)-aminooksyacetylo]-N,-(izonikotynoilo)-hydra- zyny o temperaturze topnienia 152°C. Rf = 0,07.Wynik analizy: dla CJ1H1503N4Br obliczono: C = 39,9%, H = 4,5%, Br = 24,8% oznaczono: C = 39,8%, H = 4,6%, Br = 24,9% PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 20 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych hy¬ drazydów kwasów a-aminooksykarboksylowych o wzorze ogólnym X=N—O—CH—/—R—/—C/=0/— —NH—NYZ, w którym X oznacza grupe cykloalki- lidenowa zawierajaca 5—7 atomów wegla lub gru- 25 pe metylenowa podstawiona grupa alkilowa za¬ wierajaca 1—5 atomów wegla i/lub grupa fenylowa ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma ato¬ mami chlorowca, grupami hydroksylowymi, nitro¬ wymi i/lub aminowymi lub grupa furylowa ewen- 30 tualnie podstawiona grupa nitrowa, R oznacza atom wodoru lub grupe benzylowa, Y oznacza atom wodoru, a Z oznacza atom wodoru lub grupe acy- lowa wywodzaca sie z kwasu pirydynokarboksylo- wego, lub Y i Z razem oznaczaja podstawniki, któ- 35 re wystepuja dla X, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze hydrazyd kwasu a-aminooksykarboksylowego o wzorze ogólnym H2N—O—CH/—R/—C/=0/—-NH—NYZ, w którym R, Y i Z maja wyzej podane znaczenie, lub jego 40 sól addycyjna z kwasem, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym X=0, w którym X ma wyzej podane znaczenie, przy czym zwiazek o wzorze H2N—O—CH/—R/—C/=OZ—NH—NYZ, w którym Y i Z maja wyzej podane znaczenie, a R 45 oznacza atom wodoru stosuje sie ewentualnie W postaci optycznie czynnej i wytworzony zwiazek ewentualnie przeksztalca sie w sól addycyjna z kwasem lub ewentualnie z otrzymanej soli addy¬ cyjnej uwalnia sie zasade i ewentualnie te zasade 50 przeksztalca sie w inna sól.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w rozpuszczalniku.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje* przeprowadza sie w obecnosci akceptora kwasu.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w obecnosci drugo- lub trzecio-rzedowych zasad, których stala dysocjacja cn jest wieksza niz grupy aminooksylowej. 60
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tyita, ze reakcje przeprowadza sie w zakresie temperatur 0—40°C, korzystnie w temperaturze pokojowej.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 65 na kazdy mol nie podstawionego hydrazydu kwasu11 98 227 12 a-aminooksykarboksylowego o wzorze H2N—O— —CH/—R/—C/=0/—NH—NYZ, w którym R, Y i Z maja wyzej podane znaczenie, stosuje sie dwa mole zwiazku o wzorze X=0, w którym X ma wyzej podane znaczenie.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze N-(aminooksyacetylo)-N'-(izonikotynoilo)-hydrazyne poddaje sie reakcji z acetonem i otrzymuje bromo¬ wodorek N-[N"-(izopropylideno)-aminooksyacety- lol-N^CizonikotynoiloJ-hydrazyny.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze bromowodorek N-(aminooksyacetylo)-N'-(izonikaty- noilo)-hydrazyny poddaje sie reakcji z aldehydem kwasu m-nitrobenzoesowego i otrzymuje N-[N"- -(m-nitrobenzylideno)-aminooksyacetylo]-N'-(izo- nikotynoilo)-hydrazyne.
9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze bromowodorek N-CaminooksyacetyloJ-NMizonikoty- noilo)-hydrazyny poddaje sie reakcji z aldehydem kwasu o-chlorobenzaesowego i otrzymuje N-[N"- -(oK:hloroibenzylideno)-aminooksyacetylo]-N'-(izoni- kotynoilo)-hydrazyne.
10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze bromowodorek N-(aminooksyacetylo)-N'-(izoniko.ty- noilo)-hydrazyny poddaje,.sie reakcji z aldehydem cyklopentylowym i otrzymuje N-[N"-(cyklopenty- lideno)-aminooksyacetylo]-N,-(izonikotynoilo)-hy- drazyne.
11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze bromowodorek N-(aminooksyacetylo)-N'-(izonikoty- noilo)-hydrazyny poddaje sie reakcji z aldehydem . i furfurylowym i otrzymuje N-[N"-(furfurylideno)- aminooksyacetylo]-N,-(izonikotynoilo)-hydrazyne.
12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze bromowodorek N-{aminooksyacetylo)-N'-(izonikoty- noilo)-hydrazyny poddaje sie reakcji z aldehydem 5-nitrofurfurylowym i otrzymuje N-[N"-(5-nitro- furfurylideno)-aminooksyacetylo]-N'-(izoin:kotyno- ilo)-hydrazyne.
13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze bromowodorek N-(aminooksyacetylo)-N,-(izonikoty- noilo)-hydrazyny poddaje sie reakcji z p-amino- acetofenonem i otrzymuje N-[N"-p-aimino-(r-me- tylo)-.benzylideno-ami!nooksyacetylo]-N*-izonikoty- noilo-hydrazyne.
14. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze bromowodorek N-(aminooksyacetylo)-N'-(izonikoty- noilo)-hydrazyny poddaje sie reakcji z acetofeno- nem i otrzymuje N-tN^-Cl^/mety^benzylideno/- -an^inooksyacetylo]-N'-(izonikotynoilo)-hydrazyne.
15. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze bromowodorek N-(aminooksyacetylo)-N,-(izonikoty- noilo)-hydrazyny poddaje sie reakcji z aldehydem p-hydroksybenzoesowym i otrzymuje N-[N"-(p-hy- droksybenzylideno)-aminooksyacetylo]-N,-(izoniko- tynoilo)-hydrazyne.
16. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrazyd kwasu aminooksyocfowego poddaje sie reakcji z aldehydem 5-nitrofurfurylowym i otrzy¬ muje N-[N,,-(5-niftrofurfurylideno)-aminooksyacety- lo]-N'-(5-hitrofurfurylo)-hydrazon. Druk WZKart. E-5167 Cena 45 zl 10 15 30 WZKart ia 45 PL