Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych N-podstawionego- 9-alkoksy-6,7- -benzomorfanu, zwlaszcza 2-cyklopropylometylo-2'-hydroksy-9a-metoksy- 5-metylo-6,7- benzomorfanu, wyka¬ zujacych dzialanie przeciwbólowe i/lub przeciwnarkotyczne.N-podstawiony-9-alkoksy-6,7-benzomorfan okreslony jest wzorem 1, w którym R1 oznacza grupe -CH2-C=OH, *-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=CHC1 lub grupe o wzorze 2, 3, 4, 5, 6 lub 7, przy czym R6 we wzorach 3 i 4 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a we wzorze 1, R2 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkanoilowa, grupe -CH2-0-CH3, grupe o wzorze 8 lub 9, R5 oznacza nizsza grupe alkilowa, grupe allilowa lub propargilowa, R4 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, a R3 oznacza nizsza grupe alkilowa lub nizsza grupe alkenylowa. Zwiazek o wzorze 1 moze wystepowac ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, mieszaniny racemicznej lub izomerów optycznych.Naduzywanie narkotyków przez poszukujaca emocji mlodziez lub ludzi szukajacych ucieczki od realiów zycia codziennego staje sie we wspólczesnym spoleczenstwie zjawiskiem coraz powszechniejszym. Jedna z klas powszechnie naduzywanych narkotyków stanowia narkotyczne srodki przeciwbólowe, takie jak np. kodeina, morfina, meperydyna itp. Srodki te wywoluja w bardzo szybkim czasie przyzwyczajenie i dlatego przemysl farmaceutyczny i rzady wielu krajów zaangazowaly znaczne srodki finansowe oraz poswiecaja wiele czasu na próby odkrycia i wyprodukowania nowych srodków przeciwbólowych oraz srodków przeciwnarkotycznych nie wywolujacych przyzwyczajenia u leczonych osób. Ponizej przytoczono dotychczasowe próby rozwiazania tego problemu .Evsrette May oraz Hiroshi Kugita, J.Org.Chem. 26, 188 (1961) opisali zwiazek o wzorze 10, w którym R2 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, zas R oznacza grupe metylowa lub fenyloetylowa, wykazujacy umiarkowane lub slabe wlasciwosci przeciwbólowe.Everette May7 James Murphy oraz J.Harrison Ager, J.Org.Chem. 25, 1386 (1960) opisali zwiazek o wzorze 11, w którym R oznacza grupe metylowa lub fenyloetylowa, zas R2 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, bedacy silnym srodkiem przeciwbólowym.2 95 093 Everette May, Hiroshi Kugita oraz J.Harrison Ager, J.Grg.Chem. 26,1621 (1961) opisali zwiazek o wzorze 12, w którym R oznacza grupe metylowa lub fenyloetylowa, R1 oznacza grupe metylowa lub atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub grupe metoksylowa wywolujacy znieczulenie o róznym stopniu nasilenia.Everette May, Colln Chignell oraz J.Harrison Ager, J.Org.Chem. 8, 235 (1965) opisali zwiazek o wzorze 13, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a R2 oznacza grupe metylowa, wykazujacy wlasciwo¬ sci przeciwbólowe.Everette May oraz Hiroshi Kugita, J.Org.Chem. 26, 1954 (1961) opisali zwiazek o wzorze 14, w którym R oznacza grupe metylowa lub fenyloetylowa, R1 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a R2 oznacza atom wodoru lub grupe acetylowa wykazujacy wlasciwosci przeciwbólowe.Everette May oraz Seiichi Sato, J.Org.Chem. 26, 4536 (1961) opisali zwiazek o wzorze 15, w którym R2 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R1 oznacza grupe metylowa lub grupe etylowa, R3 oznacza grupe metylowa lub etylowa zas R4 oznacza atom wodoru lub grupe acetylowa, wykazujacy dzialanie przeciwbólowe.N.B.Eddy oraz E.L.May opublikowali przeglad 6?7-benzomorfanów w „Synthetic Analgetica" pt. „Synte¬ tyczne srodki przeciwbólowe", wydanym przez Pergamon Press (1966).Celem wynalazku bylo znalezienie nowego sposobu wytwarzania nieznanego dotychczas zwiazku przeciw¬ bólowego i/lub przeciwnarkotycznego nie wywolujacego przyzwyczajenia organizmu, który mozna byloby wytwarzac z latwo dostepnych zwiazków wyjsciowych, nie bedacych alkaloidami z grupy opium, takich jak 7-metoksy-3,4- dwuhydro-2-lH-naftalenon o wzorze 19.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku posiadaja rdzen benzomorfanu, w którym numeracja poszczególnych atomów stanowiacych te strukture przedstawiona jest wzorem 16.Chociaz w czasteczce benzomorfanu wystepuja 3 esometryczne atomy wegla oznaczone we wzorze 16 gwiazdkami, to otrzymac mozna jedynie dwie postacie racemiczne tego zwiazku ze wzgledu na obecnosc ukladu iminoetanowego laczacego pozycje 1 i 5, przy czym polaczenie to moze miec jedyna mozliwa geometrycznie konfiguracje cis-/l?3-dwuaksjalna/. Racematy moga sie zatem róznic jedynie konfiguracja wegla w pozycji 9.Mozliwa jest jedynie konfiguracja cis lub trans grupy alkoksylowej w stosunku do mostka iminoetanowego.W przypadku, gdy w czasteczce tych zwiazków grupa 9-alkoksylowa przyjmuje konfiguracje trans w stosunku do ukladu iminoetanowego sa to 9a-alkoksybenzomorfany, zas w przypadku, gdy grupa alkoksylowa przyjmuje konfiguracje cis w stosunku do ukladu iminoetanowego sa to 90-alkoksybenzomorfany.Wzory strukturalne benzomorfanów sa przedstawione w ten sposób, aby obejmowaly mieszaniny racemicz¬ ne dl, badz tez, aby pozwolily rozróznic izomery dii.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalauku, np. 9/3-alkoksybenzomorfany, moga wystepowac w po¬ staci dwóch izomerów optycznych, tojest izomerów lewo i prawoskretnych. Izomery optyczne 9-a-metoksyben- zomorfanu moga byc graficznie przedstawione wzorami 17 i 18 Sposób wedlug wynalazku pozwala na otrzymanie wszystkich izomerów lacznie z izomerami optycznymi w postaci wyizolowanej.Izomery mozna rozdzielic i wyodrebnic na drodze krystalizacji frakcjonowanej diastereoizometrycznych soli, utworzonych przykladowo z kwasem d lub 1-winowym lub D-/+/-a-bromokamforosulfonowym. Inne, powszechnie stosowane do tego celu kwasy moga byc równiez uzyte.Najkorzystniejszymi formami zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku, okazaly sie lewoskre- tne izomery optyczne.Stosowane w opisie okreslenie „nizsza grupa alkilowa" oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, „nizsza grupa alkenylowa" oznacza rodnik weglowodorowy o 2-6 atomach wegla i jednym podwójnym wiaza¬ niu, „nizsza grupa alkanoilowa" oznacza rodnik acylowy o 2-6 atomach wegla, np. acetyl, propionyl, izobutyryl itp., okreslenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami" oznacza wszelkie sole addycyjne zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku z kwasami nieorganicznymi i organicznymi stosowanymi powszechnie do wytwarzania stosunkowo nietoksycznych soli zwiazków o dzialaniu leczniczym, zawierajacych grupy aminowe. Przykladowo, moga to byc sole otrzymane w wyniku zmieszania zwiazków o wzorze 1 z kwasa¬ mi, takimi jak chlorowodorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy, fosforawy, bromowodorowy, maleinowy, jablkowy, askorbinowy, cytrynowy, winowy, laurylosulfonowy, naftalenosulfonowy, mrówkowy, mirystynowy, linolowy, linolenowy itp.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie na drodze wielostopniowej syntezy. Nie¬ oczekiwanie stwierdzono, ze synteze mozna przeprowadzic z duza wydajnoscia w oparciu o latwo dostepne zwiazki wyjsciowe. Synteze zilustrowano na schemacie 1.95 093 3 Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 27, w którym R1 oznacza grupe -CH2-OCH, -CH2 -CH^CHj, -CH2 -CH=CHC1, grupe o wzorze 2, 3,4, 5, 6, lub 7, w których R6 we wzorach 3 i 4 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a we wzorze 27 R5 oznacza nizsza grupe alkilowa, grupe allilowa lub grupe popargilowa, R4 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, zas R3 oznacza nizsza grupe alkilowa lub nizsza grupe alkenylowa, badz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami sa szczególnie ko¬ rzystnymi zwiazkami o wlasciwosciach agonistyczno-antagonistycznych w stosunku do narkotyków.Zwiazek o wzorze 27 posiada najbardziej pozadane wlasciwosci, to jest wykazuje dzialanie przeciwbólowe i/lub przeciwnarkotyczne, a ponadto jest skutecznym srodkiem przeciw kaszlowi. Dzialanie przeciwbólowe i przeciwkaszlowe na ogól wystepuja równoczesnie.Najkorzystniejszymi i najbardziej pozadanymi sposród zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku sa zwiazki o wzorze 27, w którym R4 oznacza atom wodoru w pozycji 9/3 zas -OR5 oznacza grupe alkoksylowa w pozycji 9a. Stwierdzenie to jest zaskakujace, glównie z tego wzgledu, ze w analogicznej grupie zwiazków, w której -OR5 oznacza grupe hydroksylowa, najsilniejsze i najbardziej pozadane wlasnosci wykazuja zwiazki, w których wystepuje grupa hydroksylowa w pozycji 9/3, zas atom wodoru lub nizsza grupa alkilowa w pozycji 9a.Z wczesniejszych prac dotyczacych narkotycznych srodków znieczulajacych wiadomo, ze niektóre zwiazki moga równoczesnie wykazywac dzialanie agonistyczne jak i antagonistyczne w stosunku do narkotyków. Zwia¬ zek agonistyczny dziala podobnie jak narkotyczny srodek znieczulajacy i posiada wlasciwosci przeciwbólowe.Zwiazek antagonistyczny przeciwdziala znieczulajacemu lub euforycznemu dzialaniu narkotycznego srod¬ ka znieczulajacego. Zwiazek moze równiez wykazywac obie te cechy. Dobrym przykladem takiego zwiazku jest cyklozocyna.Odkrycie zwiazku o wlasciwych proporcjach wlasnosci agonistycznych i antagonistycznych zapewnic mo¬ ze sukces rynkowy. Zwiazki wykazujace przewazajace wlasciwosci agonistyczne moga wywolywac efekty psychotomimetyczne (halucynacje), sa wiec niepozadane w uzyciu klinicznym. Przeprowadzono szereg badan in vivo rozmaitych zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku w postaci odpowiednich rozpuszczalnych soli, które to badanie mialy na celu okreslenie ich wlasciwosci agonistycznych i/lub antagonistycznych. Wyniki tych prób podano w tablicy. Wartosci liczbowe okreslaja liczbe miligramów badanego zwiazku na kg wagi ciala, która daje agonistyczny badz antagonistyczny efekt u 50% myszy i szczurów, na których przeprowadzono bada¬ nia przy podawaniu podskórnym (ED5 0).Tablica ED5 o/mg/kg/5 Dzialanie agonistyczne Dzialanie antagonistyczne Badany zwiazek (wzór) | .1 dl-27a l-27a dl-27b di-r/c dl-27e Drgawki wywolane przez fenylochinonem Mysz 2 0,087 0,053 1,25 2,18 ,30 Szczur 3 0,034 0,021 próba nie- przeprowadzona próba nie- przeprowadzona próba nie- przeprowadzona Efekt Straub'a wywolany przez oksymorfon2 4 0,24 0,10 0,16 1,25 0,63 Narkoza wywolana przez oksymorfon3 0,04 0,017 0,017 próba nie- przeprowadzona próba nie- przeprowadzona Zwalczenie dzialania morfiny4.Próba drgajacego ogona u szczurów 6 | 0,06 0,019 0,011 próba nie- przeprowadzona próba nie- przeprowadzona95093 1 dl-27d dl- 27p dl-27v Pentazi3cym Nalorfina I Lenalorfan Cyklozocyn Nalokon dl-27m dl-27n dl-27t - 0,33 ' 1,8 0,19 i 4,9 0,77 bardzo slaba reakcja na dawke a 0,047 40 0,026 0,200 ~3 próba nie- przeprowadzona próba nie- przeprowadzona próba nie- przeprowadzona próba nie- przeprowadzona próba nie- przeprowadzona próba nier przeprowadzona próba nie- przeprowadzona próba nie- przeprowadzona próba nie- przeprowadzona próba nie- przeprowadzona próba nie- przeprowadzona ~ P 0,32 3,5 7,5 1 12,0 1,14 ¦ 0,29 0,81 0,17 próba nie- przeprowadzona próba nie- przeprowadzona 7 próba nie- przeprowadzona próba nie- przeprowadzona próba nie- pi zaprowadzona ,1 0,58 0,32 0,12 0,02 próba nie- przeprowadzona próba nie- przeprowadzona próba nie- przeprowadzona 6 ^1 0,029 próba nie- przeprowadzona próba nie- przeprowadzona 12,2 0,38 0,086 0,040 0,010 0,046 0,033 0,18 Objasnienia Zmniejszenie do 50% ilosci drgawek wywolanych przez fenylochinon (Siegmund, E.A. i inni, Proc.Soc.Biol. and Med., 95, 729,1957).Przeciwdzialanie efektowi Straub*a wywolanemu przez oksymorfon (dawka 2 mg/kg, podana podskórnie) u 50% myszy.Przeciwdzialanie utracie odruchu równowagi pod wplywem oksymorfonu (dawka 1,5 mg/kg podana podskórnie u 50% szczurów).Redukowanie do 50% znieczulenia spowodowanego podaniem morfiny, dawka 15 mg/kg podana podskórnie obliczone wedlug próby drgan ogona u szczurów (Harris, L.S. oraz Piersou, A.E., J.Pharmacol. and Expt. Thetsp., 143,141,1964).Dawki podane w przeliczeniu na czysta zasade.Jak wynika z danych przedstawionych w tablicy zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku posiadaja silne wlasciwosci agonistyczne i antagonistyczne. Normalny zakres dawek zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku przy podawaniu pozajelitowym, wynosi dla doroslych 0,25—10 mg trzy do czterech razy dziennie. Przy podawaniu doustnym dawki wynosza 1—50 mg, trzy do czterech razy dziennie.Wiadomo z literatury, ze zwiazek o nazwie haloperidol, to jest 4[4-/p-chlorofenylo/-4-hydroksypiperydyno]- -4- fluorobutyrofenon (Merck Index 8 th Edition, str.515) znalazl praktyczne zastosowanie do lagodzenia objawów towarzyszacych kuracjom odwykowym.Korzystnym, praktycznym wykorzystaniem zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku jest po¬ dawanie ich lacznie z haloperidolem, przy czym otrzymuje sie preparat, który nie tylko zapobiega naduzywaniu narkotyków, lecz równoczesnie jest skutecznym osrodkiem terapeutycznym w przypadku odstawienia srodków z grupy opium.Haloperidol podaje sie zazwyczaj doustnie w dawkach 0,5-5,0 mg, dwa do trzech razy dziennie z zalezno¬ sci od stopnia intensywnosci choroby. Taka dawka haloperidolu powinna byc podawana równoczesnie ze srod¬ kiem przeciwnarkotycznym otrzymanym sposobem wedlug wynalazku w dawce zapewniajacej osiagniecie poza¬ danego rezultatu.Inne preparaty lecznicze sa polaczeniami zwiazku przeciwnarkotycznego otrzymanego sposobem wedlug wynalazku ze srodkiem uspokajajacym, takim jak chlorodiazepoksyd, diazepam lub fenotiazyna, taka jak chloro- promazyna, promazyna lub metotrimetrazyna.I95 093 5 Zwiazki o wzorze 27 mozna latwo przeksztalcic w zwiazki o wzorze 1. Przeprowadzenie zwiazków o wzo¬ rze 11 wT estry lub etery moze byc niekiedy korzystne ze wzgledu na mozliwosc zwiekszenia lub zmniejszenia w ten sposób rozpuszczalnosci, latwosci krystalizowania, badz w celu usuniecia nieprzyjemnego smaku itp., ale postepowanie takie ma znaczenie jedynie pomocnicze, a charakter rodnika stosowanego w celu otrzymania estru lub eteru nie wywiera, wplywu na fizjologiczna aktywnosc wolnego fenolu.Korzystnym przykladem zwiazku otrzymanego sposobem wedlug wynalazku jest zwiazek o wzorze 28, w którym Rl oznacza grupe -CH2-C=CH, -CH2-CH=CH2, -CH2-CH=CHC1, grupe o wzorze 2, 3, 4, 5, 6 lub 7, przy czym we wzorach 3 i 4 R6 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R2 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkanoilowa, grupe o wzorze CH3-0-CH2-~, grupe o wzorze 8 lub 9 a we wzorze 28 R5 oznacza nizsza grupe alkilowa, grupe allilowa lub propargilowa, R4 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R3 oznacza nizsza grupe alkilowa lub nizsza grupe alkenylowa, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.Kolejnym korzystnym zwiazkiem jest zwiazek o wzorze 28, w którym R1 oznacza grupe -CH2-C=CH, —CH2-CH=CH2, grupe o wzorze 2, 3 lub 4, przy czym we wzorach 3 i 4 R6 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub grupe CH3-CO—, a we wzorze 28 R$ oznacza grupe metylowa, etylowa, propylowa, allilowa lub propargilowa, R4 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupe metylo¬ wa, grupe etylowa, propylowa lub allilowa, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyj¬ nych z kwasami.Z kolei korzystniejszym zwiazkiem jest zwiazek o wzorze 28, w którym R1 oznacza grupe -CH2—CH=CH2, grupe o wzorze 3 lub 4, w których R6 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a we wzorze ; 28 R2 oznacza atom wodoru lub grupe CH3-CO-, R5 oznacza grupe metylowa, etylowa, propylowa, allilowa lub propargilowa, R4 oznacza atom wodoru, zas R3 oznacza grupe metylowa ewentualnie w postaci farmaceu¬ tycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.Z kolei korzystniejszym zwiazkiem jest zwiazek o wzorze 28, w którym R1 oznacza grupe -CH2CH=CH2, grupe o wzorze 3 lub 4, w których R6 oznacza atom wodoru, a we wzorze 28 R2 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub grupe CH3CO~, R5 oznacza grupe metylowa, R4 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza grupe metylowa, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.Najkorzystniejszymi zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku sa: /±/-2-cyklopropylometylo-2'-hydroksy-9a- metoksy-5-metylo- 6,7-benzomorfan lub jego sole addycyjne z kwasami, /-/-2-cyklopropylometylo-2'-hydroksy-9a- metoksy-5-metylo- 6,7-benzomorfan lub jego chlorowodorek, fu- maran lub winian, /±/-2-cyklobutylometylo-2'-hydroksy-9a -metoksy-5-metylo- 6,7-benzomorfan lub jego sole addycyjne z kwasami, /«/-2-cyklobutylometylo-2'-hydroksy-9a- metoksy-5-metylo- 6,7-benzomorfan lub jego chlorowodorek, fu- maran lub winian, /±/-2-allilo-2'-hydroksy-9a -metoksy-5-metylo-6,7-benzomorfan lub jego sole addycyjne z kwasami, /-/-2-allilo-2'-hydroksy-9a- metoksy-5-metylo-6,7-benzomorfan lub jego sole addycyjne z kwasami takie jak chlorowodorek, fumaran lub winian, /±/-2-cyklopropylometylo-9a- metoksy-2'-hydroksy-5-metylo- 6,7-benzomorfan lub jego sole addycyjne z kwasami, /-/-2-cyklopropylometylo-9a- etoksy-2'-hydroksy-5-metylo- 6,7-benzomorfan lub jego chlorowodorek, fu¬ maran lub winian, /±/-2-cyklopropylometylo-2'-hydroksy-9a -metoksy-5-allilo- 6,7-benzomorfan lub jego sole addycyjne z kwasami, /-/-2-cyklopropylometylo-2'-hydroksy-9a -metoksy-5-allilo- 6,7-benzomorfan lub jego chlorowodorek, fu¬ maran lub winian, /±/-2-cyklobutylometylo-2'-hydroksy-9a -metoksy-5-allilo- 6,7-benzomorfan lub jego sole addycyjne z kwa¬ sami, /-/-2cykJbutylometylo-2,-hydroksy-9a- metoksy-5-allilo- 6,7-benzomorfan lub jego chlorowodorek, fuma¬ ran lub winian, /±/-2-cyklopropylometylo-2'-hydroksy-9a -metoksy-5-propylo- 6,7-benzomorfan lub jego sole addycyjne z kwasami, /-/-2-cyklopropylometylo-2'-hydroksy-9a -inetoksy-5-propylo- 6,7-benzomorfan lub jego chlorowodorek, fumaran lub winian,6 95093 /±/-2-cyklobutylometylo-2'-hydroksy-9a -metoksy-5-propylo - 6,7-benzomorfan lub jego sole addycyjne z kwasami, /-/-2-cyklobutylometylo-2'-hydroksy-9a -metoksy-5-propylo- 6,7-benzomorfan lub jego chlorowodorek, fu- maran lub winian, /-/-5-allilo-2-cyklobutylometylo-2'-hydroksy-9a -metoksy«9/?-metylo- 6,7-benzomorfan lub jego chlorowo¬ dorek, winian lub fumaran, /-/-2-cyklobutylometylo-2'-hydroksy-9a -metoksy-9^-metylo-5-n-propylo-6,7-benzomorfan lub jego chloro¬ wodorek, fumaran lub winian, /V-5-allilO'2-cyklopropylometylo-2,-hydroksy-9a-metoksy- 9/)-metylo- 6,7-benzomorfan lub jego chlorowo¬ dorek, fumaran lubwinian, .. /-/-2-cyklopropylómetylo-2'-hydroksyr9a-metoksy-9j3-metylo- 5-n-propylo*6,7-benzomo'rfan lub jego chlo¬ rowodorek, fumaran lub winian. '. .; ,'. . * ¦..' V ". •: ' Innym korzystnym przykladem zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jest zwiazek o wzo¬ rze 29, w którym R1 oznacza grupe -CH2-C=CH,^ , 6 lub 7, przy czym we wzorach 3 i 4 R6 oznacza atom wodoru liib; grupe metylowa, a we wzorze ¦ 29 R2 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe ajkanoilowa i griipe CH3Or CH^—, grupe o Wzorze 8 lub 9 R5 oznacza nizsza grupe alkilowa, grupe allilowe lubgrUpe propargilowa,.R4 oznacza, atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, a R3 oznacza nizsza grupe alkinylowa, óweiltuajnie w postaci farmaceutycznie.dopuszczal¬ nych soli addycyjnych zkwasami. V " % • ; i - Korzystniejszym przykladem sa zwiazki o wzorze 29, Wktórynt R1 oznacza grupe -CH2^CH=CH2, grupe o wzorze 3 lub 4, w których R6 oznacza atom wodoru lub grupe* ipetylowa, a vwe. wzorze 29 R2 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub grupe CH3-CO-, R5 oznaczai grupe jmetylcwa ietylowa, propylowa, alkilowa lub propargilowa, R4 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza grupe metylowa, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych zkwasami. ';.'"<" .' r •' .\ [ Najkorzystniejsze sa zwiazki o wzorze 29, w którym Rv oznacza grupe ^-CHi-CH^GHi, grupe o wzorze 3 lub 4, w których R6 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub grupe CH3-CO-, R5 oznacza grupe metylowa, R4 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza grupe metylowaewentualnic.wpostaci farma¬ ceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych zkwasami : .'.:'¦'.'.'.', :\ ' «•. -: ' '\ Najkorzystniejszymi przykladami tych zwiazków sa: • : ,;'». .. ' « /±/-5-allilo-2-cyklobutylometylo-2'-hydroksy-90 -metoksy-6r7-benzómorfan oraz jego farma.ceutycznie do¬ puszczalne sole addycyjne zkwasami, • , \". •";„'; ' , • /./•¦' ¦'- / - /-/-5-allilo-2-cyklobutylometylo-2,-hydroksy-9j8 -metoksy-6,7-benzpmorfan- oraz jego sole chlorowodorowe, fumaranowe lubwinianowe, • //'/ .'* .'' , ' / -'\- /±/-5-allilo-2-cyklobutylometylo-2'-hy droksy-90 -metoksy-9a- metylo^y-belnzomoffan oraz jego farmaceu¬ tycznie dopuszczalne sole addycyjne zkwasami, . ' : - * " . \ ' ." • . /-/-5-allilo-2-cyklobutylometylo-2'-hydroksy-9j3 -metylo-67-benzomorfan^iubjego chlorowodórelc, fumaran lubwinian. .. • .*¦..'V. • • '. "'¦ • ¦'¦.''.".¦ Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych pochodnych N-podstawionego-9- ialkdksy-6,7-benzomorfa- nu o wzorze 1, w którym R1, R2, R3, R4 i Rs maja wyzej podane znaczenie* *eWjeritualnie w postaci farmaceu¬ tycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, mieszaniny racemicznej lub izomerów optycznych polega na tym, ze w zwiazku o wzorze 30, w którym R oznacza grupe ochroruia grupy hydroksylowej, avR3 iR4 maja wyzej podane znaczenie podstawia sie atom wodoru przy azocie, w pozycji 2 grupa ochronna, zapobiegajaca czwartorzedowaniu grupy aminowej i na otrzymany zabezpieczony zwiazek dziala sie.mocna zasada, korzystnie wodorkiem metalu alkalicznego i alkiluje sie ten zwiazek w pozycji 9, otrzymujac pochodna zwiazku wzorze 30, podstawiona w pozycji 9 grupa -OR5, w którym to wzorze R, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie lub na otrzymany zabezpieczony zwiazek dziala sie nizszym dwuazoalkanem lub nizszym fluoiroboranem trójalkilookso- niowym otrzymujac pochodna zwiazku o wzorze 30, otrzymujac pochodna zwiazku o wzorze 30, podstawiona w pozycji 9 grupa -OR5, w którym R, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a R5 oznacza nizsza grupe alkilowa, ewentualnie usuwa sie grupe ochronna atomu azotu metodami znanymi per se otrzymujac zwiazek o wzorze 31, w którym R, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie i alkiluje grupa NH zwiazku o wzorze 31 metodami znanymi per se otrzymujac zwiazek o wzorze 32, w którym R, R\ R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, odszczepia sie grupe ochronna R grupy hydroksylowej w zwiazku o wzorze 32 metodami znanymi per se, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, a R1, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie i zwiazek o wzorze 1 zawierajacy w pozycji 2' grupe hydroksylowa, ewentualnie poddaje sie estryfi- kacji lub eteryfikacji metodami znanymi per se otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym R2 ma wyzej podane95093 7 znaczenie i w razie potrzeby, rozdziela sie mieszanine racemiczna zwiazku o wzorze 1 na izomery optyczne metodami znanymi per se i/lub ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w farmaceutycznie dopuszczalna sól.W pierwszym etapie procesu zwiazek o wzorze 30 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 33, 34, 35,36, 37, 38 lub 39, w których to wzorach X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, we wzorach 33 i 34 R6 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a R10 we wzorze 39 oznacza nizsza grupe alkilowa albo poddaje sie reakcji z grupa -CN lub z równowaznikiem tych grup, takim jak bezwodnik. Reakcje prowadzi 3ie korzystnie w srodo¬ wisku obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak benzen, ksylen, chloroform, chlorek metylenu, eter lub tp. z ogrzewaniem lub bez.W nastepnym etapie zwiazek z zabezpieczona grupa iminowa poddaje sie dzialaniu mocnej zasady, ko¬ rzystnie wodorku metalu alkalicznego, najkorzystniej zas wodorku sodu, uzytej w stosunku molowym 1—1,1 mola zasady na 1 mol zwiazku, w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak dwumetyloformemid, dwumetyloacetamid, czterowodorofuran, szesciometylofosforamid, benzen, toluen, ester dwuetylowy itp., po czym traktuje sie nadmiarem nizszego dwualkilosulfonianu, nizszego alkilotosylanu, nizszego halogenku alkilu, allilu lub propargilu, przy czym halogenkiem moze byc bromek, chlorek lub jodek, korzystnie jodek metylu.W wyniku alkilowania otrzymuje sie pochodna 9—OR5, w której R5 oznacza nizsza grupe alkilowa, grupe allilo- wa lub propargilowa, badz tez alternatywnie na zwiazek z zabezpieczona grupa iminowa dziala sie nadmiarem nizszego dwuazoalkilu lub nizszego fluoroboranu trójalkilooksoniowego, korzystnie dwuazometanu, przy czym otrzymuje sie pochodna 9-OR5 zwiazku o wzorze 30, w którym R5 oznacza nizsza grupe alkilowa.W kolejnym etapie usuwa sie w znany sposób grupe ochronna grupy aminowej. Przykladowo, jesli grupa ta jest grupa karboksylowa lub trójfluoroacetylowa, to korzystnie zwiazek poddaje sie hydrolizie pry uzyciu mocnej zasady pochodzacej od metalu alkalicznego, korzystnie wodorotlenku potasu, w nizszym alkanolu, ko¬ rzystnie w 95% etanolu, przy czym otrzymuje sie zwiazek zawierajacy odblokowane drugorzedowe ugrupowanie iminowe w pierscieniu. W przypadku, gdy grupa blokujaca jest grupa cyjanowa, zwiazek o wzorze 30 korzystnie traktuje sie wodorkiem litowoglinowym w czterowodorofuranie i mieszanine ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie zadaje sie ja woda i wodorotlenkiem sodu, w celu uzyskania zwiazku z odblokowanym ugrupowaniem drugorzedowej aminy.Po usunieciu grupy zabezpieczajacej atom azotu w pierscieniu, zwiazek o wzorze 31 zawierajacy drugorze- dowa aminowa grupe alkiluje sie korzystnie takim zwiazkiem, jak X-CH2-C=CH, X-CH2=CH2, zwiazek o wzorze 40 lub ugrupowanie o wzorze —CH2—CH—CHC1, w których to wzorach X znacza atom chloru, bromu lub jodu, prowadzac reakcje w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego, korzystnie nizszego alkano¬ lu, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze 32.W nastepnym etapie odszczepia sie w znany sposób grupe R zabezpieczajaca grupe hydroksylowa zwiazku o wzorze 32. Jednakze, jezeli podstawnik R oznacza nizsza grupe alkilowa, to odszczepienia dokonuje sie przez selektywne rozerwanie wiazania w znany sposób, dzialajac na zwiazek o wzorze 32 tioetanolanem sodu, trój- bromkiem boru, chlorowodorkiem pirydyny lub kwasem chlorobromowym, w odpowiednim rozpuszczalniku.Najkorzystniej selektywne rozerwanie wiazan prowadzace do odszczepienia grupy R prowadzi sie na drodze reakcji z tioetanolanem sodu w dwumetyloformamidzie, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru. Gdy R oznacza grupe acylowa lub alkanoilowa, to najkorzystniej grupe te usuwa sie na drodze hydrolizy.W nastepnym etapie grupe 2'-hydroksylowa zwiazku o wzorze 1 korzystnie estryfikuje sie lub eteryfikuje znanymi metodami. Jezeli pozadane jest zestryfikowanie grupy 2'-hydroksylowej, to zwiazek o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru traktuje sie korzystnie równomolowa iloscia chlorku kwasowego, takiego jak chlorek 4-nikotynoilu w obecnosci trzeciorzedowej aminy, takiej jak pirydyna, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, zestryfikowany w pozycji 2\ Jezeli potrzebne jest zeteryfikowanie grupy 2'-hydroksylowej, to zwiazek o wzorze 1, w którym R2 ozna¬ cza atom wodoru poddaje sie korzystnie dzialaniu równomolowej ilosci wodorku sodu w suchym dwumetylofor¬ mamidzie. Nastepnie dodaje sie równomolowa ilosc odpowiedniego halogenku, np. eteru chlorometylometylowe- go, po czym wprowadza sie nadmiar weglanu sodu i otrzymuje sie odpowiedni 2'-eter zwiazku o wzorze 1.Sole aidy^yjne zwiazku o wzorze 1 z kwasami otrzymuje sie w sposób podobny do opisanego w przykla¬ dach XLVII i UH.Zwijzks otrzymane sposobem wedlug wynalazku, a wiec i niektóre zwiazki posrednie istnieja w postaci izomerów optycznych prawoskretnych i lewoskretnych oraz mieszanin racemicznych. Zwiazki te przedstawione sa wzorami 1, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 i 32.8 95093 Jest zrozumiale, ze zwiazki posrednie oraz produkty koncowe moga byc rozdzielone w dowolnym etapie procesu, badz tez zwiazki o wzorze 1 moga byc rozdzielone po zakonczeniu calego procesu w znany sposób.Jezeli zwiazkiem wyjsciowym jest lewoskretny zwiazek o wzorze 30, to po przeprowadzeniu wyzej opisanego sposobu wedlug wynalazku, otrzyma sie zwiazek o wzorze 1 w postaci lewoskretnej.Przyklad I. 3,4-dwuwodoro-7-metoksy-l-metylo-2/lH/naftalenon (wzór 20).W 50 ml benzenu rozpuszczono 40,5 grama (0,5 mola) pirolidyny i otrzymany roztwór dodano, w atmosfe¬ rze azotu, w ciagu 5-10 minut do mieszanego roztworu 50 g (0,284 mola) 3,4-dwuwodoro-7-metoksy-12/lH/naf- taienomi (wzór 19) w 200 ml suchego benzenu. Mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu jednej godziny w aparacie z nasadka Dean-Starka zbierajac 5 ml wody. Roztwór ochlodzono i dodano powoli do 0,5 molowego roztworu jodku metylu rozpuszczonego w 300 ml benzenu. Otrzymany roztwór ogrzewano pod chlo¬ dnica zwrotna wciagu 3 godzin. Nastepnie dodano 200 ml wody i kontynuowano ogrzewanie pod chlodnica zwrotna. Po 30 minutach mieszanine oziebiono i warstwe benzenowa oddzielono, przemyto nasyconym, wod¬ nym roztworem wodoroweglanu sodu, wysuszono, a nastepnie odparowano do sucha. Otrzymany produkt prze¬ destylowano otrzymujac zwiazek o wzorze 20. Widma w podczerwieni oraz NMR potwierdzily zgodnosc pro¬ duktu reakcji z budowa zwiazku okreslona wzorem 20.Przyklad II. Wodoroszczawian l-/2-benzylometyloaminoetylo/-7- metoksy-l-metylo-3,4-dwuwodo- ro-2/lH/naftalenonu (wzór 21). 0,12 molowy roztwór 7-metoksy-l-metylo-3,4-dwuwodoro-2/lH/naftalenonu (wzór 20) w 40 ml benzenu dodano do wrzacej pod chlodnica zwrotna zawiesiny 0,14 m wodorku sodu w 100 ml benzenu. Po jednogodzin¬ nym ogrzewaniu pod chlodnica zwrotna mieszanine te zadano 0,12 molowym roztworem chlorku 2-benzylome- tyloaminoetylowego w 100ml benzenu i ogrzewano pod chlodnica zwrotna wciagu 18 godzin. Mieszanine re¬ akcyjna przemywano woda, a nastepnie ekstrahowano rozcienczonym roztworem kwasu solnego. Po zobojetnie¬ niu kwasnego ekstraktu amoniakiem i ekstrakcji eterem otrzymano olej, który przeprowadzono w sól szczawiano- wa (wzór 21) z wydajnoscia 78%. Temperatura topnienia otrzymanego zwiazku wynosila 137-139°C.Analiza: %C %H %N DUC22H27N02 •C2-H2O4. obliczono: 67,43 8,84 3,28 znaleziono: 67,25 7,05 3,50 Przyklad III. Bromek 2-benzylo-2'-metoksy-5- metylo-9-keto- 6,7-benzomorfanometylowy (wzór 22).Zwiazek o wzorze 21 przeprowadzono w bromowodorek przez potraktowanie go roztworem wodorotlenku sodowego, wydzielanie na drodze ekstrakcji eterem i nastepnie potraktowanie bromowodorem. 0,21 mola otrzy¬ manego bromowodorku rozpuszczono w 450 ml kwasu octowego i do otrzymanego roztworu dodawano wolno mieszanine zawierajaca 11,2 ml bromu i 50 ml kwasu octowego, po czym mieszano roztwór w ciagu pól godziny.Nastepnie roztwór rozcienczono dwoma litrami roztworu „Skellyvolve B" (znak fabryczny Skelly Oil Company; substancja sklada sie w glównej mierze z n-heksanu) i chlodzono w atmosferze azotu. Warstwe „Skellyvolve B" zdekontowano znad pozostalosci o konsystencji gabczastej. Substancje te podano peptyzacji eterem i woda. Obie fazy zalkalizowano stezonym roztworem wodnym amoniaku i bezzwlocznie rozdzielono, a warstwe wodna ekstrahowano eterem. Po zatezeniu ekstraktu eterowego otrzymano oleista substancje, przez potraktowanie oleju acetonem i mieszanie w ciagu kilku godzin doprowadzono do otrzymania zwiazku o wzorze 22 w postaci krysta¬ licznej soli z wydajnoscia 76%. « Przyklad IV. 2,5«dwumetylo-2,-metpksy-9-keto-6,7 -benzomorfan (wzór 23).Redukcja zwiazku o wzorze 22 w srodowisku kwasu octowego wodorem w obecnosci katalizatora pallado¬ wego (10% Pd na weglu) doprowadzila do otrzymania zwiazku o wzorze 23 z wydajnoscia 92%. Temperatura topnienia otrzymanego zwiazku wynosi 145-149°C. Zwiazek o wzorze 23 jest znany z literatury (E.L.May i wspólpracownicy J.Org.Chem., 25, 1386 /1960/). Opisana tu synteza jest ulepszonym sposobem otrzymywania zwiazku o wzorze 23.Przyklad V. 2,5-dwumetylo-9a-hydroksy-2'-metoksy-6,7-benzomorfan (wzór 24).W 100 ml 95% etanolu rozpuszczono 0,02 mola 2,5-dwumetylo-2*-metoksy-9-okso- 6,7-benzomorfanu (wzór 23) J.G.Murphy, J.H.Agar i E.L.May, J.Org.Chem. 25, 3386 (1960) oraz 8 gramów szesciowodnego chlor¬ ku kobaltowego lekko podgrzewajac mieszanine. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu pól godziny, a nastepnie dodano porcjami 4 gramy borowodorku sodu mieszajac roztwór w atmosferze azotu. Otrzy¬ mana ciemna mieszanine mieszano nadal w temperaturze pokojowej wciagu 18 godzin, a nastepnie dodano do niej ostroznie 75 ml 6 normalnego kwasu solnego i usunieto etanol pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany niebieski roztwór zalkalizowano stezonym amoniakiem i ekstrahowano chlorkiem metylenu.Po wysuszeniu i zatezeniu ekstraktu otrzymano 4,9 grama krystylicznej substancji, której analiza metoda chromatografii gazowo-cieczowej wykazala, ze otrzymany zwiazek jest mieszanina 88% izomeru a-hydroksy i 9% izomeru 0-hydroksy. Krystalizacje prowadzono z mieszaniny octan etylu „SkellysoWe B" (znak firmowy Skelly95093 9 Oil Company; Substancja sklada siv* w glównej mierze zn-heksanu) i otrzymano czysty izomer a (wzór 24) o temperaturze topnienia 115,0—116,5°C (temperatura topnienia wg H.Kugita i E.L.May, J.Org.Chem., 26, 1954/1961/ wynosi 115,5-117°C).Przyklad VI. Wodoroszczawian zwiazku o wzorze 25, czyli 9a-hydroksy- 2'-n-metoksy-5- metylo-6,7- -benzomorfanu. 0,014 mola zwiazku o wzorze 24 poddano acetylowaniu 50 ml bezwodnika octowego w temperaturze lazni parowej w ciagu dwóch godzin, otrzymujac zwiazek z ugrupowaniem 9a-acetoksy. Produkt ten zadano 75 ml benzenu, a nastepnie 2 gramami weglanu potasu i 5 ml mrówczanu etylu i ogrzewano pod chlodnica zwrotna wciagu 18 godzin. Otrzymana mieszanine przemyto woda, rozcienczono kwasem solnym i nasycono chlorkiem sodu. Warstwe wodna ekstrahowano dwukrotnie benzenem.Otrzymana warstwe benzenowa suszono weglanem potasu izatezono, otrzymujac 9a-acetoksy-2-karbo- toksy-2'-meteksy -5-metylo-6,7-benzomorfan. Produkt ten poddano hydrolizie w wodorotlenku potasowym (wzietym w ilosci 25 g w postaci pastylek o zawartosci 85% wodorotlenku potasowego) w 125 ml etanolu, pod chlodnica zwrotna w ciagu 66 godzin. Etanol usunieto nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc zadano rozcienczonym roztworem wodoroweglanu sodowego i ekstrahowano chlorkiem metylenu, otrzymujac zwiazek o wzorze 25, który przeprowadzono w sól szczawianowa o roztworze 95% etanolu z wydajnoscia 89%.Temperatura topnienia otrzymanego produktu wynosila 212-215°C.Analiza: %C %H %N DlaC14HJ9N02 ¦ C2H204 obliczono: 59,43 6,55 4,33 znaleziono: 59,58 6,31 4,44 Przyklad VII. Chlorowodorek zwiazku o wzorze 26, czyli 2-cyklopropylometylo- 2\ 9a-dwumeto- ksy-5-metylo-6,7-benzomorfanu. 0,015 mola zwiazku o wzorze 25, w postaci wolnej zasady w 80 ml chlorku metylenu i 8 ml trójetyloaminy zadano 2,3 ml chlorku cyklopropylokarbonylu w atmosferze azotu. Mieszanine reakcyjna mieszano wciagu 1 godziny i zadano nastepnie 7 ml etanolu mieszajac w ciagu 5 minut. Nastepnie roztwór zatezono do sucha, pozostalosc rozpuszczono w toluenie i przemywano rozcienczonym kwasem solnym, woda i nasyconym roztwo¬ rem weglanu sodu. Nastepnie ekstrakt toluenowy wysuszono i zatezono otrzymujac 2-cyklopropylokarbonylo-2'- metoksy- 9a-hydroksy-5-metylo-6,7-benzomorfan z wydajnoscia okolo 100% i o czystosci 98% oznaczonej me¬ toda analizy chromatograficznej gazowo-cieczowej. Roztwór otrzymanego zwiazku w 25 ml dwumetyloforipami- du dodano do zawiesiny wodorotlenku sodu (0,015 mola) w 10 ml dwumetyloformamidu w atmosferze azotu.Po pól godzinie dodano 1 ml jodku metylu, po godzinie druga porcje 1 ml jodku metylu, a otrzymany roztwór mieszano przez dalsze 16 godzin. Po usunieciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem pozosta¬ losc zadano woda i ekstrahowano chlorkiem metylenu otrzymujac 2-cyklopropylokarbonylo-2\ 9a-dwumeto- ksy-5- metylo-6,7-benzomorfan z wydajnoacia 100% o czystosci 98%, co wykazano metoda chromatografii gazo- wo-rozpuszczalnikowej. Otrzymany zwiazek redukowano wodorkiem litowo-glinowym w czterowodorofuranie w ciagu 16 godzin, otrzymujac produkt w postaci krystalicznego chlorowodorku, w ilosci 1,4 g (wydajnosc 85%) o temperaturze topnienia 230-233°C.Analiza %C %H %N EHaC19H27N02 • HCl obliczono: 67,54 8,35 4,15 znaleziono: 67,58 8,46 4,36 Przyklad VIII. 2-cyklopropylometylo-2'-hydroksy-9a-metoksy- 5-metylo-6,7-benzomorfan (wzór 27). 0,0028 mola zwiazku o wzorze 26 i 0,05 mola etanoliolanu sodu otrzymanego z wodorku sodu*i merkapta- nu etylu w 80 ml dwumetyloformamidu ogrzewano pod chlodnica zwrotna wciagu trzech godzin. Rozpuszczal¬ nik odpedzano pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc zadano toluenem i ekstrahowano rozcienczonym kwasem solnym. Otrzymany kwasny ekstrakt zobojetniono weglanem sodu i ekstrahowano chlorkiem metylenu, otrzymujac zwiazek o wzorze 27, który krystalizowano z acetonitrylu. Temperatura topnienia otrzymanego pro duktu wynosila 188-189°C.Analiza: %C %H %N DiaC,rH25N02 obliczono: 75,22 8,77 4,87 znaleziono: 75,31 8,85 5,18 P r y k i a u IX, Fmmaran zwiazku o wzorze 41, czyli 5,9a-dwumetylo-9j3-hydroksy-2'-metoksy-6,7-ben- zomor* ;r•-, Ogrzewana do wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszanine 0,032 mola 9a-hydroksy- 2'-metoksy-2,5,90-trój- metylo-6,7-benzomorfanu (zwiazek otrzymany i opisany przez May'a i wspólpracowników w J.Org.Chem., 26, 188, /1961/) i 26 g weglanu potasu w 150 ml benzenu zadano roztworem 0,095 mola chloromrówczanu trójchlo-10 95093 roetylu w 100 ml benzenu. Po ogrzewaniu do wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 60 godzin mieszanine zadano 200 ml wody i mieszano w ciagu pól godziny. Warstwe benzenowa oddzielono, przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, suszono siarczanem magnezu, zatezano i otrzymano surowy 2-trójchlorokarboetoksy- -S^-dwumetylo^a-hydroksy^-metoksy-óJ-benzomorfan.Produkt ten rozpuszczono w 100 ml kwasu octowego i dodano w ciagu pól godziny 40 gramów pylu cynkowego w 100 ml kwasu octowego, w atmosferze azotu. Po zakonczeniu tej operacji dodano jeszcze wiecej cynku (20 g) i kontynuowano mieszanie przez dalsza godzine. Cynk usunieto przez przefiltrowanie roztworu, a przesacz zatezono, zadano rozcienczonym amoniakiem i ekstrahowano siedmiokrotnie chloroformem, otrzymu¬ jac zwiazek o wzorze 41, który przeprowadzono w jego sól furmarowa w reakcji z3,9g kwasu fumarowego w n-propanolu. Temperaturatopnienia otrzymanej substancji byla wyzsza od 250°C.Analiza: ¦ %C %H %N DlaC15H2iN02 •JC4H4O4 " obliczono: 66,86 7,59 4,59 znaleziono: 66,92 7,83 4,66 Przyklad X. Fumaran 2-cyklopropylometylo-5,9jS- dwumetylo-2'-hydroksy- 9a-metoksy-6,7-benzo-/J- -morfanu.Postepowano jak w przykladzie VIII z ta jednak róznica, ze zamiast zwiazku o wzorze 26 uzyto jeg) odpowiednik w tej samej ilosci molowej. Otrzymano produkt w postaci kwasnego fumaranu o temperaturze topnienia 191—194°C.Analiza: %C %H %N %H raaCi9H27N02 •C4H4O4 obliczono: 66,16 7,48 3,36 znaleziono: 65,63 7,76 3,01 0,3 Przyklad XI. Fumaran 2-cyklobutylometylo-5,90-dwumetylo -2'-hydroksy- 9a-metoksy-6,7 - benzo - morfanu.Postepowano jak w przykladzie VIII z ta jednak róznica, ze zamiast zwiazku o wzorze 26 uzyto jego odpowiednik w tej samej ilosci molowej. Otrzymano produkt w postaci bromowodorku o temperaturze topnienia 223-226°C Analiza: %C %H • %N DlaC2oH29N02 ¦ HBr obliczono: 60,60 7,63 3,53 znaleziono: 60,40 7,54 3,54 Bromowodorki i chlorowodorki otrzymywano w wyniku rozpuszczenia aminy w najmniejszej ilosci abso¬ lutnego etanolu. Do otrzymanego roztworu dodawano powoli bezwodnego, etanolowego roztworu bromowodoru lub chlorowodoru przygotowanego uprzednio w wyniku przepuszczenia przez etanol gazowego bromowodoru lub chlorowodoru. Sól wytracila sie z roztworu w wyniku powolnego dodawania eteru dwuetylowego z jednoczes¬ nym pocieraniem scianek naczynia bagietka. Sól oddzielano od roztworu przez filtrowanie, a oczyszczanie prowa¬ dzono na drodze krystalizacji.Przyklad XII. Rozdzielanie /±/-2,5-dwumetylo-2l-metoksy- 9-keto- 6,7-benzomorfanu (wzór 23).A/ Kwasny /+/-winian/+/-2,5-dwumetylo-2'-metoksy -9-keto-6,7-benzomorfan.Mieszanine 0,072 mola racematu i0,072/+/-kwasu winowego rozpuszczono w 150 ml wody i 30 ml 95% etanolu, przefiltrowano, zatezono do objetosci 150 ml i pozostawiono w temperaturze 0-5°C do wykrystalizo¬ wania. Uzyskane krysztaly przemyto 95% etanolem i krystalizowano ponownie z 50% roztworu etanolu z woda otrzymujac 10,1 grama (wydajnosc 66%) dwuwodnego kwasnego /+/-winianu-/+/-2,5-dwumetylo-2'-metoksy-9- -keto- 6,7-benzomorfanu.Analiza %C %H %N %H E»aC15H19N02 -C4H608 • 2H20 obliczono: 52,89 6,78 3,25 8,3 znaleziono: 52,89 7,07 3,17 8,9 Zwiazek w postaci zasady otrzymano przez rozpuszczenie winianu w wodzie i zobojetnienie roztworu weglanem sodu. Nastepnie roztwór ekstrahowano eterem dwumetylowym, przemywano woda, suszono bezwod¬ nym siarczanem sodu, filtrowano i suszono dodatkowo pod obnizonym cisnieniem. Otrzymany zwiazek wykazy¬ wal skrecalnosc optyczna równa [a]^1 = +86,5° (gestosc 1,038 w 95% etanolu).B/ Kwasny /-/-winian-/-/-2,5-dwumetylo-2,- metoksy-9-keto-6,7-benzomorfanu.Po oddzieleniu krysztalów otrzymanych w wyniku krystalizacji opisanej w czesci A/ niniejszego przykladu roztwór zobojetniono weglanem sodu i ekstrahowano chlorkiem metylenu otrzymujac 10,3 substancji oleistej.Otrzymany olej zadano 6,5gramami kwasu /-/-winowego i rozpuszczono w 100 ml wody i 30 ml goracego, 95% etanolu, przefiltrowano, zatezono do objetosci okolo 100 ml i oziebiono do temperatury 0~5°C w celu wykrystalizowania produktu. Otrzymane krysztaly krystalizowano ze 100 ml 50% roztworu etanol-woda, otrzy-95 093 11 mujac 10.6 g (wydajnosc 68%) dwuwodnego, kwasnego /-/-winianu /-/:2,S-dwumetylo- 2,-metoksy-9*keto-6,7- -benzomorfanu. Temperatura topnienia otrzymanego zwiazku wynosi 157,5-158,5°C, zas skrecalnosc optyczna [a]^2 =48,50 (gestosc 1,047 w wodzie).Analiza: %C %H %N %HaO Dla Cj 5H! 9N02 • C4H606 • 2HiO obliczono: 52,89 6,78 3,25 8,35 znaleziono: 52,17 6,99 3,00 9,10 Zwiazek w postaci zasady otrzymany w sposób opisany w punkcie A/ niniejszego przykladu wykazuje skrecalnosc optyczna [a]™ = —85,5° (gestosc 1,054 w 95% etanolu).Przyklad XIII. /-/-2,5-dwumetylo-9a-hydroksy-2' -metoksy-6,7-benzomorfan /-/-zwiazek o wzorze 24. 0,0765 mola /—/-2,5-dwumetylo-2'-metoksy-9-keto-6,7- benzomorfanu (wolna zasada) uwodorniono w apa¬ racie Parr'a w250ml 95% etanolu zuzyciem 150mg tlenku platyny jako katalizatora. Teoretyczne zuzycie wodoru zaobserwowano po 1,5 godziny. Katalizator usunieto przez filtracje roztworu, przesacz zatezono do sucha, a otrzymana pozostalosc rekrystalizowano z toluenu, otrzymujac 18,2 grama czystego produktu (wydaj¬ nosc 96%). Temperatura topnienia otrzymanego zwiazku wynosila 146^5—148°C, skrecalnosc wlasciwa [a]^1 = —56,5° (gestosc 1,022 w 95% etanolu). Chromatografia gazowo-rozpuszczalnikowa wykazala obecnosc tylko jednego czystego izomeru a.Analiza: %C %H %N DlaCi5H2iN02 obliczono: 72,84 8,56 5,66 znaleziono: 73,29 8,62 5,66 Przyklad XIV. /~/-9a-hydroksy-2'-metoksy- 5-metylo-6,7-benzomorfan [/—/-zwiazek o wzorze 25], Mieszanine 0,033 mola zwiazku otrzymanego w przykladzie XIII i 16,5 grama weglanu potasu w 160 ml toluenu zadano 16,5 ml chloromrówczanu trójchloroetylu mieszajac i mieszanine reakcyjna ogrzewano do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu wciagu 18 godzin. Po oziebieniu roztwór zadano 100 ml wody i warstwy rozdzielono. Warstwe wodna ekstrahowano toluenem, ekstrakt przemywano nasyconym roztworem chlorku sodu, suszono weglanem potasu i zalezano. Pozostalosc rozpuszczono w 120 ml metanolu i 12 ml wody, oziebiono, zadano 12 g wodorotlenku potasu i mieszano wciagu 45 minut w temperaturze 0-5°C. Nastepnie dodano 12 ml kwasu octowego i roztwór zatezono. Otrzymana pozostalosc zadano rozcienczonym roztworem kwasu solnego i ekstrahowano toluenem otrzymujac /—/-2-trójchlorokarboetoksy-9a -hydroksy-2,-metoksy-5-me- tylo-6,7-benzomorfanu, który rozpuszczono w 100 ml kwasu octowego i dodano powoli do cieplej zawiesiny g pylu cynkowego w 50 ml kwasu octowego w atmosferze azotu.Po zakonczeniu reakcji mieszanine ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu pól godziny.Cynk oddzielono przez filtracje w atmosferze azotu, a przesacz zatezono. Pozostalosc zadano rozcienczonym amoniakiem i ekstrahowano chloroformem, otrzymujac 8 g /-/-zwiazku o wzorze 25 (wydajnosc 100%), który wykazywal czystosc w 97% (co stwierdzono chromatograficznie). Produkt przeprowadzono w chlorowodorek, który mial temperature topnienia wyzsza od 250°C, a skrecalnosc wlasciwa [a]^1 - -29,6° (C 1,015, 95% etanol).Analiza: %C %H %N DlaC14H19N02HC1 .. obliczono: 62,33 7,47 5,19 znaleziono: 62,31 7,22 5,56 Przyklad XV. /-/-2-cyklopropylometylo-2\ 9a-dwumetoksy -5-metylo- 6,7-benzomorfan [/-/-zwia¬ zek o wzorze 26].Postepowanojak w przykladzie VII z ta jednakze róznica, ze zamiast zwiazku o wzorze 25 uzyto taka sama molowa ilosc zwiazku o wzorze /-/-25 i otrzymano produkt o wzorze /-/-26 z wydajnoscia 92% po chromato¬ graficznym oczyszczeniu na tlenku glinu (z eluowaniem mieszanina benzen-eter).W pierwszym stadium reakcji uzywano toluenu zamiast chlorku metylenu. Produkt krystalizowano w posta¬ ci soli szczawianowej o temperaturze topnienia I85,5-186,5°C i skrecalnosci wlasciwej [a]^° =-48,9° (C 1,002, 95% etanol).Anals/a- %C %H %N ttn V - ^7N02 • C2H2O4 obliczono: 64,43, 7,47 3,58 znaleziono: 64,32 7,31 3,70 /1 z y k l a d XVI, /-A2-cyklopropylornetylo-2'-hydroksy -9a-metoksy-5- metylo-6,7-benzomorfan [/-/-zwiazek o wzorze 27].Postepowano jak w przykladzie VIII z ta róznica, ze zamiast zwiazku o wzorze 26 uzywano taka sama molowa ilosc zwiazku o wzorze /~/-26, otrzymujac substancje o temperaturze topnienia 180,0~180,5°C.Analiza: %C %H %N DlaC1BHa5N02 obliczono: 75,22 8,77 4,81 znaleziono: 75,62 8,50 4,6912 95093 Zwiazek o wzorze /~/-27 krystalizowano jako sól fumarowa o temperaturze topnienia 179t0-180,0*C, skrecalnosc wlasciwa [a]™ « -57,4° (C 1,011, 95% etanol).Analiza: ] %C %H %N DlaC18H25N02 • JC4H4O4 obliczono: 69.54 7,88 4,06 znaleziono: 69,70 7,87 3,78 Przyklad XVII. /+/-2-cyklopropylometylo-2'-hydroksy-9 a-metoksy- l5*metylo-6,7-benzomorfan [/+/-zwiazeko wzorze 27].Postepowano jak w przykladzie XIII—XVI z izomerem lewoskretnym z tajednakze róznica, ze uzyto taka sama molowa ilosc izomeru prawoskretnego zwiazku o wzorze /+/-24, otrzymujac w rezultacie zwiazek o wzorze /S/-.27, temperatura topnienia soli winianowej otrzymanego zwiazku wynosila 147,0-148°C, skrecalnosc wlasci¬ wa [a]^° =+37,3° (C 1,002, 95% etanol).Analiza: - Dla/C18H25N02/2 • C4H606 • yH20 obliczono: %C 64,67 %H 7,87 %N 3,77 %H20 2,42 znaleziono: %C 65,14 %H 7,68 %N4,10 %H20 3,14 Przyklad XVIII. 2-cyklopropylometylo-9a-etoksy-2'- metoksy-5- metylo-6,7-benzomorfan.Postepowano jak w przykladzie VII z ta róznica, ze zamiast jodku metylu uzyto taka sama ilosc molowa jodku etylu, w wyniku czego otrzymano tytulowy zwiazek, wyodrebniony w postaci chlorowodorku z wydajno¬ scia 83%. Temperatura topnienia wynosila 236-140°C.Analiza: %C %H %N DlaC20H29NO2 -HC1 obliczono: 68,26 8,59 3,98 znaleziono: 68,65 8,56 4,13 Przyklad XIX. 2-cyklopropylonetylo-9a-etoksy-2,-hydroksy -5-metylo- 6,7-benzomorfan.Postepowano jak w przykladzie VIII z ta róznica, ze zamiast zwiazku o wzorze 26 uzyto taka sama ilosc molowa odpowiedniego zwiazku, który byl wyizolowany jako chlorowodorek zawierajacy dodatkowo w war¬ stwie solwatacyjnej jedna czasteczke acetonu Temperatura topnienia wynosila 136-145°C.Analiza: %C %H %N Dla Cj 9H27N02 • HC1 • C3 H60 • obliczono: 66,78 8,60 3,54 znaleziono: 67,15 8,60 3,85 Przyklad XX. Chlorowodorek 9a-alliloksy-2-cyklopropylometylo- 2,-metoksy-5-metylo-6,7-bfenzo- morfanu.Postepowano jak w przykladzie VII z ta róznica, ze zamiast jodku metylu uzyto tika sama ilosc molowa bromku allilu, otrzymujac tytulowy zwiazek w postaci chlorowodorku. Temperatura topnienia zwiazku wynosila 222-227°C.Analiza: %C %H %N DlaC21H29N02 -HC1 obliczono: 69,30 8,31 3,85 znaleziono: 69,21 8,38 3,95 Przyklad XXI. 9a-alliloksy-2-cyklopropylometylo-2'- hydroksy-5- metylo-6,7-benzomorfan.Postepowano jak w przykladzie VIII z ta róznica, ze zamiast zwiazku o wzorze 26 uzyto taka sama ilosc molowa odpowiedniego, otrzymujac tytulowy zwiazek w postaci chlorowodorku. Temperatura topnienia zwia¬ zku wynosila 255-260°C.Analiza: %C %H %N DlaC20H27N02 • HCl obliczono: 68,65 8,07 4,00 znaleziono: 68,39 7,94 4,22 Przyklad XXII. Chlorowodorek zwiazku o wzorze 26, czyli 2-cyklopropylometylo- 2,-metoksy-5-me- tylo-9a-propargiloksy- 6,7-benzomorfanu.Postepowano jak w przykladzie VII z ta jednakze róznica, ze zamiast jodku metylu uzyto taka sama ilosc molowa bromku propargilu, otrzymujac tytulowy zwiazek w postaci chlorowodorku.Przyklad XXIIL 2-cyklopropylometylo-2'-hydroksy-5-metylo -9a-propargiloksy- 6,7-benzomorfan.Postepowano jak w przykladzie VIII z ta róznica, ze zamiast zwiazku o wzorze 26 uzyto taka sama molowa ilosc odpowiedniego zwiazku, otrzymujac tytulowy zwiazek.Przyklad XXIV. 3,4-dwuhydro-7-metoksy-l-etylo- 2/lH/-neftalenon (wzór 20a)/ Do roztworu zawierajacego 50 g (0,284 mola) rozpuszczonego w 200 ml bezwodnego benzenu 3,4-dwuhy- dro-7-metoksy-2/lH/-neftalenonu (o wzorze 19) dodano wciagu 5-10 minut w atmosferze azotu 40,5 g (0,5 mola) pirolidyny rozpuszczonej w 50 ml benzenu. Mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna wciagu 1 godziny w aparacie z nasadka Dean-Stark'a zbierajac 5 ml wody. Mieszanine oziebiono i dodano powoli do roz¬ tworu 0,5 mola jodku etylu rozpuszczonego w 300 ml benzenu.95 093 13 Otrzymana mieszanine ogrzewano wciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna, a nastepnie do roztworu dodano 200 ml wody kontynuujac ogrzewanie pod chlodnica zwrotna. Po 30 minutach roztwór oziebiono, warstwe benzenowa oddzielono, przemyto nasyconym wodnym roztworem kwasnego siarczku sodu i usunieto rozpuszczalnik. Pozostalosc przedestylowano otrzymujac zwiazek o wzorze 20a.P r z'y k l a d XXV. Kwasny szczawian l-/2-benzylometyloaminóetylo/-7-metoksy- l-etylo-3,4*dwuhydro •2/1 H/naftalenonu (wzór 21a). 0,12 mola 7-metoksy-l-etylo-3,4-dwuhydro-2/lH/-naftalenonu (wzór 20a) w 40 ml benzenu dodano do ogrzewanej pod chlodnica zwrotna zawiesiny 0,14 ml wodorku sodu w i 00 ml benzenu. Po godzinnym ogrzewa¬ niu pod chlodnica zwrotna roztwór zadano 0,12 mola aminoetylochlorku 2-benzylometylu w 100 ml benzenu i ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 18 godzin. Mieszanine poreakcyjna przemyto woda, a nastepnie ekstrahowano rozcienczonym kwasem solnym. Po zobojetnieniu kwasnego ekstraktu amoniakiem, a nastepnie ekstrakcji eterem otrzymano substancje oleista, która przeprowadzono nastepnie w sól szczawiowa (wzór 21a).Przyklad XXVI. Metylobromek 2-benzylo-5-etylo-2'-metoksy -9-keto-6,7-benzomorfanu(wzór22a).Zwiazek o wzorze 21a przeprowadzono w jego bromowodorek, traktujac go roztworem wodorotlenku sodu, wydzielajac na drodze ekstrakcji eterem i traktujac bromowodcrem. Otrzymany bromowodorek rozpusz¬ czono w kwasie octowym, powoli zadano roztworem bromu w 50 ml kwasu octowego i mieszano w ciagu pól godziny. Nastepnie roztwór rozpuszczono w dwóch litrach „Skellysolve B" (znak fabryczny Skelly Oil Company; roztwór zawiera glównie n-heksan) i oziebiono w atmosferze azotu. Warstwe „Skellysolve B" oddzielono od pozostalosci o gabczastej konsystencji. Pozostalosc te podzielono miedzy warstwe eterowa i wodna i obie te fazy zalkalizowano stezonym amoniakiem. Warstwy rozdzielono i faze wodna ekstrahowano eteiem. Po zateze- niu ekstraktu eterowego otrzymano oleista substancje, która nastepnie roztworzono w acetonie i mieszano w cia¬ gu kilku godzin. Zwiazek o wzorze 22a otrzymano w postaci krystalicznej soli.Przyklad XXVII. 5-metylo-2'-metoksy-2-metylo-9 keto-6,7-berizomorfan (wzór 23a).Redukcje zwiazku o wzorze 22a przeprowadzono wodorem w kwasie octowym z uzyciem 10% palladu na weglu. Otrzymano zwiazek o wzorze 23a.Przyklad XXVIII. 5-etylo-9a-hydroksy-2'-metoksy-2-metylo -6,7-benzomorfan (wzór 24a).Mieszanine 0,02 mola 5-etylo-2'-metoksy-2-metylo-9-keto- 6,7-benzomorfanu (wzór 23) i 8 g szesciowodne- go chlorku kobaltu w 100 ml 95% etanolu ogrzewano delikatnie do rozpuszczenia komponentów i mieszano w ciagu pól godziny w temperaturze pokojowej, a nastepnie mieszajac dodano porcjami 4 g borowodorku sodu w atmosferze azotu. Otrzymany ciemny roztwór mieszano w temperaturze pokojowej wciagu 18 godzin. Po ostroznym dodaniu 75 ml 6N kwasu solnego usunieto etanol pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany roztwór 0 barwie niebieskiej zalkalizowano stezonym amoniakiem i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Po wysuszeniu i zatezeniu ekstraktu otrzymano zwiazek, który byl zidentyfikowany pierwotnie na drodze chromatograficznej gazowo-cieklej jako 9a-izomer (wzór 24a).Przyklad XXIX. Kwasny szczawian zwiazku o wzorze 25a, czyli 5-etylo-9a-hydroksy-2'-metoksy-6,7- -benzomorfanu. 0,014 mola zwiazku o wzorze 24a acetylowano za. pomoca 50 ml bezwodnika octowego w temperaturze lazni parowej w ciagu 2 godzin otrzymujac pochodna 9a-acetoksy wyjsciowego zwiazku. Produkt tej reakcji rozpuszczono w 75 ml benzenu, zadano 2 g weglanu potasu i 5 ml chloromrówczanu etylu i ogrzewano do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna wciagu 18 godzin. Otrzymana mieszanine przemyto woda, rozcienczonym kwasem solnym i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Warstwy wodne ekstrahowano dwukrotnie benzenem.Warstwy benzenowe suszono weglanem potasu i zatezono otrzymujac 9a-acetoksy- 2-karboetoksy-2'-meto- ksy-5- etylo-6,7-benzomorfan. Zwiazek ten poddano hydrolizie w wodorotlenku potasowym (25 g pastylek za¬ wierajacych 85% wodorotlenku potasowego) rozpuszczonym w 125 ml 95% etanolu. Mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 66 godzin. Etanol usunieto pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc zadano roz¬ cienczonym kwasnym weglanem sodu i ekstrahowano chlorkiem.metylenu otrzymujac zwiazek o wzorze 25a, który przeprowadzono w jego kwasny szczawian w 95% etanolu.Przyklad XXX. Chlorowodorek zwiazku o wzorze 26a czyli 2-cyklopropylometylo- 2', 9a-dwumeto- ksy-5-etylo-6,7-henzomorfanu. 0,015 nioia zwiazku o wzorze 25a rozpuszczonego w 50 m chlorku metylenu i 8 ml trójetyloaminy zadano w atmosferze azotu 2,3 ml clilorku kwasu cyklopropanokarbonylowego. Mieszanine reakcyjna mieszano w ciagu 1 godziny i nastepnie zadano 7 ml metanolu, mieszano 5 minut i odparowano do sucha. Pozostalosc rozpuszczo¬ no w toluenie i przemyto rozcienczonym kwasem solnym, woda i nasyconym wodnym roztworem weglanu sodu.Po wysuszeniu^ i zatezeniu ekstraktu toluenowego otrzymano 2-cyklopropylokarbonylo-2'-metoksy-9a- hydro- ksy-5- etylo-6,7-benzomorfan.14 95 093 Roztwór tego zwiazku w 25.ml metyloformamidu dodano do zawiesiny 0,015 m wodorku sodu w 10 ml dwumetyloformamidu w atmosferze azotu. Po pól godzinie dodano 1 ml jodku metylu, a po nastepnej godzinie drugi 1 ml jodku metylu, po czym roztwór mieszano wciagu 16 godzin. Po usunieciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem pozostalosc zadano woda i ekstrahowano chlorkiem metylenu otrzymujac 2-cyklopro- pylokarbonylo-2', 9a-dwumetoksy-5- etylo-6,7-benzomorfan. Zwiazek ten redukowano wodorkiem litowo-glino- wym w cztrowodorofuranie w ciagu 16 godzin, otrzymujac zwiazek o wzorze 26a, który wyodrebniono w postaci chlorowodorku.. Przyklad XXXI. 2-cyklopropylometylo-2'-hydroksy-5- etylo-9a-metoksy- 6,7-benzomorfan (wzór 27a). 0,0028 mola zwiazku o wzorze 27a i 0,05 mola tioetanolanu sodu (otrzymanego z wodorku sodu i mer- kaptanu etylowego) ogrzewano pod chlodnica zwrotna w 80 ml dwumetyloformamidu w ciagu 3 godzin. Roz¬ puszczalnik usunieto pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc zadano toluenem i ekstrahowano rozcienczo¬ nym kwasem solnym. Kwasny ekstrakt zalkalizowano weglanem sodu i ekstrahowano chlorkiem metylenu otrzy¬ mujac zwiazek o wzorze 27a, który krystalizowano z acetonitrylu.Przyklad XXXII. 3,4-dwuhydro-7-metoksy-1-allilo- 2/1HAnaftalenon (wzór 20b). 40,5 grama (0,5 mola) pirolidyny rozpuszczono w 50 ml benzenu i dodano mieszajac po okresie 5-10 minut w atmosferze azotu do roztworu 50 g (0,0284 mola) 3,4-dwuhydro- 7-metoksy-3/lH/-naftalenonu (wzór 19) w 200 ml bezwodnego benzenu. Mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym odebrano 5 ml wody wydzielonej w nasadce Deana-Stark'a. Mieszanine oziebiono i dodano powoli do roztworu 60,6 grama (0,5 mola) bromku allilowego w 300 ml benzer;u.Otrzymana mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Po tym czasie dodano 200 ml wody i kontynuowano ogrzewanie pod chlodnica zwrotna. Po 1,5 godzinie roztwór oziebiono warstwe benzeno¬ wa oddzielono i przemyto woda oraz nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, po czym suszono siarczanem sodu i odparowano do sucha. Po przedestylowaniu pozostalosci otrzymano 52,20 grama (wydajnosc 85%) zwiaz¬ ku o wzorze 20b. Temperatura wrzenia zwiazku wynosila 106-112°C pod cisnieniem 0,01-0,05 mm Hg. Anali¬ za w podczerwieni i magnetycznego rezonansu jadrowego potwierdzila zgodnosc produktu reakcji z podana struktura.Analiza: %C %H MaC14H1602 obliczono: 77,74 7,45 znaleziono: 77,47 7,50 Przyklad XXXIII. Bromowodorek 3,4-dwuhydroksy-7-metoksy- 1-allilo- l-/2-dwumetyloaminoety- lo/-2-/lH/naftalenonu (wzór 2Ib).Mieszanine skladajaca sie z 400 ml bezwodnego benzenu 22 g (0,25 mola) Hl-rz.-alkoholu amylowego i 10,62 g (0,25 mola) wodorku sodu ogrzewano w atmosferze azotu w ciagu 30 minut lub do calkowitego zuzycia wodorku. Nastepnie 47.2 grama (0,22 mola) zwiazku o wzorze 20b w 100 ml benzenu dodano powoli do roztwo¬ ru podczas oddestylowania nadmiaru alkoholu amylowego. Kontynuujac destylacje dodano dalsze 100 ml benze¬ nu. Nastepnie dodano kroplami 28 g (0,3 mola) 2-chloro- N,N-dwumetyloaminoetanu w 100 ml benzenu. Miesza¬ nine reakcyjna ogrzewano w ciagu 20 godzin pod chlodnica zwrotna, przemyto dwukrotnie woda, rozcienczono eterem i ekstrahowano IN kwasem solnym.Kwasny ekstrakt ogrzewano do temperatury 60° w ciagu 1 godziny, oziebiono i ekstrahowano eterem otrzymujac 15 g zwiazku o wzorze 20b. Kwasny ekstrakt nastepnie oziebiono, zalkalizowano amoniakiem i ekstrahowano eterem. Ekstrakt suszono weglanem potasu, zadano weglanem aktywowanym i po odfiltrowaniu zadano bezwodnym bromowodorem. Otrzymano 33,87 g (61,5% wydajnosci) bromowodorku zwiazku o wzorze 21b. Po krystalizacji z mieszaniny metanol/eter temperatura produktu wynosila 139-140°C. Analiza w podczer¬ wieni i NMR potwierdzily zgodnosc produktu reakcji z podana struktura.Analiza: %C %H %N DlaCigH^sNOi obliczono: 58,69 7,11 3,80 znaleziono: 58.63 7,16 3,59 Przyklad XXXIV. Bromowodorek 3-bromo-3,4-bromo-dwuhydro- 7-metoksy-J-allilo 1/2-dwumety- loaminoetylo-2-/lH/-naftalenonu (wzór 42).Do mieszanego roztworu 15 g (0,041 mola) zwiazku o wzorze 21b w 100 ml chlorku metylenu i 300 ml czterowodorofuranu umieszczonego w ciemnosci dodano roztwór 20,58 gram? (0,0415 mola) trójbromowodoiku pirolidyny w 300 ml czterowodorofuranu w ciagu 4 godzin i mieszanine pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej. Roztwór odparowano do sucha i pozotalosc krystalizowano z 700 ml izopropanoiu otrzymujac 12,795093 15 grama (wydajnosc 68,5%) zwiazku o wzorze 42. Temperatura topnienia wynosila 149-150°C. Analiza w pod¬ czerwieni i NMR potwierdzily zgodnosc produktu z podana struktura.Analiza: %C %H %N DlaC18H24N02Br-HBr obliczono: 48,34 5,63 3,13 znaleziono: 48,64 5,70 3,14 Przyklad XXXV. Metylobromek 5-allilo-2'-metoksy-2-metylo-9-keto -6,7-benzomorfanu (wzór 43).W wodzie o temperaturze okolo 0°C rozpuszczono 12,6 grama (0,028 mola) bromowodorku zwiazku o wzorze 42 i umieszczono w rozdzielaczu zalewajac roztwór eterem. W celu zalkalizowania rozwtoru dodano stezonego amoniaku i ekstrahowano zwiazek o wzorze 22 oddzielajac ekstrakt eterowy tak szybko, jak tylko mozliwe. Eter usunieto, pozostalosc rozpuszczono w acetonie i roztwór odstawiono na noc. Otrzymano 6,55 grama (wydajnosc 65,5%) stalego zwiazku o wzorze 43. Temperatura topnienia po krystalizacji z izopropanolu wynosila 175—177°C. Analiza w podczerwieni i NMR potwierdzily zgodnosc produktu z podana struktura.Analiza: %C %H %N DlaC17H21N02 •CHaBr-^-HaO obliczono: 57,60 6,71 3,73 znaleziono: 57,44 6,78 3,58 Przyklad XXXVI. 5-allilo-2'-metoksy-2-metylo-9-keto- 6,7-benzomorfan (wzór 23a).Zawiesine 2 g (0,00546 m) zwiazku o wzorze 43 w 25 ml 1-oktanolu ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu w ciagu 15 minut. Po oziebieniu mieszanine przelano do 40 ml 0,5 N kwasu solnego i ekstrahowano dwukrotnie 100 ml eteru naftowego usuwajac oktanol. Warstwe wodna zalkalizowano rozcienczo¬ nym amoniakiem i ekstrahowano benzenem, otrzymujac po wysuszeniu i usunieciu rozpuszczalnika 1,23 g zwiaz¬ ku o wzorze 24b w postaci oleju.Olej ten zmieszano z roztworem 0,350 grama kwasu szczawiowego w 5 ml wody w ciagu 1 godziny i odsta¬ wiono na 16 godzin w temperaturze 5°C. Wydzielona substancje przefiltrowano otrzymujac 0,980 grama (47% wydajnosci) jednowodnego szczawianu zwiazku o wzorze 23a. Temperatura topnienia wynosila 156—162°C.Produkt otrzymany po krystalizacji z wody mial temperature topnienia 160—161°C tracac wode w temperaturze 110°C.Analiza: %C %H %N DlaC17H2JN02 • C2H204 • H20 obliczono: 60,15 6,64 :,69 znaleziono: 60,52 6,72 3,70 Przyklad XXXVII. 5-allilo-9a-hydroksy-2'- metoksy-2-metylo-6,7-benzomorfan. 62 ml 25% roztworu (0,060 mola) wodorku dwuizobutyloaluminiowego rozprowadzono 150 ml bezwodne¬ go czterowodorofuranu i oziebiono w atmosferze azotu do temperatury -45°C. Nastepnie dodano kroplami roztwór 8,58 g (0,0316 mola) zwiazku o wzorze 23b w 100 ml bezwodnego czterowodorofuranu. Po jednogo¬ dzinnym mieszaniu w temperaturze —45°C otrzymana substancje o konsystencji zelatyny odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostaly olej rozpuszczono w eterze, przemyto woda, wysuszono siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 8,88 grama alkoholu o wzorze 24b.Po krystalizacji tego oleju z mieszaniny eter-eter naftowy (temperatura wrzenia 30—80°C) otrzymano 6,32 grama (72% wydajnosci).substancji krystalicznej o wzorze 24b. Macierzysty roztwór oczyszczono chromatogra¬ ficznie na lOOg zelu krzemionkowego zuzyciem mieszaniny 1:1 metanol:eter i otrzymano 2,00 gramy (23% wydajnosci) czystego alkoholu o wzorze 24b. Otrzymana substancje krystalizowano z mieszaniny aceton-eter naftowy (temperatura wrzenia 30—60°C). Temperatura topnienia wynosila 73—79°C.Analiza: %C %H %N DlaC17H23N02 obliczono: 74,69 8,48 5,12 znaleziono: 74,26 8,73 5,19 Przyklad XXXVIII. Kwasny szczawian 5-allilo-9a-hydroksy-2-metoksy- 6,7-benzomorfanu.Postepowano jak w przykladzie VI z ta jednakze róznica, ze zamiast zwiazku o wzorze 24 uzyto taka sama ilosc molowa odpowiedniego zwiazku otrzymujac tytulowy zwiazek, który oczyszczono przez krystalizacje soli szczawianowej z roztworu metanol-eter, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 173—176°C. Próbka anali¬ tyczna oczyszczona byla przez destylacje molekularna otrzymanego zwiazku w temperaturze 150°C pod cisnie¬ niem 0,0005 mm Hg..Analiza: %C %H %N Dla zwiazku o wzorze Ci 6H2! N06 obliczono: 74,10 8,16 5,40 znaleziono: 73,92 8,27 5,36 Przyklad XXXIX. 2-cyklopropylometylo-2'-, 9a-dwumetoksy-5- propylo-6,7-benzomorfan.Roztwór 0,600 g (1,87 mmola) wyjsciowego zwiazku w 20 ml alkoholu absolutnego umieszczono w aparatu¬ rze do uwodornienia zawierajacej 0,100 g katalizatora palladowego 10% palladu na weglu aktywnym. Mieszanine16 95093 te wytrzasano w atmosferze wodoru wciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej pod cisnieniem 4,2 kg/cm3.Katalizator usunieto przez filtrowanie, przesacz odparowano do sucha otrzymujac tytulowy zwiazek.Przyklad XL.. 2 Postepowano jak w przykladzie VIII z ta jednakze róznica, ze zamiast zwiazku o wzorze 26 uzyto taka sama molowa ilosc odpowiedniego zwiazku, otrzymujac tytulowy zwiazek Przyklad XLI. Bromowodorek 2,5-dwumetylo-9^-hydroksy-2'-metoksy-6,7-beiiZomorfan.Zawiesine 0,04 mola zwiazku o wzorze 22 w 200 ml etetu zadano 50 ml 2,5 m roztwoiu chlorku izopropy- lomagnezowego w czterowodorofuranie i mieszano otrzymany roztwór w atmosferze azotu wciagu 17 godzin.Oziebiona mieszanine zadano powoli 200 ml wody i 25 ml stezonego kwasu bromowodorowego. Eter usunieto przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem. Ekstrakcja wodnego roztworu chlorkiem metylenu dala 17 g ciemnozóltej piany. Piane te rozpuszczono w 200 ml 95% etanolu i uwodorniono w aparacie Parra w uzyciem wodorotlenku palladu na weglu jako katalizatorze, otrzymujac 10,3 g (wydajnosc 78%) czystego zwiazku o wzo¬ rze 44 po krystalizacji 2-propanolu. literatura: H. Kugitai E, L. May, J. Org. Chem., 26,1954 (1961).Przyklad XUL 90-hydroksy-2,-metoksy-5-metylo-6,7-benzomorfan (wzór 45).Mieszanine 0,031 mola zwiazku o wzorze 44 i 90 ml bezwodnika octowego ogrzewano w ciagu 1 godziny w temperaturze 100°C. Bezwodnik octowy usunieto pod zmniejszonym cisnieniem. Po zadaniu pozostalosci weglanem sodu i ekstrakcji chlorkiem metylenu otrzymano ilosciowo 2,5-dwumetylo-2'-metoksy-9 j8-acetoksy- -6,7-benzomorfan. Zwiazek ten rozpuszczono w 100 ml benzenu i zadano 5 g weglanem potasu i 10 ml chloro- mrówczanu etylu. Mieszanine te ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu wciagu 26 godzin, a nastepnie zadano woda.Warstwe benzenowa oddzielono i przemyto rozcienczonym kwasem solnym i nasyconym wodnym roztwo¬ rem chlorku sodu otrzymujac po zatezeniu ilosciowo 5-metylo-2'-metoksy- 2-karboetoksy-9 j3-acetoksy-6,7-ben- zomorfan. Zwiazek ten rozpuszczono w 250 ml 95% etanolu i zadano 30 g wodorotlenku potasu: Nastepnie ogrzewano pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu w ciagu 90 godzin. Etanol usunieto pod zmniejszonym cisnieniem. Po zadaniu pozostalosci 10% wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu i ekstrakcji chlorkiem metylenu otrzymano 7,2 g zwiazku o wzorze 45 (wydajnosc 100%). Po krystalizacji z toluenu otrzymano 6,8 g (wydajnosc 94%) analitycznie czystego zwiazku o temperaturze topnienia 132:0-133,5°C.Analiza: %C %H %N EHaCi4H29N02 obliczono: 72,07 8,21 6,00 znaleziono: 72,08 8,03 6,08 Przyklad XLIII. 2-cyklobutylometylo-2'-hydroksy-9 /J-metoksy-5- metylo-6,7-benzomorfan (wzór 27).Postepowanie jak w przykladzie VIII z ta róznica, ze zamiast zwiazku o wzorze 26 uzyto równomolowa ilosc odpowiedniego zwiazku. Otrzymano tytulowy zwiazek o wzorze 27 w postaci chlorowodorku. Temperatura topnienia wynosila 214-219°C.Analiza: %C %H %N MaC19H2 7N02 -HC1 obliczono: 67,54 8,35 4,15 znaleziono: 67,88 8,41 4,01 Przyklad XLIV. 2-cyklopropylometylo-2'-hydroksy-9 j3-metoksy-6,7-benzomorfan.Postepowano jak w przykladzie VIII z ta jednak róznica, ze zamiast zwiazku o wzorze 26, uzyto równomo¬ lowa ilosc odpowiedniego zwiazku. Otrzymano tytulowy zwiazek w postaci chlorowodorku. Temperatura top¬ nienia wynosila 245-255°C z rozkladem.Analiza: %C %H %N raaCl8H25N02 obliczono: 66,75 8,09 4,33 znaleziono: 67,11 8,28 4,17 Przyklad XLV. 2'-/4-nikotynian/-/-/-2-cyklopropylometyio-2l-hydroksy- 9a -metoksy-5-metylo-6,7- -benzomorfan.Do roztworu 0,002 mola o wzorze 27d w postaci wolnej zasady w 3 mi pirydyny dodano 0,002 mola chlorowodorku 4-nikotynianu. Mieszanine ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 1 godzine, po czym odparowano rozpuszczalniki. Pozostalosc zadano eterem z rozcienczonym wodnym roztworem amoniaku.Warstwe eterowa oddzielono przemyto woda, wysuszono bezwodnym siarczanem! sodu, przesaczono i odparowa¬ no pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac tytulowy e^ter nikotynoilowy.Przyklad XLVI. 2V3nikotynian/-/-/-2-cyklopropyiometylo 2'hyuroksy- 9 a-motoksy-5-metylo- -6,7-benzomorfanu.Postepowanie jak w przykladzie XLV z ta jednak róznica, ze zamiast chlorowodorku 4-nikotynoilu uzyto równomolowa ilosc chlorowodorku 3-nikotynoilu. Otrzymano tytulowy ester.95093 17 Przyklad XLVII, 2'-monometylowy eter /-/-2-cyklopropylometylo-2'- hydroksy -9a-metoksy-5-me* tylo-6,7-benzomorfanu.W 10 ml suchego dwumetyloformamidu rozpuszczono 0,01 mola eteru chlorometylometylowego, adó otrzymanego roztworu dodano 0,0075 mola zwiazku o wzorze 27 w postaci wolnej zasady rozpuszczonego w 20 ml suchego dwumetyloformamidu, a nastepnie w trakcie mieszania, w temperaturze pokojowej 0,011 mola bezwodnego weglanu sodu w postaci drobnozmielonego proszku. Mieszanie kontynuowano przez okolo 5 go¬ dzin. Roztwór przesaczono, oddzielajac weglan sodu, przesacz odparowano do sucha pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac zasadniczo czysty tytulowy zwiazek.Ogólny sposób otrzymywania soli fumarowych. Równomolowa ilosc kwasu fumarowego w postaci proszku i odpowiedniej aminy (np. zwiazku o wzorze 27) rozpuszcza sie w dostatecznej ilosci goracego izopropanolu lub n-propanolu. Sól fumarowa krystalizuje przy ochlodzeniu roztworu i zaszczepianiu krysztalów badz pocieraniu bagietka o scianki naczynia krystalizacyjnego. Produkt wyodrebnia sie przez odsaczenie.Ogólny sposób otrzymywania soli szczawianowych. Zwiazek o wzorze 21 (0,01 mola) rozpuszcza sie w mi¬ nimalnej ilosci goracego acetonu. Goracy roztwór kwasu szczawiowego (0,01 mola) dodaje sie do pierwszego roztworu w trakcie mieszania, szczepiac mieszanine krysztalami i/lub pocierajac bagietka scianki naczynia. Sól szczawianowa krystalizuje w miare ochladzania sie roztworu i jest wyodrebniona przez odsaczenie.Przyklad XLVIII. Rozdzielenie 5-allilo-2-cyklopropylometylo-2'-hydroksy - 9a-metoksy-6,7-benzo- morfanu na lewoskretne i prawoskretne izomery optyczne.Roztwór 5,3 g (16,9 mmola) tytulowego zwiazku o wzorze 27d w 150 ml acetonu zadano 2,6 g (17,0 mmola) kwasu 1-mandelowego. 20 g otrzymanego czesciowo rozdzielonego ciala stalego, poddano trzykrotnej krystalizacji z acetonu w wyniku czego ostatecznie otrzymano 0,69 g soli o skrecalnosci [a]^5 = +8,4 przy steze¬ niu 286 mg/100 ml metanolu. Skrecalnosc wolnej zasady wynosila [a]^5 = +61,0 przy stezeniu 189 mg/100 ml etanolu, podczas gdy skrecalnosc jej chlorowodorku (temperatura topnienia 222-224°C) wynosila [a]^5 +58,9, przy stezeniu 229 mg/100 ml metanolu.Izomer 1 zostal wyodrebniony przez rozpuszczenie 5,3 g (16,9 mmola) tytulowego zwiazku o wzorze 27d w 125 ml acetonu i zadania roztworu 2,6 g (17,0 mmola) kwasu d-mandelowego. Otrzymano 2,86 g soli, która poddano trójkrotnej krystalizacji z acetonu. Sól wykazywala skrecalnosc [a]^5 = —9,4 przy stezeniu 287 mg/100 ml metanolu. Wolna zasade [a]^5 = —62,0 przy stezeniu 266 mg/100 ml metanolu, przeprowadzono w chlorowodorek i krystalizowano z mieszaniny aceton-eter. Otrzymano 1,3 g chlorowodorku o temperaturze topnienia 222-224°C o [a]2Ds = -59,4° przy stezeniu 281 mg/100 ml metanolu.Izomery dii zwiazku o wzorze 27d uwodorniono otrzymujac izomery d i 1 zwiazku o wzorze 27c, przy czym izomer d zwiazku 3In wykazywal skrecalnosc [a]^5 = +52,8°, nrzy stezeniu 303 mg/100 ml metanolu, temperatura wrzenia 228 -230°C (sól kwasu solnego) zas skrecalnosc izomeru 1 wynosila [a]^5 = 52,7° przy stezeniu 294 mg/100 ml metanolu a temperatura topnienia 228°C (sól kwasu solnego).Przyklad XLIX. 5-allilo-N-cyklobutylometylo-2', 9a- dwumetoksy-6,7-benzomorfan.Roztwór 4,28 g (12,0 mmola) dwumetoksyamidu w 50 ml czterowodorofuranu dodano do roztworu 1,38 g (3,0mmola) wodorku litowo-glinowego w, 300 ml czterowodorofuranu. Mieszanine reakcyjna ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 1 godzine, ochlodzono, po czym nadmiar wodorku rozlozono przez kolejne dodanie 1,38 ml wody, 1,02 ml 20% wodorotlenku sodu i w koncu 4,80 ml wody. Sole nieorganiczne odsaczono i prze¬ myto czterowodorofuranem a przesacz odparowano do sucha. Oleista pozostalosc rozpuszczono w rozcienczo¬ nym kwasie solnym, ekstrahowano eterem.Wodna warstwe zalkalizowano stezonym wodnym roztworem amoniaku i ekstrahowano dwuchlorometa- nem. Ekstrakty przemyto woda, wysuszono siarczanem magnezu i odparowano do sucha, otrzymujac 3,80 g (92,7% wydajnosci) aminy. Amine przeprowadzono w sól kwasu szczawiowego i przekrystalizowano z mieszani¬ ny metanol-eter. Temperatura topnienia 184-186°C. Próbke analityczna wolnej zasady otrzymano w wyniku destylacji w temperaturze 135°C pod cisnieniem 5X10"4 mm Hg.Analiza: %C %H %N DlaC22H31N02 obliczono: 77,38 9,15 4,10 znaleziono: 77,50 9,32 4,08.Przyklad L 5-allilo-N-cyklobutylometylo-2'-hydroksy-9a- metoksy-6,7-benzomorfan.Roztwói tioetanolanu sodu przygotowano przez dodanie 1,87 ml (25,5 mmola) tioetanolanu do zawiesiny 1,07 g (25,5 mmola) 55% wodorku sodu (zawiesina w oleju mineralnym przemyta benzenem) w 200 ml dwume- tylomoformamidu. Do tego roztworu dodano 1,52 g (4,6 mmola) dwumetoksy aminy otrzymanej w poprzednim przykladzie i calosc ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 5 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna wylano do wody, zakwaszono stezonym kwasem solnym, zalkalizowano wodnym roztworem amoniaku i ekstrahowano benzenem. Ekstrakty przemyto woda, wysuszono siarczanem magnezu i odparowano do sucha.18 95093 Surowy produkt rozpuszczono w acetonie, zadano równomolowa iloscia kwasu szczawiowego i dodano eteru az do rozpoczecia krystalizacji. Osad szczawianu przekrystalizowano z mieszaniny metanol-eter, otrzymujac 1,62 g (83% wydajnosc) temperatura topnienia 193-J94°C. Analityczna próbke otrzymano na drodze destylacji odpedowcj wolnej zasady w temperaturze 16CM659C pod cisnieniem 5X 10~4 mm Hg.Analiza: %C %H %N DhiC21H29N0a obliczono: 77,02 8,93 • t,28 znaleziono: 77,31 9,04 4,18 Przyklad LI. N-cyklobutylometylo-2,-hydrok8y-9a-metoksy- 5-propylo-6.7-benzomorfan. 1^04 g (3,18 mmola) olefiny rozpuszczono w 200 ml etanolu absolutnego i uwodorniono przez 2 godziny na katalizatorze palladowym (10% Pd na weglu) przy poczatkowym cisnieniu 3,29 kg/cm. Katalizator odsaczono zuzyciem cellitu i przesacz odparowano do sucha. Surowy produkt (922 mg 88% wydajnosci) rozpuszczono w acetonie i zadano równomolowa iloscia kwasu szczawiowego, a nastepnie eterem az do zapoczatkowania krystalizacji 1,04 g produktu. Otrzymana sól przekrystalizowano z mieszaniny metanol-eter. Temperatura topnie¬ nia 214-216°C. Próbke analityczna przygotowano na drodze sublimacji solnej zasady w temperaturze 160°C pod cisnieniem 5X10-"4 mm Hg, temperatura topnienia 181—183°C.Analiza: %C %H %N DlaC21H31N02 obliczono: 76,55 9,48 4,25 znaleziono: 76,65 9,76 4,25 Przyklad LII. Fumaran 2-cyklobutylometylo-2'-hydroksy-9 a-metoksy- 5-rnetylo-6,7-benzomorfanu.Postepowano jak w przykladzie VIII z ta jednak róznica, ze zamiast zwiazku o wzorze 26 uzyto równomo¬ lowa ilosc odpowiedniego zwiazku. Otrzymano tytulowy zwiazek w postaci wolnej zasady. Ponadto zamiast wyodrebniania zwiazku w postaci chlorowodorku, wyodrebniono go w postaci fumaranu, temperatura topnienia 163,5-i65,5°C.Analiza %C %H %N MaC|9Ha7N02 • j/C4H404/ obliczono: 70,17 8,13 3,90 znaleziono: 70,01 8,04 3,6? Przyklad LIII. Ogólny przepis otrzymywania soli kwasu winowego.Równomolowa ilosc /1:1/ d- lub 1- lub dl- kwasu winowego i odpowiedniej aminy, np. aminy o wzorze 27, rozpuszczono w odpowiedniej ilosci goracego izopropanolu lub n-propanolu. Po oziebieniu i po potarciu bagietka scianek naczynia lub tez po zaszczepieniu winian aminy krystalizuje. Produkt wyizolowuje sie z roztworu po¬ przez odsaczenie.Przyklad LIV. Otrzymywanie soli d-kwasu winowego /—/-2'-hydroks/-9a- metoksy- 5-metylo-6,7- -benzomorfanu.Postepowano tak, jak w przykladzie LIII uzywajac w tym przypadku zwiazek o wzorze /-/-27, czyli /-/-2-hydroksy-9-metoksy5- metylo-6,7-benzomorfanu, otrzymujac tytulowa sól, czyli d-winian zwiazku o wzo¬ rze /-/-27. Jej temperatura topnienia wynosila 146,5-148,5°C, [aj™ = -37, (C = 0,086 w 95% etanolu).Ma zwiazku o wzorze jCi 8H2 5N02/2 • C4H606 • ^-H20 %C %H %N %H20 obliczono: 64,67 7,87 3,77 2,42 znaleziono: 64,34 7,51 3,86 3,25 Przyklad LV.5-allilo-2,90- dwumetylo-9a-hydroksy-2'-metoksy- 6,7-benzomorfan.Roztwór 113,5 g (0,80 mola) jodku metylu w 100 bezwodnego eteru dodano kroplami do roztworu 19,4 g (0,80 mmola) magnezu zawartego w 400 ml bezwodnego eteru w3-litrowej kolbie trójszyjnej. Kiedy reakcja dobiegla do konca, mieszanine ogrzano do temperatury 60°C na lazni olejowej, rozpuszczalnik odpedzono w strumieniu azotu, a pozostalosc pozostawiono pod obnizonym cisnieniem (0.5 mm Hg/60°C) na 1 godzine.Naczynie z roztworem wyposazono w mieszadlo mechaniczne i rozdzielacz utrzymywane bylo w atmosferze azotu. Nastepnie dodano porcjami wciagu 15 minut podczas intensywnego mieszania 57,4g (0,20 mmola) ketonu o wzorze 23b w 1 1 eteru naftowego (30-60°C).Po mieszaniu roztworu trwajacym 18 godzin w temperaturze 20 -25 C dodano ostroznie 400 ml wody i otrzymana ciezka substancje oleista zadano stezonym kwasem solnym do pH = 8. Warstwe organiczna oddzie¬ lono, a warstwe wodna ekstrahowano dwukrotnie 600 ml eteru. Ekstrakt suszono siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac 57,5 g (100% wydajnosci) produktu w postaci oleju za¬ wierajacego sladowe ilosci izomeru 0—OH. Krystalizacja tego zwiazku w postaci soli kwasu szczawiowego z mie¬ szaniny metanol-eter dala substancje o temperaturze topnienia 208—209°C Ma zwiazku o wzorze Ci 8H2 5NO2 • C2H204 %C . %H %N obliczono: • 63,65 7,21 3,71 znaleziono: 63,78 7,41 3,9295093 19 P r z y k l a d LVI. 5-allilo-2-cyjano-9a- hydroksy-2'-metoksy- 9j3-metylo-6,7-benzomorfan.Roztwór 0,60 grama (5,75 mmola) cyjanobromku w 23 ml chloroformu dodano kroplami do roztworu 1,52 g (5,26 mmola) zwiazku otrzymanego w poprzednim przykladzie w 25 ml chloroformu. Po ogrzewaniu pod chlodnica zwrotna wciagu 22 godzin rozpuszczalnik odpedzono pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac 1,69 grama brazowego oleju, który chromatografowano na zelu krzemionkowym. Po wymyciu eterem otrzymano 1,32 g (85% wydajnosci) produktu. Próbke analityczna o temperaturze topnienia 103-105°C otrzymano z mie¬ szaniny eter naftowy-eter.Dla zwiazku o wzorze C18H2 2 N2 02 %C %H %N obliczono: 72,45 7,43 9,39 znaleziono: 72,56 7,48 9,23 PL