Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 7- [D-a-(guanylo-1-ureido)-fenyloacetamido]- cefalosporyn, zwlaszcza kwasu 7-[ a-(3-guanylo-1-ureido) -fenyloacetamido]-3- (1-metylo-1H-tetrazol-5-ylotiome- tylo) -cefemo-3-karboksylowego-4, kwasu 7- [a-(3-guanylo-1-ureido)fenyloacetamido] -3-(5-metylo-1,3,4-tiadia- zol-2-ylotiometylo)-cefemo-3-karboksylowy-4 i ich farmaceutycznie dopuszczalnych, nietoksycznych soli oraz estrów o cennych wlasciwosciach farmaceutycznych, zwlaszcza o dzialaniu przeciw gatunkowi Pseudomonas.Cefalosporyny nalezace do antybiotyków spelniaja wazna role w zapobieganiu i zwalczaniu infekcji u ludzi.Na przyklad znane antybiotyki cefalosporynowe, takie jak cefalotyna, cefaloglicyna,cefalorydyna i cefaleksyna maja cenne wlasciwosci antybiotyczne. Jednakze mikroorganizmy uodparniaja sie na ich dzialanie. W zwiazku z powyzszym istnieje ciagle zapotrzebowanie na nowe antybiotyki stosowane do zwalczania poszczególnych infekcji.Antybiotyki cefalosporynowe zawierajace podstawiona grupe a-aminowa w lancuchu bocznym 7naryloace- tamidowym sa znane. Na przyklad opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3646024 dotyczy pewnych kwasów 7- a-(3-imidoiloureido) -aryloacetamido]cefalosporanowych. Kwasy a-ureidoaryloamidocefalo- sporanowe sa równiez znane. Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3579514 dotyczy kwasów aryloacetamidocefalosporanowych podstawionych grupa a-guanyloureidowa, w których grupa arylowa oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona lub grupe tienylowa, a w polozeniu 3 podstawionych pierscieniem 3-cefemowym podstawionym grupa metoksylowa, acetoksymetylowa, pirydyniometylowa, pikolinometylowa lub lutydyniometylowa.Sposób wedlug wynalazku dotyczy wytwarzania nowych pochodnych cefalosporyny zawierajacych pierscien tiadiazolowy, oksadiazolowy lub 1 H-tetrazolowy podstawiony grupa 3-metylenowa pierscienia 3-cefe-2 94 410 mowego przez atom siarki sprzegniety z podstawnikiem a-guanyloureidofenyloacetamidowym jako lancuchem bocznym w polozeniu 7. Pierscien heterocykliczny jest podstawiony grupa fenylowa lub nizsza grupa alkilowa, korzystnie grupa metylowa, przy czym pierscien fenylowy lancucha bocznego w polozeniu 7 moze byc podstawiony grupa metylowa, hydroksylowa lub atomem chloru.Ta budowa nowych antybiotyków rózni je od znanych antybiotyków cefalosporynowych majacych podobna strukture. Nowe cefalosporyny wykazuja szerokie wlasciwosci antybiotyczne i sa szczególnie aktywne w niskim stezeniu do hamowania rozwoju organizmów gramoujemnych, zwlaszcza rodzaju Pseudomonas, takich jak Pseudomonas aeroginosa.Sposób wytwarzania nowych cefalosporyn o wzorze 1, w którym R i R' oznaczaja niezaleznie atom wodoru, chloru, grupe hydroksylowa lub grupe metylowa, Z oznacza grupe o wzorze 2 lub 3, w którym Rt i R2 oznaczaja nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, a Y oznacza atom tlenu lub siarki, M oznacza atom wodoru, farmaceutycznie dopuszczalny kation lub grupe acyloksymetylowa o wzorze 4, w którym R3 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe fenylowa lub benzylowa wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze 5, w którym R, R' Z i M maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z 4-guanylosemikar- bazydem.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku tworza farmaceutycznie dopuszczalne, nietoksyczne sole z odpowiednia organiczna lub mineralna zasada. Odpowiednimi solami sa sole metali alkalicznych, w których M oznacza kation litu, sodu lub potasu, sole metali ziem alkalicznych, w których M oznacza jon wapnia. Sole te wytwarza sie przez reakcje wolnego kwasu antybiotyku z zasadowym zwiazkiem metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, takim jak weglan litu, kwasny weglan sodu, weglan potasu, wodorotlenek potasu lub wodorotlenek wapnia. Sole nowego zwiazku z organiczna zasada wchodza równiez w zakres wynalazku.Organiczne aminy stosuje sie równiez do wytwarzania soli. Jako odpowiednie aminy stosuje sie benzyloamine, dwubenzyloamine, cykloheksyloamine, dwucykloheksyloamine, dwuizopropyloamine lub mono- i dwuetanolo- aminy, szesciometylenoczteroamine i amoniak. Wymienione kationy i sole aminowe stosuje sie do wytwarzania antybiotyków odpowiednich do podawania dojelitowego.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie równiez estry acyloksymetylowe kwasów 3-(2-podstawione 1 H-tetrazol-5-ylotiometylo lub 5-podstawione-1,3,4-oksa albo tiadiazol-2-ylotiometylo)-cefemo-3-karboksylo- wych-4 o wzorze 1, w którym M oznacza grupe acyloksymetylowa. Przykladem tych estrów sa estry alkanoilo- ksymetylowe (R3 = nizszy alkil o 1 —4 atomach wegla), takie jak estry acetoksymetylowe, propionyloksymety Io¬ we i piwaloiloksymetylowe oraz estry, w których R3 oznacza grupe fenylowa, benzylowa, a mianowicie estry benzoiloksymetylowy i fenyloacetoksymetylowy.Cefalosporyny wedlug wynalazku wytwarza sie przez reakcje kwasu 7-D-fenyloglicyloamidocefemo-3-kar- boksylowego-4 lub jego estru zawierajacego podstawnik 5-podstawiony-1,3,4-oksa lub tiadiazol-2-ylotiometylowy w polozeniu 3 pierscienia cefemowego zbudowanego z 4-guanylosemikarbazydu i kwasu azotawego.Substraty stosowane w sposobie wedlug wynalazku wytwarza sie z 3-heterocyklicznych podstawionych 7-D-fenyloglicyloamidocefalosporyn. Kwas 7-D-fenyloglicyloamido-3- (2-metylo-1,3,4-tiadiazol-5-ylotiometylo)- cefemo-3-karboksylowy-4 i kwas 7-D-fenyloglicyloamido-3- (5-metylo-1H-tetrazol-2-ylotiometylo)-cefemo-3-kar- boksylowy-4 i ich hydroksypodstawione pochodne oraz wyzsze alkilowe homologi opisane sa przez C.W. Ryana w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3641021 opublikowanym 8 lutego 1972. Kwas 7-D-fenyloglicyloamido-3- (5-metylo-1,3,4-oksazol-2-ylotiometylo) -cefemo-3-karboksylowy-4 opisal L.B. Crast, Jr, w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3734907 opublikowanym 22 maja 1973. Zwiazki te wytwarza sie przez acylowanie 7-aminocefalospcrynowych pochodnych zawierajacych heterocykliczny tiomety- lowy podstawnik w polozeniu 3 pierscienia 3-cefemowego. Acylowanie prowadzi sie za pomoca czynnej pochodnej amino-chronionej glicyny lub podstawionej fenyloglicyny.na przyklad kwasowego chlorku N-t-buty- loksykarbonylofenyloglicyny, znanym sposobem. Odpowiedni sposób acylowania przedstawiono w opisie paten¬ towym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3641021.Wytwarzanie cefalosporyn wedlug wynalazku z kwasu 7-D-fenyloglicyloamido-3- (1-metylo-1H-tetrazol-5- ylotiometylo) -cefemo-3-karboksylowego-4 lub jego estru przedstawiono na schemacie 1.Mechanizm reakcji i charakter produktów posrednich wytwarzanych z guanylosemikarbazydu przedstawia równiez ten schemat. Jednakze w reakcji tej wytwarza s\§ reaktywny zwiazek o wzorze 6, w którym X oznacza grupe posrednia utworzona z kwasu azotowego i grupy -NH-NH2semikarbazydu.Ewentualnie acyloksymetylowe estry opisane powyzej wytwarza sie przez reakcje zwiazku acyloksychlo- rowcometylowego o wzorze 7, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a R3 ma wyzej podane znaczenie z sola metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych cefalosporyny o wzorze 1.Estryfikacje przedstawiono na schemacie 2.We wzorach wystepujacych na tym schemacie M' oznacza kation metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, a X i R3 maja wyzej podane znaczenie. Estryfikacje prowadzi sie przez reakcje soli cefalosporyny94 410 3 zestrem chlorowcometylowym w obojetnym rozpuszczalniku, korzystnie w wodnym rozpuszczalniku w tempe¬ raturze 20—65°C. W reakcji tej jako obojetny rozpuszczalnik mozna stosowac równiez chlorek metylenu, aceton, wode, dwumetyloformamid i czterowodorofuran oraz mieszaniny wymienionych zwiazków. Przykladem zwiaz¬ ków chlorowcometyloacyloksylowych o wzorze 7 jest octan bromometylowy, propionian bromometylowy, piwalan chlorometylowy, piwalan bromometylowy, benzoesan chlorometylowy, fenylooctan chlorometylowy i fenylooctan bromometylowy.Jak wspomniano uprzednio cefalosporyny otrzymane sposobem wedlug wynalazku maja cenne wlasciwosci antybiotyczne i hamuja rozwój zarówno mikroorganizmów gramododatnich jak i gramoujemnych. W szczególnos¬ ci zwiazki te sa bardzo aktywne do hamowania wzrostu mikroorganizmów gramoujemnych rodzaju Pseudomonas.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja takze dzialanie przeciw stabilnym Staphylococcus i przeciw szczepowi penicylinaz wytwarzajacemu organizmy rodzaju Staphylococcus.Aktywnosc bakteryjna tych cefalosporyn ilustruja dane przedstawione w tablicach-W tablicy I przedstawio¬ no minimalne stezenie (MIC) hamujace rozwój mikroorganizmów gramododatnich i gramoujemnych.Wartosc MIC okreslono metoda plytkowa sposobem opisanym przez Boryson'a i Szybalskiego wSience, 116,45-46(1952).Tablica I wskazuje aktywnosc in vitro antybiotyków przeciw reprezentatywnym G-mikroorganizmom, natomiast tablica II przedstawia dzialanie (wartosc MIC) przeciw klinicznie wyizolowanemu organizmowi Staphylococcus odpornemu na dzialanie penicyliny zarówno w obecnosci serum jak i pod nieobecnosc serum.W tablicy I i II zwiazek oznaczony symbolem E jest znanym kwasem 7-[D-a-(3-guanylo-1-ureido)fenyloace- tamkJo]-cefalosporanowym.Zwiazek ten pod wzgledem budowy strukturalnej rózni sie od zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku, tym, ze nie zawiera grupy acetoksymetylowej w polozeniu 3 pierscienia dwuwodorotiazyny. Jak wykazano, na podstawie wyników przedstawionych w tablicy I, cefalosporyny otrzymane sposobem wedlug wynalazku (zwiazki oznaczone symbolam; A, B, C i D) wykazuja znacznie wyzsza aktywnosc przeciw mikroorganizmom gramoujemnym niz znany zwiazek oznaczony symbolem E.Cefalosporyny otrzymane sposobem wedlug wynalazku i ich nietoksyczne, farmakologicznie dopuszczalne sole, takiyjak sodowa lub potasowa przy podawaniu dojelitowym sa odpowiednie do zwalczania zakazen zwierzat cieplokrwistych mikroorganizmami gramoujemnymi i gramododatnimi. Do podawania dojelitowego zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku formuje sie w odpowiednie farmaceutyczne postacie, takie jak izotoniczny roztwór soli, zawiesiny w oleju itp.Estry acyloksylowe antybiotyków cefalosporynowyeh o wzorze 1, w którym M oznacza grupe acyloksyme- tylowa o wzorze 4 sa korzystnymi postaciami wplywajacymi na przedluzone dzialanie kwasów, z których sie wywodza. Ponadto estry te, jako „estry aktywne" wykazuja aktywnosc antybiotyczna. Stanowi to przeciwsta¬ wienie w porównaniu z estrami innych cefalosporyn, które sa raczej biologicznie nieaktywne lub wykazuja mala aktywnosc.Przedstawicielami aktywnych estrów jest ester acetoksymetylowy kwasu 7- [D-cH3-guanylo-1-ureido)- -fenyloacetamkJo]-3-( 1-metylo-1 H-tetrazol-5 ylotiometylo)-cefemo-3-karboksylowego-4, ester piwaloiloksymety- lowy kwasu 7- [D-a-(3-guanylo-1-ureido)fenyloacetamido] -3- (5-metylo-1,3,4-tiadiazol-2-ylotiometylo)-cefemo-3- -karboksylowego-4.Korzystna grupe antybiotyków stanowia zwiazki o wzorze 8, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i estry acyloksymetylowe. We wzorze 8. R oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, a Ri oznacza nizsza grupe alkilowa o 1 —4 atomach wegla lub grupe fenylowa, zwlaszcza grupe metylowa.Ponadto korzystnymi antybiotykami sa zwiazki o wzorze 9, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, a R2 oznacza nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe fenylowa, zwlaszcza grupe metylowa, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i estry acyloksymetylowe.Przykladem antybiotyków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jest: kwas — [D-a- (3-guanylo-1-ureido)-fenyloacetamido] -3-(1-metylo-1 H-tetrazol-5-ylotiometylo)-cefemo-3- karboksylowy-4 kwas 7- [D-a-(3-guanylo-1 -ureido)-4-hydroksyfenyloacetamido]-3-(1 -metylo-1 H-tetrazol-5-ylotiometylo)-c- efemo-3- karboksylowy-4 kwas 7- [D-a-(3-guanylo-1 -ureido)-3-hydroksyfenyloacetamido]-3-(1 -metylo-1 H-tetrazol-5-ylotiometylo)cef- emo-3-karboksylowy-4, kwas 7- [D-a-(3-guanylo-1 -ureido)fenyloacetamido] -3-(5-metylo-1,3,4-tiadiazol-2-ylotiometylo)-cefemo-3- karboksylowy-4, kwas - [D-a-(3-guanylo-1 -ureido)-3-hydroksyfenyloacetamido] -3-(5-metylo-1,3,4-tiadiazol-2-ylotiometylo) -cefemo-3-karboksylowy-4,4 94 410 kwas - [D^-(3^uanylo-1'ureido)fenyloacetamido] -3-(B'metylo-1,3r4-oksadlazol-2-ylotiometylo)-cef«mo-3- karbokiylowy-4, kwas 7- ID-ot-O-guanylo-l-uraidolfenyloacatamido] -3«(5-etylo-1,3,4-tiadiazol-2-ylotiometylo)-cefemo-3- karbokiylowy-4, kwas 7- [D-a(3-guanylo-1-ureido)fenyloacetamido] -3-(2-izopropylo-1H-tetrazol-5-ylotiometylo)-cefemo-3- 1 kwas 7- [D-a-(3-guanylO'1-ureido)-4*chlorofenyloacetamido] -3-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ylotiometylo) -cefe- mo-3-karbok$ylowy-4, 9 kwas 7- [D-a-(3-guanylo-1-ureido)-3-metylofenylo-acetamido] -3-/5-metylo-1,3,4-tiadiazol-2-ylotkmetylo) -cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7- [D-a-(3-guanylo-1-ureido)-4-chlorofenyloacetamido] -3- (5-metylo-1,3,4-oksadiazol-2-ylotiometylo) -cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7- [D-a-(3-guanylo-1-ureido)-2-chlorofenyloacetamido]-3-(1-metylo-1 H-tetrazol-5-ylotlometylo) -cefe- mo-3-karboksylowy-4, kwas 7- [D-a-(3-guanylo-1-ureido)-3-chloro-4-hydroksyfenyloacetamido] -3-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ylotio- metylo)-cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7- [D-a-(3-guanylo-1-ureido)-3-metylo-4-hydroksyfenyloacetamido] -3-(5-metylo-1,3,4-tiadiazol-2-ylo- tiometylo) -cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-[D-a-(3-guanylo-1-ureido)-3,4-dwuchlorofenyloacetamido] -3- (1-metylo-1H-tetrazol-5-ylotiomety- lo)-cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7- [D-a-(3-guanylo-1-ureido)-4-hydroksyfenyloacetamido]-3-(5-fenylo)-1,3,4-tiadiazol-2-ylotiometylo- )«cefemo-3-karboksylowy-4 i kwas 7-[D-a-(3-guanylo-1-ureido(fenyloacetamido]- 3-(2-etylo-1 H-tetrazol-5-ylotiometylo)-cefemo-3-karbo- ksylowy-4.Ponizsze przyklady ilustruja przedmiot wynalazku.Przyklad I. Kwas 7-[D-a-(3-guanylo-1-ureido)fenyloacetamido] -3-(5-metylo-1,3,5-tiadiazol-2-ylotio- metylo)- cefemo-3-karboksylowy-4.W 2 ml wody dysperguje sie 477 mg kwasu 7- (D-a-fenyloglicyloamido)-3-(5-metylo-1,3,4-tiadiazol-2-ylo- tiometylo)- cefemo-3-karboksylowego-4 i z zawiesiny otrzymuje sie roztwór przez doprowadzenie pH do wartosci 9,5 za pomoca trójetyloaminy. Do roztworu dodaje sie roztwór 207 mg 4-guanylosemikarbazydu i 69 mg azotynu sodu w2 ml wody. Mieszanine reakcyjna miesza sie wciagu 1 godziny, chlodzi sie na suchej lazni lodowej i pozostawia na 15 godzin w lodówce. W celu zebrania wytraconego osadu zimna mieszanine saczy sie.Osad przemywa sie woda i eterem, a po wysuszeniu otrzymuje sie 328 mg amorficznego produktu.Ze 100 mg produktu wytwarza sie zawiesine w 1 ml wody i otrzymuje roztwór przez doprowadzenie pH do wartosci 10 za pomoca trójetyloaminy. Nastepnie pH roztworu doprowadza sie do wartosci 6,5 za pomoca kwasu fosforowego i roztwór miesza sie na lazni lodowej w ciagu 1 godz. Produkt krystalizuje, odsacza sie go, przemywa woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 62 mg krystalicznego produktu o NMR(DMSOd6) : 2, 65 (3H singlet), 3,47 (2H szeroki singlet), 4,3 (1H dublet J = 12 Hz), 4,57 (1H dublet J = 12Hz), 4,98 (1H dublet J = 5Hz, 5,44 (1H dublet J = 5Hz), 5,85 (1H kwartet J = 5H), 7,1-7,5 (5H szerokie), 7,6-8,8 (6H szerokie, wymiana z D20) i 9,35 (1H dublet, J = 10Hz wymiana z D20).Przyklad II. Kwas 7 -[D-a-(3-guanylo-1-ureido)fenyloacetamido]-3-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ylotiome- tylo) -cefemo-3-karboksylowy-4.Do zimnej zawiesiny 2,33 mg kwasu 7- (D-a-fenyloglicyloamido)-3-( 1-metylo-1H-tetrazol-5-ylotiometylo)- cefemo-3-karboksylowego-4 w 2 ml wkrapla sie trójetyloamine, az wartosc pH roztworu wyniesie okolo 9,5. Do zimnego roztworu podczas mieszania dodaje sie 104 mg guanylosemikarbazydu w 1 ml wody, a nastepnie wkrapla roztwór 35 mg azotynu sodu w 0,5 ml wody. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu godziny podczas chlodzenia, a nastepnie saczy. Odsaczony produkt przemywa sie woda, a nastepnie eterem. Otrzymuje sie 1G2 mg kwasu 7- [D-a-(3-guanylo-1-ureido)fenyloacetamido] -3(1-metylo-1 H-tetrazol-5-ylotiometylo)-cefemo-3-kar- boksylowego-4.NMR(DMSOd6) : 3,59 (2H szeroki singlet), 3,93 (3H singlet), 4,36 (2H szeroki singlet), 5,01 (1H dublet J - 4Hz), 5,43 (IHdublet J = 4Hz), 5,87 (1H kwartet J = 4Hz, 10Hz, 7,1-7,5 (5H szerokie), 7,6-8,8 (6H szerokie, wymiana z D20), i 9,37 (1H dubletJ =,10 Hz wymiana z D20).Przyklad III. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie II, kwas 7- (D-4-hydroksy- fenyloglicyloamido)-3- (1-metylo-1H-tetrazol-5-ylotiometylo) -cefemo-3-karboksylowy-4 poddaje sie reakcji z mieszanina guanylosemikarbazydu i azotynem sodu w roztworze wodnym i nierozpuszczalny produkt reakcji saczy sie, przemywa woda i suszy otrzymujac kwas 7-[D-a-(3-guanylo-1-ureido)-4-hydroksyfenyloacetamido] -3-M- metylo-1H-tetrazol-5-ylo-tiometylo)- cefemo-3-karboksyLowy-4.94 410 5 NMR(DMSOd6) :3,55 (2H szeroki singlet), 3,94 (3H, singlet), 4,73 (2H, szeroki singlet),5,01 OH,dublet J - 4,5 Hz), 5,35 (1H, dublet J = 6 Hz, opada do singletu w D20), 5,87 (1H, kwartet, J = 4 Hz, 9 Hz), 6,79 (2H, dublet J = 8 Hz), 7,19 (2H, dublet J = 8Hz), 8,30 (5H, szeroki singlet, wymiana z D20),9,26 (1H, dubletJ = 9 Hz, wymiana z D20), i 9,4 (2H, szeroki singlet, wymiana z D20).Przyklad IV. Postepujac w sposób opisany w poprzednich przykladach kwas 7-[D-a-(3-guanylo-1-urei do)-4-hydroksyfenyloacetamido]-3-(5-metylo-1,3,4-tiadiazol-2-ylotiometylo-cefemo-3-karboksylowy-4 wytwarza sie z odpowiedniej D-fenyloglicyloamido-3-podstawionej cefalosporyny, guanylosemikarbazydu i azotynu sodu.NMR (DMS0d4) : 2,68 (3H, singlet), 6,46 (2H, kwartet J = 13 Hz), 5,1 (1H, dublet J = 5 Hz), 5,33 (1H. multiplet), 5,90 (1H, kwartet J = 5 Hz, 10 Hz), 6,68 (2H, dubletJ = 8 Hz), 7,19 (2H, dublet J = 8 Hz), 7,9-3,9 (7H, szerokie), 9,25 (1H, dublet J = 10 Hz). PLThe subject of the invention is a process for the production of new 7- [Da- (guanyl-1-ureido) -phenylacetamido] - cephalosporins, especially 7- [α- (3-guanyl-1-ureido) -phenylacetamido] -3- (1-methyl) acid. 7- [α- (3-guanyl-1-ureido) phenylacetamido] -3- (5-methyl-1,3,4) -1H-tetrazol-5-ylthiimethyl) -cephem-3-carboxylic acid-4, -thiadiazol-2-ylthiomethyl) -cephem-3-carboxylic-4 and their pharmaceutically acceptable, non-toxic salts and esters with valuable pharmaceutical properties, especially anti-Pseudomonas species. Antibiotic phthalosporins play an important role in preventing and combating infection In humans, for example, known cephalosporin antibiotics such as cephalotin, cephalycin, cephaloridin and cephalexin have valuable antibiotic properties. However, microorganisms become resistant to their effects. Accordingly, there is a continuing need for new antibiotics to combat specific infections. Cephalosporin antibiotics containing a substituted α-amino group in the 7-narylacetamide side chain are known. For example, U.S. Patent No. 3,646,024 relates to certain 7- a- (3-imidoyloureido) arylacetamido] cephalosporanic acids. Α-ureidoarylamidocephalosporanic acids are also known. U.S. Patent No. 3,579,514 relates to substituted aryl acetamidocephalosporanic acids with an α-guanylureido group, in which the aryl group is an optionally substituted phenyl group or a thienyl group, and in position 3 substituted with a 3-cephem ring substituted with a methoxy, acetoxymethyl, pyridinomethyl group, or picidinomethyl group. According to the invention, it relates to the preparation of new cephalosporin derivatives containing a thiadiazole, oxadiazole or 1H-tetrazole ring, a substituted 3-methylene group of the 3-cephe-2 94,410 m ring by a sulfur atom fused with the α-guanylureidophenylacetamide substituent as a side chain in the heterocyclic chain. a substituted phenyl group or a lower alkyl group, preferably a methyl group, the phenyl ring of the side chain in position 7 may be substituted with a methyl, hydroxyl or chlorine group. This structure of the new antibiotics r They differ from known cephalosporin antibiotics having a similar structure. The new cephalosporins have broad antibiotic properties and are particularly active in low concentration to inhibit the development of gram-negative organisms, especially the genus Pseudomonas, such as Pseudomonas aeroginosa. A method of producing the new cephalosporins of formula I, where R and R 'independently represent hydrogen, chlorine, group hydroxy or methyl group, Z is a group of formula II or III, where Rt and R2 are lower alkyl group with 1-4 carbon atoms and Y is oxygen or sulfur atom, M is hydrogen, pharmaceutically acceptable cation or acyloxymethyl group of According to the invention, the compound of formula 5 in which R, R 'Z and M have the meaning given above is reacted with an alkyl group of 1-4 carbon atoms, a phenyl group or a benzyl group according to the invention. 4-guanylsemicarbamide. The compounds according to the invention form pharmaceutically acceptable, non-toxic salts with a suitable organic or mineral base. Suitable salts are the alkali metal salts in which M is a lithium, sodium or potassium cation, the alkaline earth metal salts in which M is a calcium ion. These salts are prepared by reacting the free acid of an antibiotic with a basic alkali metal or alkaline earth metal compound such as lithium carbonate, acidic sodium carbonate, potassium carbonate, potassium hydroxide, or calcium hydroxide. The salts of the novel compound with an organic base are also within the scope of the invention. The organic amines are also used in the preparation of the salt. Suitable amines are benzylamine, dibenzylamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, diisopropylamine or mono- and diethanolamine, hexamethylene tetraamine and ammonia. The cations and amine salts mentioned are used in the preparation of antibiotics suitable for enteral administration. The process of the invention also produces acyloxymethyl esters of 3- (2-substituted 1H-tetrazol-5-ythiomethyl or 5-substituted-1,3,4-oxa) or a thiadiazol-2-ylthiomethyl) -cephem-3-carboxyl-4-carboxyl of formula 1, wherein M is acyloxymethyl. Examples of these esters are alkanoyloxymethyl esters (R3 = lower alkyl with 1-4 carbon atoms), such as acetoxymethyl, propionyloxymethyl and pivaloyloxymethyl esters, and esters in which R3 is phenyl, benzyl, namely benzimethyl and phenylethylacetyl esters. The cephalosporins according to the invention are prepared by reacting 7-D-phenylglycylamidocefem-3-carboxylic acid-4 or an ester thereof containing a 5-substituted-1,3,4-oxa or thiadiazol-2-ylthiomethyl substituent at the 3-position of the cephemic ring constructed from 4-guanylsemicarbazide and nitrous acid. The substrates used in the process of the invention are prepared from 3-heterocyclic substituted 7-D-phenylglycylamidocephalosporins. 7-D-phenylglycylamido-3- (2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ythiomethyl) -cephem-3-carboxylic acid-4 and 7-D-phenylglycylamido-3- (5-methyl-1H) -tetrazol-2-ylthiomethyl) -cephem-3-carboxylic-4 and their hydroxy-substituted derivatives and higher alkyl homologues are described by CW Ryan in U.S. Patent No. 3,641,021, published Feb. 8, 1972. 7-D-phenylglycylamido-3- (5-methyl-1,3,4-oxazol-2-ythiomethyl) -cephem-3-carboxylic acid-4 is described by L.B. Crast, Jr., in United States Patent No. 3,734,907 published May 22, 1973. These compounds are prepared by acylating 7-aminocephalospcinic derivatives containing a heterocyclic thiomethyl substituent at the 3-cephem ring position. The acylation is carried out with the aid of an active amino-protected glycine derivative or a substituted phenylglycine. For example, acidic N-t-butyoxycarbonylphenylglycine chloride by a known method. A suitable acylation process is described in US Pat. No. 3,641,021. Preparation of cephalosporins according to the invention from 7-D-phenylglycylamido-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -cephem-3-carboxylic acid-4. or its ester is shown in Scheme 1. The reaction mechanism and nature of the intermediates produced from guanylosemicarbazide are also shown in this scheme. However, this reaction produces a reactive compound of formula 6, wherein X is an intermediate group formed from nitric acid and a -NH-NH 2 semicarbazide group. Optionally, the acyloxymethyl esters described above are prepared by reacting the acyloxychloromethyl compound of formula 7, wherein X is chlorine, bromine or iodine, and R3 is as defined above from an alkali metal or alkaline earth metal salt of a cephalosporin of formula 1. The esterifications are shown in scheme 2. In the formulas in this scheme, M 'is an alkali metal or alkaline earth metal cation , and X and R3 are as defined above. The esterification is carried out by reacting the cephalosporin salt with a halomethyl ester in an inert solvent, preferably an aqueous solvent at a temperature of 20-65 ° C. It is also possible to use methylene chloride, acetone, water, dimethylformamide and tetrahydrofuran as inert solvents in this reaction, as well as mixtures of the compounds mentioned. An example of a halomethylacyloxy compound of the formula 7 is bromomethyl acetate, bromomethyl propionate, chloromethyl pivalate, bromomethyl pivalate, chloromethyl benzoate, chloromethyl phenylacetate and bromomethyl phenylacetate. gram-negative. In particular, these compounds are very active in inhibiting the growth of gram-negative microorganisms of the genus Pseudomonas. The compounds obtained according to the invention also show activity against the stable Staphylococcus and against the penicillinase strain producing organisms of the genus Staphylococcus. The bacterial activity of these cephalosporins is shown in Table I. shows the minimum concentration (MIC) to inhibit the growth of gram-positive and gram-negative microorganisms. The MIC value was determined by the plate method as described by Boryson and Szybalski in Science, 116, 45-46 (1952). Table I shows the in vitro activity of antibiotics against representative G- against microorganisms, while Table II shows the action (MIC value) against the clinically isolated penicillin-resistant Staphylococcus organism both in the presence of serum and in the absence of serum. In Tables I and II, the compound marked with the symbol E is the known acid 7- [Da- (3- guanylo-1-ureido) This compound is structurally different from the compounds according to the invention in that it does not contain an acetoxymethyl group in the 3-position of the dihydrotiazine ring. As it has been shown, on the basis of the results presented in Table I, the cephalosporins obtained by the method according to the invention (compounds marked with symbols; A, B, C and D) show much higher activity against gram-negative microorganisms than the known compound marked with the symbol E. Cephalosporins according to the invention and their non-toxic pharmacologically acceptable salts such as sodium or potassium when administered enterally are suitable for controlling infections in warm-blooded animals with gram-negative and gram-positive microorganisms. For enteral administration, the compounds according to the invention are formulated into suitable pharmaceutical forms such as isotonic saline, oil suspensions and the like. The acyloxy esters of the cephalosporin antibiotics of the formula I, in which M represents the acyloxymethyl group of the formula IV, are the preferred forms affecting the formulation. prolonged action of the acids from which they are derived. In addition, these esters show antibiotic activity as "active esters." This is in contrast to the esters of other cephalosporins, which are biologically inactive or show little activity. The active esters are represented by the acetoxymethyl ester of 7- [D-cH3-guanyl]. -1-ureido) - -phenylacetamkJo] -3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -cephem-3-carboxylic-4, 7- [Da- (3-guanyl-1) pivaloyloxymethyl ester -ureido) phenylacetamido] -3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) -cephem-3-carboxylic-4 A preferred group of antibiotics are the compounds of formula 8 and their pharmaceutically acceptable salts and acyloxymethyl esters In Formula 8, R is hydrogen or hydroxy and Ri is 1-4 carbon lower alkyl or phenyl, especially methyl. In addition, compounds of Formula 9 wherein R is hydrogen are preferred antibiotics. or a hydroxyl group and R2 is 1-4 atomic lower alkyl group h carbon or a phenyl group, especially a methyl group, and their pharmaceutically acceptable salts and acyloxymethyl esters. An example of antibiotics prepared according to the invention is: acid - [Da- (3-guanyl-1-ureido) -phenylacetamido] -3- (1- methyl-1H-tetrazol-5-ythiomethyl) -cephem-3-carboxylic acid-4 7- [Da- (3-guanyl-1 -ureido) -4-hydroxyphenylacetamido] -3- (1-methyl-1H- tetrazol-5-ythiomethyl) -c-ephemo-3-carboxylic acid 7- [Da- (3-guanyl-1 -ureido) -3-hydroxyphenylacetamido] -3- (1-methyl-1H-tetrazol-5 -ylthiomethyl) cef-emo-3-carboxylic acid-4, 7- [Da- (3-guanyl-1 -ureido) phenylacetamido] -3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ythiomethyl) -cefem-3-carboxylic-4, - [Da- (3-guanyl-1 -ureido) -3-hydroxyphenylacetamido] -3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ythiomethyl) -cephemo -3-carboxylic-4.4 94 410 acid - [D4- (3-uanyl-1'ureido) phenylacetamido] -3- (B'methyl-1,3r4-oxadlazol-2-ylthiomethyl) -ceph-mo- 3-carboxy-4, 7- ID-ot-O-guanyl-1-uraidolfenylacatamido] -3 "(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) -cephem-3-carboxylic-4, 7- [Da (3-guanyl-1-ureido) phenylacetamido] -3- (2 -isopropyl-1H-tetrazol-5-ythiomethyl) -cefemo-3- 1 acid 7- [Da- (3-guanylO'1-ureido) -4 * chlorophenylacetamido] -3- (1-methyl-1H-tetrazol-5 -ylthiomethyl) -cephemo-3-carboxylic-4,9 acid 7- [Da- (3-guanyl-1-ureido) -3-methylphenyl-acetamido] -3- (5-methyl-1,3) , 4-thiadiazol-2-ylmethyl) -cephem-3-carboxylic acid-4, 7- [Da- (3-guanyl-1-ureido) -4-chlorophenylacetamido] -3- (5-methyl-1,3, 4-oxadiazol-2-ylthiomethyl) -cephem-3-carboxylic-4, 7- [Da- (3-guanyl-1-ureido) -2-chlorophenylacetamido] -3- (1-methyl-1H-tetrazole- 5-ylmethyl) -cephemo-3-carboxylic-4, 7- [Da- (3-guanyl-1-ureido) -3-chloro-4-hydroxyphenylacetamido] -3- (1-methyl-1H-tetrazole -5-ythi-methyl) -cephem-3-carboxylic-4, 7- [Da- (3-guanyl-1-ureido) -3-methyl-4-hydroxyphenylacetamido] -3- (5-methyl-1, 3,4-thiadiazol-2-yl-thiomethyl) -cephem-3-carboxylic-4, 7- [Da- (3-guanyl -1-ureido) -3,4-dichlorophenylacetamido] -3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -cephem-3-carboxylic-4, 7- [Da- (3-guanyl- 1-ureido) -4-hydroxyphenylacetamido] -3- (5-phenyl) -1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl-) - cephem-3-carboxylic acid-4 and 7- [Da- (3-guanyl -1-ureido (phenylacetamido] - 3- (2-ethyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -cephem-3-carboxylic-4. The following examples illustrate the subject matter of the invention. Example I. 7- [Da- acid (3-guanyl-1-ureido) phenylacetamido] -3- (5-methyl-1,3,5-thiadiazol-2-ylthio-methyl) -cephem-3-carboxylic-4 477 mg is dispersed in 2 ml of water 7- (D-phenylglycylamido) -3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) -cephem-3-carboxylic acid-4 is obtained from the suspension by adjusting the pH to 9, 5 with triethylamine. A solution of 207 mg of 4-guanylsemicarbazide and 69 mg of sodium nitrite in 2 ml of water is added to the solution. The reaction mixture is stirred for 1 hour, cooled in a dry ice bath and left for 15 hours in the refrigerator. In order to collect the precipitate, the cold mixture is filtered, the precipitate is washed with water and ether, after drying, 328 mg of an amorphous product is obtained. From 100 mg of the product is suspended in 1 ml of water and a solution is obtained by adjusting the pH to 10 with triethylamine . The pH of the solution is then adjusted to 6.5 with phosphoric acid and the solution is mixed in the ice bath for 1 hour. The product crystallizes, it is filtered off, washed with water and dried under reduced pressure. There is obtained 62 mg of a crystalline product with NMR (DMSOd6): 2.65 (3H singlet), 3.47 (2H broad singlet), 4.3 (1H doublet J = 12 Hz), 4.57 (1H doublet J = 12 Hz ), 4.98 (1H doublet J = 5Hz, 5.44 (1H doublet J = 5Hz), 5.85 (1H doublet J = 5H), 7.1-7.5 (5H broad), 7.6- 8.8 (6H broad, D20 exchange) and 9.35 (1H doublet, J = 10Hz D20 exchange). Example II 7 - [Da- (3-guanyl-1-ureido) phenylacetamido] -3- acid (1-Methyl-1H-tetrazol-5-ylthiimethyl) -cephem-3-carboxylic-4. For a cold suspension, 2.33 mg of 7- (D-phenylglycylamido) -3- (1-methyl-1H-tetrazole) acid Triethylamine is added dropwise in 2 ml of -5-ylthiomethyl) -cephem-3-carboxylic-4, until the pH value of the solution is about 9.5. 104 mg of guanylosemicarbazide in 1 ml of water is added to the cold solution while stirring, and then the solution is added dropwise. mg sodium nitrite in 0.5 ml water. The reaction mixture is stirred for an hour with cooling and then filtered. The drained product is washed with water and then with ether. 1G2 mg acid is obtained. u 7- [Da- (3-guanyl-1-ureido) phenylacetamido] -3 (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -cephem-3-carboxylic-4.NMR (DMSOd6): 3 , 59 (2H broad singlet), 3.93 (3H singlet), 4.36 (2H broad singlet), 5.01 (1H doublet J - 4Hz), 5.43 (IHdublet J = 4Hz), 5.87 ( 1H J-quartet = 4Hz, 10Hz, 7.1-7.5 (5H wide), 7.6-8.8 (6H wide, exchange with D20), and 9.37 (1H doubletJ =, 10Hz exchange with D20 Example III. By following a procedure analogous to that described in example 2, 7- (D-4-hydroxy-phenylglycylamido) -3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -cephem-3-carboxylic acid-4 is reacted with a mixture of guanylsemicarbazide and sodium nitrite in an aqueous solution and the insoluble reaction product is filtered off, washed with water and dried to give the acid 7- [Da- (3-guanyl-1-ureido) -4-hydroxyphenylacetamido] -3-M-methyl-1H-tetrazole -5-yl-thiomethyl) -cephem-3-carboxy-4.94 410 5 NMR (DMSOd6): 3.55 (2H broad singlet), 3.94 (3H, singlet), 4.73 (2H, broad singlet), 5.01 OH, doublet J - 4.5 Hz), 5.35 (1H, doublet J = 6 Hz, descends to singlet at D20), 5.87 (1H, quartet, J = 4 Hz, 9 Hz), 6.79 (2H, J doublet = 8Hz), 7.19 (2H, J doublet = 8Hz), 8.30 (5H, broad singlet, D20 exchange), 9.26 (1H, J doublet = 9Hz, exchange with D20), and 9.4 (2H, broad singlet, exchange with D20). Example IV. By following the procedure described in the previous examples, 7- [Da- (3-guanyl-1-urei to) -4-hydroxyphenylacetamido] -3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ythiomethyl-cephem acid) 3-carboxylic-4 is prepared from the corresponding D-phenylglycylamido-3-substituted cephalosporin, guanylsemicarbazide and sodium nitrite. NMR (DMS0d4): 2.68 (3H, singlet), 6.46 (2H, J quartet = 13 Hz), 5.1 (1H, doublet J = 5Hz), 5.33 (1H. Multiplet), 5.90 (1H, quartet J = 5Hz, 10Hz), 6.68 (2H, doublet J = 8Hz), 7.19 (2H, doublet J = 8Hz), 7.9-3.9 (7H, broad), 9.25 (1H, doublet J = 10Hz). PL