Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 8-aza-8-sulfinylo (i sulfonylo)-ll,12-se- koprostaglandyn. Te zwiazki wykazuja podobna jak prostaglandyny czynnosc biologiczna i sa szczególnie uzyteczne jako czynniki rozszerzajace naczynia nerek, w celu zapobiegania powstawaniu skrzeplin, jako czynniki pobudzajace wydzielenie hormonów wzrostu oraz jako leki w pewnych chorobach autoimmunologicznych.Ich strukture chemiczna przedstawia wzór 1, w którym A oznacza rodnik etylenowy (—CH2CH2—), trójmetylenowy (—CH2CH2CH2—), a-metyloetyleno- wy (—CH2CH(CH3)—), p-metyloetylenowy (—CH)CH3(CH2—), a,a-dwumetyloetylenowy (—CH2C(CH3)2—) |3,P-dwumetyloetylenowy (—C(CH3)2CH2—) lub tlenometylenowy (—OCH2—).Gdy A jest mostkiem dwuweglowym, „a" odnosi sie da atomu wegla sasiadujacego z R, natomiast „P" do drugiego atomu wegla.R1 oznacza rodnik metylowy, etylowy, propylo¬ wy lub izopropylowy.R2 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy, ety¬ lowy lub propylowy.Z oznacza rodnik etylenowy (—CH2CH2—), wi- nylenowy (—CH=CH—) lub etynylowy (—CH=C—), R2 niezaleznie od znaczenia Z oznacza atom wo¬ doru, rodnik metylowy, etylowy lub propylowy.R4 oznacza niezaleznie atom wodoru lub rodnik metylowy.R5 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—4 ao atomach wegla, o lancuchu prostym lub rozgalezio¬ nym (np. metylowy, etylowy, propylowy, izopropy¬ lowy, butylowy, lub Ill-rzed.-butylowy), winylowy lub 2,2,2-trójfluorometylowy.Gdy R5 jest nizszym rodnikiem alkilowym, a R2 jest rodnikiem metylowym, to moga one byc zla¬ czone (z odlaczeniem atomu wodoru), tworzac 6—9 czlonowy pierscien karbocykliczny.Ponadto, gdy R5 jest nizszym rodnikiem alkilo¬ wym, a R2 jest atomem wodoru, to R5 moze byc przylaczony do atomu wegla, do którego sa przy¬ laczone podstawniki R2 i CHS, tworzac 5—8 czlo¬ nowy pierscien karbocykliczny. y = 1 lub 2.Korzystnymi zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku sa 8-aza-9-sulfinylo (i sulfony¬ lo)-!1,12-sekoprostaiglandyny o ogólnym wzorze 2, w którym Rx jest rodnikiem metylowym lub ety¬ lowym, A jest rodnikiem etylenowym lub tleno- metylenowym, a R9 jest rodnikiem etylowym, izo- propylowym lub butylowym. Korzystne sa równiez zwiazki o wzorze 2, w którym R9 jest przylaczony do wegla z podstawnikami H, OH, tworzac 6—9 czlonowy pierscien karbocykliczny.Atom wegla z podstawnikiem OH we wzorze 1 i atom wegla z podstawnikiem CH we wzorze 2 sa atomami asymetrycznymi. W zakres wynalazku wchodzi równiez sposób wytwarzania stereoizome- rów, w których centrum asymetrii jest wylacznie z jednej z dwóch mozliwych konfiguracji R lub S. 93 99993 999 3 4 Zwiazki o wzorze 1 okresla sie jako 8-aza-9-sul- finylo (i sulfonylo)-ll,12-sekoprostaglandyny, z uwa¬ gi na ich strukturalne pokrewienstwo z prostaglan- dynami pochodzenia naturalnego.Prostaglandyny stanowia biologicznie wazna kla¬ se wystepujacych w naturze, wysoce sfunkcjonali- zowanych kwasów tluszczowych C20, analogicznych w tlenkach ssaków z trzech zasadniczych kwasów tluszczowych, mianowicie kwasu 8-11,14-eikozatrie- nowego, 5,8,11,14-eikozatetraenowego i 5,8,11,14,17- eikozapentaenowego. Kazda ze znanych prostaglan- dyn jest formalna pochodna zwiazku macierzyste¬ go, zwanego „kwasem prostanowym", który jest kwasem tluszczowym C20, kowalencyjnie zmostko- wanym miedzy weglami 8 a 12, tworzac trans, wicynalnie podstawiony cyklopentan, w którym lancuch boczny z grupa karboksylowa jest w po¬ zycji „a" lub ponizej plaszczyzny pierscienia, a dru¬ gi lancuch boczny w pozycji „|3" lub powyzej plaszczyzny pierscienia, jak to przedstawia wzór 3.Szesc znanych pierwotnych prostaglandyn, PGE1} PGE2, PGE3, PGFja, PGF2a i PGF3a, powstajacych bezposrednio w wyniku anabolizmu wyzej poda¬ nych zasadniczych kwasów tluszczowych, w wy¬ niku dzialania syntetazy prostaglandynowej, jak równiez trzy prostaglandyny powstajace w wyniku odwodorniania in vivo prostaglandyn PGE, mia¬ nowicie PGAj, PGA2 i PGA3, dziela sie na 3 gru¬ py: PGE, PGF i PGA, rózniace sie budowa i pod¬ stawieniem pierscienia cyklopentenowego, jak to przedstawiono wzorami 6 oraz 15—24.Indeksy arabskie oznaczaja liczbe podwójnych wiazan wegiel-wegiel, a indeksy greckie stosowane w serii PGF oznaczaja stereochemie grupy wodo¬ rotlenowej przy weglu C-9.Prostaglandyny zostaly odkryte w polowie lat 1930-tych, niezaleznie przez Goldblatta w Anglii [J. Chem. Soc. Chem. Ind. Lond., 52, 1056 (1933)] i Von Eulena w Szwecji [Arch. Exp. Path. Phar- mak. 175, 78 (1934)], lecz nauka nie poswiecala tym zlozonym produktom naturalnym wiekszej uwagi az do poczatku lat 1960-tych. Wówczas to pojawily sie nowoczesne instrumenty badawcze, np. spektro¬ fotometry masowe, co pozwolilo na wyodrebnienie prostaglandyn i wyjasnienie ich struktury chemicz¬ nej przez Bergstróma i wspólpracowników [Angew.Chem. Int. Ed., 4, 410 (1965)].W ciagu ostatniego dziesieciolecia wlozono wiele miedzynarodowego wysilku badawczego dla opra¬ cowania biosyntetycznych i chemicznych sposobów otrzymywania prostaglandyn i nastepnie wyjasnie¬ nie ich czynnosci biologicznej. W okresie tym wy¬ kazano, ze prostaglandyny sa w niskich stezeniach bardzo rozpowszechnione w tkankach ssaków i ze sa one szybko anabolizowane i katabolizowane, wykazujac szerokie widmo czynnosci farmakolo¬ gicznych, odgrywajac wazna role w przekrwieniu czynnosciowym, odczynie zapalnym, centralnym ukladzie nerwowym, transporcie elektrolitów oraz regulacji cyklicznego AMP.Dalsze szczególy dotyczace prostaglandyn mozna znalezc w ostatnich pracach przegladowych doty¬ czacych ich chemii [J. E. Pike, Fortschr. Chem.Org. Naturst. 28 (1971) i G.F. Fundy, Med. Chem. 7, 157 (1972)], biochemii [J. W. Binman, Pev. Bio- chem. 41, 161 1972)], wlasciwosci fizjologicznych [E.W.Horton, Physiol. Rev., 49, 122 (1969)] i ogól¬ nych zastosowan klinicznych (J. W. Hinman, Med.J., 46, 562 (1970)].Potencjalne zastosowanie naturalnych prostaglan¬ dyn jak czynników leczniczych w róznych chorobach ssaków jest oczywiste, lecz obarczone jest ono trze¬ ma powaznymi wadami, mianowicie: prostaglandy¬ ny sa szybko metabolizowane in vivo w róznych tkankach ssaków do metabolitów, które sa pozba¬ wione pozadanej czynnosci biologicznej, naturalne prostaglandyny sa pozbawione specyficznosci bio¬ logicznej, która jest cecha dobrego leku i. mimo ze prostaglandyny sa obecnie wytwarzane w niewiel¬ kich ilosciach^ zarówno chemicznie jak i bioche¬ micznie, ich produkcja jest bardzo kosztowna i w zwiazku z tym ich osiagalnosc jest ograniczona.Z wyzej podanych powodów zainteresowanie wzbudzila synteza nowych zwiazków strukturalnie zblizonych do naturalnych prostaglandyn, posia¬ dajacych nastepujace zalety: prostote syntezy i zwiazane z tym niskie koszty wytwarzania, spe¬ cyficznosc czynnosci biologicznej, która moze byc badz to typu podobnego do prostaglandynowej, badz tez antagonizujacego prostaglandyny i zwiekszona stabilnosc metaboliczna. Polaczenie tych zalet daje efektywne leki do stosowania doustnego i pozaje¬ litowego w szeregu chorób ludzi i zwierzat, wla¬ czajac w to choroby ukladu nerkowego, sercowo- naczyniowego, zoladkowojelitowego, oddechowego, immunologicznego i reproduktywnego, do regulacji metabolizmu tluszczów, do leczenia stanów zapal¬ nych, skrzepów, chorób skórnych i pewnych ro¬ dzajów nowotworów.W zastosowaniach klinicznych zwiazki entagoni- zujace prostaglandyny moga dzialac jako czynniki polepszajace dzialanie nerek (np. rozszerzajac ich naczynia), przeciwwrzodowe, regulujac plodnosc, przeciwskrzepowe, przeciwasmatyczne, przeciwlipo- lityczne, przeciwnowotworowe, jako czynniki do te¬ rapii pewnych chorób skórnych, karlowatosci (po¬ wodujac wydzielanie hormonów wzrostu) i pew¬ nych chorób autoimmunologicznych.Czynniki antagonizujace prostaglandyny moga dzialac jako czynniki przeciwzapalne, przeciwbie¬ gunkowe, przeciwgoraczkowe, zapobiegajace przed¬ wczesnemu porodowi i leczace ból glowy.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie zwia¬ zek o wzorze 1, w którym A oznacza rodnik etyle¬ nowy, trój metylenowy, a-metyloetylenowy, (3-mety- loetylenowy, a, a-dwumetyloetylenowy, (3, (3-dwu- metyloetylenowy lub tlenometylenowy, R1 oznacza rodnik metylowy, etylowy, propylowy lub izopro¬ pylowy, R2 oznacza atom wodoru, rodnik metylo¬ wy, etylowy lub propylowy, Z oznacza rodnik ety¬ lenowy, winylenowy lub etynylenowy, R4 niezalez¬ nie oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R5 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, winylowy lub 2,2,2-trójfluorometylowy, a Y ozna¬ cza liczbe 1 lub 2, a ponadto, gdy R5 oznacza niz¬ szy rodnik alkilowy, a R2 rodnik metylowy to mo¬ ga one byc zalaczone (z odszczepieniem wodoru) tworzac karbocykliczny, 6—9 czlonowy pierscien, zas gdy R5 oznacza nizszy rodnik alkilowy, a R3 atom wodoru, to R5 moze byc przylaczone do ato- 40 45 50 55 605 93999 6 mu wegla podstawionego rodrnkiem R2 i grupa —OH, tworzac 5—8 czlonowy pierscien karbpcy- kliezny, ewentualnie w postaci jego, farmakologicz¬ nie dopuszczalnej solL Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze na zwiazek o wzorze R1—SOy—NH—(CH2)4—A— —COOR8, w którym R1 i A maja wyzej podane znaczenie, a R8 oznacza nizszy rodnik alkilowy o 1^-5 atomaeh wegla, dziala sie równowaznikiem silnej zasady, a nastepnie mniej wiecej jednym równowaznikiem zwiazku o wzorze 7, w którym X oznacza atom chlorowca, a Z, R* R4 i R5 maja wy¬ zej podane znaczenia, a R* oznacza nizsza grupe alkanoilowa o 1—4 atomach wegla, po czym wy¬ odrebnia sie otrzymany produkt przejsciowy i pod¬ daje sie uo lagodnej hydrolizie w celu odszczepie- nia blokujacych grup R8 i RJ i wyodrebnia poza¬ dany produkt o wzorze 1, który ewentualnie prze¬ prowadza sie w sól.Korzystnie sposób wedlug wynalazku polega na reakcji zwiazku o wzorze RJ—SOy—NH—CH2)4— —COOR8 ze zwiazkiem o wzorze 7, w których to wzorach symbole, y, Z, R1, R2, R4 i RB maja takie znaczenia, jak we wzorze 1, R8 oznacza rodnik al¬ kilowy o 1—5 atomach wegla, korzystnie rodnik etylowy, A oznacza rodnik etylenowy, R8 oznacza grupe acetylowa, a X jest atomem chlorowca, np. chloru, bromu lub jodu. Zwiazek o wzorze R1—SOy—NH—(CH2)4—A—COOR8 wprowadza sie do reakcji w postaci soli metalu alkalicznego, któ¬ ra to sól otrzymuje sie dzialajac na podany zwia¬ zek wodorotlenkiem sodu, w rozpuszczalniku, np. w mieszaninie 1: 1 benzenu i dwumetyloformami- du. Do roztworu soli wprowadza sie, w tempera¬ turze pokojowej, zwiazek o wzorze 4, a nastap-* nie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 1—20 godzin w temperaturze 50—100°C. W wyniku reakcji otrzymuje sie zwiazek przejsciowy o wzo¬ rze 5. Lagodna hydroliza zasadowa (NaOH w uwod¬ nionym metanolu lub etanolu) funkcji estrowych zwiazku o wzorze 5 daje zwiazek o wzorze 1.Z terapeutycznego punktu widzenia czesto ko¬ rzystne jest wytwarzanie zwiazków wedlug wy¬ nalazku (wzór 1), w których asymetryczny atom wegla z podstawnikiem OH jest wlacznie w konfi¬ guracji R lub S. Przypomina sie, ze odpowiednie centrum w naturalnych prostaglandynach jest w konfiguracji S: Inwersja tego centrum moze, lecz nie musi powodowac oslabienia czynnosci biolo¬ gicznej, któremu czesto towarzyszy znaczny wzrost biologicznej specyficznosci. 8^aza-9-sulfinylo (lub sulfonylo)-ll,12-sekoprosta- glandyny o konfiguracji na asymetrycznym atomie wegla wylacznie R lub wylacznie S moze wytwa¬ rzac stosujac czyste izomery optyczne zwiazków o wzorze 4 w sposobie wedlug wynalazku. Przy¬ klady stosowania optycznie czystego izomeru zwia¬ zku o wzorze 4 sa przedstawione w rozdziale „Wy¬ twarzanie zwiazków przejsciowych" (przyklady J iK), Otrzymane wyzej opisanymi sposobami produkty mozna przeprowadzac w pochodne, równiez obje¬ te ogólnym wzorem 1.W celu otrzymania soli zwiazki o wzorze 1 roz¬ puszcza sie w rozpuszczalniku, takim jak etanol, metanol,,; 2-metoksyetanol;:itp., a roztwór zadaje wodorotlenkiem lub, alkoholanem metalu: alkalicz¬ nego lub metalu ziem alkalicznych, lub równowaz¬ nikowa iloscia amoniaku, aminy lub czwartorze- s dpwego wodorotlenku amoniowego, otrzymujac od¬ powiednia sól* która badz to wytraca sie z roztwo¬ ru i moze byc wyodrebniona z roztworu przez od¬ saczenie -. (badz tez;; w przypadku^gdy jest /rozpu¬ szczalna w roztworze, moze byc wyodrebniona przez io odparowanie rozpuszczalnika: Wodne roztwory soli kwasów karboksylowych mozna, otrzymywac zada¬ jac wodne zawiesiny kwasów karboksylowych równowaznikowa iloscia wodorotlenku lub tlenku metalu ziem alkalicznych, wodorotlenku, weglanu lub kwasnego weglanu metalu alkalicznego, amo¬ niaku, aminy lub czwartorzedowego wodorotlenku amoniowego.W celu otrzymania estrów kwasów karboksylo¬ wych, tj. zwiazków, w których R jest grupa alko- ksykarbonyIowa, zwiazki o charakterze kwasów za¬ daje sie w eterze eterowym roztworem odpowied¬ niego dwuazoalkanu. Przykladowo, estry metylo¬ we otrzymuje sie dzialajac na kwas dwuazometa- nem, w celu otrzymania produktów, w których R jest wolna lub podstawowa grupa karbamylowa, zwiazek o charakterze kwasu przeprowadza sie w aktywny ester Woodwarda. Przykladowo, na zwia¬ zek o charakterze kwasu dziala sie nadchloranem N-IIIrz.-butylo-5-metyloizoksazolu w acetonitrylu, 3o w obecnosci zasady, takiej jak trójetyloamina, o- trzymujac aktywny ester, w którym R jest grupa o wzorze 8. Dzialajac na aktywne estry tego typu amoniakiem, otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w których R jest grupa karbamylowa, dzialajac pierw- szo- lub drugorzedowa amina — zwiazki, w któ¬ rych R jest podstawiona grupa karbamylowa, tj. grupa —CONR6R7, a dzialajac hydrazyna — zwiaz¬ ki, w których R jest grupa karbamoilowa.Dzialajac na zwiazki o wzorze 1 kwasem mrów- 40 kowym, bezwodnikiem octowym, propionowym, ma¬ slowym, izomaslowym, walerowym, piwaloilowym itp., bez rozpuszczalnika, w temperaturze 25—60°C, otrzymuje sie zwiazki, w których atom wodoru grupy hydroksylowej jest odpowiednio grupa for- 45 mylowa, acetylowa, propionylowa, butyrylowa, izo- butyrylowa, walerylowa i piwaloilowa.Otrzymywanie produktów wyjsciowych prowadzi sie nastepujaco: Zwiazek o wzorze R1—SOy—NH—(CH2)4—A— 50 —COOR8, w którym symbole A, y, R1 i R8 maja znaczenia wyzej podane, otrzymuje sie dzialajac na sól sodowa odpowiedniego alkanosulfonamidu lub alkanosulfonamidu zwiazkiem chlorowcowym o wzorze X—(CH2)4—A—COOR8. 55 Zwiazek o wzorze 9, w którym X oznacza atom chlorowca, a R5 i R4 maja znaczenie wyzej podane, otrzymuje sie dzialajac na odczynnik Grignarda o wzorze R5CH2CH2(R4)2C—MgJ lub R5CH2CH2(R4)2C— —MgBr, w eterze, nitrylem o wzorze X(CH23CH. eo Otrzymana imine poddaje sie hydrolizie w wodnym roztworze kwasu, otrzymujac keton o wzorze X kuje sie borowodorkiem sodu lub potasu, w rozr puszczalniku, takim jak metanol, etanol lub dwu- es metoksyetanol do odpowiedniego alkoholu. Acety-93 999 8 lowanie alkoholu, korzystnie bezwodnikiem octo¬ wym, daje zwiazek o wzorze 9.Dzialajac na keton o wzorze X(CH2)3C(— =C)C(R4)2CH2CH2R5 odczynnikiem Grignarda o wzorze R*MgBr lub R*MgJ, w których to wzorach Rf jest rodnikiem metylowym, etylowym lub pro¬ pylowym, otrzymuje sie zwiazek o wzorze X(CH2)iC(R*)(OH)C(R*)»-CH2CH2R*, który acetyluje sie bezwodnikiem octowym w pirydynie, otrzymu¬ jac zwiazek o wzorze 10.Zwiazki o wzorze 11, w których X, R2 i R4 maja znaczenia wyzej podane, a R# jest atomem wodoru, rodnikiem alkilowym o 1—4 atomach wegla lub rodnikiem 2,2,2-trójfluoroetylowym, otrzymuje sie dzialajac na alkohol acetylenowy o wzorze HC= =C—C(R2)(OH)C(R4)2CH2CH2R9 bezwodnikiem octo¬ wym, na otrzymana pochodna acetylowa o wzorze HC=(RiKOCÓCHsJCCR^CHaCHjR9 paraformaldehy- dem i dwuetyloamina, w wyniku czego powsta¬ je trzeciorzedowa amina o wzorze (C2H5)2N— —CH2C=C—C(R2)OCOCH3C(R4)CH2CH2R9, o wzorze 13 a na te z kolei halogenkiem, np. bromkiem cy¬ janu. Alkohole acetylenowe o wzorze HC=C— —C(R2)(OH)C(R4)2CH2CH2R9, stanowiace zwiazki przejsciowe do otrzymywania zwiazków o wzorze 11, otrzymuje sie dzialajac bromkiem etynylomag- nezu lub acetylenkiem litu na aldehyd lub keton o wzorze R«CH2CH2C(R4)C(R2)—O.Stosujac w powyzszych reakcjach czyste izomery optyczne R lub S zwiazków o wzorze HC=C— —CH(OH)0(R4)2CH2CH2R9, otrzymuje sie odpowied¬ nio izomery R lub S zwiazków o wzorze 11.Z izomeru optycznego R lub S zwiazku o wzo¬ rze 11 otrzymuje sie odpowiednio izomery R lub S zwiazku o wzorze 12, w którym R1, R2, R4, R9 i y maja znaczenia wyzej podane, a Z1 jest rodnikiem o wzorze —G=C—. Optycznie czynne zwiazki o wzorze 12 mozna uwodorniac nad katalizatorem pla¬ tynowym, otrzymujac izomery R lub S zwiazku o wzorze 12, w którym Z jest rodnikiem etyleno¬ wym —CH2CH2—.Zwiazek o wzorze 14, w którym X, R4 i R9 maja znaczenia wyzej podane, otrzymuje sie w nastepu¬ jacy sposób: na odczynnik Grignarda o wzorze R9CH2CH2C(R4)2—MgSr lub R9CH2CH2C(R4)2—MgJ dziala sie aldehydem krotonowym, otrzymujac, po hydrolizie, alkohol o wzorze CH3CH=CH— —CH(OH)—C(R4)2—CH2CH2R9. Powyzszy alkohol a- cetyluje sie, korzystnie bezwodnikiem octowym bez rozpuszczalnika, w temperaturze 30—100°C, w cia¬ gu 2—12 godzin, otrzymujac przejsciowy zwiazek o wzorze CH3CH=CH(OCOCH3)—C(R4)2CH2CH2R9, który z kolei bromuje sie N-bromosukcynimidem w czterochlorku wegla, w temperaturze 50—100°C, w ciagu 2,5—5 godzin.Sposoby otrzymywania optycznych antypodów pewnych zwiazków wedlug wynalazku opisano po¬ wyzej np. jeden ze skladników rozdziela sie przed wbudowaniem go do czasteczki. Mozna stosowac równiez inne sposoby, np. mozna rozdzielac mie¬ szaniny racemiczne wykorzystujac róznice fizyko¬ chemicznych wlasciwosci skladników, uwidaczniaja¬ ce sie w chromatografii i/lub przy frakcjonowanej krystalizacji. Racemiczne produkty i zwiazki przej¬ sciowe wedlug wynalazku mozna rozdzielac na op¬ tycznie czynne skladniki jednym z wielu opisanych w literaturze sposobów.Zwiazki majace charakter kwasów karboksylo- wych mozna przeprowadzac w diastereizomeryczne s sole, dzialajac na nie optycznie czynnymi zasadami, takimi jak + lub — a-metylobenzyloamina, + lub — a-(l-naftylo)etyloamina, brucyna, cynchina, cyn- chonidyna lub chinina. Diastereoizomeryczne sole mozna rozdzielac w drodze frakcjonowanej krystali- w zacji.Kwasy karboksylowe otrzymane sposobem we¬ dlug wynalazku mozna równiez przeprowadzac w estry z optycznie czynnymi alkoholami, takimi jak estradiolo-3-aceton lub d- lub 1-metanol, a diaste- reoizomeryczne estry rozdzielac w drodze chroma¬ tografii adsorpcyjnej lub absorpcyjnej, stosujac op¬ tycznie czynny nosnik lub absorbent.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku, posiadajace wolna grupe wodorotlenowa mozna estryfikowac chlorkami lub bezwodnikami optycz¬ nie czynnych kwasów, takich jak kwas (=)-10-kam- forosulfonowy, kwas (=)-a-bromokamforo-IT-sulfo- nowy lub kwas d- lub l-6,6'-dwunitrodwufenowy, otrzymujac estry, które moga byc rozdzielone w drodze krystalizacji.Inny sposób otrzymywania czystych izomerów optycznych obejmuje inkubacje mieszaniny race- micznej pewnymi mikroorganizmami, takimi jak grzyby i odzyskiwanie produktu utworzonego w drodze przemiany enzymatycznej.Szczególnie dobre wyniki uzyskuje sie stosujac kombinowany rozdzial izomerów optycznych sub- stratów i produktów reakcji.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalaz- ku sa szczególnie uzyteczne jako czynniki polep¬ szajace prace nerek, leczace wrzody i zapobiegaja¬ ce powstawaniu obrzeków. Nie wszystkie z tych zwiazków maja jednakowa przydatnosc, jednakze kazdy z nich byl wszechstronnie badany i wykazal 40 czynnosc co najmniej w jednym z wymienionych zakresów.Zwiazki wedlug wynalazku mozna stosowac miej¬ scowo lub ukladowo, np. dozylnie, podskórnie, do¬ miesniowo, doustnie, doodbytniczo lub przez aero- 45 zolizacje, w postaci sterylnych wszczepów dlugo¬ trwalego dzialania. Mozna je laczyc z mieszankami farmaceutycznymi i nie toksycznymi nosnikami.Preparaty farmaceutyczne moga miec postac ste¬ rylnych zawiesin oraz roztworów injekcyjnych lub 50 wprowadzanych doustnie, dopuszczalnych w far¬ macji tabletek lub kapsulek, preparatów do wpro¬ wadzania pod jezyk i do zastosowan miejscowych, lub postac czopków. Szczególnie korzystne jest przygotowanie preparatów w postaci jednorazowych 55 dawek, co ulatwia i czyni ekonomicznym ich sto¬ sowanie. Uzywany w niniejszym opisie termin „dawka jednostkowa" oznacza fizycznie odrebna jednostke, odpowiednia do podawania zwierzetom i ludziom, zawierajaca okreslona ilosc czynnego eo materialu, obliczonego na wywolanie pozadanego efektu biologicznego, w polaczeniu z wymagany¬ mi srodkami farmaceutycznymi.Przykladowo, sterylny preparat do injekcji moze miec postac wodnego lub oleistego roztworu lub 65 zawiesiny, która moze zawierac czynniki rozpra-93 999 9 10 szajace i zwilzajace. Roztwory sporzadza sie ze zwiazków w postaci soli. Dla zwierzat laboratoryj¬ nych korzystne jest stosowanie niepelnego adju- wantu Freundsa lub sterylnej solanki (9%). W przy¬ padku pozajelitowych stosowan u ludzi, np. domie¬ sniowo, dozylnie lub zewnetrznie, rozcienczalnikiem rooze byc sterylny nosnik wodny, zawierajacy czyn¬ nik konserwujacy, np. metyloparaben, propylopa- raben, fenol lub chlorobutanol.Wodny nosnik moze równiez zawierac chlorek sodowy, korzystnie w stezeniu izotonicznym, jak równiez czynnik utrwalajacy zawiesine, np. gume arabska, poliwinylopirolidon, metyloceluloze, acety- lowany monogliceryd (produkt handlowy Myvacet, produkcji Distillation Products Industry, oddzial Eastman Kodak Company), gliceryd monometylo- wy, gliceryd dwumetylowy, Emulphor (produkcji Badische Anilin Sodafabrik) lub polisorbitan o u- miarkowanie wysokim ciezarze czasteczkowym (do¬ stepny w handlu pod nazwa Tween lub Span, pro¬ dukcji Atlas Powder Company, Wilmington, Dela¬ ware). Preparaty chemoterapeutyczne moga oprócz skladnika czynnego zawierac równiez takie zwiaz¬ ki jak glutadion, propanodiol-1,2, gliceryna i glu¬ koza. pH preparatów doprowadza sie do zadanej wartosci za pomoca wodnych roztworów takich zwiazków jak trój(hydroksymetylo)aminometan(bu- for tris).Stosowac mozna równiez oleiste nosniki farma¬ ceutyczne, poniewaz rozpuszczaja one zwiazek i u- mozliwiaja stosowanie wysokich dawek. Zastoso¬ wanie farmaceutycznie znajduje wiele nosników oleistych, np. oleje mineralne, smalec, olej z na¬ sion bawelny, olej z orzeszków ziemnych, olej se¬ zamowy itp.Korzystne jest sporzadzanie praparatów, wod¬ nych lub olejowych, o stezeniu skladnika czynnego 2—50 mg/mol. Przy nizszych stezeniach wprowadza sie nieuzyteczna ciecz, natomiast utrzymanie steze¬ nia powyzej 50 mg/ml jest trudne i nalezy go uni¬ kac.Dla zwierzat laboratoryjnych i ludzi mozna rów¬ niez sporzadzac leki w postaci preparatów doust¬ nych, pod warunkiem umieszczenia ich w kapsul¬ kach rozpuszczalnych w jelicie. Skladnik czynny ulega enzymatycznemu rozkladowi w kwasnym sro¬ dowisku zoladka. Dawki takich samych wielkosci moga byc stosowane w postaci injekcji, jednak dla skompensowania biodegradacji w transporcie moz¬ na stosowac dawki jeszcze wyzsze.Niezaleznie od sposobu wprowadzania, stosuje sie dawki wielkosci 0,10—20 mg/kg wagi ciala, 1,4 ra¬ zy dziennie. Wielkosc dawki jest zalezna od wieku, wagi i stanu pacjenta oraz od czestotliwosci i spo¬ sobu wprowadzania.Niskie koszta i latwa dostepnosc zwiazków we¬ dlug wynalazku czyni je szczególnie korzystnymi do zastosowan w medycynie weterynaryjnej, w któ¬ rej to dziedzinie ich uzytecznosc jest porównywal¬ na z uzytecznoscia w medycynie ludzi.Sposób wedlug wynalazku ilustruja nastepujace przyklady. Otrzymywanie zwiazków przejsciowych.A. Otrzymywanie l-chloro-4-acetoksynonanu.Etap 1. Otrzymywanie l-chlorononanonu-4.Do odczynnika Grignarda otrzymanego z miesza¬ niny bromku amylu (226,59 g, 1,5 mola) i magnezu (36,48 g, 1,5 mola) w eterze (1000 ml) wkrapla sie, w ciagu 1 godziny, 4-chlorobutyironitryl (155,34 g, 1,5 mola). W ciagu dalszej godziny kontynuuje sie s mieszanie, a nastepnie wylewa mieszanine reakcyj¬ na do mieszaniny drobno potluczonego lodu (1000 g) i stezonego kwasu solnego (750 ml). Warstwe ete¬ rowa szybko oddziela sie i odrzuca. Warstwe wod¬ na ogrzewa sie w ciagu godziny na lazni wodnej !o w temperaturze wrzenia, przeprowadzajac w ten sposób hydrolize przejsciowa iminy i powodujac wydzielanie ketonu w postaci oleju. Po ochlodzeniu olej ekstrahuje sie eterem, a polaczone ekstrakty przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu i su- !5 szy nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odpedza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozo¬ staly olej przedestylowuje, otrzymujac 69,0 g (26%) bezbarwnego oleju o temperaturze wrzenia pod cis¬ nieniem 14 mm Hg 115—117°C; widmo magnetycz- nego rezonansu jadrowego (CDC13) 8 0,90 (3H, t), 3,56 (2H, t, CH2C1).Etap 2. Otrzymywanie l-chlorononanolu-4.Do zawiesiny borowodorku sodu (6,62 g, 0,175 mo¬ la) i wodorotlenku sodu (1,3 g) w etanolu (310 ml) wkrapla sie w ciagu godziny l-chlorononanon-4 (61,40 g, 0,349 mola), utrzymujac temperature 45— 50°C. W ciagu dalszej godziny kontynuuje sie mie¬ szanie, bez zewnetrznego chlodzenia.Mieszanine reakcyjna zakwasza sie stezonym kwasem solnym do zobojetnienia wobec czerwieni Kongo, po czym pod zmniejszonym cisnieniem od- destylowuje sie etanol. Pozostalosc zadaje sie woda (200 ml), a wytracony olej ekstrahuje eterem. Po¬ laczone ekstrakty przemywa sie nasyconym roztwo- rem chlorku sodu i suszy nad bezwodnym siar¬ czanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac zwiazek ty¬ tulowy w postaci jasnozóltego oleju; wydajnosc 58,85 g; widmo w podczerwieni — absorpcja przy 40 3400 cm-1.Etap 3. Otrzymywanie l-chloro-4-acetoksynonanu.Mieszanine l-chlorononanolu-4 (111,99 g, 0,627 mola) i bezwodnika octowego (128,0 g, 1,254 mola) ogrzewa sie w ciagu 1,5 godziny na lazni wodnej, 45 w temperaturze wrzenia.Pod zmniejszonym cisnieniem odpedza sie lotne skladniki, a pozostaly olej przedestylowuje, otrzy¬ mujac 88,6 g (64%) bezbarwnego oleju o temperatu¬ rze wrzenia pod cisnieniem 14 mm Hg 130—133°C. 50 Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego (CDC13) 8 0,89 (3H, t), 2,02 (3H, s CH3COO), 3,53 (2H, t CH2C1), 4,89 (1H, m).Analiza elementarna; wartosci obliczone dla CnHaiCIOg: C 59, 85%, H — 9,59°/©, wartosci zna- 55 lezione: C — 59,87%, H — 9,67%.B. Otrzymywanie 1-chloro-4-acetoksy-8-metyleno- nanonu.Etap 1. Otrzymywanie l-chloro-8-metylononano- nu-4. 60 Do odczynnika Grignarda otrzymanego z miesza¬ niny l-bromo-4-metylopentanu (200,00 g, 1,21 mola) i magnezu (29,43 g, 1,21 mola) w eterze wkrapla sie w ciagu godziny 4-chlorobutyronitryl (125,30 g, 1,21 mola). W ciagu nastepnej godziny kontynuuje 65 sie mieszanie.11 93 999 12 Mieszanine reakcyjna wylewa sie do mieszaniny drobno potluczonego lodu (800 g) i stezonego kwasu solnego (600 ml). Warstwe eterowa szybko oddzie¬ la sie i odrzuca4. Warstwe wodna ogrzewa sie w ciagu godziny na lazni wodnej w temperaturze wrzenia, powodujac hydrolize przejsciowej iminy i wydzielenie ketonu w postaci oleju. Po ochlodze¬ niu olej ekstrahuje sie eterem, polaczone ekstrakty przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu i su¬ szy nad bezwodnym siarczanem sodu. Po zmniej¬ szonym cisnieniem odparowuje sie rozpuszczalnik, a pozostaly olej przedestylowuje, otrzymujac 23,3 g (10%) bezbarwnego oleju o temperaturze wrzenia pod cisnieniem 15 mm Hg 121—122°C. Widmo ma¬ gnetycznego rezonansu jadrowego (CDC13) 8 0,89 ft H, d), 3,57 (2H, t, CH2C1).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C10H19ClO: C 62,98%, H 10,04%, wartosci znalezio¬ ne: C — 62,86%, H — 1Ó,<)4%.Etap 2. Otrzymywanie l-chloro-8-metylononano- lu-4.Do zawiesiny borowodorku sodu (2,3 g, 0,061 mo¬ la) i wodorotlenku sodu (0,5 g) w etanolu (110 ml) wkrapla sie w ciagu godziny l-chloro-8-metylonon- anon-4 (23,0 g, 0,121 mola), utrzymujac temperature 45—5G°C. W ciagu dalszej godziny kontynuuje sie mieszanie, bez zewnetrznego chlodzenia.Mieszanine reakcyjna zobojetnia sie stezonym kwasem solnym wobec czerwieni Kongo, a nastep¬ nie pod: zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje etanol. Pozostalosc zadaje sie woda (70 ml), a wy¬ tracona olej ekstrahuje eterem. Polaczone ekstrak¬ ty przemowa sie nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu.Pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje sie rozpuszczalnik, otrzymujac zwiazek tytulowy w po¬ staci jasnozóltego oleju. Wydajnosc 22,73 g, widmo w podczerwieni — absorpcja przy 3400 cni-1.Etap 3. Otrzymywanie l-chloro-4-acetoksy-8-me- tylononanonu.Mieszanine l-chloro-8-metylanonanolu-4 (22,73 g, 0,118 mola) i bezwodnika octowego (24,07 g, 0*236 mola) ogrzewa sie w ciagu 1,5 godziny na lazni wodnej, w temperaturze wrzenia.Pod zmniejszonym cisnieniem odpedza sie lotne skladniki, a pozostaly olej przedestylowuje, otrzy¬ mujac 14,58 g (58%) bezbarwnego oleju o tempera¬ turze wrzenia pod cisnieniem 15 mm Hg 138—139°C.Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego (CDC13) 8 0,85 (6H, d), 2,02 (3H, s, CH3COO), 3,53 (2H, t, CH2C1), 4,92 (1H, m).C. Otrzymywanie l-chloro-4-acetoksyundekanu.Etap 1. Otrzymywanie l-chloroundekanonu-4.Powyzszy zwiazek otrzymuje sie w sposób analo¬ giczny do sposobu otrzymywania 1-chlorononano- nu-4 (przyklad A, etap 1), stosujac nastepujace od¬ czynniki: 1-bromoheptan (214,94 g, 1,2 mola), mag¬ nez (29,18 g, 1,2 mola), eter (800 ml) i 4-chlorobu- tyronitryl (124,27 g, 1,2 mola). Otrzymany zwiazek tytulowy ma postac bezbarwnego oleju. Wydajnosc 60,4 g (15%), temperatura wrzenia pod cisnieniem mm Hg 135—140°C, widmo magnetycznego rezo¬ nansu jadrowego (CDC13) 8 0,93 (3H,t), 3,57 (2H, t, CH2C1).' Etap 2. Otrzymywanie l-chloroundekanolu-4.Powyzszy zwiazek otrzymuje sie w sposób ana¬ logiczny do sposobu otrzymywania 1-chlorononano- lu-4 (przyklad A, etap 2), stosujac nastepujace od¬ czynniki: borowodorek sodu (5,56 g, 0,147 mola), wodorotlenek sodu (1,12 g), etanol (265 ml) i 1-clilo- roundekanbn-4 (60,00 g, 0,294 mola). Otrzymany zwiazek tytulowy ma postac zóltego oleju. Wydaj¬ nosc 60,02 g.Etap 3. Otrzymywanie l-chloro-4-acetoksyunde- kanu.Powyzszy zwiazek otrzymuje sie w sposób ana¬ logiczny do sposobu otrzymywania l-chloro-4-ace- tcksynonanu (przyklad A, etap 3), stosujac naste¬ pujace odczynniki: l-chloroundekanol-4 (60,02 g, 0,29 mola) i bezwodnik octowy (59,16 g, 0,58 mola).Otrzymany zwiazek tytulowy ma postac bezbarw¬ nego oleju. Wydajnosc 44,6 g (62%), temperatura wrzenia pod cisnieniem 15 mm Hg 155—158°C. Wid¬ mo magnetycznego rezonansu jadrowego (CDCI3) 8 0,88 (3H, t), 2,02 (3H, s, CH3COO), 3,53 (2H, t, CH2C1), 4,92 (1H, m).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C13H25C102: C — 62,76%, H — 10,13%, wartosci znalezione: C — 63,03%, H — 10,40%.D. Otrzymywanie l-chloro-4-acetoksy-8,8-dwume- tylononanu.Postepujac w sposób analogiczny, jak w przy¬ padku otrzymywania l-chloro-4-acetoksynonanu (przyklad A), z tym, ze bromek amylu zastepuje sie l-bromo-4,4-dwumetylopentanem, otrzymuje sie kolejno l-chloro-8,8-dwumetylononanon-4, 1-chloro- -8,8-dwumetylononanol-4- i l-chloro-4-acetoksy-8,8- . -dwumetylononanon.E. Otrzymywanie l-chloro-4-acetoksy-9,9,9-trój- fluorononanu.Postepujac w sposób analogiczny, jak w przy¬ padku otrzymywania l-chloro-4-acetoksynonanu (przyklad A), z tym, ze bromek amylu zastepuje sie l-bromo-5,5,5-trójfluoropentanem, otrzymuje sie 40 kolejno l-chloro-9,9,9-trójflurononanon-4, 1-chloro- -9,9,9-trójfluorononanol-4 i l-chloro-4-acetoksy- 9,9,9-trójfluorononan.F. Otrzymywanie l-chloro-4-acetoksy-nonenu-8.Postepujac w sposób analogiczny, jak w przy- 45 padku otrzymywania l-chloro-4-acetoksynonanonu (przyklad A), z tym, ze bromek amylu zastepuje sie l-bromopentanem-4, otrzymuje sie kolejno 1- -chlorononen-8-on-4, l-chlorononen-8-ol-4 i 1-chlo- ro-4-acetoksynonen-8. 50 G. Otrzymywanie l-chloro-4-acetoksy-5,5-dwume- tylononanu.Etap 1. Otrzymywanie l-chloro-5,5-dwumetylo- nonanonu-4. 400 ml eterowego roztworu chlorku 1,1-dwume- 55 tylopentylomagnezu, otrzymanego z magnezu (24,3 g, 1,0 mola) i l-chloro-l,l-dwumetylopentanu (134,5 g, 1,0 mola), sposobem opisanym przez Whitmore'a i Badertschera [J.Am.Chem.Soc, 55, 1559 (1933)] wkrapla sie, mieszajac, do chlorku 4-chlorobutyry- 60 lu (197 g, 1,4 mola) w eterze (400 ml), w ciagu 6" godzin. Calosc miesza sie w ciagu dalszych 12 godzin, a nastepnie wylewa do mieszaniny lodu i rozcienczonego kwasu solnego. Warstwe eterowa oddziela sie, przemywa woda i solanka i suszy nad -5 siarczanem sodu. Eter odparowuje sie, a pozostalosc93 999 13 14 przedestylowuje pod zmniejszonym cisnieniem, o- trzymujac produkt w postaci bezbarwnego oleju.Etap 2. Otrzymywanie l-chloro-5,5-dwumetylo- nonanolu-4.Postepujac w sposób analogiczny, jak w przy- 5 padku otrzymywania l-chlorononanolu-4 (przyklad A, etap 2), z tym, ze l-chlorononanon-4 zastepuje sie l-chloro-5,5-dwumetyloiwnanonem-4 i prowadzac mieszanie i ogrzewanie w ciagu 6 godzin, otrzymu¬ je sie l-chloro-5,5-dwumetylononanol-4. io Etap 3. Otrzymywanie l-cJiloro-4-acetoksy-5,5- dwumetylononanu.Postepujac w sposób analogiczny, jak w przy¬ padku otrzymywania l-chloro-4-acetoksynonanu (przyklad A, etap 3), z tym, ze l-chlorononanol-4 15 zastepuje sie l-chloro-5,5-dwumetylononanolem-4 i prowadzac ogrzewanie na lazni wodnej, w tempe¬ raturze wrzenia, w ciagu 4 godzin, otrzymuje sie l-chloro-4-acetoksy-5,5-dwumetylononan.H. Otrzymywanie l-bromo-4-acetoksynonenu-2. 20 Mieszanine 4-acetoksynonenu-2 (73,5 g, 0,4 mola), N-bromosukcynimidu (80,0 g, 0,45 mola) i cztero¬ chlorku wegla (500 ml) ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, nastepnie ozie¬ bia i odsacza zawieszony sukcynimid. Roztwór w 25 czterochlorku wegla przemywa sie rozcienczonym roztworem kwasnego weglanu sodu i woda i suszy nad siarczanem sodu. Czterochlorek wegla odpa¬ rowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozo¬ staly olej przedestylowuje, otrzymujac 62 g (59%) 30 l-bromo-4-acetoksynonenu-2 w postaci jasnozóltego oleju o temperaturze wrzenia pod cisnieniem 0,1 mm Hg 110—112°C.I. Otrzymywanie l-bromo-4-acetoksynonynu-2.Etap 1. Otrzymywanie 3-acetoksyoktynu-l. 35 Oktyn-l-ol-3 (100 g, 0,794 mola), rozpuszczony w pirydynie (79 g, 1,0 mola) wkrapla sie, mieszajac, w ciagu godziny, do bezwodnika octowego (81,6 g, 0,80 mola). Temperatura podnosi sie do 45°C. Roz¬ twór ogrzewa sie w temperaturze 55°C w ciagu 40 godziny, a nastepnie oziebia i wylewa do 200 ml oziebionego lodem 5% kwasu solnego. Oleisty pro¬ dukt ekstrahuje sie eterem, przemywa woda i so¬ lanka i suszy nad siarczanem sodu. Eter odparo¬ wuje4 sie, a pozostaly olej przedestylowuje, otrzy- 45 mujac 106,4 g (80%) 3-acetoksyoktynu-l o tempe¬ raturze wrzenia pod cisnieniem 15 mm Hg 91— 92°C.Etap 2. Otrzymywanie l-dwuetyloamino-4-aceto- ksynonynu-2. 50 Mieszanine 3-acetoksyoktynu-l (58,8 g, 0,35 mola), dwuetyloaminy (28,5 g, 0,39 mola), paraformalde- hydu (13,8 g, 0,46 mola) i p-dioksanu (60 ml) ogrze¬ wa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 17 godzin. Otrzymany roztwór oziebia sie i roz- 55 ciencza 250 ml eteru. Roztwór ekstrahuje sie 300 ml % kwasu solnego. Kwasny ekstrakt wodny alkali- zuje sie za pomoca 10% roztworu wodorotlenku sodu. Uwolniona amine ekstrahuje sie eterem, prze¬ mywa woda i solanka i suszy nad siarczanem so- eo du. Eter odparowuje sie, a pozostaly olej przede¬ stylowuje, otrzymujac 73,1 g (89%) 1-dwuetyloami- no-4-acetoksynonynu-2 o temperaturze wrzenia pod cisnieniem 0,3 mm Hg 103—109°C.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla 65 C^H27N02: C — 71,10%, H — 10,74%, N — 5,35%, wartosci znalezione: C — 70,73%, H — 11,03%, N — ,55%l \ Etap. 3. Otrzymywanie l-bromo-4-acetoksynony- nu-2. ¦; ¦¦ ^ Roztwór l-dwuetyloamino-4-acetoksynonynu-2 (50,6 g, 0^20 mola) i bromku cyjanu (21,2 g, 0,20 mo¬ la) w eterze (250 ml) utrzymuje sie w ciagu 18 godzin w temperaturze 25—27°C* Eterowy roztwór przemywa sie 5% kwasem solnym, woda i solanka i suszy nad siarczanem sodu.. Eter odparowuje sie, a pozostaly olej przedestylowuje. Po odpedzeniu dwuetylocyjanamidu zbiera sie 34,1 g (65%) 1-bro- mo-47acetoksynonynu-2 o temperaturze wrzenia pod cisnieniem 0,2 mm 97—105°C.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla CnH17Br02: C — 50,59%, H — 6,56%, wartosci zna¬ lezione: C — 5G,54%, H — 6,49%.J. Otrzymywanie l-bromo-4(R)-acetoksynonynu-2.Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie H, z tym, ze racemiczny oktyn-1- -ol-3 zastepuje sie (R)-oktyn-l-olem-3 o skrecalnosci [a] o +6,1° (c = 3,l, CHCL,), otrzymuje sie kolejno 3(R)-acetoksyoktyn-l, [a]*,6 +70° (c = 3,1, CHC1J, l-dwuetyloamino-4-(R)-acetoksynonyn-2, [a]" +74° (c=3,2, CHCI3) i i-bromo-4(R)-acetoksynonyn-2 [a]*5+75° (c = 3,2, CHC13).K. Otrzymywanie l-bromo-4(S)-acetoksynonynu-2.Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie H, z tym, ze racemiczny oktyn-1-ol- -3 zastepuje sie (S)-oktyn-l-olem-3 o skrecalnosci [aln—6,4° (c=3,3, CHCI3), otrzymuje sie kolejno 3(S)-acetóksyoktyn-l, [a]2^ —79° (c = 3,0, CHC13), l-dwuetyloamino-4(S)-acetoksynonyn-2, [a] ™ — 80° (c = 3,3, CHC13) i l-bromo-4(S)-acetoksynonyn-2, [a] —83° (c = 3,7, CHC13).L. Otrzymywanie estru metylowego kwasu 7-bro- mo-2-metyloheptanowego.Etap 1. Otrzymywanie chlorku 5-acetoksypentylu.Mieszajac, wkrapla sie bezwodnik octowy (102 g, 1 mol) do pieciometylenochlorohydryny (90 g, 0,74 mola). Otrzymany roztwór ogrzewa sie na laz¬ ni wodnej, w temperaturze wrzenia, w ciagu go¬ dziny, a nastepnie w ciagu nocy utrzymuje w tem¬ peraturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna odde- stylowuje sie, otrzymujac 83,6 g (69%) chlorku 5- -acetoksypentylu o temperaturze wrzenia pod cis¬ nieniem 20 mm Hg 101—104°C.Etap. 2. Otrzymywanie estru dwuetylowego kwa¬ su (5-acetoksypentylo)metylomalonowego.Wodorek sodu (4,8 g, 0,2 mola) w postaci 50% zawiesiny w oleju mineralnym przemywa sie ete¬ rem naftowym, pod azotem, dla wyplukania oleju mineralnego, zawiesza w suchym benzenie (150 ml), a zawiesine oziebia w lazni lodowej. Do zawiesiny wodorku sodu wkrapla sie ester dwuetylowy kwa¬ su metylomalonowego (34,8 g, 0,2 mola) rozpusz¬ czony w osuszonym nad sitem molekularnym dwu- metyloformamidzie (150 ml). Mieszanine utrzymuje sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, na¬ stepnie dodaje jodku potasu (0,4 g) i chlorku 5-ace- toksyfenylu (32,9 g, 0,2 mola) i ogrzewa mieszanine w ciagu 24 godzin w 125°C, na lazni olejowej. Mie-93 szanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, rozciencza eterem i przesacza, dla usu¬ niecia chlorku sodu. Przesacz przemywa sie solan¬ ka, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje, otrzymujac 39,6 g (66%) oleistego pro¬ duktu.Etap 3. Otrzymywanie kwasu 7-bromo-2-metylo- heptanowego.Mieszanine surowego estru dwuetylowego kwasu (5-acetoksypentylo)metylomalonowego (68 g, 0,23 mola) i 48% wodnego kwasu bromowodorowego (100 ml) ogrzewa sie w ciagu 20 godzin do wrze¬ nia przed chlodnica zwrotna, a nastepnie zateza w drodze destylacji, az do wzrostu temperatury mieszaniny do 120°C. Odbiera sie 96 ml destylatu w dwóch warstwach. Pozostala ciecz oziebia sie, rozpuszcza w eterze, przemywa solanka i suszy nad siarczanem magnezu, a roztwór zateza pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac 54 g surowego kwa¬ su 7-bromo-2-metyloheptanowego w postaci ciem¬ nego oleju o duzej lepkosci.Etap 4. Otrzymywanie estru metylowego kwasu 7-bromo-2-metyloheptanowego.Roztwór surowego kwasu 7-bromo-2-metylohep- tanowego (54 g, 0,24 mola) i stezonego kwasu siar¬ kowego (2 krople) w bezwodnym metanolu (300 ml) ogrzewa sie w ciagu 5 godzin do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna, a nastepnie w ciagu nocy utrzymuje w temperaturze pokojowej, po czym zateza pod zmniejszonym cisnieniem i rozciencza woda. Mie¬ szanine alkalizuje sie nasyconym roztworem we¬ glanu sodu, a produkt ekstrahuje eterem. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy nad bezwodnym siar¬ czanem magnezu i przedestylowuje, otrzymujac 11,8 g (16%) estru metylowego kwasu 7-bromo-2- -metyloheptanowego o temperaturze wrzenia pod cisnieniem 0,05 mm Hg 67—70°C. Widmo magne¬ tyczne rezonansu jadrowego (CDC13) 6 1,13 (3H, d, 2—CH3), 2,42 (1H, m, CHCOOCH3), 3,38 (2H, t, CH2Br), 3,65 (3H, s, CH30).M. Otrzymywanie estru etylowego kwasu 4-bro- mobutoksyoctowego.Do mieszanej i chlodzonej w lazni lodowej za¬ wiesiny wodorku sodu (9,0 g, 0,375 mola) w 1,2- -dwumetoksyetanie wkrapla sie ester etylowy kwa¬ su glikolowego (39,0 g, 0,375 mola), w ciagu godzi¬ ny, a do powstalej zawiesiny o duzej gestosci do¬ daje w jednej porcji 1,4-dwubromobutan (108 g, 0,5 mola). Mieszanine lagodnie podgrzewa sie, ini¬ cjujac silnie egzotermiczna reakcje, a nastepnie w ciagu 3 godzin ogrzewa na lazni wodnej, w tem¬ peraturze wrzenia i wylewa do zimnej wody. War¬ stwe ciezkiego oleju rozpuszcza sie w eterze, roz¬ twór przemywa trzema porcjami wody i suszy nad siarczanem sodu.Odparowanie eteru i destylacja pozostalego oleju daje 21,3 g (24%) estru etylowego kwasu 4-bromo- butoksyoctowego w postaci bezbarwnego oleju o temperaturze wrzenia pod cisnieniem 0,2 mm Hg 99—103°C.N. Otrzymywanie N-[4-(czterowodoropiranyloksy) nonylo] -metanosulfonamidu.Etap 1. Otrzymywanie l-chloro-4-(2-czterowodo- ropiranyloksy)nonanu.Do mieszanego roztworu l-chloro-4-hydroksyno- 999 16 nanu (przyklad A, Etap 2) (11,0 g, 0,062 mola) i dwu- wodoropiranu (5,2 g, 0,062 mola), chlodzonego w lazni lodowej, dodaje sie 5 kropli stezonego kwasu solnego. Po zakonczeniu slabo egzotermicznej re- s akcji mieszanine doprowadza sie do temperatury pokojowej i w tej temperaturze utrzymuje w ciagu 2 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie kilka pastylek wodorotlenku sodu i przedestylowuje ja pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 12,5 g (77%) l-chloro-4-(2-czterowodoropiranyloksy)nonanu o temperaturze wrzenia pod cisnieniem 0,1 mm Hg 96—102°C. Po ponownym przedestylowaniu zwiazek wykazuje temperature wrzenia pod cisnieniem 0,1 mm Hg 90—92°C.Etap 2. Otrzymywanie N-[4-(2-czterowodoropira- nyloksy)nonylo]-ftalimidu.Wodorek sodu (53+) (1,5 g, nadmiar) trzykrot¬ nie przemywa sie benzenem, dekantujac ciecz, £ na¬ stepnie dodaje dwumetyloformamidu (100 ml). Do mieszanej zawiesiny dodaje sie roztwór ftalimidu (4,3 g, 0,03 mola) w dwumetyloformamidzie (50 ml), z taka szybkoscia, by utrzymac temperature po¬ nizej 35°C. Do otrzymanego klarownego roztworu dodaje sie l-chloro-4-(2-czterowodoropiranyloksy nonanu (7,8 g, 0,03 mola), a otrzymany roztwór mie¬ szajac ogrzewa w 95°C w ciagu 20 godzin. Miesza¬ nine reakcyjna zateza sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem do polowy objetosci, wylewa do wody (200 ml i ekstrahuje eterem (2X150 ml). Roztwór eterowy przemywa sie 5% wodorotlenkiem sodu (2X50 ml), nasyconym roztworem chlorku sodu (2X50 ml) i suszy nad siarczanem sodu. Po odpa¬ rowaniu eteru otrzymuje sie 4,5 g (wydajnosc 45%) N-[4-(2- czterowodoropiranyloksy)nonylo] - ftalimidu o temperaturze topnienia 59—61°C. Po przekrystali- zowaniu z cykloheksanu produkt topnieje w tem¬ peraturze 62—63°C.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla 40 C22H31N04: C — 70,75%, H — 8,36%, N — 3,75%, wartosci znalezione: C — 71,03%, H — 8,28%, N — 3,81%.Etap 3. Otrzymywanie 4-(2-czterowodoropirany- loksy)nonyloaminy. 45 Do roztworu . N-[4-(2-czterowodoropiranyloksy) nonylo]ftalimidu (33,0 g, 0,88 mola) w bezwodnym etanolu (300 ml) dodaje sie 64% hydrazyny (10 ml, nadmiar) i calosc ogrzewa w ciagu 1,5 godziny do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Dodaje sie 5 ml 50 hydrazyny i w tych samych warunkach kontynuuje ogrzewanie w ciagu 1,5 godziny. Nastepnie miesza¬ nine reakcyjna oziebia sie do temperatury poko¬ jowej i odsacza stale cialo barwy bialej. Przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do obje- 55 tosci 75 ml i wylewa do wody (200 ml). Roztwór alkalizuje sie 5% wodorotlenkiem sodu i ekstrahuje eterem (3X100 ml). Ekstrakt przemywa sie nasy¬ conym roztworem chlorku sodu i suszy nad siar¬ czanem sodu, nastepnie pod zmniejszonym cisnie- 60 niem odparowuje sie eter, a pozostaly olej przede¬ stylowuje. Otrzymuje sie 16,0 g 4-(2-czterowodoro- piranyloksy)nonyloaminy (75%) o temperaturze wrzenia pod cisnieniem 0,1 mm Hg 100—102°C.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla 65 C14H29N02: C — 69,08%, H — 12,01%, N — 5,75%,93 999 17 18 wartosci znalezione: C — 68,58%, H — 12,42%, N — 5,66%.Etap 4. Otrzymywanie N-[4-(2-czterowodoropira- nyloksy)nonylo]-metanosulfonamidu.Do mieszanego, chlodzonego lodem roztworu 4-(2-czterowodoropiranyloksy)nonyloaminy (7,29 g, 0,03 mola) w pirydynie (40 ml) dodaje sie chlorku metanosulfonylu (3,42 g, 0,03 mola) z taka szybkos¬ cia, by utrzymac temperature 5—10°C. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie nastepnie w ciagu 6 go¬ dzin w temperaturze pokojowej, wylewa do wody z lodem (200 ml) i ekstrahuje eterem (2X100 ml).Ekstrakt przemywa sie ochlodzonym woda z lodem % kwasem solnym (2X20 ml), solanka (2X25 ml) i suszy nad siarczanem sodu. Po odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie N-[4-(2- -czterowodoropiranyloksy)nonylo]metanosulfonamid w postaci cieczy o jasnozóltym zabarwieniu.O. Otrzymywanie estru etylowego kwasu 7-(me- tanosulfonamido)heptanowego.Do mieszanej zawiesiny wodorku sodu (57%) (2,33 g, 0,055 mola) w mieszaninie benzenu (50 ml) i dwumetyloformamidu (50 ml) dodaje sie w ciagu minut metanosulfonamidu (4,75 g, 0,055 mola).Mieszanine ogrzewa sie na lazni wodnej, w tem¬ peraturze wrzenia, w ciagu 1,5 godziny, a nastep¬ nie oziebia do temperatury pokojowej, dodaje estru etylowego kwasu 7-bromoheptanowego (13 g, 0,055 mola) i w ciagu 20 godzin ogrzewa w 90°C. Mie¬ szanine reakcyjna wylewa sie do wody (200 ml), zobojetnia kwasem solnym i ekstrahuje octanem etylu (2X100 ml). Ekstrakt przemywa sie solanka, suszy nad siarczanem sodu i zateza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Otrzymuje sie 7,1 g estru etylo¬ wego kwasu 7-(metanosulfonamido)heptanowego o temperaturze wrzenia pod cisnieniem 0,1 mm Hg 165—168°C.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C10H21NO4S: C — 47,78%, H — 8,42%, N — 5,57°/o, wartosci znalezione: C — 47,05%, H — 8,51%, N — 5,41%.P. Otrzymywanie estru etylowego kwasu 7-(eta- nolsulfonamido)heptanowego.Synteze tego zwiazku przeprowadza sie w sposób opisany w przykladzie O, z tym, ze w miejsce metanosulfonamidu stosuje sie, w ekwimolarnej ilosci, etanosulfonamid. Otrzymany ester etylowy kwasu 7-(etanosulfonamido)heptanowego ma postac oleju barwy jasnozóltej, po odparowaniu octanu etylu.Q. Otrzymywanie estru etylowego kwasu 7-(pro- panosulfonamido)heptanowego.Postepujac w sposób opisany w przykladzie O, z tym, ze metanosulfonamid zastepuje sie propa- nosulfonamidem, otrzymuje sie ester etylowy kwa¬ su 7-(propanosulfonamido)heptanowego.R. Otrzymywanie estru etylowego kwasu 7-[(l- -metyloetano)-sulfonamido]-heptanowego.Postepujac w sposób opisany w przykladzie O, z tym, ze metanosulfonamid zastepuje sie 1-me- tyloetanosulfonamidem, otrzymuje sie ester etylo¬ wy kwasu 7-[(l-metyloetano)sulfonamido]heptano- wego.S. Otrzymywanie l-chloro-4-acetoksy-4-metylono- Odczynnik Grignarda, otrzymany z jodometan^ (14,2 g, 0,1 mola) i magpezu (2,4 g, 0,1 mola) w roz¬ tworze eterowym wkrapla sie do eterowego roz¬ tworu l-chlorononanonu-4 (przyklad A, etap 1) (17,6 g, 0,1 mola). Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie lagodnie do wrzenia, pod chlodnica zwrotna, w ciagu 3 godzin, a nastepnie ostroznie wylewa do wody z lodem (300 ml). Warstwe eterowa oddziela sie, przemywa solanka i suszy nad siarczanem sodu. io Po odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem eteru otrzymuje sie l-chloro-4-hydroksy-4-metylo- nonan w postaci oleju. Zwiazek rozpuszcza sie w ^pirydynie i zadaje molowym równowaznikiem bez¬ wodnika octowego, w 60—80°C ogrzewa w ciagu !5 8—16 godzin, otrzymujac l-chloro-4-acetoksy-4-me- tylononan w postaci bezbarwnego oleju.T. Otrzymywanie estru etylowego kwasu 7-(me- tanosulfinamido)heptanowego.Synteze zwiazku przeprowadza sie w sposób opisany w przykladzie O, z tym, ze metanosulfo¬ namid zastepuje sie ekwimolarna iloscia metano- sulfinamidu. Po odparowaniu ekstraktu w octanie etylu otrzymuje sie ester etylowy kwasu 7-(meta- nosulfinamido)heptanowego w postaci cieczy barwy zóltej.U. Otrzymywanie l-acetoksy-l-(3-bromo-l-propy- nylo)cykloheksanu. < Etap 1. Otrzymywanie 1-acetoksy-l-etynylocyklo- heksanu. 1-etynylocykloheksanol-l (100 g, 0,8 mola) wkrapla sie, mieszajac, do mieszaniny bezwodnika octo¬ wego (86,7 g, 0,85 mola) i kwasu siarkowego (0,25 ml). Temperature mieszaniny reakcyjnej utrzymuje sie w granicach 10—12°C, w czasie do- 3 5 dawania odczynnika, a nastepnie kontynuuje mie¬ szanie, bez chlodzenia, w ciagu 1,5 godziny, po czym wylewa mieszanine reakcyjna do 300 ml wody z lodem. Oleisty produkt ekstrahuje sie ete¬ rem, roztwór eterowy przemywa woda, rozcienczo- 40 nym roztworem kwasnego weglanu sodu i solanka i suszy nad siarczanem sodu. Po destylacji otrzy¬ muje sie 107 g (80%) 1-acetoksy-l-etynylocyklo- heksanu o temperaturze wrzenia pod cisnieniem mm Hg 95—97°C. 45 Etap 2. Otrzymywanie l-acetoksy-l-(3-dwuetylo- amino)-propynylo)cykloheksanu.Starannie miesza sie ze soba 1-acetoksy-l-ety- nylocykloheksan (64,00 g, 0,385 mola), dwuetylo- amine (30,95 g, 0,424 mola), paraformaldehyd 50 (15,00 g, 0,500 mola), chlorek miedziawy (1,5 g) i dioksan (60 ml). Reakcja jest egzotermiczna, co moze wymagac zewnetrznego chlodzenia aby za¬ pobiec rozbryzgiwaniu cieczy. Po zakonczeniu re¬ akcji poczatkowej mieszanine ogrzewa sie w ciagu 55 1,5 godziny na lazni wodnej, w temperaturze wrzenia.Ochlodzona mieszanine reakcyjna zadaje sie ete¬ rem, a produkt ekstrahuje do oziebionego lodem % kwasu solnego. Zimny kwasny roztwór wodny 60 alkalizuje sie oziebionym lodem 10% roztworem wodorotlenku sodu. Oleista amine ekstrahuje sie eterem, a polaczone ekstrakty przemywa nasyco¬ nym roztworem chlorku sodu i suszy nad bezwod¬ nym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowuje 65 sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostaly olej19 93 999 przedestylpwuje, otrzymujac 72,7 g (75%) oleju barwy jasriozóltej, o temperaturze wrzenia pod cisnieniem 0,15 mm Hg 113—115°C. Widmo mag¬ netycznego rezonansu jadrowego (CDC13) 5 1,07 (6H, t), 2,02 (3H, s, CH3COO), 2,60 (4H, q, CH3CH2N), 3,52 (2H, s, CH2C=).Etap 3. Otrzymywanie l-acetoksy-l-(3-bromo-l- -propynylo)cykloheksanu.Do roztworu l-acetoksy-l-(3-dwuetyloamino-l- -propynylojcykloheksanu (61,0 g, 0,24 mola) w ete¬ rze (250 ' ml) dodaje sie bromku cyjanu (31,8 g, 0,3 mola), a otrzymany roztwór utrzymuje w ciagu 18 godzin w temperaturze 25—27°C. Eterowy roz¬ twór przemywa sie 5% kwasem solnym, woda i solanka i suszy nad siarczanem sodu. Eter odpa¬ rowuje sie a pozostaly olej przedestylowuje. Otrzy¬ muje sie 34,8 g (55%) l-acetoksy-l-(3-bromo-l-pro- pynylo)cykloheksanu w postaci oleju barwy zólta¬ wej, o temperaturze wrzenia pod cisnieniem 0,2 mm Hg 114^120°C.V. Otrzymywanie l-acetoksy-l(3-bromo-l-propy- nylo)cyklooktanu.Postepujac w sposób opisany w przykladzie U, z tym, ze w etapie 1 1-etynylocykloheksanol-l za¬ stepuje sie 1-etynylocyklooktanolem-l, otrzymuje sie kolejno l-acetoksy-l-(3-bromo-l-propynylo)cy- klooktan (etap 2) i l-acetoksy-l-(3-bromo-l-propy- nylo)cyklooktan (etap 3).W. Otrzymywanie l-bromo-4-acetoksy-4-propylo- heptynu-2.Etap 1. Otrzymywanie 3-acetoksy-3-propylohek- synu-1. 3-propyloheksyn-l-ol-3 (98,0 g, 07, mola) wkrapla sie, mieszajac, do mieszaniny bezwodnika octowe¬ go (79,5 g, 0,78 mola) i kwasu siarkowego (0,25 ml), w ciagu 50 minut. Temperatura podnosi sie do 50°C. Mieszanine odstawia sie na przeciag 18 go¬ dzin, a nastepnie wylewa do 300 ml wody z lodem.Oleisty produkt ekstrahuje sie eterem, a ekstrakt przemywa woda, rozcienczonym roztworem kwas¬ nego weglanu sodu i solanka i suszy nad siarcza¬ nem sodu. Po destylacji otrzymuje sie 108,5 g (86%) 3-acetoksy-3-propyloheksynu-l o temperatu¬ rze wrzenia pod cisnieniem 17 mm Hg 93—95°C.Etap 2. Otrzymywanie l-dwuetyloamino-4-ace- toksy-4-propyloheptynu-2. 3-acetoksy-3-propyloheksyn-l (115,2 g, 0,634 mola), dwuetyloamine (51 g, 0,7 mola), paraformaldehyd (24,9 g, 0,83 mola) i dioksan (120 ml) miesza sie ze soba i w ciagu 2 godzin ogrzewa na lazni wod¬ nej, w temperaturze wrzenia. Mieszanine reakcyj¬ na oziebia sie, zadaje eterem, a produkt ekstrahuje do oziebionego lodem 5% kwasu solnego. Zimny kwasny roztwór alkalizuje sie oziebionym lodem % wodorotlenkiem sodu. Oleista amine ekstrahu¬ je sie eterem, przemywa woda i solanka i suszy nad siarczanem sodu. Po destylacji otrzymuje sie 99,5 g (59%) aminy o temperaturze wrzenia pod cisnieniem 0,1 mm 101—110°C.Etap 3. Otrzymywanie l-bromo-4-acetoksy-4-pro- pyloheptynu-2.Do roztworu l-dwuetyloamino-4-acetoksy-4-pro- pyloheptynu-2 (99,0 g, 0,371 mola) w eterze (400 ml) dodaje sie bromku cyjanu (46,6 g, 0,44 mola), a roz¬ twór utrzymuje w ciagu 16 godzin w temperaturze ^—27°C. Eterowy roztwór przemywa sie 5% kwa¬ sem solnym, woda i solanka i suszy nad siarcza¬ nem sodu. Eter odparowuje sie, a pozostaly olej przedestylowuje. Otrzymuje sie 70,0 g (69%) 1-bro- mo-4-acetoksy-4-propyloheptynu-2 w postaci bez¬ barwnego oleju o temperaturze wrzenia pod cis¬ nieniem 0,1 mm 106—107°C.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C12H19Br02: C "— 52,88%, H — 6,96%, wartosci io znalezione: C — 52,00%, H — 691%.Przyklad I. Otrzymywanie estru etylowego kwasu 7-[N-(4-hydroksynonylo)metiainosulfonamido] heptanowego.Etap A. Otrzymywanie estru etylowego kwasu 7_[N-(4- acetoksynonylometanosulfonamido]heptano¬ wego.Do zawiesiny wodorku sodu (0,715 g, 0,0298 mola) w benzenie (30 ml) i dwumetyloformamidzie (30 ml) dodaje sie estru etylowego kwasu 7-(meta- nosulfonamidó)heptanowego (6,8 g, 0,0721 mola), (przyklad 0, etap 1) i calosc ogrzewa w ciagu 15 minut na lazni wodnej, w temperaturze wrzenia.Po oziebieniu do temperatury pokojowej, w ciagu minut dodaje sie l-chloro-4-acetoksynonanu (6,55 g, 0,0298 mola) (przyklad A, etap 3), a otrzy¬ many roztwór w ciagu 20 godzin ogrzewa na lazni wodnej, w temperaturze wrzenia. Mieszanine reak¬ cyjna wylewa sie do wody (300 ml) i ekstrahuje octanem etylu (3X100 ml). Ekstrakt przemywa sie solanka (2X50 ml), suszy nad siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac w pozostalosci olej, który oczyszcza sie w drodze chromatografii na zelu krzemionkowym.Zel eluuje sie 3% metanolem w chloroformie, a odparowanie odpowiedniej frakcji daje ester etylowy kwasu 7-[N-(4-acetoksynonylo)metanosul- fonamido]heptanowego. Wydajnosc 6,0 g (51%).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C21H41N06S: C — 57,90%, H — 9,49%, N — 3,22%, 40 wartosci znalezione: C — 58,08%, H — 9,99%, N — 2,99%.Etap B. Otrzymywanie kwasu 7-[N-(4-hydroksy- nonylo)metanosulfonamido]heptanowego.Roztwór estru etylowego kwasu 7-(N-(4-acetok- 45 synonylo)metanosulfonamido]heptanowego (6,0 g, 0,0134 mola) i wodorotlenku sodu (1,66 g, 0,0414 mola) w wodzie (9 ml) i etanolu (81 ml) utrzymuje sie w ciagu 20 godzin w temperaturze pokojowej.Pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje sie 50 wiekszosc rozpuszczalnika, dodaje wody (150 ml), a roztwór ekstrahuje octanem etylu (100 ml). War¬ stwe wodna zakwasza sie kwasem solnym i ponow¬ nie ekstrahuje octanem etylu (2X75 ml). Warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem sodu i zateza 55 pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac kwas 7- [N- (4- hydroksynonylo)metanosulfonamido]hepta- nowy. Wydajnosc 4,3 g (88%).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C17H35N05S: C — 55,86%, H — 9,65%, N — 3,83%, 60 wartosci znaleziono: C — 56,07%, H — 9,77%, N — 3,65%.Przyklad II. Otrzymywanie kwasu 7-[N-(4- -hydroksy-2-nonylo)metanosulfonamido]heptanowe- go. 65 Synteze zwiazku przeprowadza sie w sposób21 93 999 22 Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C17H3lN05S: C — 56,48%, H — 8,64%, N — 3,88%, wartosci znalezione: C — 5.6,30%, H — 8,61%, N — 3,79%.Produkt syntezy w etapie B poddaje sie uwo¬ dornieniu nad platynowanym weglem, otrzymujac kwas 7-[N-(4)S(-hydroksynonylo)metanosulfonami- dojheptanowy, [a]*D +3,92° (c = 2,44, CHCI3).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C17H35N05S: C — 55,86%, H — 9,65%, N — 3,83%, wartosci znalezione: C — 55,45%, H — 9,40%, N — 3,74%.Przyklad V. Otrzymywanie kwasu 7-[N-(4- -hydroksynonylo)etanosulfonamido]heptanowego.Synteze zwiazku przeprowadza sie w sposób opi¬ sany w przykladzie I, z tym, ze w etapie A ester etylowy kwasu 7-(metanosulfonamido)heptanowego zastepuje sie ekwimolarna iloscia estru etylowego kwasu 7-etanosulfonamidoheptanowego (przyklad P). Produktem syntezy w etapie A jest wiec ester etylowy kwasu 7-[N-(4-acetoksynonylo)etanosulfo- namido]heptanowego. W nastepnym etapie (B) otrzymuje sie kwas 7-[N-(4-hydroksynonylo)etano- sulfondmido]heptanowy.Przyklad VI. Otrzymywanie kwasu 7-[N-(4- -hydroksynonylo)etanosulfonamido]heptanowego.Synteze zwiazku przeprowadza sie w sposób opisany w przykladzie I, z tym, ze w etapie A ester etylowy kwasu 7-(metanosulfonamido)hepta- nowego zastepuje sie ekwimolarna iloscia estru etylowego kwasu 7-(propanosulfonamido)heptano- wego (przyklad Q). Produktem syntezy w etapie A jest wiec ester etylowy kwasu 7-[N-(4-acetoksyno- nylo)propanosulfonamido]heptanowego. W nastep- nym etapie hydrolizy otrzymuje sie kwas 7-[N-(4- hydroksynonylo)propanosulfonamido]heptanowy (B). opisany w przykladzie I, z tym, ze w etapie A l-chloro-4-acetoksynpnan zastepuje sie ekwimolar¬ na iloscia l-bromo-4-acetoksynonynu-2 (przyklad I, etap 3). Produktem syntezy w etapie A jest wiec ester etylowy kwasu 7-[N-(4-acetoksy-2-nonynylo) metanosulfonamido]heptanowego.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C21H37N06S; C — 58,44%, H — 8,64%, N — 3,25%, wartosci znalezione: C — 57,92%, H — 9,15%, N — 3,20%.W nastepnym etapie (B) otrzymuje sie kwas 7- [N- (4- hydroksy- 2 -nonynylo)metanosulfonamido] heptanowy..Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C17H31N05S: C — 56,48%, H — 8,64%, N — 3,88%, wartosci znalezione: C — 56,42!%, H — 9,03%, N — 3,68%.Przyklad III. Otrzymywanie kwasu 7-[N- -(4)R(-hydroksynonylo)metanosulfonamido] heptano¬ wego.Synteze zwiazku przeprowadza sie w sposób opi¬ sany w przykladzie I, z tym, ze w etapie A 1-chlo- ro-4-acetoksynonan zastepuje sie ekwimolarna ilos¬ cia l-bromo-4(R)-acetoksynOnynu-2 (przyklad J).Produktem syntezy w etapie A jest wiec ester ety¬ lowy kwasu 7-[N-(4)R(-acetoksy-2-nonynylo)meta- nosulfonamido]heptanowego, [ap6D+46°C (c = 2,95, CHCI3).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C21H37N06S: C — 58,44%, H — 8,64%, N — 3,25%, wartosci znalezione: C — 58,77%, H — 898% N — 3,13%.W nastepnym etapie (B) otrzymuje sie kwas 7- [N- (4)R(-hydroksy- 2 -nonynylo)metanosulfonami- do]heptanowy, [a]MD +0,93° (c = 3,3, CHC13).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C17H31N05S: C — 56,48%, H — 8,64%, N — 3,88%, wartosci znalezione: C — 55,96%, H — 9,13%, N — 3,85%.Produkt syntezy w etapie B poddaje sie uwo¬ dornieniu nad platynowanym weglem, otrzymujac kwas 7- [N-(4)R(-hydroksynonylo)metanosulfonami- do]heptanowy, [a]»D —3,0° (c = 3,72, CHC13).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C17H35N05S: C — 55,86%, H — 9,65%, N — 3,83%, wartosci znalezione: C — 55,62%, H — 9,76%, N — 3,70%.Przyklad IV. Otrzymywanie kwasu 7-[N- -(4)S(-hydroksynonylo) metanosulfonamido] heptano¬ wego.Synteze zwiazku przeprowadza sie w sposób opi¬ sany w przykladzie I, z tym, ze l-chloro-4-aceto- ksynonan zastepuje sie ekwimolarna iloscia 1-bro- mo-4(S)-acetoksynonynu-2 (przyklad K). Produktem syntezy w etapie A jest wiec ester etylowy kwa¬ su 7-[N-(4)S(-acetoksy-2-nonynylo)metanosulfona¬ mido]heptanowego, [a]*D —48,8° (c = 2,865, CHC13).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C21H37N06S: C — 58,44%, H — 8,64%, N — 3,25%, wartosci znalezione: C — 58,72%, H — 9,15%, N — 3,13%.W nastepnym etapie (B) otrzymuje sie kwas 7-[N-(4)S(-hydróksy-2-nonynylo)metanosulfonamido] heptanowy, [a]^ —0,53° (c = 3,015, CHC13).Przyklad VII. Otrzymywanie kwasu 7-[N-(4- -hydroksynonylo)-l -metyloetanosulfonamido]hepta¬ nowego.Synteze zwiazku przeprowadza sie w sposób opi¬ sany w przykladzie I, z tym, ze w etapie A ester etylowy kwasu 7-(metanosulfonamido)heptanowego zastepuje sie ekwimolarna iloscia estru etylowego kwasu 7-[(l-metyloetano)sulfonamido]heptanowego (przyklad R). Produktem syntezy w etapie A jest wiec ester etylowy kwasu 7-[N-(4-acetoksynonylo)-: -1-metyloetanosulfonamido]heptanowego. W nastep¬ nym etapie (B) otrzymuje sie kwas 7-[N-(4-hy- Jdroksynonylo)- 1 -metyloetanosulfonamido] heptano¬ wy.Przyklad VIII. Otrzymywanie kwasu 7-N-(4- -hydroksynonylo)metanosulfonamido]-2-metylohep- tanowego. 55 Etap A. Otrzymywanie estru etylowego kwasu 7-{N-[4-(2-czterowodoropiranyloksy)nonylo]metano- sulfonamido}-2-metyloheptanowego.Do mieszanej zawiesiny wodorku sodu (57%) (5,0 g, nadmiar) w benzenie (75 ml) i dwumetylo- 60 formamidzie (75 ml) dodaje sie, w ciagu 30 minut, N-[4-(2- czterowodoropiranyloksy)nonylo]metanosul- fonamidu (przyklad N, etap 4) (32,1 g, 0,i mola) rozpuszczonego w benzenie (20 ml). W ciagu dal¬ szej godziny kontynuuje sie mieszanie, a nastep- 65 nie wkrapla esier etylowy kwasu 7-bromo-2-me- 40 45 50 55 6023 93 999 24 tyloheptanowtgo (przyklad L, etap 4) (25,3 g, 0,1 mola) i ogrzewa mieszanine reakcyjna w ciagu 6 godzin na lazni wodnej, w temperaturze wrzenia.Ochlodzona mieszanine reakcyjna wylewa sie do wody (400 ml) i ekstrahuje octanem etylu (2X200 ml). Polaczone ekstrakty przemywa sie so¬ lanka i suszy nad siarczanem sodu. Pod zmniejszo¬ nym cisnieniem odparowuje sie rozpuszczalniki, otrzymujac ester etylowy kwasu 7-{N-[4-(2-cztero- wodoropiranyloksy) nonylo] metanosulfonamido} - 2- metyloheptanowego w postaci cieczy barwy jasno- zóltej.Etap B. Otrzymywanie kwasu 7-[N-(4-hydroksy- nonylo)metanosulfonamido]-2-metyloheptanowego.Roztwór estru etylowego kwasu 7-{N-[4-(2-cztero- wodoropiranyloksy) nonylo] metanosulfonamido} - 2- -metyloheptanowego (4,9 g, 0,01 mola) w etanolu (50 ml) zadaje sie 4 kroplami stezonego kwasu solnego i utrzymuje w ciagu 4,5 godzin w tempe¬ raturze pokojowej, a nastepnie dodaje do niego roztwór wodorotlenku sodu (0,72 g, 0,018 mola) w wodzie (10 ml) i w ciagu "dalszych 20 godzin utrzy¬ muje w temperaturze pokojowej. Pod zmniejszo¬ nym cisnieniem oddestylowuje sie wieksza czesc etanolu, a pozostalosc rozpuszcza w wodzie (100 ml).Roztwór ekstrahuje sie jednokrotnie eterem (75 ml), a nastepnie zakwasza rozcienczonym kwasem sol¬ nym. Wytracony olej ekstrahuje sie do eteru, a ekstrakt przemywa solanka i suszy nad siar¬ czanem sodu. Pod zmniejszonym cisnieniem odde¬ stylowuje sie eter, otrzymujac kwas 7-[N-(4-hy- droksynonylo)metanosulfonamido]-2-metyloheptano- wy w postaci cieczy barwy zóltej.Przyklad IX. Otrzymywanie kwasu 7-[N-(4- -hydroksynonylo)- metanosulfonamido]- 2,2 -dwume- tyloheptanowego.Synteze zwiazku przeprowadza sie w sposób opi¬ sany w przykladzie VIII, z tym, ze w etapie A ester etylowy kwasu 7-bromo-2-metyloheptanowego znajduje sie ekwimolarna ilosc estru metylowego kwasu 2,2-dwumetylo-7-jodoheptanowego. Produk¬ tem syntezy w etapie A jest wiec ester metylowy kwasu 7-{N- [4-(2-czterowodoropiranyloksy)nonylo] metanosulfonamido} -2,2-dwumetyloheptanowego. W nastepnym etapie (B) otrzymuje sie kwas 7-[N-(4- -hydrc-ksynonylc)metanosulfonamido]- 2,2-dwumety- loheptanowy.Przyklad X. Otrzymywanie kwasu 7-[N-{4- -hydroksynonylo)metanosulfonamido]- 3-metylohep- tanowego.Synteze zwiazku przeprowadza sie w sposób opi¬ sany w przykladzie VIII, z tym, ze w etapie A ester etylowy kwasu 7-bromo-2-metyloheptanowego zastepuje sie ekwimolarna iloscia estru metylo¬ wego kwasu 3-metylo-7-jodoheptanowego. Produk¬ tem syntezy w etapie A jest wiec ester metylowy kwasu 7-{N-[4-(2-czterowodoropiranyloksy)nonylo] metanosulfonamido}-3-metyloheptanowego. W na¬ stepnej hydrolizie (B) otrzymuje sie kwas 7-[N-(4- -hydroksynonylo)metanosulfonamido] -3 -metylohep- tanowy.Przyklad XI. Otrzymywanie kwasu 7-[N-(4- -hydroksynonylo)metanosulfonamido]- 3,3-dwumety- loheptanowego.Synteze zwiazku przeprowadza sie w sposób opi¬ sany w przykladzie VIII, z tym, ze w etapie A ester etylowy kwasu 7-bromo-2-metyloheptanowego zastepuje sie ekwimolarna iloscia estru metylowe¬ go kwasu 3,3-dwumetylo-7-jodoheptanowego. Pro- duktem syntezy w etapie A jest wiec ester mety¬ lowy kwasu 7-{N-[4-(2-czterowodoropiranyloksy)no- nylo]metanosulfonamido}-3,3-dwumetyloheptanowe- go. W nastepnym etapie (B) otrzymuje sie kwas 7- [N- (4 - hydroksynonylo) metanosulfonamido] - 3,3- -dwumetyloheptanowy.Przyklad XII. Otrzymywanie kwasu 4-[N-(4- hydroksynonylo)metanosulfonamido]-butoksyocto- wego.Synteze zwiazku przeprowadza sie w sposób o- pisany w przykladzie VIII, z tym, ze w etapie A ester etylowy kwasu 7-bromo-2-metyloheptanowe- go zastepuje sie ekwimolarna iloscia estru etylo¬ wego kwasu 4-bromobutoksyoctowego (przyklad M).Produktem syntezy w etapie A jest wiec ester ety- Iowy kwasu 4-{N-[4-(2-czterowodoropiranyloksy)no- nylo]metanosulfonamido}butoksyoctowego. W na¬ stepnym etapie (B) otrzymuje sie kwas 4-[N-(4-hy- droksynonylo)metanosulfonamido]butoksyoctowy.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C16H33N06S: C — 52,29%, H — 9,05%, N — 3,81%, wartosci znalezione: G — 52,04%, H — 8,90%, N — 3,81%,.Przyklad XIII. Otrzymywanie kwasu 7-[N- -(4-hydroksy-8-metylononylo)metanosulfonamido] heptanowego.Synteze zwiazku przeprowadza sie w sposób o- pisany w przykladzie I, z tym, ze w etapie A l-chloro-4-acetoksy-8-metylononan (przyklad B, etap 3) zastepuje l-chloro-4-acetoksynonan. Produk- tern syntezy w etapie A jest wiec ester etylowy kwasu 7- [N-(4-acetoksy-8-metylononylo)metanosul- fonamido]heptanowego. W nastepnym etapie — (B) otrzymuje sie kwas 7-[N-(4-hydroksy-8-metylono- nylo)metanosulfonamido]heptanowy. 40 Przyklad XIV. Otrzymywanie kwasu 7-[N-(4- -hydroksyundecylo)metanosulfonamido]heptanowe- go.Synteze zwiazku przeprowadza sie w sposób o- pisany w przykladzie I, z tym, ze w etapie A w 45 miejsce l-chloro-4-acetoksynonanu stosuje sie ekwimolarna ilosc l-chloro-4-acetoksyundekanu (przyklad C, etap 3). Produktem syntezy w etapie A jest wiec ester etylowy kwasu 7-[N-(4-acetoksy- undekanylo)metanosulfonamido]heptanowego. W na- 50 stepnym etapie (B) otrzymuje sie kwas 7-[N-(4- -hydroksyundekanylo)metanosulfonamido]heptano- wy.Przyklad XV. Otrzymywanie kwasu 7-[N-(4- hydroksy-8,8-dwumetylononylo)metanosulfonamido] 55 heptanowego.Synteze zwiazku przeprowadza sie w sposób o- pisany w przykladzie I, z tym, ze w etapie A w miejsce l-chloro-4-acetoksynonynu stosuje sie ekwi¬ molarna ilosc l-chloro-4-acetoksy-8,8-dwumetylono- 60 nanu (przyklad D). Produktem syntezy w etapie A jest wiec ester etylowy kwasu 7-[N-(4-acetoksy- -8,8-dwumetylononylo)metanosulfonamido]heptano- wego. W nastepnym etapie (B) otrzymuje sie kwas 7-[N-(4-hydroksy-8,8-dwumetylononylo)metanosul- 65 fonamido]heptanowy.93 Przyklad XVI. Otrzymywanie kwasu 7-[N-(4- hydroksy-9,9,9-trójfluorononylo)metanosulfonamido] heptanowego.Synteze zwiazku przeprowadza sie w sposób o- pisany w przykladzie I, z tym, ze w etapie A w miejsce l-chloro-4-acetoksynonanu stosuje sie ekwi- molarna ilosc l-chloro-4-acetoksy-9,9,9-trójfluorono- nanu (przyklad E). Produktem syntezy w etapie A jest wiec ester etylowy kwasu 7-[N-(4-acetoksy- -9,9,9-trójfluorononylo)metanosulfonamido]heptano¬ wego. W nastepnym etapie (B) otrzymuje sie kwas 7-[N-(4-hydroksy-9,9,9-trójfluorononylo)metanosul- fonamido]heptanowy.Przyklad XVII, Otrzymywanie kwasu 7-[N- -(4-hydroksy-8-nonenylo)metanosulfonamido]hepta- nowego.Synteze zwiazku przeprowadza sie w sposób o- pisany w przykladzie I, z tym, ze w etapie A l-chloro-4-acetoksynonan zastepuje sie ekwimolar- na iloscia l-chloro-4-acetoksynonenu-8. Produktem syntezy w etapie A jest wiec ester etylowy kwasu 7- [N-(4-acetoksy - 8 - nonenylo)metanosulfonamido] heptanowego. W nastepnym etapie (B) otrzymuje sie kwas 7-[N-(4-hydroksy-8-nonenylo)metanosulfo- namido]heptanowy.Przyklad XVIII. Otrzymywanie kwasu 7-[N- -(4-hydroksy- 5,5 -dwumetylononylo)metanosulfona- mido]heptanowego.Synteze zwiazku przeprowadza sie w sposób opi¬ sany w przykladzie I, z tym, ze w etapie A w miejsce l-chloro-4-acetoksynonanu stosuje sie ekwi- molarna ilosc l-chloro-4-acetoksy-5,5-dwumetylono- nanu (przyklad G). Produktem syntezy w etapie A jest wiec ester etylowy kwasu 7-[N-(4-acetoksy- -5,5-dwumetylononylo)metanosulfonamido]heptano- wego. W nastepnym etapie (B) otrzymuje sie kwas 7-[N-(4-hydroksy- 5,5 -dwumetylononylo)metanosul- fonamido]heptanowy.Przyklad XIX. Otrzymywanie kwasu 7-[N- -(4 -hydroksy-(E) - 2 -nonenylo)metanosulfonamido] heptanowego.Synteze zwiazku przeprowadza sie w sposób opi¬ sany w przykladzie I, z tym, ze w etapie A w miejsce 1-chloro-4-acetoksynonanu stosuje sie ekwi- molarna ilosc l-bromo-4-acetoksynonenu-2 (przyklad H). Produktem syntezy w etapie A jest wiec ester etylowy kwasu 7-[N-(4-acetoksy-(E)-2-nonenylo)me- tanosulfonamido] heptanowego.Przyklad XX. Otrzymywanie kwasu 7-[N-(4- -hydroksy-4-metylononylo)metanosulfonamido]hep- ta nowego.Synteze zwiazku przeprowadza sie w sposób opi¬ sany w przykladzie I, z tym, ze w etapie A w miejsce l-chloro-4-acetoksynonanu stosuje sie ekwi- molarna ilosc l-chloro-4-acetoksy-4-metylononanu (przyklad S). Produktem syntezy w etapie A jest wiec ester etylowy kwasu 7-[N-(4-acetoksy-4-me- tylononylo)metanosulfonamido] heptanowego. W na¬ stepnym etapie (B) otrzymuje sie kwas 7-[N-(4- -hydroksy-4-metylononylo)metanosulfonamido]hep- tanowy.Przyklad XXI. Otrzymywanie kwasu 7-[N- (4-hydroksynonylo)metamasulfonamido]heptanowe- go.Synteze zwiazku przeprowadza sie w sposób opi- 999 26 sany w przykladzie I, z tym, ze w etapie A w miejsce estru etylowego kwasu 7-(metanosulfona- mido)heptanowego stosuje sie ekwimolarna ilosc estru etylowego kwasu 7-(metanosulfonamido)heo- tanowego (przyklad T). Produktem syntezy w eta¬ pie A jest wiec ester etylowy kwasu 7-[N-(4-ace- toksynonylo)metanosulfonamido]heptanowego. W na¬ stepnym etapie (B) otrzymuje sie - kwas 7-[N-(4- hydroksynonylo)metanosulfonamido]heptanowy.Przyklad XXII. Otrzymywanie estru metylo¬ wego kwasu 7-[N-(4-hydroksynonylo)metanosulfo- namido]heptanowego.Roztwór dwuazometanu (okolo 2,5 g, 0,06 mola) w eterze (100 ml) miesza sie z roztworem kwasu is 7-[N-(4-hydroksynonylo)-metanosulfonamido]hepta- nowego (10,8 g, 0,03 mola) (przyklad I, etap B) w eterze (50 ml) i calosc pozostawia w ciagu 4 go¬ dzin w temperaturze pokojowej. Dodatkiem kwasu octowego niszczy sie nadmiar dwuazometanu, a roz- twór przemywa rozcienczonym roztworem kwasne¬ go weglanu sodu i woda i suszy nad siarczanem sodu. Po odparowaniu lotnych skladników pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie ester me¬ tylowy kwasu 7-[N*(4-hydroksynonylo)metanosul- fonamido]heptanowego w postaci oleju o duzej lep¬ kosci.Przyklad XXIII. Otrzymywanie estru decy- lowego kwasu 7-[N-(4-hydroksynonylo)metanosul- fonamido]heptanowego. so Stosujac sposób opisany w przykladzie XXII, z tym, ze eterowy roztwór dwuazometanu zastepuje sie eterowym roztworem 1-dwuazodekanu otrzymu¬ je sie ester decylowy kwasu 7-[N-(4-hydroksynony- lo)metanosulfonamido]heptanowego w postaci oleju o duzej lepkosci.Przyklad XXIV. Otrzymywanie N-[(2-dwume- tyloamino)etylo]-7-[N - (4 - hydroksynonylo)metano- sulfonamido]heptamidu.Roztwór kwasu 7-[N-(4-hydroksynonylo)metano- 40 sulfonamido]heptanowego (3,65 g, 10 milimoli) (przyklad I, etap B), trójetyloaminy (1,74 ml, 12,5 milimoli) i destylowanej wody (18 ml) w acetoni- trylu (100 ml) zadaje sie nadchloranem N-IIIrz.- -butylo-5-metyloizoksazolionowym (3,0 g, 12,5 mili- 45 mola). Otrzymany roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, w 20—25°C, w ciagu 4 godzin, otrzymujac lepka pozostalosc, która roz¬ ciera sie z woda (150 ml) w 0—5°C, w ciagu 15 minut. Po zdekantowaniu fazy wodnej oleista po- 50 zostalosc rozpuszcza sie w mieszaninie 1 : \ eteru z benzenem (200 ml). Organiczny ekstrakt suszy sie nad siarczanem sodu i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac pozadany „aktyw¬ ny ester". 55 Roztwór 2-dwumetyloaminoetyloaminy (0,88 g, 10 milimoli) w acetonitrylu (25 ml) dodaje sie do roz¬ tworu „aktywnego estru" w acetonitrylu (25 ml).Rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, a pozostaly olej poddaje rozdzia- 60 lowi miedzy eter (200 ml) i wode (200 ml). Wafstwe eterowa ekstrahuje sie 5°/o kwasem solnym (2X50 ml). Kwasna faze wodna alkalizuje sie wod¬ nym roztworem weglanu sodu i ekstrahuje eterem.Eterowy ekstrakt przemywa sie solanka (100 ml), fi5 suszy nad siarczanem sodu i odparowuje pod93 999 27 2$ zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac N-[(2-dwu- metylpa^runo)ety!o]- 7 -[N-(4-hydroksynonylo)meta- npsulfonamido}heptamid w postaci oleju o duzej lepkosci. - ; Przyklad XXV. Otrzymywanie kwasu 7-[N- (4-hydrofaynonylo)metainosulfonamido]heptamidu.Stosujac-sposób opisany w przykladzie XXIV, z tym* ze acetonitrylowy roztwór 2-dwumetyloami- noetyloaminy zastepuje sie acetonitrylowym roz¬ tworem amoniaku* otrzymuje sie 7-[N-(4-hydroksy- nonylo)metanosulfonamido] heptanamid.Przyklad XXVI. Otrzymywanie kwasu 7-[N- -(4 -r acetoksynonylo)metanosulfonamido]heptanpwe- go. . . ¦ ¦ Mieszanine kwasu 7-[N-(4-hydroksynonylo)meta- nosulfonamido]heptanowego (10,9 g, 0,03 mola) (przyklad I, etap B) i bezwodnika octowego (6,1 g, 0,06 mola) ogrzewa sie w ciagu 18 godzin w 60°C.Mieszanine oziebia sie i ekstrahuje 80 ml eteru etylowego. Roztwór ekstrahuje sie oziebionym lo¬ dem roztworem 8 g wodorotlenku sodu w 150 ml wody. Zasadowy roztwór oddziela sie i zakwasza stezonym kwasem solnym. Wydzielony surowy pro¬ dukt ekstrahuje sie do eteru, przemywa woda i su¬ szy nad siarczanem sodu. Eter odparowuje sie, a po¬ zostaly olej oczyszcza w drodze chromatografii na zelu krzemionkowym, prowadzac elucje 2°/o meta¬ nolem w chloroformie. Otrzymuje sie kwas 7-[N- - (4 - acetoksynonylo)metanosulfonamido] heptanowy w postaci oleju o duzej lepkosci.Zastepujac bezwodnik octowy równowazna ilos¬ cia bezwodnika octowo-mrówkowego, bezwodnika propionowego, bezwodnika maslowego, bezwodnika izomaslowego, bezwodnika walerowego lub piwalo- wego i prowadzac reakcje w sposób opisany w przykladzie: 5^X1 otrzymuje sie odpowiednio kwas 7-[N-(4 - formyloksynonylo)sulfonamido]heptanowy, kwas 7-[N-(4-propionyloksynonylo)sulfonamido]hep- tanowy, kwas 7-[N-(4-butyryloksynonylo)sulfona¬ mido]heptanowy, kwas 7-[N-(4-izobutyryloksynony- lo)sulfonamido]heptanowy, kwas 7-[N-(4-walerylo- ksynonylo)sulfonamido]heptanowy i kwas 7-[N-(4- -piwaloioloksynonylo)sulfonamid]heptanowy.Przyklad XXVII. Otrzymywanie kwasu 7-{N- - [3 - (l-hydroksycykloheksylo)propylo]metanosulfo- namido}heptanowego.Synteze zwiazku przeprowadza^sie w sposób opi¬ sany w przykladzie III, z tym, ze w etapie A l-bromo-4(R)-acetoksynonyn-2 zastepuje sie ekwi- molarna iloscia l-acetoksy-l-(3-bromo-l-propynylo)- cykloheksanu (przyklad U). Produktem syntezy w etapie A jest wiec ester etylowy kwasu 7-{N-[3- - (1 - aeetoksycykloheksylo)-2-propynylo]metanosul- fonamido}heptanowego.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C2iH35N06S: O — 58,72%, H — 8,21°/a, N — 3,26*/o, wartosci znalezione: C — 59,05°/o, H — 8,39%, N — 3,05%.W nastepnym etapie (B) otrzymuje sie kwas 7-{N - [3-(l-hydroksycykloheksylo)-2-propynylo]me- tanosulfonamido}heptanowy.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C17H^N05S: C — 56,80%, H — 8,13%, N — 3,90%, wartosci znalezione: C — 56,24%, H — 8,52%, N — 3,51%.W etapie uwodornienia (G) otrzymuje sie kwas 7-{N- [3 - (l-hydroksycykloheksylo)propylo]metano- sulfonamido}heptanowy.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C^HjbNGsS: C — 56,17%, H — 9,15%, N — 3,85%, wartosci znalezione: C — 56,01%, H — 9,48%, N — 3,73%. ¦....: v — Przykl ad XXVIII. Otrzymywanie kwasu 7-{N-[3-(l-hydroksycyklooktylo)propylo]metanosul- io fonamido}heptanowego....."¦ ' , ¦.¦'", : - Synteze zwiazku przeprowadza sie w sposób opi¬ sany w przykladzie III, z tym, te w etapie Al-bro- mo-4(R)-acetoksynonyn-2 zastepuje sie ekwimolar- na iloscia l-acetoksy-l-(3-bromo-l~propynylo)cyklo- is oktanu (przyklad V), Tak wiec produktem syntezy w etapie A jest ester etylowy kwasu 7-{[3-(l-ace- toksycyklooktylo)-2-propynylo]metanosulfonamido)- heptanowego. W nastepnych etapach otrzymuje sie: (B) kwas 7-{N-[3-(l-hydroksycyklooktylo)-2-propy- nylo]metanosulfonamido}heptanowy i (C) kwas 7-{N-[3-(l-hydroksycyklooktylo)propylo]metanosul- fonamido}heptanowy.Przyklad XXIX. Otrzymywanie kwasu 7-[N- -(4-hydroksy-4-propyloheptylo)metanosulfonamido]- heptanowego.Synteze zwiazku przeprowadza sie w sposób opi¬ sany w przykladzie III, z tym, ze w etapie A l-bromo-4(R)-acetoksynorryn-2 zastepuje sie ekwi- molarna iloscia l-bromo-4-acetoksy-4-propylohep- tynu-2 (przyklad W). Produktem syntezy w etapie A jest wiec ester etylowy kwasu 7-[N-(4-acetoksy- - 4 - propylo-2-heptynylo)metanosulfonamido]hepta- nowego. W nastepnych etapach otrzymuje sie: (B) kwas 7-[N-(4-hydroksy-4-propylo-2-heptynylo)meta- nosulfonamido]heptanowy i (C) kwas 7-[N-(4-hy« droksy -4 -propyloheptylo)metanosulfonamido] hepta¬ nowy. PL PL PL