PL93899B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania karba¬ minianów 4-/?-hydroksy-2,9-dioksatricyklo[4,3,l,037] deka¬ nów o ogólnym wzorze 1, w którym R4 oznacza rodnik alki¬ lowy o 1 — 4 atomach wegla, R3 oznacza wodór, grupe alkilowa o 1 — 4 atomach wegla, nienasycony alifatyczny rodnik o 2 — 6 atomach wegla, rodnik cykloalifatyczny o 3 — 6 atomach wegla albo rodnik atomatyczny o 6 ato¬ mach wegla i podwójne wiazanie 10,11 moze byc uwodor¬ nione.W niemieckim opisie patentowym DAS nr 1 961 433 opi¬ sane okreslone 4-hydroksy-2,9-dioksatricyklo [4,3,1,03*7] de- kany oraz ich estry, w których grupa OH lub grupa estrowa znajduje sie w polozeniu /?. Zwiazki te maja nowego ro¬ dzaju dzialania przytlumiajace osrodkowy uklad nerwowy i rozszerzajace naczynia.Obecnie znaleziono, ze estry kwasu k^rbaminowego 4-/?-hydroksy-,2,9-dioksatricyklo[4,3,l,03,7[ dekanów w po¬ równaniu z opisanymi w niemieckim opisie patentowym, DAS nr 1 961 433 alkoholami i estrami maja podwyzszone dzialanie usmierzajace. Obserwowane w przypadku alko¬ holi dzialanie rozszerzajace naczynia mozna bylo stwierdzic w takim samym stopniu lub po czesci wzmocnione równiez w przypadku estrów kwasu /Mcarbaminowego.Szczególnie skuteczne sa estry kwasu karbaminowego, które przy atomie azotu sa podstawione przez nienasycony rodnik alifatyczny, cykloalifatyczny, rozgaleziony alifa¬ tyczny albo aromatyczny.Wytwarzanie estrów kwasu ^-karbaminowego wedlug wynalazku przeprowadza sie, poddajac reakcji 4-/?-hydro- ksy-2,9-dioksatricyklo[4,3,l,03'T dekany o ogólnym wzorze 2, w którym Rt oznacza rodnik alkilowy o 1 — 4 atomach wegla i polozenie 10,11 moze byc uwodornione, z izocyja¬ nianami o ogólnym wzorze RaNCO, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie.Przyklad 1. Wytwarzanie 4 /7-etylokarbaminoilo-8- -etoksy-3-metylo-i0-metyleno-2,9-dioksatricyklo [4,3,1,03'7] dekanu. 4,0 g 4 /?-hydroksy-8-etoksy-3-metylo-10-metyleno- -2,9-dioksatricyklo[4,3,l,03'7] dekanu, 8 ml izocyjanianu etylu i 0,25 ml kwasu octowego rozpuszcza sie razem w 50 ml benzenu i wsad gotuje sie w ciagu 3 godzin pod chlod¬ nica zwrotna. Nastepnie zateza sie do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, pozostalosc pobiera za pomoca wody i ekstrahuje eterem.Polaczone fazy eterowe przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem do stalego ciezaru. Otrzymuje sie 4,97 g oleistego produktu surowego. Ten oczyszcza sie chromatograficznie przez 100 g zelu krzemionkowego po rozpuszczeniu w n-heksanie/ /eterze, przy czym otrzymuje sie 4,21 g czystej substancji •w postaci bezbarwnego oleju.Wzór sumaryczny: C,s Ha3NOs, ciezar czasteczkowy: 297,35. / [a\n22° = + 55° w metanolu. Temperatura topnienia <+0QC.Substancje zbadano farmakologicznie pod numerem próbnym 2241. 93 89993 899 Przyklad II. Wytwarzanie 4-jj-metylokarbaminoilo- -3'metylD-8-izobutoksy-10-metyleno-239-dioksatricyklo [4, 3,1,03'7] dekanu. 7,7 g 4 /^hydroksy-3-metylo-8-izobutoksy-10-metyleno- -2,9-dioksatricyklo [4,3,1,Q3n] dekanu rozpuszcza sie ra¬ zem z 2,5 ml izocyjanianu metylu w 50 ml benzenu.Po dodaniu czubka lopatki octanu fenylorteci jako kata¬ lizatora gotuje sie wsad w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie zateza sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem po dodaniu dalszych 50 ml benzenu, pozostalosc pobiera sie w wodzie i ekstrahuje kilkakrotnie benzenem.Polaczone fazy benzenowe suszy sie nad siarczanem sodu, Haruje za pomoca wegla i zateza do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, ptrzymuje sie 7,9 g produktu surowego.Ten oczyszcza siejprzez zel krzemionkowy jak w przykladzie I. t \ Otrzymuje sie 5,35 g czystego produktu, to znaczy 79,3% wydajnosci teoretycznej.Wzór sumaryczny: C6H25N05, ciezar czasteczkowy: 311,38. [a]D22° = +58° w metanolu, temperatura topnienia 0°C. Numer próbny substancji: 2538.Zwiazek wykazuje podobny farmakologiczny obraz dzia¬ lania jak substancja 2241.Przyklad III. 4/^N-aUilokarbaminoilo-3-metylo-10- -metyleno-8-metoksy-2,9-dioksatricyklo [4Al,O3'7] dekan. g 4 /^hydroksy-3-metylo-10-metyleno-8-metoksy-2,9- -dioksatricyklo [4,3,1,O3'7] dekanu poddaje sje najpierw reakcji z izocyjanianem allilu w benzenie i przeróbce analo¬ gicznie jak w przykladzie I. Otrzymuje sie 7,5 g oleistego produktu surowego. Ten mozna dopiero po chromato- grafowaniu na 100 g zelu krzemionkowego za pomoca Ca4/CHa!/80:20; V:V/ otrzymac tak czysty, ze wykrysta- lizowuje. Wydajnosc wynosi 5,0 g bialych krysztalów, to znaczy 79,3% wydajnosci teoretycznej. C15H2jN05, ciezar -czasteczkowy 295,35, temperatura topnienia 52 — 53 °C (Kofler, niekorygowana) Md" + 46° (metanol).Przyklad IV. Wytwarzanie 4 /?-fcarbaminianu 8- -metoksy-3-metylo-l0-metyleno-2,9-dioksatricyklo- [4, 3,1, O3'7] dekanu (2230). 6 g 4-^-hydroksy-8-metoksy-3-metylo-10-metyleno-2,9- -dioksatricyklo [4A103'7 [ dekanu miesza sie z 7 g ety- louretanu i 4,0 g izopropylami glinu i wsad ogrzewa sie w ciagu 5 godzin w temperaturze 150 —154 °C i pod cis¬ nieniem 200 torów. Koniec reakcji mozna ustalic na pod¬ stawie przedestylowanej ilosci etanolu. Pod koniec reakcji oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem 50 torów glówna ilosc nadmiaru etylouretanu, przy czym pozostaje zóltawa pozostalosc o duzej lepkosci. Oczyszcza sie ja chro¬ matograficznie na zelu krzemionkowym i zadany karba- minian krystalizuje z etanolu/czterochlorku wegla. Wydaj¬ nosc 4-/?-karbaminianu 8-metoksy-3-metylo-10-metyleno- 2,9-dioksatricyklo [4,3,1,03'7] dekanu (2230) wynosi 87,3% wydajnosci teoretycznej.Poddajac reakcji analogicznie jak w przykladach I—IV 4* y?-hydroksy-8rmetoksy-3-metylo-10-metyleno-2,9-dio- ksatricyklo [4,3,1,037] dekan i izocyjanianem etylu', otrzy¬ muje sie 4-/^etylokarbaminian 3-metylo-10-metyleno-8- -metoksy-2,9-dioksat^icyklo[4,3,l,03,7] dekanu (nr próbny 2067) o temperaturze topnienia 77 — 79°C (Kofler); [a]Dao + 54° (w metanolu).Przyklad V. Wytwarzanie 4-/Mzopropylokarbamini- anu 3,10-dwumetylo-8-metok8y-2,9-dioksatricyklo [4,3,1,03*] , dekanu (2057). 4,5 g 4-^-hydroksy-8-metoksy-3,10-dwumetylo-2,9-dio- ksatricyklo [4,3,1,03'7] dekanu (1246), wytworzonego w spo¬ sób opisany w niemieckim opisie patentowym OS nr 1 961 433, dodaje sie do roztworu 10 ml izocyjanianu izopropylu w 50 ml benzenu i klarowny roztwór po dodaniu 5 kropli kwasu octowego pozostawia sie w temperaturze pokojowej.Nastepnie odparowuje sie kilkakrotnie pod zmniejszonym cisnieniem z dodatkiem benzenu w celu usuniecia nadmiaru izocyjanianu izopropylu, pozostalosc wylewa sie na wode z lodem i ekstrahuje benzenem. Po przemyciu fazy ben¬ zenowej woda, wysuszeniu nad siarczanem sodu i zatezeniu pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie zóltawy olej, który krystalizuje po zacieraniu z eterem/n-heksanem.Wydajnosc czystego 4-/Mzopropyiokarbaminianu 3,10- -dwumetylo-8-metoksy-2,9-dioksatricyklo [4,3,1*0357] deka¬ nu (2057) wynosi 4,7 g, to znaczy 75% wydajnosci teoretycz¬ nej.Przyklad VI. 4 /?-N-fenylokarbaminoilo-3,10-dwu- metylo-8-metoksy-2,9-dioksatricyklo [4,3,1,037] dekan. 3,4 g 4 /?-hydroksy-3,10-dwumetylo-8-metoksy-2,9- -dioksatricyklo [4,3,1,03'7] dei^anu i 5,13 g izocyjanianu fenylu rozpuszcza sie w 200 ml benzenu, który zostal zadany kroplami kwasu octowego lodowatego, i ogrzewa w ciagu minut w temperaturze 60 °C. Nastepnie oziebia sie do temperatury pokojowej i pozostawia na 24 godziny. Potem zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem i przerabia analo¬ gicznie jak w przykladzie I.Po przekrystalizowaniu z benzenu otrzymuje sie 4,1 g bialego krystalizatu, to znaczy 79% wydajnosci teoretycznej.,C«8H23N05, ciezar czasteczkowy 333,3, temperatura to¬ pnienia 154 — l3<30C (Kofler, niekorygowana). [«]d20+ 17 °C (metanol).Przyklad VII. 4 /?-N-cykloheksylokarbaminoilo-3- -metylo-10-metyleno-8-metoksy-2,9-dioksatricyklo [4,3,1, O3'7] dekan. 6 g 4 ^-hydroksy-3-metylo-10-metyleno-8-metoksy- -2,9-dioksatricyklo [4,3,1,037] dekanu rozpuszcza sie w ben¬ zenie, zadaje 11 ml izocyjanianu cykloheksylu i gotuje z dodatkiem niewielkiej ilosci kwasu octowego lodowatego 48 w ciagu 8 godzin pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reak- ? cyjna odparowuje sienajpierw pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc w celu usuniecia nadmiaru izocyjanianu cyklo¬ heksylu zadaje sie 50 ml etanolu i ponownie zateza pod zmniejszonym cisnieniem'. Pozostalosc wlewa sie do wody z lodem i ekstrahuje czterokrotnie za pomoca 100 ml eteru.Polaczone fazy eterowe suszy sie nad siarczanem magnezu, klaruje za pomoca niewielkiej ilosci wegla i po przesaczeniu odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Po oczysz¬ czeniu metoda chromatografii na zelu krzemionkowym na plytkach grubowarstwowych (17 plytek 20x20; srodki wymywajace: n-Iieksan, ester etylowy kwasu octowego, n-propanol 70:24:6,V:V:V otrzymuje sie 5 g bezbarwnego oleju, który ma wartosc skrecania (w metanolu) [a]D21 = Przyklad VIII. Wytwarzanie 4 ^-etylokarbaminoilo- -8-etoksy-3-metylo-10-metyleno-2,9-dioksatricyklo [4A1, O3'7] dekanu (numer próbny 2241). 4,0 g 4 )?-hydroksy-8-etoksy-3-metylo-10-metyleno- 60 -2,9-dioksatricyklo [4,3,1,03,7J dekanu, 8 ml izocyjanianu etylu i 0,25 ml kwasu octowego rozpuszcza sie razem w 50 ml benzenu i wsad gotuje sie w ciagu 3 godzinpod chlodnica zwrotna. Nastepnie zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do sucha, pozostalosc pobiera sie za pomoca wody i ekstrahu- 65 je eterem. 5093 899 Polaczone fazy eterowe przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem az do stalego ciezaru. Otrzymuje sie 4,97 g oleistego produktu surowego. Ten oczyszcza sie chromatograficznie przez 100 g zelu krzemionkowego po rozpuszczeniu w n-heksanie/ /eterze, przy czym otrzymuje sie 4,21 g czystej substancji w postaci bezbarwnego oleju.Wzór sumaryczny: C15H23N05, ciezar czasteczkowy1 297,35. [a] d " ° = + 55 ° w metanolu. Temperatura topnienia 0°C.W nastepujacej tablicy zestawiono wartosci dla ED50 dla róznych prób farmakologicznych. W tym „0" oznacza, ze nie zaobserwowano zadnego dzialania, kreska, ze nie przeprowadzono badania. Liczby oznaczaja mg/kg przy aplikacji dootrzewnowej. H w kolumnie 10,11 oznacza, ze polozenie 10,11 jest uwodornione. Wyniki badan ozna¬ czono w próbach rentgenoskópowych na bialej myszy, które jak wiadomo moga stanowic tylko ocene przyblizona, Wyniki wskazuja, ze 4 ^-karbaminiany maja ten sam profil dzialania jak odpowiednie 4 ^-alkohole lub 4 /?-estry, to znaczy sa substancjami dzialajacymi centralnie przytlu¬ miajaco, które nalezy zaliczyc do srodków neuroleptycznych i usmierzajacych konwencjonalnego rodzaju.Wymienione w tablicy zwiazki, jesli nie zostaly opisane w przykladach I-VIII, wytworzono w sposób analogiczny jak w tych przykladach. Ich dane fizyczne sa nastepujace: Numer próbny 2427 2390 2356 2357 Temperatura topnienia olej olej 143 —145 olej Md20 0° 53° 0° CH3 CH3 CH3 CH2CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CiH2CH3 CH2CH (CH3)2 Badanie radiologiczne R2 OH OCOCH3 OH OCOCH3 OCONH-CH(CH3)2 OCONH-CH2-CH-CH2 OCONH-CH2CH2CH3 OCONHCH2CH=CH2 OCONHCH2-CH2-CH2-CH3 OCONHCH(CH3)2 OCONHC(CH3)3 OCONHCH2-CH2-CH2-CH3 OCONH-C2Hs OCONHCH3 ,11 — H H H H — — — — H H — — LD50p.o. 610 1470 1920 1470 1470 1200 562 795 1470 790 1470 1470 1470 1470 LD50i.p. 400 572 800 1000 1000 1200 280 302 283 309 678 827 462 949 Opuszczenie 200 100 32 50 50 0 400 100 200 100 200 200 — Rozszerzenie naczyn 0 0 50 0 0 J 0 0 50 50 — Hipotermia 200 0 100 0 100 100 0 100 0 200 100 100 200 — Relaks miesni 0 50 0 0 100 100 100 100 75 125 50 100 0 300 Bezlad 200 50 0 50 147 200 100 100 0 100 200 200 Równowaga 0 0 0 0 0 125 175 150 75 125 175 100 450 30093 899 H RjO A" WZÓR 1 LZG Z-d 3 fcam. 1223-77 makl. 110+20 egz.Cena 10 zl PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania karbaminianów 4-/Miydroksy-2,9- -dioksatricyklo[4,3,l,03'7] dekanów o ogólnym wzorze 1, w którym Rt oznacza rodnik alkilowy o 1 — 4 atomach wegla i R2 oznacza wodór, grupe alkilowa ol —4 atomach wegla, nienasycony rodnik alifatyczny o 2 — 6 atomach wegla, rodnik cykloalifatyczny o 3 — 6 atomach wegla albo rodnik aromatyczny o 6 atomach wegla i podwójne wiazanie 10,11 moze byc uwodornione, znamienny tym, ze 4-/J- -hydroksy-2,9-dioksatricyklo [4,3,1,037] dekany o ogólnym wzorze 2, w którym Rt ma wyzej podane znaczenie i pod¬ wójne wiazanie 10,11 moze byc uwodornione poddaje sie reakcji z izocyjanianami o ogólnym wzorze RJNCO, w któ¬ rym R2 ma wyzej podane znaczenie. Wzór 3 Nr prób¬ ny 981 2009 1246 2052 2057 2427 2390 2306 2309 2240 2356 2357 2241 2538 R* PL