PL93754B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych sulfotlenków. Sulfotlenki wytWiarzane isiposobem wedlug wynalazku moga wystepowac w postaci soli addycyjnych z kwasem, ale, dla wy¬ gody, w opisie bedzie mowa jedynie o zwiazkach pddsltawowych.Zwiazki o dzialaniu antagonistycznym na recep- Itory histaiminowe Hh2 zostaly zdefiniowane przez Blackte i wspólpracowników (Nature 1972, 286, 385) jako te zwiazki, kftóre hamuja niektóre oddzialywa¬ nia histaminy, nie ulegajace zahamowaniu pod wplywem substancji z grupy mepyraminy zwa¬ nych potocznie „amtyhisltaniinikami", a które moz¬ na teraz okreslic jako zwiazki o dzialaniu anta- goniiistyicznym na receptory histaminowe H-l.W brytyjskim opisie ipatenitoiwym Nr. 1338169 opi¬ sano, miedzy innymi, zwiazki o charakterze tioete- rów, wykazujace dzialanie antagonistyozne na re¬ ceptory histamlnowe H-2. Wynalazek dotyczy spo¬ sobu wytwarzania sulfotlenków niektórych z tych wlasnie zwiazków. Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe sulfotlenki o wzorze 1, w któ¬ rym A z zaznaczonym atomem wegla tworzy piers¬ cien itaki ftak imldazól, pirydyna, tiazol, izotiazol, oksazoi, izoksazol, pirazol, triazol, tiiadiazol, pirymi- dyna, pirazyna lub pirydazyna; Xi i X2, rózne lub jednakowe oznaczaja adom wodoru, nizsza grupa slkilowa, grupe hydroksylowa, atom chlorowca lub grupe aminowa; k i m oznaczaja liczby cal¬ kowite od 0 do 4 pod warunkiem, ze suma kim wynosi 3 lub 4, RA oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa taka jak metylowa, acylowa np. benzoilowa lub dwualkiloaminoalkilowa np. dwU- metyloaminoetylowa.W najkorzystniejszych przypadkach A wraz z za¬ znaczonym atomem wegla tworzy pierscien imida- zolowy, tiazoiowy lub pirydynowy; Xj oznacza atom wodoru, grupe metylowa, atom bromu, gru¬ pe aminowa lub hydroksylowa a X2 oznacza atom wodoru; k wynosi od 1 do 2 a m od 2 do 3, a w szczególnie uzytecznych zwiazkach k = 1 a m = 2; Ri oznacza grupe metylowa. Szczególnie uzytecz¬ nym zwiazkiem wytwarzanym sposobem wedlug wynalazku jest sulfotlenek (5-metylo-4-ijmidazylo)- -metylo-2-i(N'-metylotioureido)etyIowy.Sposobem wedlug wynalazku, zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie z amin o wzorze 2, w którym A, Xl5 X2, kim maja to samo znaczenie co we 'wzorze 1, przez dzialanie czynnikiem utleniajacym takim jak kwas nadbenzoesowy czy nadoctowy, lub korzystniej, oadjodanem np. nadjodanem sodo¬ wym. Prowadzi to do wytworzenia zwiazku o wzo¬ rze 3, w którym A, Xj, X2, kim maja to samo znaczenie co we wzorze 1, który mozna wyodrebnic lub poddac, bez wyodrebniania reakcji z odpowied- niim reagentem w icelu otrzymania pozadanego zwiazku o wzorze 1. Zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym Ri oznacza nizszy alkil a B oznacza atom siarki mozna otrzymac z aminy o wzorze 3 w re¬ akcji z estrem kwasu izotiocyjanowego Rj—iN=0* 93 754.A 93 3 =S w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak dhlonrform, etanol, izopropanol, acetomiitryl lub wo¬ da.Aminy o wzorze 2 mozna otrzymac, stosujac sposób opisany w brytyjskim opisie patentowym nr 1338169, ze zwiazku o wzorze 4, w którym A, Xi, X2 i k maja takie znaczenie jak we wzorze 1, a Q oznacza hydroksyl, chlorowiec lub grupe metoksylowa. W pierwszym stadium procesu zwia¬ zek o wzorze 4 poddaje sie reakcji z aminomerka- ptanem o wzorze 5, w którym m ma takie zna¬ czenie jak we wzorze 1. W przypadku, gdy Q oznacza atom chlorowca, reakcje przeprowadzi sie w srodowisku silnie zasadowym np. w otbecnosci etoksylaniu sodowego lub wodorotlenku sodowego.Poniewaz zwiazek o wzorze 4 jest amina pierw- szorzedowa, moze okazac sie, ze konieczne jest za¬ bezpieczenie grupy aminowej np. za pomoca grupy ftalimidowej, która mozna nastepnie usunac na drodze hydrolizy kwasnej lub hydrazynolizy.Stwierdzono, ze w przypadku gdy Q jest grupa hydroksylowa lub atomem chlorowca reakcja za¬ chodzi w srodowisku kwasnym np. w obecnosci halogenokwasu takiego^ jak 48% wodny roztwór ibromowodoru, lub halogenokwasu z lodowatym kwasem ootowyim. W przypadku gdy Q jest grupa metoksylowa, reakcja zajdzie równiez w obecnosci 48°/o bromowodoru..Sulfotlenki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku znajduja zastosowanie jako inhibitory re¬ ceptorów histaminowych H-2 w ustroju zwierze¬ cymi co w duzym stopniu jest wynikiem metabo¬ licznego, redukcyjnego przeksztalcenia sulfotlen- ków w -odpowiednie tioetery, które wykazuja, jak wyzej stwierdzono, silne dzialanie antagonistyezne na receptory histaminowe H-2. Przeksztalcenie to zachodzi przypuszczalnie w jelicie grubym, w któ¬ rym czynnik redukujacy znajduje sie .zapewne w jelitowej florze bakteryjnej. Z uwagi na tego ro¬ dzaju mechanizm -dzialanie antagonistyezne moze wystepowac ze znacznym opóznieniem po podaniu zwierzeciu sulfotlenków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku. W wielu przypadkach jest to efekt szczególnie korzystny i moze np. znalezc za¬ stosowanie w celu zapewnienia ciaglego dostarcza¬ nia antagonisty w momencie, gdy dzialanie wstep¬ nej dawki zwiazku o charakterze opisanym w bry¬ tyjskiim opisie patentowym nr 1338169 zaczyna slabnac. Pozwala to takze na podawanie sulfotlen¬ ków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jednoczesnie a takze w polaczeniu ze wspomniana dawka wstepna.W celu potwierdzenia powyzszego mechanizmu hamowania receptorów histaminowych.H-2 wywo¬ lanego podawaniem zwierzetom sulfotlenków wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku stwier¬ dzono obecnosc odpowiedniego produktu tj. tio- eteru w plynach ustrojowych np. w moczu, a po¬ nadto wykazano, ze sulfotlenek inkubowany z od¬ chodami szczura, psa lub czlowieka ulega w zna¬ cznym stopniu redukcji .do odpowiedniego tioeteru.Ponadto, niektóre sulfotlenki wytwarzane sposo¬ bem wedlug wynalazku wykazuja dzialanie anta¬ gonistyezne na receptory histaminowe H-2 w opi- 754 4 sanych, przez Black'a i wspólpracowników (Nature 1972, 236, 387) testach charakteryzujacych tego ro¬ dzaju aktywnosc. Np. dzialaja one hamujaco na wywolany histamina wzrost czestotliwosci skurczów wyizolowanego przedsionka swinki morskiej w utlenionym roztworze Mc Ewen'a w temperaturze 34^C. Wedlug Black^a i wspólpracowników (Nature 1972, 236, 389) aktywnosc te imozna wyrazic iloscio¬ wo jako przesuniecie krzywych zaleznosci log ste- zenia molowego histaminy potrzebnego do wywo¬ lania- reakcji az do maksymalnej, od wielkosci tej reakcji (wyrazonej w procentach reakcji maksy¬ malnej). W przypadku antagonizmu konkurencyj¬ nego otrzymuje sie szereg równoleglych krzywych sigmoidalnych odpowiadajacych róznym stezeniom antagonisty, co pozwala obliczyc pozorna stala dy- socjacji (KB) dla oddzialywania antagonista — re¬ ceptor. Niektóre sulfotlenki o wzorze 1 wykazuja w tym tescie typowe wlasciwosci antagonistów konkurencyjnych np. sulfotlenek(5-metylo-4-imlda- zylo)metylo-2-|(N/^metylotioureido)etylowy, dla któ¬ rego KB jest rzedu 10 M.Zwiazki o wzorze 1 mozna mieszac ze stosowany¬ mi do celów farmaceutycznych nosnikami otrzy¬ mujac w ten sposób odpowiednie preparaty far¬ maceutyczne. Preparatom tym nadaje sie nastep¬ nie forme korzystna ze wzgledu na ich dawkowa¬ nie. Nosnilk farmaceutyczny moze byc cialem sta¬ lym lub ciecza. Typowe nosniki stale to: laktoza, glinka kaolinowa, sacharoza, talk, zelatyna, agar, .pektyna, guma arabska, stearynian magnezowy, kwas stearowy i podobne. Jako przyklady nosni¬ ków cieklych wymienic (mozna syrop, olej arachi¬ dowy, oliwe, wode i podobne. W pewnych przy¬ padkach preparaty farmaceutyczne moga zawierac jeszcze inne zwiazki czynne, takie jak wspomniany wyzej tioeter, który moze, lecz nie musi byc do¬ kladnym analogiem uzytego sulfotlenku. 40 Omawianym preparatem nadac mozna róznorod¬ ne formy. I tak, w przypadku zastosowania no¬ snika stalego, preparat imoze byc tabletkowany, zawarty w twardych kapsulkach zelatynowych ja¬ ko proszek lub pastylki, a takze moze miec forme 45 róznorodnych pastylek jak np. pastylka do ssania.Najkorzystniejsza ilosc nosnika stalego wynosi od * okolo 25 mg do okolo 1 gm. Jezeli stosuje sie nosnik .ciekly, preparat moze miec forme syropu, emulsji, miekkich kapsulek zelatynowych lub wod- _n nej, !kib niewodnej zawiesiny cieklej.Preparaty farmaceutyczne przygotowuje sie sto¬ sujac sposoby konwencjonalne takie jak miesza¬ nie, granulowanie, prasowanie lub rozpuszczanie odpowiednich skladników preparatu. Kazdy pre- 55 parat powinien zawierac skladnik aktywny w ilos¬ ci wystarczajacej do skutecznego hamowania re¬ ceptorów histaminowych H-2. Droga podawania powinna umozliwic dotarcie sulfotlenku do jelita ©rubego, a zatem najbardziej wskazane jest do- 60 ustne podawanie preparatu.Do celów terapeutycznych, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug' wynalazku beda podawane w preparatach farmaceutycznych zawierajacych, jako skladnik czynny, co najmniej jeden z tego rodzaju 65 zwiazków w postaci zwiazku wolnego lub jego so-¦^J&f''***?***'^ s li addycyjnej z dopuszczalnym pad wzgledom far¬ maceutycznym kwasem w polaczeniu z nosnikiem farmaceutycznym. Takie sole addycyjne obejmuja sole z kwasem chlorowodorowym, ibromowodoro- wym, jadowodoirowym, siarkowym, pikrynowym i maleinowym, przy czym kazda z tych soli mozna latwo przeprowadzic w sól z innym kwasem za pomoca odpowiednich wymieniaczy jonowych.Szczególnie uzytecznym sposobem, pozwalajacym równiez w wielu przypadkach na wystarczajace do zastosowania w preparacie oczyszczenia roztworu solli addycyjnej, jest utworzenie pikrynianu i prze¬ ksztalcenie go w sól z kwasem chlorowodorowym.Nastepujace przyklady ilustruja wynalazek.Przyklad I. Sulfotlenek i(5.-metylo-4-iimidazy- lo)imetylo-S-iCN^metylotioureido)etylowy. (i) Roztwór chlorowodorku 4-hydroksymetylo-5- -metyloiimidazolu 1(30 g) i chlorowodorku cysteami- nyi(l-aaninoetanotiol-,2) (23 g) w kwasie octowym (200 ml) ogrzewano do wrzenia w ciagu 10 godzin.Po ochlodzeniu mieszaniny ido 15—20°C, odsaczeniu krystalicznego' osadu i przemyciu go alkoholem izopropylowym otrzymano dwuehlorowoldorek 2(5- -metylo-4-iimidazylo)'metylo tioetyloaminy (45,5 g), t.t. H89—d92°C. (ii) Do roztworu (meta) nadjodanu sodowego (13,5 g, 0,063 mola) w wodzie (126 mil)* dodano, mie¬ szajac, w temperaturze 2—5° dwuchlorowodorek 2 (5-metylo-4-imidazylo)metylo tioetyloaminy (14,5 g 0,06 mola) w dwóch porcjach, calosc mieszano w tej temperaturze przez 3 godziny i pozostawiono na noc. Po przesaczeniu, osad przemyto metanolem, a polaczone przesacze iponownie odfiltrowano. Tak otrzymany przesacz zalkalizowano do pH 9,10 za pomoca weglanu potasowego (15 g) i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem w tempe¬ raturze 70° stosujac destylacje azeotropowa z n- Hpropanolem. Pozostalosc ekstrahowano izopropa- nolem, ekstrakty przesaczono i odparotwano do su¬ cha otrzymujac surowy sulfotlenek <5-imetylo-4- -iimidazylo)metylo-2-aminoetylowy w postaci oleju.(W widmie podczerwieni pasma absorpcji przy 1020 i 1040 cm-1 wskazywaly na obecnosc grupy SO). '(iii) Otrzymany olej rozpuszczono w etanolu (250 ml) zawierajacym 3 krople wody i do roztworu do¬ dano izocyjanian metylu (5,1 g, 0,07 mola). Mie¬ szanine pozostawiono na noc, a nastepnie, za po¬ moca chromatografii cienkowarstwowej [zel krze¬ mionkowy; octan etylu(imetanol) wodorotlenek amo¬ nowy i(5:l:l); wywolywanie za pomoca UV i jodo«- platynianu potasowego] stwierdzono brak wyjscio¬ wej aminy i powstanie produktu reakcji (pod wplywem j'odoplatynianu potasowego plamka po¬ czatkowo bladofioletowa, nastepnie biala). Po oczy¬ szczeniu na -drodze chromatografii na zelu krze¬ mionkowym i kolejnych krystalizacjach z aceto- nitrylu i z mieszaniny metanol — eter otrzymano sulfotlenek (5-metylo-4-imidazylo)metylo-2^(N'-me- tylo-ltioureido)etylowy (7,1 g), t.t-1-36—7°C. Po dal¬ szej krystalizacji próbka analityczna topila sie w 139—140°C.Znaleziono: C, 41,39; H, 6,35; N, 21,39. Obliczono dla wzoru CgR^^OS^: C, 41,51; H, 6,19; N, 21,52. 1754 6 Przyklad II. Postepujac tak jak w sposobie opisanym w przykladzie 1 (iii) sulfotlenek (Snmety- lo-4-imidazylo)metylo-2-aminoetylowy poddano re¬ akcji z nastepujacymi zwiazkami: a) izotiocyjanian etylu b) izotiocyjanian 2-((dwumetyloamino)etylu c) izotiocyjanian benzoilu otrzymujac nastepujace zwiazki: a) sulfotlenek * i(5Hmetylo-4-imlidazylo)meitylo-2- -l(N'-etylotioucreido)etylowy . b) sulfotlenek (5-metylo-4-imidazylo)metylo 2- -[N/-2-i(dwumetyloamino)etyloureido]eitylowy c) sulfotlenek i(5-metylo-4-i)midazylometylo 2-(N'- -benzoilotioureido)etylowy Alkaliczna hydroliza ostatniego z wymienionych zwiazków za pomoca wodnego iroztworu potasowe¬ go dala: f) sulfotlenek (5^matylo-4-iimidazyio)mety- lo 2-tioureidoetylowy.Poddajac nastepujace zwiazki reakcjom opisanym w przykladach 1 (ii) i 1 (iii): a) 2-[i(4-[Lmildazylo)metyloItioety b) 2-((5-etylo-4-imidazylo)metylo]tioatyloam!ina c) 2-[(5-izopropylo-4-imidazylo)metyloJtioetyloami- na d) 2-[(5-ibenzylo-4-imidazylo)metylo]tioei;yloaimina e) 2-K5-;bromo-4-ilmidazylo)metylo}tioetylotamina f) 2-p(2Hmetylo-4-imaJdazylo)metylo]tioetyloamina g) 2-[(2-imidazyIo)metylo]tioetyloamina h) ^-{(ljS-dwuimetylo-^-iimidazyloJmetylo^oetylo- amina i) 2-f(1-metylo-5-'chloro-2-imidazylo)metylo]tioety- loamina i) !2-[i(3-triazylo-l,2,4-)imetyloJtioetyloamina k) 2- [K3-pirazylo),metylo]tioetyloa!mdna 1) 2-[(i2-pirydylo)metylo]tioetyloaimina m) 2-[(3-hydroksy-2Hpiirydylometylo}tioetyloanii- na 40 n) 2-[(3ipirydylo)metylo]tioetyIoamina o) 2-[(5-aimino-2-tiadiazylo-l,3,4)metyloItioetylo- aimlina p) 2-[(5-trójflucox]metylo-4-iimdazylo)metyIoJtio- etyloamina 45 q) 2-[l(2-pirymidylo)imetyaoltóoetyloaimina r) 2-[(2-pirazylo)metylo]tioetyloamina s) 2-[(2-ammo-3-tiazylpmetylo]1ioetyloaniina t) 2-{(3-izotiazyilo)metylo]tioetyloamina u) 2-[i(4-bromo-3Hizotiazylo)metylojtioetyloaimina 50 v) 2-[(3-aimino-2-pirydylo)metylo]tioetyloamina w) 3-[(4-imidazylo)metyloJtiopropyloaimina x) 2-[a-(4-imMazylo)e4;ylo]tioetyloamina y) 2-[(i2^benzinidazyIo)metyloJtóoetyloamina mozna otrzymac nastepujace sulfotlenJki: 55 a) sulfotlenek (4-i!midazylo)metylo 2-((N'Hmetylo«- tioureido)etylowy b) sulfotlenek (5-etylo-4-imidazylo)nietylo 2- Hmetylotioureido)etylowy c) sulfotlenek (5-izopropy1lo-4-ianidazylo)metylo- 60 wy ^-(N^metylotioureido)etylowy d) sulfotlenek (5-benzylo-4-iniitiazylo)metyle 2- i(N'-metylotiou»reido)etylowy e) sulfotlenek (5-[broimo-4-ilmildazylo)nietylo 2- -(N^metyloticureadojetylowy 65 f) sulfotlenek (2-metylo-4-iimldazylo)nietyllo 2-7 93 754 S -(If-^metylotioureido)etylowy g) julfotlenek i(2-iimidazylo)metylo 2- lotioureido)etylowy h) sulfotlenek (l,5-dwumetylo-2-imidazylo)metylo- 2- i) sulfotlenek (l-metylo-5-chloro-2-iimidazylo)me- Ityilo MN'-metylo-tioureido))etylowy j) sulfotlenek i(3-triazylo-l,2,4)metylo 2-(N'-mety- loiioureido)-etylowy k) sulfotlenek i(3-pirazylo)metylo 2-i(N/-metylotio- ureido)etylowy 1) sulfotlenek i(2-pirydylo)nietyilo 2-(N'-metylotio- ureido)etylowy im) sulfotlenek (3-hydroksy-2-pirydylo)metylo 2- H(N'-metylotioureido)etylowy n) sulfotlenek (3-pirydazylo)metylo 2- tioureido)etylowy o) sulfotlenek t(5-ajmino-2-tiazylo-)l,3,4)lmetylo 2- -(N'-imetylotioureido)etylowy p) sulfotlenek {5-trójfluorometylo-4^imidazy- lometylo 2H(N'-metylotioureido)etylowy q) sulfotlenek (2^pirymidylo)metylo 2-(N'-mety- lotioureido)etylowy X) sulfotlenek (2-pixazylo)inetylo 2- ureido)etylowy s) sulfotlenek (2-amino-3-tiazylo)metylo 2-(N'nme- tylotioureido)etylowy .t) sulfotlenek (3-izotiazylo)metylo 2-CN'^metylotio- ureido)etylowy u) sulfotlenek (4-bromo-3-tzatiazylo)metylo 2- ^N'-metylotioureido)etylowy v) sulfotlenek (3-amino-2-piirydylo)metylo 2- -{N'Hmetyloitioureido)etylowy w) sulfotlenek i(4-iimidazylo)metylo 3-(N'imetylo- tioureidojpropylowy x) sulfotlenek 2-(4-imidazyl0)etylo 2-(N'-roetylo- tioureido)etylawy y) sulfotlenek <2-benzimidazylo)metylo 2n(N'-me- tylotioureiido)-etylowy PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe ii. Sposób wytwarzania nowych sulfotlenków o wzorze 1, w którym A oznacza pierscien imidazo- 10 Iowy, pirydynowy, tiazolowy, izotiazolowy, oksazo- lowy, izoksazolowy, piirazolowy, triazólGfwy, tiadia- zolowy, pirymidynowy, pirazynowy lub pirydazyno- wy, Xx i X2, rózne lub jednakowe, oznaczaja atom wodoru, nizsza girupe alkilowa, grupe hydroksylowa, 1S atom ehloroiwica lub grupe aminowa, kim ozna¬ czaja liczby calkowite od 0 do 4, pod (waiHinkiem, ze suma k i m wynosi 3 lub 4, Rj oznacza atom wodoru, nizszy alkil, acyl lub dwualkiloamino- alril, znamienny tym, ze na zwiazek o wzorze 2, 20 w którym A, Xi, X2, k i im imaja wyzej podane znaczenia dziala slie srodkiem utleniajacym otrzy¬ mujac zwiazek o wzorze 3, w którym A, Xj, Xg, kim maja wyzej podane znaczenie, który poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze Ri—N=C==S, 25 w którym Rj ma wyzej podane znaczenie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Xi ozna¬ cza metyl, atom bromu, grupe aminowa lub hydro¬ ksylowa, a X2 oznacza atom wodoru. 30 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym k ma wartosc 1 lub 2, a m 2 lub 3. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym k ma s5 wa-rtosc lam wynosi

2.93 754 O s // C-(CH ), S(CHJ NHC ' 2 k 2 m \ NhR Wzór 1 c'-lCHA5(cym™2 Wzór 293 754 O Wzór 3 (CH ) O 2 k Wzór A HS -(CH ) NH 2 m 2 Wzór 5 DN-3, zam. 582/77 Cena 10 zl PL