PL93698B1

PL93698B1 -

Info

Publication number: PL93698B1
Application number: PL16243473A
Authority: PL
Priority date: 1972-07-03
Filing date: 1973-05-09
Publication date: 1977-06-30

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych tienopirymidyny o wzorze ogólnym 1 i ich izomerów o wzorze 2 i 3, w któ¬ rych to wzorach D oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa albo grupe o wzorze 4; Rx oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksy, grupe nitrowa, trójfluorometylowa, nizsza alkilotio, nizsza alkilosulfonylowa, lub atom chlo¬ rowca, albo Rx i R2 razem tworza grupe trójme¬ tylenowa, czterometylenowa lub pieciometylenowa; R2 i R3 oznaczaja niezaleznie atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksy, grupe nitro¬ wa, trójfluorometylowa, nizsza alkilotio, nizsza al¬ kilosulfonylowa lub atom chlorowca; R oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa, grupe aralkilowa, nizsza alkoksyalki- lowa, cykloalkiloalkilowa, nizsza chlorowcoalkilowa, nizsza alkilotioalkilowa, mizsza alkoksykarbonylo- alkilowa, nizsza alkanoiloksyalkilowa lub grupe o wzorze 5 lub 6, w których A oznacza nizsza grupe alkilenowa; R4, R5, R6 i R7 oznaczaja niezaleznie atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, która moze tworzyc razem z sasiednim atomem azotu niepodstawiony lub dowolnie podstawiony 5-cio lub 6-cio czlonowy pierscien heterogeniczny, który moze zawierac dalszy heteroatom. Zwiazki wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku znajduja zasto¬ sowanie jako preparaty farmaceutyczne.W zwiazkach o wzorze 1,2 i 3, okreslenie „chlo-. rowiec" obejmuje wszystkie chlorowce, to jest fluor, chlor, brom i jod; okreslenie „alkil" oznacza alifatycz¬ ne rodniki weglowodorowe zarówno o lancuchu pro¬ stym jak i rozgalezionym, a nizszym alkilem jest alkil o 1—4 atomach wegla, który obejmuje takie grupy jak metylowa, etylowa, n-propylowa, izo- propylowa, n-butylowa, izobutylowa i II-rzed.buty- lowa; okreslenie „nizszy alkoksyl" oznacza na przy¬ klad alkoksy1 o 1—4 atomach wegla, który obej¬ muje takie grupy jak metoksy, etoksy, n-propoksy, izopropoksy, n-butoksy i III-rzed.butoksy; okre-.* sienie „nizsza grupa alkilotio" oznacza na prze¬ klad grupe alkilotio o 1—4 atomach wegla, która 1 obejmuje takie grupy jak metylotio, etylotio, pro- pylotio i butylotio; okreslenie „nizszy alkilosulfo- nyl" oznacza na przyklad alkilosulfonyl o 1—4 atomach wegla, który obejmuje takie grupy jak metylosulfonylowa, etylosulfonyIowa, propylosulfo- nylowa itd; okreslenie „nizszy alkenyl" oznacza na przyklad aleknyl o 3—5 atomach wegla, który v< obejmuje takie grupy jak allilowa, metallilowa, • 3-butenylowa, krotylowa itd.: okreslenie „aralkil" oznacza na przyklad grupe benzylowa, fenetylowa, ^ o-chlorobenzylowa, p-chlorobenzylowa, o-metylo- benzylowa, lub fenylopropylowa; okreslenie „niz- szy alkoksyalkil" oznacza na przyklad alkoksylo (o 1—4 atomach wegla) alkil (o 1—4 atomach we¬ gla); okreslenie „cykloalkiloalkil" oznacza na przy¬ klad cykloalkilo (o 3—6 atomach wegla) alkil (ó X—4 atomach wegla), w którym czesc cykloalkt- Iowa o 3—6 atomach wegla stanowia grupy takie*.* 93 698, , ¦ ... 3 v jak cyklopropylowa, cyklobutylowa, cykloheksyIo¬ wa itd.: okreslenie „nizszy alkilotioalkil" oznacza na przyklad alkilotio (o 1—4 atomach wegla); okreslenie „nizszy alko- ksykarbonyloalkjl" oznacza na przyklad alkoksy- lo (o 1—4 atomach wegla) karbonyloalkil (o 1—4 atomach wegla); okreslenie „nizszy alkanoiloksy- alkil" oznacza na przyklad alkanoiloksy (o 2—3 atomach wegla) alkil (o 1—4 atomach wegla), w którym czesc o 2—3 atomach wegla alkanoiloksy atanowia grupy takie, jak acetoksy i propionyloksy; okreslenie „chlorowcoalkil" oznacza na przyklad rodnik alkilowy (o 1—4 atomach wegla); okresle¬ nie „nizszy atkilen" oznacza na przyklad alkilen (o 1—4 atomach wegla) o lancuchu prostym lub rozgalezionym, który obejmuje takie grupy jak metylenowa, etylenowa, 1-metyloetylenowa, 2-me- tylotylenowa/ trój metylenowa, 1-metylotrójmetyle¬ nowa, 2-metylotrójmetylenowa itd.; okreslenie „podstawiony lub niepodstawiony 5- albo 6-czlono- wy pierscien heterocykliczny" oznacza na przyklad grupe pirolidynowa, piperydynowa lub morfoli- nowa albo podstawione pochodne tych grup.Pochodne tienopirymidyny o wzorach 1, 2 i 3, dotychczas nie opisane w literaturze, wykazuja doskonale dzialanie przytlumiajace na osrodkowy uklad nerwowy, dzialanie znieczulajace, przeciw¬ zapalne, wzmagajace wydzielanie kwasu moczowe¬ go z moczem i dzialanie przeciwwirusowe, przy slabej toksycznosci w oddzialywaniu na ssaki, co czyni je uzyteczne jako syntetyczne leki.Wedlug wynalazku pochodne tienopirymidyny o wzorze 1 wytwarza sie przez poddanie reakcji pochodnej tiofenu o wzorze 7, w którym R1} R2, D i R maja wyzej podane znaczenie, a W oznacza atom tlenu lub grupe iminowa, z reaktywnym estrem kwasu karbaminowego.Reakcje zwiazku o wzorze 7 ze zdolnym do re¬ akcji estrem kwasu karbaminowego prowadzi sie w temperaturze 150°—220°C w obecnosci kwasu Lewis'a, takiego jak chlorek cynkowy, chlorek glinowy, trójfluorek borowy i tym podobne. Jako zdolny do reakcji estru kwasu karbaminowego stosuje sie korzystnie chlorek karbamylu, karbami¬ nian metylu, karbaminian etylu, karbaminian ben¬ zylu i tym podobne.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie przy¬ kladowo nastepujace pochodne tienopirymidy l-metylo-4-(o-chlorofenylo)-l,2-dwuwodorotieno [2,3-d] pirymidynon-2, temperatura topnienia 225°— 226°C, l-metylo-4-fenylo-l,2-dwuwodorotieno [2,3-d] pi¬ rymidynon-2 o temperaturze topnienia 256°—257,5°C, l-cyklopropylometylo-4-fenylo-l,2-dwuwodorotie- no [2,3-d] pirymidynon-2 o temperaturze topnie¬ nia 191°—191,5°C, l-metylo-4-fenylo-6-chloro-l,2-dwuwodorotieno [2,3-d] pirymidynon-2 o temperaturze topnienia 136°_i40°C, l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6-chloro-l,2-dwu- wodorotieno [2,3-d] pirymidynon-2, o temperaturze tppnienia 149°—151°C, l-metylo-4-(o-fluorofenylo)-6-chloro-l,2-dwuwo- dorotieno [2,3-d] pirymidynon-2, o temperaturze topnienia 192,5°—194°C, 13 698 4 l-metylo-4-fenylo-6-nitro-l,2-dwuwodorotieno [2,3-d] pirymidynon-2, o temperaturze topnienia 274°—277°C, l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6-nitro-l,2-dwuwo- dorotieno [2,3-d] pirymidynon-2, o temperaturze topnienia 215°—218°C, l-metylo-4-(o-fluorofenylo)-5-metylo-l,2-dwuwo- dorotieno [2,3-d] pirymidynon-2, 1-metylo-4-(o-fluorofenylo)-6-metylo-1,2-dwuwo- io dorotieno [2,3-d] pirymidynon-2, 1-metylo-4-(o-fluorofenylo)- 1,2,5,6,7,8-szesciowo- dorobenzotieno [2,3-d] pirymidynon-2, l-benzylo-4-fenylo-l,2-dwuwodorotieno [2,3-d] pi¬ rymidynon-2, l-((3-etoksyetylo)-4-fenylo-l,2-dwuwodorotieno [2,3-d] pirymidynon-2, l-(|3-acetoksyetylo)-4-fenylo-l,2-dwuwodorotieno [2,3-d] pirymidynon-2, l-cykloheksylometylo-4-fenylo-l,2,5,6,7,8-szescio- wodorobenzotieno [2,3-d] pirymidynon-2, l-(metoksykarbonylometylo)-4-fenylo-l,2-dwuwo- dorotieno [2,3-d] pirymidynon-2, l-(N-metylokarbamoilometylo)-4-fenylo-l,2-dwu- wodorotieno [2,3-d] pirymidynon-2, l-((3-metylotioetylo)-4-fenylo-l,2-dwuwodorotie- no [2,3-d] pirymidynon-2, l-allilo-4-fenylo-l,2-dwuwodorotieno [2,3-d] piry¬ midynon-2, l-((3-dwuetyloaminoetylo)-4-fenylo-l,2-dwuwo- dorotieno [2,3-d] pirymidynon-2, l-((3-pirolidynoetylo)-4-fenylo-l,2-dwuwodorotie- no [2,3-d] pirymidynon-2, l-((3-morfolinoetylo)-4-fenylo-l,2-dwuwodorotieno [2,3-d] pirymidynon-2, l-((3-piperydynoetylo)-4-fenylo-l,2-dwuwodorotie- no [2,3-d] pirymidynon-2, l-metylo-4-etylo-5-metylo-l,2-dwuwodorotieno [2,3-d] pirymidynon-2, l-metylo-4,6-dwuetylo-l,2-dwuwodorotieno [2,3-d] 40 pirymidynon-2, 4-etylo-l,2-dwuwodorotieno [2,3-d] pirymidynon-2, l-metylo-4-etylo-l,2-dwuwodorotieno [2,3-d] piry¬ midynon-2.Pochodne tienopirymidyny o wzorach 1, 2 i 3 45 nie byly dotychczas opisane w literaturze. Posia¬ daja one doskonale dzialanie przeciwzapalne, znie¬ czulajace, przeciwwirusowe, wzmagajace wydzie¬ lanie kwasu moczowego z moczem i moczopedne oraz dzialaja na centralny uklad nerwowy przy 50 slabej toksycznosci w stosunku do ssaków, co czy¬ ni je przydatne jako leki syntetyczne.Na przyklad tienopirymidyna o wzorze i posiada szczególnie skuteczne dzialanie wzmagajace wy¬ dzielanie kwasu moczowego z moczem, o którym 55 nie ma zadnej wzmianki w literaturze. Szczególy tego dzialania przedstawiono ponizej.Wplyw na wydzielanie kwasu moczowego u my¬ szy.Zastosowano myszy szczep ddN, o wadze 18—20 g. 60 Po wstrzyknieciu domiesniowym 20 mg kwasu mo¬ czowego na 1 kg wagi ciala podano myszom do- ustanie badane zwiazki w ilosci 100 mg na 1 kg wagi ciala. W 5 godzin po tej dawce zebrano mocz z kaz¬ dej grupy myszy, skladajacej sie z 4 zwierzat i o- 65 znaczono stezenie kwasu moczowego w moczu za93 698 « pomoca metody enzymatycznej (tj. metody z ury- kaza) stosujac spektrofotometrie w nadfiolecie.Otrzymane wyniki zestawiono w przytoczonej ta¬ blicy.Tablica Wplyw na wydzielanie kwasu moczowego u myszy Zwiazki l-cyklopropylometylo-4-feny- lo-l,2-dwuwodorotieno [2,3-d] pirymidynon-2 l-metylo-4-fenylo-5-metylo-6- chloro-l,2-dwuwodorotieno [2,3-d] pirymidynon-2 l-metylo-4-(o-fluorofenylo)-6- metylo-l,2-dwuwodorotieno [2,3-d] pirymidynon-2 l-metylo-4-(o-fluorofenylo)- 1,2,5,6,7,8-szesciowodorobenzo- tieno [2,3-d] pirymidynon-2 Probenecid próba kontrolna nie leczona lekarstwem Wydzielanie kwasu moczowego [ug/100 g ciezaru ciala] 23,6±3,9 39,2±8,2 38 16,9+2,2 8,3±1,4 Jak widac z tablicy, pochodne tienopirymidyny wytwarzane sposobem wedlug wynalazku powo¬ duja wieksze wydzielanie kwasu moczowego niz w przypadku doswiadczenia kontrolnego nie le¬ czonego lekarstwem lub w przypadku probenecid'u, który jest najpowszechniej stosowany w swiecie jako srodek wzmagajacy wydzielanie kwasu mo¬ czowego z moczem.Tienopirymidyny wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac pozajelitowo lub do¬ ustnie we wszystkich zwyklych postaciach daw¬ kowania terapeutycznego, dostosowanych do indy¬ widualnych potrzeb, to jest w postaciach dawko¬ wania stalych lub cieklych, takich jak tabletki, drazetki, kapsulki, zawiesiny, roztwory, eliksiry i tym podobne. Dawka obecnego srodka lecznicze¬ go moze wahac sie od 0,2 do 50 mg na 1 kg cie¬ zaru ciala na dzien, zaleznie od sposobu stosowa¬ nia leku i dobranego charakterystycznego zwiazku.Wynalazek objasniono szczególowo za pomoca przytoczonych przykladów.Zwiazki wyjsciowe wytwarza sie nastepujacymi metodami.Metoda A. Stosujac procedure podana w Che- mische Berichte tom 98, str. 3571 (1965) wytwa¬ rza sie nastepujace zwiazki: 2-amino-3-(o-fluorobenzoilo)-tiofen, o temperatu¬ rze topnienia 145°—146,5°C, 2-amino-3-benzoilotiofen, o temperaturze topnie¬ nia 152°—153,5°C, 2-amino-3-(o-chlorobenzoilo)-tiofen, o temperatu¬ rze topnienia 137°—139°C, 2-amino-3-benzoilo-4-metylotiofen, o temperatu¬ rze topnienia 148°—150°C, 2-amino-3-(o^fluorobenzoilo)-4-metylotiofen, o tem¬ peraturze topnienia 163°—164°C, 2-amino-3-(o-chlorobenzoilo)-4-metylotiofen,p tem¬ peraturze topnienia 143°—144°C.Metoda B. Sposobem podanym w Journal'óf Or¬ ganie Chemistry, tom 32, strona 2376 (1967) wy- twarza sie nastepujace zwiazki: 2-amino-3-(o-chlorobenzoilo)-5-etylotiofen, o tem¬ peraturze topnienia 132,5°—133,5°C, 2-amino-3-(o-fluorobenzoilo)-5-metylotiofen, o tem¬ peraturze topnienia 168°—170°C, 2-amino-3-(o-fluorobenzoilo)-4,5,6,7-czterowodoro- benzo [b] tiofen, o temperaturze topnienia 175,5°— 177,5°C, 2-amino-3-benzoilo-4,5,6,7-czterowodorobenzo [b] tiofen, o temperaturze topnienia 152°—154°C.Przyklad I. Mieszanine 17,85 g 2-amino-3- (o-fluorobenzoilo)-5-metylotiofenu, 25,69 g karba- minianu etylu i 1,55 g chlorku cynkowego ogrzewa sie do temperatury 200°C w ciagu 30 minut. Po ochlodzeniu przemywa sie mieszanine reakcyjna chloroformem i nastepnie woda, po czym przesacza ja otrzymujac 4-(o-fluorofenylo)-6-metylo-l,2-dwu- wodorotieno [2,3-d] pirymidynon-2, w postaci kry¬ stalicznej substancji. Po przekrystalizowaniu z mie¬ szaniny chloroformu i etanolu otrzymuje sie krysz¬ taly o temperaturze topnienia 282°—284°C.Przyklad II. Mieszanine 10,0 g 2-amino-3- (o-chlorobenzoilo)-tiofenu, 14,26 g karbaminianu etylu i 0,86 g chlorku cynkowego ogrzewa sie do temperatury 200°C w ciagu 30 minut. Po ochlo¬ dzeniu przemywa sie dobrze mieszanine reakcyjna chloroformem, nastepnie woda i przesacza ja otrzy¬ mujac surowe krysztaly 4-(o-chlorofenylo)-l,2-dwu- wodorotieno [2,3-d] pirymidynonu-2.Widmo absorpcyjne w podczerwieni v max 1630 cm-1 (C = O).Przyklad III. Mieszanine 500 mg 2-amino- 3-(o-fluorobenzoilo)-tiofenu, 760 mg karbaminianu etylu i 46 mg chlorku cynkowego ogrzewa sie do temperatury 200°C w ciagu 1 godziny. Po ochlodze¬ niu przemywa sie mieszanine reakcyjna chlorofor¬ mem i przesacza, otrzymujac krysztaly które roz¬ puszcza sie w acetonie i przesacza. Przesacz za¬ geszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem otrzy¬ mujac 4-(o-fluorofenylo)-l,2-dwuwodorotieno [2,3-d] pirymidynon-2 w postaci krzysztalków o tempe¬ raturze topnienia 254°—256C. Po przekrystalizowa¬ niu z acetonu otrzymuje sie krysztaly o tempera¬ turze topnienia 278°—279°C (rozklad).Przyklad IV. Mieszanine 18,5 g 2-amino-3- (o-fluorobenzoilo)-4-metylotiofenu, 26,6 g karbami¬ nianu etylu i 1,61 g chlorku cynkowego ogrzewa sie do temperatury 200°C w ciagu 30 minut. Po ochlodzeniu przemywa sie mieszanine reakcyjna chloroformem, nastepnie woda i przesacza otrzy¬ mujac surowe krysztaly 4-(o-fluorofenylo)-5-mety- lo-l,2-dwuwodorotieno [2,3-d] pirymidynonu-2 o temperaturze topnienia 258°—261°C.Przyklad V. Mieszanine 20,0 g 2-amino-3-(o- fluorobenzoilo)-4,5,6,7-czterowodorotiofenu, 24,6 g karbaminianu etylu i 1,49 g chlorku cynkowego ogrzewa sie do -temperatury 200°C w ciagu 1 go¬ dziny. Po ochlodzeniu przemywa sie mieszanine reakcyjna chloroformem i przesacza, substancje stala przemywa sie .woda i otrzymuje 18,1 g 4-(o-fluorofenylo)-l,2,5,6,7,8-szesciowodorobenzotie- l-cyklopropylometylo-4-feny- lo-l,2-dwuwodorotieno [2,3-d] pirymidynon-2 l-metylo-4-fenylo-5-metylo-6- chloro-l,2-dwuwodorotieno [2,3-d] pirymidynon-2 l-metylo-4-(o-fluorofenylo)-6- metylo-l,2-dwuwodorotieno [2,3-d] pirymidynon-2 l-metylo-4-(o-fluorofenylo)- 1,2,5,6,7,8-szesciowodorobenzo- tieno [2,3-d] pirymidynon-2 Probenecid próba kontrolna nie leczona lekarstwem 23,6±3,9 39,2±8,2 38 16,9+2,2 8,3±1,4 33 40 45 50 55 6093 698 8 no [2,3-d] pirymidynonu-2 w postaci krzysztalów.Po przekrystalizowaniu z mieszaniny chloroform — etanol otrzymuje sie krysztaly o temperaturze topnienia 274°—277°C.Przyklad VI. Mieszanine 10,0 g 2-amino-3- benzoilotiofenu, 16,57 g karbaminianu etylu i 1,00 g chlorku cynkowego ogrzewa sie do temperatury 200°C w ciagu 1 godziny. Po ochlodzeniu miesza¬ nine reakcyjna przemywa sie chloroformem, na¬ stepnie woda i przesacza, otrzymujac substancje stala 4-fenylo-l,2-dwuwodorotieno[2,3-d]pirymidy- nonu-2. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny eta¬ nolu i dwumetyloformamidu otrzymuje sie kryszta¬ ly o temperaturze topnienia 247° — 249°C.Przyklad VII. Mieszanine 2,0 g 2-metyloami- no-3-benzoilo-4-metylotiofenu, 2,3 g karbaminianu etylu i 0,18 chlorku cynkowego ogrzewa sie do temperatury 200°C w ciagu i godziny. Po ochlodze¬ niu ekstrahuje sie mieszanine chloroformem. Pola¬ czone ekstrakty przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i zageszcza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystali¬ zowuje sie z mieszaniny chloroform — etanol otrzymujac l-metylo-4-fenylo-5-metylo-l,2-dwuwo- dorotieno{2,3-d]pirymidynon-2 w postaci kryszta¬ lów o temperaturze topnienia 275°—280°C.Wyjsciowy zwiazek stosowany w powyzszym przykladzie wytwarza sie nastepujaco.A. Do mieszaniny 4,50 g 2-amino-3-benzoilo)-4- -metylotiofenu, 4,5 g pirydyny i 450 ml bezwodne¬ go eteru dodaje sie po kropli 4,50 g chlorku acety¬ lu. Nastepnie miesza sie mieszanine reakcyjna pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Po ochlodze¬ niu wlewa sie ja do wody. Warstwe oddziela sie i przemywa woda, po czym suszy nad siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, pozostalosc oleista przekrysta¬ lizowuje z eteru otrzymujac 2-acetyloamino-3-ben- zoilo-4-metylotiofen o temperaturze topnienia 106° — 107°C.B. Do roztworu 1,0 g 2-acetyloamino-3-benzoilo- -4-metylotiofenu w 20 ml dwumetylofarmamidu dodaje sie 0,207 g 63% wodorku sodowego. Miesza¬ nine ^ miesza sie w temperaturze pokojowej w cia¬ gu 30 minut. Nastepnie dodaje sie do niej 1,64 g jodku metylu w 4,9 ml dwumetylofarmamidu. Mie¬ szanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 3 godzin, po czym wlewa ja do wody i ekstrahuje benzenem. Ekstrakty benzenowe prze¬ mywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem otrzymujac krysztaly, które po przekrystali¬ zowaniu z eteru tworza N-metylo-2-acetyloamino- -3-benzoilo-4-metylotiofen o temperaturze 121,5° — 122,5°C.C. Do roztworu 400 mg N-metylo-2-acetylo-ami- no-3-benzoilo-4-metylotiofenu w 8 ml etanolu do¬ daje sie 0,11 g wodorotlenku potasowego w 2,9 ml wody. Mieszanine ogrzewa sie do temperatury 95°C w ciagu 30 minut, odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem, a do pozostalosci dodaje sie wody i powstala mieszanine ekstrahuje sie dwu- chlorometanem. Ekstrakty dwuchlorometanowe przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym, odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, po czym powstale krysztaly przekrystalizowuje sie z mie¬ szaniny etanolu i eteru otrzymujac 2-metyloamino- -3-benzoilo-4-metylotiofenon w postaci krysztalów 0 temperaturze topnienia 144° — 145°C.Przyklad VIII. Mieszanine 1,5 g 2-metyloami- no -3- benzoilo -4,5,6,7- czterowodorobenzo [b]tiofenu, 1,5 g karbaminianu etylu i 0,11 g chlorku cynko¬ wego ogrzewa sie do temperatury 200°C w ciagu 1 godziny. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna io ekstrahuje sie chloroformem, ekstrakty chlorofor¬ mowe laczy sie, przemywa woda, suszy nad siar¬ czanem sodowym i zageszcza do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem, po czym pozostalosc przekrys¬ talizowuje sie z etanolu otrzymujac l-metylo-4- -fenylo -1,2,5,6,7,8- szesciowodorobenzotieno [2,3-d]pi- rymidynon-2 w postaci krysztalów o temperaturze topnienia 215° — 216°C.Wyjsciowy zwiazek wytwarza sie w sposób na¬ stepujacy.A. Do mieszaniny 35 g 2-amino-3-benzoilo-4,5,6,7- -czterowodorobenzo[b]tiofenu, 35 g pirydyny i 1950 ml bezwodnego eteru dodaje sie po kropli g chlorku acetylu. Nastepnie miesza sie miesza¬ nine reakcyjna pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Po ochlodzeniu wlewa sie ja do wody, od¬ dziela warstwe eterowa, przemywa woda i suszy nad siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, £o czym oleista pozostalosc przekrystalizowuje sie z eteru otrzy- mujac 2-acetyloamino-3-benzoilo-4,5,6,7-czterowo- dorobenzo[b]tiofen o temperaturze topnienia 116° — 119°C.B. Do roztworu 5,0 g 2-acetyloamino-3-benzoilo- -4,5,6,7-czterowodorobenzo[b]tiofenu w 60 ml dwu- metyloformamidu dodaje sie 0,9 g 63% wodorku sodowego. Mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 30 minut, po czym dodaje sie 71,3 g jodku metylu w 20 ml dwumetyloformamidu.Mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej 40 w ciagu 3 godzin, po czym wlewa ja do wody i ekstrahuje benzenem. Ekstrakty benzenowe prze¬ mywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem otrzymujac 2-(N-metyloacetyloamino)-benzo- 45 ilo-4,5,6,7-czterowodorotiofen w postaci oleju. Chro¬ matografia warstewkowa wykazala wartosc Rf = 0,44 przy zastosowaniu mieszaniny octanu etylu i chloroformu (1:1 objetosc (objetosc).C. Do roztworu 5,0 g N-metylo-2-acetyloamino- 50 -3-benzoilo-4,5,6,7-czterowodorobenzo[b]tiofenu w 120 ml etanolu dodaje sie 2,7 g wodorotlenku pota¬ sowego w 60 ml wody. Mieszanine ogrzewa sie do temperatury 95°C w ciagu 4 godzin, po czym od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem do uzys- 55 kania suchej pozostalosci do której dodaje sie wo¬ dy i ekstrahuje chloroformem. Ekstrakty chlorofor¬ mowe przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym, po czym odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do powstania krysztalów, które prze- 60 krystalizowuje sie z etanolu otrzymujac 2-metylo- amino-3-benzoilo-4,5,6,7-czterowodorobenzó[b]tiofen w postaci krysztalów o temperaturze topnienia 127,5° — 129,5°C.Przyklad IX. Mieszanine 0,59 g 2-metyloami- 65 no-3-propionylotiofenu, 1,18 g karbaminianu etylu93 698 9 i 0,07 g chlorku cynkowego ogrzewa sie do tempe¬ ratury 200°C w ciagu 1 godziny. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie chloroformem, ekstrakty laczy sie, przemywa woda, suszy nad siarczanem sodowym i zageszcza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chromatogra¬ fuje sie na zelu krzemionkowym przy uzyciu chlo¬ roformu jako srodka wymywajacego i otrzymuje sie l-metylo-4-etylo-l,2-dwuwodorotieno[2,3-d]piry- midynon-2 w postaci krysztalów o temperaturze topnienia 155,5° — 156,5°C (po przekrystalizowaniu z etanolu).Wyjsciowy zwiazek wytwarza sie w sposób na¬ stepujacy.A. Do roztworu 1,80 g 2-acetyloamino-3-propio- nylotiofenu w 18 ml dwumetyloformamidu dodaje sie 0,418 g 63% wodorku sodowego. Mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 30 minut, po czym dodaje do niej 3,89 g jodku mety¬ lu w 2 ml dwumetyloformamidu. Nastepnie mie¬ sza sie mieszanine reakcyjna w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 2 godzin, po czym wlewa do wody i ekstrahuje benzenem. Ekstrakty benzenowe prze¬ mywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostale krysztaly przekrystalizowuje sie z eteru otrzymujac N-metylo-2-acetyloamino-3-pro- pionylotiofen w postaci krysztalów o temperaturze topnienia 78,5° — 79,5°C.B. Do roztworu 1,255 g N-metylo-2-acetylo-ami- no-3-propionylotiofenu w 25 ml etanolu dodaje sie 0,45 g wodorotlenku potasowego w 10 ml wody.Mieszanine ogrzewa sie do temperatury 95°C w ciagu 1 godziny i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do sucha. Do pozostalosci dodaje sie wody i ekstrahuje dwuchlorometanem. Ekstrakty dwuchlorometanowe przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym, po czym odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac olej. Olej ten chromatografu]e sie na zelu krzemionkowym przy uzyciu chloroformu jako srodka wymywajacego.Otrzymuje sie 2-metyloamino-3-propionylotiofen w postaci oleju. Widmo absorpcyjne w podczer- wieni IR olej 3300, 1615.Przyklad X. Mieszanine 11,7 g 2-metyloamino- -3-(o-chlorobenzoilo)-5-etylotiofenu, 11,18 g karba- minianu etylu i 0,86 g chlorku cynkowego ogrzewa sie do temperatury 200°C w ciagu l godziny. Po ochlodzeniu ekstrahuje sie mieszanine reakcyjna chloroformem. Polaczone ekstrakty przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i zageszcza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym sto¬ sujac chloroform jako srodek wymywajacy i otrzy¬ muje sie l-metylo-4-(o-chlorofenylo)-6-etylo-l,2- -dwuwodorotieno[2,3-d]pirymidynon-2 w postaci krysztalów o temperaturze topnienia 99° — 102°C, (po przekrystalizowaniu z izopropanolu).Wyjsciowy zwiazek wytwarza sie jak nastepuje.A. Do mieszaniny 46,4 g 2-amino-3-(o-chloro- benzoilo)-5-etylotiofenu, 46,4 g pirydyny i 1160 ml bezwodnego eteru dodaje sie po kropli 46,4 g chlorku acetylu. Nastepnie miesza sie mieszanine reakcyjna pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin.Po ochlodzeniu wlewa sie mieszanine do wody, od¬ dziela warstwe eterowa przemywa ja woda i suszy nad siarczanem sodowym. Nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem otrzy- mujac 2-acetyloamino-3-(o-chlorobenzoilo)-5-etylo- tiofen, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny etanolu i eteru ma postac krysztalów o tempera¬ turze topnienia 132° — 134°C; wydajnosc 42,44 g (79%).B. Do roztworu 36,44 g 2-acetyloamino-3-(o-chlo- robenzoilo)-5-etylotiofenu w 729 ml dwumetylofor¬ mamidu dodaje sie 6,36 g 63% wodorku sodowego.Mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 30 minut, po czym dodaje sie do niej w 50,44 g jodku metylu w 151 ml dwumetyloforma¬ midu. Mieszanine miesza sie w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 2 godzin, a nastepnie wlewa do wody i ekstrahuje benzenem. Ekstrakty benzeno¬ we przemywa sie woda, suszy nad siarczanem so¬ lo dowym i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 2-(N-metylo-acetyloamino)- -3-(o-chlorobenzoilo)-5-etylotiofen w postaci oleju.Widmo absorpcyjne w podczerwieni IR cm-i olej 1670, 1590, 1540 C. Do roztworu 26,0 g 2-(N-metyloacetyloamino)- -3^(o-chlorobenzoilo)-5-etylotiofenu w 520 ml eta¬ nolu dodaje sie 5.85 g wodorotlenku potasowego w 164 ml wody. Mieszanine ogrzewa sie do tempe- ratury 95°C w ciagu 1 godziny, po czym odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem do suchej po¬ zostalosci, do której dodaje sie wody i ekstrahuje dwuchlorometanem. Ekstrakty dwuchlorometanowe przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodo- wym, po czym odparowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem otrzymujac krysztaly. Krysztaly te chro¬ matografuje sie na zelu krzemionkowym przy uzyciu chloroformu jako srodka wymywajacego i otrzymuje 15,2 g 2-(N-metyloamino)-3-(o-chloro- 40 benzoilo)-5-etylotiofenu w postaci krysztalów o temperaturze topnienia 100° — 102°C (po przekrys¬ talizowaniu z eteru), wydajnosc 67,5%.Przyklad XI. Mieszanine 700 mg 2-(N-metylo- amino)-3-(o-fluorobenzoilo)-5-chlorotiofenu, 700 mg 45 karbaminianu etylu i 50 mg chlorku cynkowego ogrzewa sie do temperatury 200°C w ciagu 1 go¬ dziny. Po ochlodzeniu ekstrahuje sie mieszanine reakcyjna chloroformem. Polaczone ekstrakty prze¬ mywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym 50 i zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym przy uzyciu chloroformu jako srodka wymywaja¬ cego i otrzymuje sie krysztaly l-metylo-4-(o-fluoro- fenylo) -6-chloro -1,2-dwuwodorotieno [2,3-d] pirymi- 55 dynonu-2 o temperaturze topnienia 192° — 194°C, (po przekrystalizowaniu z etanolu).Wyjsciowy zwiazek otrzymuje sie jak nastepuje.A. Do roztworu 2,50 g 2-(N-metyloacetyloamino)- -3-(o-fluorobenzoilo)-tiofenu w 50 ml dwuchloro- eo metanu dodaje sie po kropli 2,16 g chlorku sulfu- rylu w 30 ml dwuchlorometanu. Mieszanine reak¬ cyjna miesza sie przez noc w temperaturze poko¬ jowej, po czym zobojetnia wodnym roztworem amoniaku i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Eks- 65 trakty chlorku metylenu przemywa sie woda, su-93698 11 lt szy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chromato¬ grafuje sie na zelu, krzemionkowym przy uzyciu chloroformu jako srodka wymywajacego i otrzy¬ muje sie 2-(N-metyloacetyloamino)-3-(o-fluoroben- zoilo)-5-chlorotiofen w postaci oleju. Widmo r»m-l absorpcyjne w podczerwieni IR , . .1670, 1600, 1580, 1530 B. Do roztworu 1,5 g 2-(N-metyloacetyloamino)- T3-(o-fluorobenzoilo)-5-chlorotiofenu w 7 ml eta¬ nolu dodaje sie 4 ml 6n wodnego kwasu solnego Mieszanine ogrzewa sie do temperatury 90°C w ciagu 2 godzin, odparowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem do powstania pozostalosci, która zobojet¬ nia sie wodnym roztworem amoniaku, a nastepnie ekstrahuje eterem. Ekstrakty eterowe przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym, po czym odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do pow¬ stania oleju, który; Chromatografuje sie na zelu krzemionkowym przy uzyciu chloroformu jako srodka wymywajacego. Otrzymuje sie 2-(N-metylo- amino)-3-(o-fluorobenzoilo)-5-chlorotiofen w posta¬ ci krysztalów o temperaturze topnienia 93° — 94°C.Przyklad XII. Mieszanine 500 mg 2-metylo- amino-3-(o-fluorobenzoilo)-tiofenu, 716 mg karba- minianu etylu i 44 mg chlorku cynkowego ogrzewa sie do temperatury 200°C w ciagu 1 godziny. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie chloroformem, polaczone ekstrakty przemywa wo¬ da, suszy nad siarczanem sodowym i zageszcza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z etanolu otrzymujac 1-me- tylo -4- (o-fluorofenylo) -1,2- dwuwodorotieno [2,3-d] pirymidynon-2 w postaci krysztalów o temperatu¬ rze topnienia 221,5° — 222°C.Wyjsciowy zwiazek wytwarza sie w nastepujacy sposób.A. Do mieszaniny 3,90 g 2-amino-3-(o-fluoroben- zoilo)-tiofenu, 3,90 g pirydyny i 170 ml bezwodnego eteru dodaje sie po kropli 3,90 g chlorku acetylu.Nastepnie miesza sie mieszanine reakcyjna pod chlodnica zwrotna w ciagu 7 godzin, po czym ochladza ja i wlewa do wody. Warstwe eterowa oddziela sie, przemywa woda i suszy nad siarcza¬ nem sodowym. Potem usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc oleista przekrystalizowuje z eteru otrzymujac 2-acetylo- amino-3-(o-fluorobenzoilo)-tiofen o temperaturze topnienia 143,5° — 144,5°C.B. Do roztworu 1,0 g 2-acetyloamino-3-(o-fluoro- benzoilo)-tiofenu w 10 ml dwumetyloformamidu dodaje sie 0,220 g 63°/o wodorku sodowego! Miesza¬ nine miesza sie w temperaturze pokojowej w cia¬ gu 30 minut, po czym dodaje sie 1,0 g jodku me¬ tylu w 1 ml dwumetyloformamidu. Mieszanine miesza sie przez noc w temperaturze pokojowej, po czym wlewa ja do wody i ekstrahuje benzenem.Ekstrakty benzenowe przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i Usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc oleista chromatografuje sie na zelu krzemionkowym przy uzyciu chloroformu jako srodka wymywajacego otrzymujac krysztaly, które przekrystalizowuje sie z eteru i ~które stanowia N-metylo-2-acetyloaminc- -3-(o-fluorobenzoilo)-tiofen o temperaturze topnie¬ nia 94° — 95°C.C. Do roztworu 2,5 g N-metyltH2racetyloamina-3- . -(o-fluorobenzoilo)-tiofenu w 12,5 ml etanolu do- daje sie 6,6 ml 6n wodnego kwasu solnego. Miesza¬ nine ogrzewa sie'do temperatury 90°C w ciagu 3 godzin, po czym ochladza "i zobojetnia wodnym roztworem amoniaku, a nastepnie ekstrahuje ete¬ rem. Ekstrakty eterowe przemywa sie woda, suszy io nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem otrzymujac olej. Olej ten po przekrystalizowaniu z etanolu stanowi 2-metylo- amino-3-(o-fluorobenzoilo)-tiofen w postaci krysz¬ talów o temperaturze topnienia 184,5° — 186°C, Przyklad XIII. Mieszanine 16,0 g 2-metylo- amino-3-(o-chlorobenzoilo)-4-metylótiofenu, 16,1 g karbaminianu etylu i 1,22 g chlorku cynkowego ogrzewa sie do temperatury 200°C w ciagu 1 go¬ dziny. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna ekstra- huje sie chloroformem. Ekstrakty laczy sie, prze¬ mywa woda, suszy nad siarczanem sodowym i za¬ geszcza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemion¬ kowym stosujac chloroform jako srodek wymywa- jacy i otrzymuje sie l-metylo-4-(o-chlorofenylo)-5- -metylo-l,2-dwuwodorotieno[2,3-d]pirymidynon-2 w postaci krysztalów . o temperaturze - topnienia 267,5° — 268,5°C (po przekrystalizowaniu z miesza¬ niny chloroformu i etanolu).M Wyjsciowy zwiazek wytwarza sie w nastepujacy sposób.A. Do mieszaniny 62 g 2-amino^(o-chlorobenzo- ilo)-4-metylotiofenu, 62 g pirydyny i 2170 ml bez¬ wodnego eteru dodaje sie po kropli 62 g chlorku acetylu. Mieszanine reakcyjna miesza sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 4,5 godzin. Po ochlodze¬ niu wlewa sie ja do wody, oddziela warstwe ete¬ rowa i przemywa woda, po czym suszy nad siar¬ czanem sodowym. Rozpuszczalnik usuwa sie pod 40 zmniejszonym cisnieniem, a z pozostalosci oleistej, która przekrystalizowuje sie z etanolu otrzymuje sie 2-acetyloamino-3-(o-chlorobenzoilo)-4-metylo- tiofen o temperaturze topnienia 148° — 149°C.B. Do roztworu 40,0 g 2-acetyloamino-3-(o-chlo- 45 robenzoilo)-4-metylotiofenu w 700 ml dwumetylo¬ formamidu dodaje sie 7,74 g 63% wodorku sodowe¬ go. Mieszanine miesza sie w ciagu 30 minut w tem¬ peraturze pokojowej, po czym dodaje do niej 61,34 g jodku metylu w 184 ml dwumetyloforma- 50 midu. Mieszanine miesza sie w temperaturze poko¬ jowej w ciagu 2 godzin, po czym wlewa ja do wo¬ dy i ekstrahuje benzenem. Ekstrakty benzenowe przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodo*- wym i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym 55 cisnieniem. Pozostalosc oleista chromatografuje sie na zelu krzemionkowym stosujac chloroform jako srodek wymywajacy. Otrzymuje sie 2-(N-me- tyloacetyloamino) -3-(o-chlorobenzoilo)-4-metylo-tio- fen w postaci oleju. Widmo absorpcyjne w pod- cm-1 czerwieni IR olej 3050, 1670, 1585, 1540.C. Do roztworu 29,6 g 2-(N-metyloacetyloamino) -3-(o-chlorobenzoilo)-4-metylotiofenu w 592 ml eta¬ nolu dodaje sie 6,97 g wodorotlenku potasowego 65 w 190 ml wody. Mieszanine ogrzewa sie do: tempe-93 69S 13 14 ratury 95°C w ciagu 1 godziny i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalosci dodaje sie wode i ekstrahuje chloroformem. Ekstrakty chloroformowe przemywa sie woda, suszy nad siar¬ czanem sodowym, po czym odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc oleista chromato¬ grafuje sie na zelu krzemionkowym stosujac chlo¬ roform jako srodek wymywajacy i otrzymuje sie 2- metyloamino -3- (o-chlorobenzoilo) -4-metylotiofen w postaci krysztalów o temperaturze topnienia 132° — 134°C (po przekrystalizowaniu z etanolu).Przyklad XIV. Mieszanine 4,0 g 2-amino-3- propionylotiofenu, 8,9 g karbaminianu etylu i 0,53 g chlorku cynkowego ogrzewa sie do temperatury 200°C w ciagu 1 godziny. Po ochlodzeniu powstala substancje traktuje sie goraca woda i nastepnie przesacza. Przesacz ekstrahuje sie chloroformem, a nierozpuszczalna substancje przemywa sie go¬ racym chloroformem. Ekstrakty chloroformowe laczy sie i przemywa woda. Po usunieciu chlorofor¬ mu przez oddestylowanie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, pozostalosc przekrystalizowuje sie z etanolu otrzymujac 4-etylo-l,2-dwuwodorotieno[2,3-d]piry- midynon-2. Przekrystalizowany z mieszaniny eta¬ nolu i chloroformu stanowi krysztaly o tempera¬ turze topnienia 217° — 220°C.Zwiazek wyjsciowy wytwarza sie droga syntezy jak nastepuje.A. Do zawiesiny 21,9 g 2-metylo-4H-tieno[2,3-d]- -l,3-oksazynonu-4 w 500 ml bezwodnego eteru do¬ daje sie po kropli w temperaturze 15° — 20°C roz¬ twór Grignarda wytworzony z 24,3 g bromku ety¬ lu, 4,77 g metalicznego magnezu i 110 ml eteru.Powstala mieszanine miesza sie przez noc w tem¬ peraturze pokojowej. Nastepnie ochladzajac dodaje sie do niej 500 ml wody z lodem i po kropli 120 ml stezonego kwasu solnego. Po rozdzieleniu sie mie¬ szaniny, warstwe eterowa zobojetnia sie 28°/o wod¬ nym amoniakiem i zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc poddaje sie chromatografii przy uzyciu zelu krzemionkowego i chloroformu o- trzymujac 2-acetamido-3-propionylotiofen w postaci bezbarwnych slupków. Po przekrystalizowaniu z eteru temperatura topnienia wynosi 73,5° — 74,6°C.Mieszanine 2,43 g 2-acetamido-3-propionylotiofenu, 0,84 g wodorotlenku potasowego, 50 ml etanolu i 20 ml wody ogrzewa sie do temperatury 95°C w ciagu 10 minut, po czym odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpro¬ wadza sie miedzy wode i dwuchlorometan. Warstwe dwuchlorometanowa przemywa sie woda i odpa¬ rowuje do sucha otrzymujac 2-amino-3-propionylo- tiofen w postaci krysztalów. Po przekrystalizowa¬ niu z eteru otrzymuje sie bezbarwne slupki o temperaturze topnienia 140°—142°C. PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tie- nopirymidyny o wzorze 1 lub ich izomerów o wzo¬ rze 2 albo 3, w których D oznacza grupe o wzorze 4, w której R3 oznacza nizsza grupe al¬ kilowa, nizsza grupe alkoksy, grupe nitrowa, trój- fluorometylowa, nizsza grupe alkilotio, nizsza gru¬ pe alkilosulfonylowa, R oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkeny- lowa, grupe aralkilowa, nizsza grupe alkoksyalki- lowa, grupe cykloalkiloalkilowa, nizsza grupe chlo- 5 rowcoalkilowa, nizsza grupe alkilotioalkilowa, nizsza grupe alkoksykarbonyloalkilowa, nizsza grupe alkanoiloksyalkilowa lub grupe o wzorze 5 lub 6, w których A oznacza nizsza gru¬ pe alkilenowa, R4, R5, R6 i R7 oznaczaja nieza¬ leznie atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, która moze tworzyc razem z sasiednim atomem azotu niepodstawiony lub dowolnie podstawiony 5- lub 6- czlonowy pierscien heterocykliczny, który moze zawierac dalszy heteroatom, Rx oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alko- ksylowa, grupe nitrowa, grupe trójfluorometylowa, nizsza grupe alkilotio, nizsza grupe alkilosulfony¬ lowa, atom chlorowca, R2 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, grupe nitrowa, grupe trójfluorometylowa, nizsza grupe alkilotio, nizsza grupe alkilosulfonylowa lub atom chlorowca, lub ^ i R2 razem tworza grupe o wzorze CnH2n, w którym n ma wartosc 3—5, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 7, w którym D, R, Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, a W oznacza atom tlenu lub grupe iminowa poddaje sie reakcji z reaktywnym estrem kwasu karbami- nowego.

2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tie- ncpirymidyny o wzorze 1 lub ich izomerów o wzorze 2 albo 3, w których D oznacza grupe o wzorze 4, w której R3 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, R oznacza grupe o wzorze 5, w którym A oznacza nizsza grupe alkilenowa a R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru, Rx i R2 kazdy oznacza niezaleznie atom wodoru, nizsza grupe al¬ kilowa, nizsza grupe alkoksylowa, grupe nitrowa, grupe trójfluorometylowa, nizsza grupe alkilotio, nizsza grupe alkilosulfonylowa lub atom chlorow¬ ca, lub Ri i R2 razem tworza grupe o wzorze CnH2n, w którym n ma wartosc 3—5, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 7, w którym D, R, Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie a W oznacza atom tlenu lub grupe iminowa, poddaje sie re¬ akcji z reaktywnym estrem kwasu karbaminowego.

3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tie- nopirymidyny o wzorze 1 lub ich izomerów o wzo¬ rze 2 albo 3, w których D oznacza grupe o wzo¬ rze 4, w którym R3 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, R oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa, grupe aralkilowa, nizsza grupe alkoksyalkilowa, grupe cykloalkiloalkilowa, nizsza grupe chlorowcoalkilo- wa, nizsza grupe alkilotioalkilowa, nizsza grupe alkoksykarbonyloalkilowa, nizsza grupe alkanoilo¬ ksyalkilowa lub grupe o wzorze 5 lub 6, w któ¬ rych A oznacza nizsza grupe alkilenowa, R4, R5, R6 i R7 oznaczaja niezaleznie atom wodoru, lub nizsza grupe alkilowa, która razem z sasiednim atomem azotu moze tworzyc niepodstawiony lub dowolnie podstawiony 5- albo 6-czlonowy piers¬ cien heterocykliczny, który moze zawierac dalszy heteroatom, R oznacza nizsza grupe alkoksylowa, grupe nitrowa, grupe trójfluorometylowa, nizsza grupe alkilotio, nizsza grupe alkilosulfonylowa, R? 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6093 698 15 16 nopirymidyny o wzorze 1 lub ich izomerów o wzo¬ rze 2 albo 3, w których D oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R oznacza nizsza grupe alkenylowa, grupe aralkilowa, grupe cykloalkilo • 5 alkilowa, nizsza grupe chlorowcoalkilowa, nizsza grupe alkilotioalkilowa, nizsza grupe alkoksykar- bonyloalkilowa, nizsza grupe alkanoiloksyalkilowa, grupe o wzorze 5 lub 6 w których A oznacza niz¬ sza grupe alkilenowa, R4, Rs, R6 i R7 oznaczaja 10 niezaleznie atom wodoru lub nizsza grupe alkilo¬ wa, która razem z sasiednim atomem azotu moze tworzyc niepodstawiony lub dowolnie podstawiony 5- lub 6-czlonowy pierscien heterocykliczny, który moze zawierac dalszy heteroatom, Rx oznacza atom 15 wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R2 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa albo Rj i R- razem tworza grupe o wzorze CnH2n, w której n ma wartosc 3—5, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 7, w którym D, R, Rx i R2 maja wyzej 20 podane znaczenie, a W oznacza atom tlenu lub gru¬ pe iminowa, poddaje sie reakcji z reaktywnym estrem kwasu karbaminowego. 8. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tie- nopirymidyny o wzorze 9, w którym R' oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa, grupe aralkilowa, nizsza grupe alko- ksyalkilowa, grupe cykloalkiloalkilowa, nizsza gru¬ pe chlorowcoalkilowa, nizsza grupe alkilotioalkilo¬ wa, nizsza grupe alkoksykarbonyloalkilowa, nizsza grupe alkanoiloksyalkilowa lub grupe o wzorze 5, w którym A oznacza nizsza grupe alkilenowa, R4 i R5 kazdy oznacza nizsza grupe alkilowa, która moze tworzyc razem z sasiednim atomem azotu dowolnie podstawiony 5 lub 6-czlonowy pierscien 35 heterocykliczny, który ponadto moze zawierac he¬ teroatom, lub grupe o wzorze 6, w którym A ma wyzej podane znaczenie a R6 i R7 kazdy oznacza atom wodoru albo nizsza grupe alkilowa, która wraz z atomem azotu, z którym jest polaczony 4 moze tworzyc dowolnie podstawiony 5- lub 6-czlo¬ nowy pierscien heterocykliczny, który moze za¬ wierac ponadto heteroatom, R\ i R'2 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe nitrowa, atom chlorowca lub R\ i R'2 razem 45 tworza grupe o wzorze GnHj&i, w którym n oznacza liczbe calkowita 3—5, R'3 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 8, w którym R', B.\, R'2, maja wyzej po¬ dane znaczenie, a W oznacza atom tlenu lub grupe 50 iminowa, poddaje sie reakcji z reaktywnym estrem kwasu karbaminowego. 9. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tie- nopirymidyny o wzorze 11, w którym R"i, R"2, R8 i R9 niezaleznie kazdy oznaczaja atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 10, w którym B."l9 R"2, R8 i R9 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z reak¬ tywnym estrem kwasu karbaminowego. 50 10. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 8 poddaje sie reakcji z reaktyw¬ nym estrem kwasu karbaminowego w obecnosci kwasu Lewis'a. oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, grupe nitrowa, grupe trójflu- orometylowa, nizsza grupe alkilotio, nizsza grupe alkilosulfonylowa, atom chlorowca, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 7, w którym D, R, Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie a W oznacza atom tlenu lub grupe iminowa, poddaje sie reakcji z reaktywnym estrem kwasu karbaminowego.

4. Sposób wytwarzania nowych pochodnym tie- nopirymidyny o wzorze 1, lub ich izomerów c wzorze 2 albo 3, w których D oznacza grupe o wzorze 4, w którym R3 oznacza atom wodoru lub chlorowca, R oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksyalkilowa, grupe cy¬ kloalkiloalkilowa nizsza grupe chlorowcoalkilowa, nizsza grupe alkilotioalkilowa, nizsza grupe alko¬ ksykarbonyloalkilowa, nizsza grupe alkanoiloksy¬ alkilowa, lub grupe o wzorze 5 lub 6, w których A oznacza nizsza grupe alkilenowa, R4, R5, R6 i R7 oznaczaja niezaleznie atom wodoru lub nizsza gru¬ pe alkilowa, która razem z sasiednim atomem azo¬ tu moze tworzyc niepodstawiony lub dowolnie podstawiony 5- albo 6-czlonowy pierscien hetero¬ cykliczny, który moze zawierac dalszy heteroatom, Rx oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, grupe nitrowa, grupe trójfluorometylowa, nizsza grupe alkilotio, nizsza grupe alkilosulfonylowa lub atom chlorowca, a R2 oznacza nizsza grupe alkoksylowa, grupe nitrowa, grupe trójfluorometylowa, nizsza grupe alkilotio, nizsza grupe alkilosulfonylowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 7, w którym D, R, Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, a W oznacza atom tlenu lub grupe iminowa poddaje sie reakcji z reaktywnym estrem kwasu karbaminowego.

5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tie- nopirymidyny o wzorze 1 lub ich izomerów o wzorze 2 albo 3, w których D oznacza atom wo¬ doru lub nizsza grupe alkilowa, R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, Ri oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, a R2 oznacza nizsza grupe alkoksylowa, grupe nitrowa, grupe trójfluorometylowa, nizsza grupe alkilotio, nizsza grupe alkilosulfonylowa, atom chlorowca lub grupe o wzorze CnH^, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze 7, w którym D, R, Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, a W oznacza atom tlenu lub grupe imi¬ nowa, poddaje sie reakcji z reaktywnym estrem kwasu karbaminowego.

6. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tie- nopirymidyny o wzorze 1 lub ich izomerów o wzo¬ rze 2 albo 3, w których D oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R oznacza atom wo¬ doru lub nizsza grupe alkilowa, Rx oznacza nizsza grupe alkoksylowa, grupe nitrowa, grupe trójflu¬ orometylowa, nizsza grupe alkilotio, nizsza grupe alkilosulfonylowa, atom chlorowca lub grupe o wzorze CnHai, w której n ma wartosc 3—5, a R2 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 7, w którym D, R, Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, a W oznacza atom tlenu lub grupe iminowa, poddaje sie reakcji z reaktywnym estrem kwasu karbami¬ nowego. 7. Spcsób wytwarzania nowych pochodnych tie- 11. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze jako reaktywny ester kwasu karbaminowego ste¬ lo 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6017 93 698 18 suje sie chlorek karbamylu, karbaminian metylu, karbaminian etylu lub karbaminian benzylu. 12. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 150°—220°C. 13. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 10 poddaje sie reakcji z reak¬ tywnym estrem kwasu karbaminowego w obecnosci kwasu Lewis'a. 14. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze jako reaktywny ester kwasu karbaminowego sto¬ suje sie chlorek karbamylu, karbaminian metylu, karbaminian etylu lub karbaminian benzylu. 15. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 150°—220°C. Wzór i R,YS Nv0R D Wzór 2 Ri-vSVV0 D Wzór 5 =^Rs ^ // Wzór 4 -A-N R* R5 Wzór 5 -A-CO-N \ R. R; Wzór 693 698 R^/S^/NH-R R2 c=w I D Wzór

7 .S^NH-R' LI —kc=w Ri h/zcr 8 R, \/S L R .•^ NHR, X=0 Wzór 10 R' RiVsvNn^° Wzór 3 r; R9 I R '.rei R8 Wzór H OZGraf. Lz. 1444 (110+25 egz.) Cena 10 zl PL