PL93405B2 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych izochinoliny o ogólnym wzorze 1, w którym R! oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru lub ma znaczenie podane dla R8, R3 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, kazdy z symboli R4 i R5 oznacza atom wodoru, kazdy z symboli R6 i R7 oznacza atom wodoru lub grupe metoksylowa, R8 oznacza rodnik acylowy o 1-10 atomach wegla lub rodnik alkilowy o lacznie 1-17 atomach wegla, ewentualnie jedno- lub wielokrotnie podstawiony grupa feny- lowa, hydroksylowa, grupa o wzorze ArCOO- lub ArCONH-, grupa piperydynowa, 3,4-dehydropiperydynowa, morfolinowa, karboksylowa, karbometoksylowa i/lub karboetoksylowa, a Ar oznacza grupe 3,4,5-trójmetoksy- fenylowa, i w którym zamiast rodników R1 i R2 moze wystepowac dodatkowe wiazanie miedzy atomem wegla w polozeniu 1 a atomem azotu i/lub zamiast rodników R4 i R5 moze wystepowac dodatkowe wiazanie miedzy atomem wegla w polozeniu 3 a atomem wegla w polozeniu 4, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami i czwartorzedowych soli amoniowych.Stwierdzono, ze zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku posiadaja cenne wlasciwosci farmako¬ logiczne, a zwlaszcza sa srodkami nasercowymi i dzialajacymi na uklad sercowo-naczyniowy. Podkresla sie ich dzialanie w przypadku niemiarowosci serca; wywolana potasem niemiarowosc serca u szczurów zostaje dalece zlikwidowana przez zaaplikowanie doustne zwiazków o wzorze 1. Dalej substancje te dzialaja specyficznie prze- ciwbólowo, na przyklad wsródnaczyniowym wzorcu bólowym u psa. Ta skladowa dzialania ma znaczenie w stanach bólowych wystepujacych przy dusznicy bolesnej. Nastepnie zaobserwowano silne dzialanie w licznych przypadkach zawalów, np. przy podwiazaniu Ramus descendes paraconalis arterii coronaria sinistra u psa.W zwiazku z powyzszym zwiazki te mozna stosowac jako leki. Nadto mozna je stosowac jako produkty posrednie do wytwarzania dalszych srodków leczniczych.Rodniki R!, R2, R4, R5, R6 i R7 oznaczaja korzystnie atom wodoru, a rodnik R3 oznacza przede wszystkim atom wodoru lub rodnik metylowy.Rodnik R8 oznacza zwlaszcza alkanoil o 1-10, korzystnie o 2-7 atomach wegla, benzoil, podstawiony benzoil, np. jedna lub kilkoma, korzystnie 1-3 grupami alkoksylowymi, taki jak o-, m- lub p-metoksybenzoil albo 3,4,5-trójmetoksybenzoil, niepodstawiony alkil, korzystnie o 1-4 atomach wegla, alkil podstawiony grupa fenylowa, taki jak benzyl lub 2-fenyloetyl, alkil podstawiony grupa hydroksylowa, taki jak 2-hydroksyetyl lub2 93 405 3-hydroksypropyl, ArCOO-alkil, taki jak 2-/3,4,5-trójmetoksybenzoiloksy/-etyl albo 3-/3,4,5-trójmetoksyben- zoiloksy/-propyl. AcCOHN-alkil, taki jak 2-/3,4,5-trójmetoksybenzamido/-etyl lub 3-/3,4,5-trójmetoksybenza- mido/-propyl, piperydynoalkil, taki jak 2-piperydynoetyl, 2- lub 3-piperydynopropyl, 3,4-dehydropiperydyno- alkil, taki jak 2-/3,4-dehydropiperydyno/-etyl, 2-, lub 3-/3,4-dehydropiperydyno/-propyl, morfolinoalkil taki jak 2-morfolinoetyl 2- lub 3-morfolinopropyl, karboksyalkil, taki jak 2-karboksyetyl, 2- lub 3-karboksypropyl, karbo- metoksyalkil lub karboetoksyalkil, w którym czesc alkilowa wspomnianych podstawionych grup alkilowych korzystnie zawiera kazdorazowo 1—4 zwlaszcza 2 lub 3 atomy wegla, dalej grupe alkilowa, która nosi 2 rózne z wymienionych podstawniki, jak 2-/3,4,5-trójmetoksybenzoiloksy/-3-morfolinopropyl.Alkanoil oznacza zwlaszcza formyl, acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, waleryl, pentanokarbonyl, heksanokarbonyl, heptanokarbonyl, oktanokarbonyl lub nonanokarbonyl, alkil oznacza zwlaszcza metyl, etyl, n-propyl lub n-butyl, lecz takze izopropyl, izobutyl, II-rzed.butyl lub III-rzed.butyl.W przypadku zwiazków o wzorze 1 przede wszystkim chodzi o czterowodoroizochinoline, lecz takze o izochinoline, 1,2-dwuwodoroizochinoline i o 3,4-dwuwodoroizochinoline.Wsród zwiazków o wzorze 1 najkorzystniejsze sa te, w których przynajmniej jeden z rodników R1 — R5 ma podane najkorzystniejsze znaczenie. Specjalnie korzystna grupe zwiazków stanowi l-/3,4,5-trójmetoksybenza- midometylo/-3-metylo-l,2,3,4-czterowodoroizochinolina i jej farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami Sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzorze 1 oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyj¬ nych z kwasami i czwartorzedowych soli amoniowych, polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R9 ma znaczenie podane dla R2 lub oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla podstawiony grupa -NH2f a R1 —R7 i Ar maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, poddaje sie reakcji z kwasem 3,4,5-trójmetoksybenzoesowym lub z funkcyjna pochodna tego zwiazku. W otrzymanym produkcie ewentualnie usuwa sie rodnik R8 przez potraktowanie srodkami solwolizujacymi lub hydrogenolizujacymi i/lub atom wodoru znajdujacy sie w polozeniu 2 pierscienia izochinolinowego, przez potraktowanie zwiazkiem o wzorze R8-OH lub funkcyjna pochodna tego zwiazku, zastepuje sie rodnikiem R8, i/lub znajdujace sie w polozeniu 1 (2) i/lub w polozeniu 3 (4) podwójne wiazanie uwodornia sie przez traktowanie srodkiem redukuja¬ cym i/lub jedno wzglednie dwa wiazania podwójne wprowadza sie w polozeniu 1 (2) i/lub 3 (4) przez traktowa¬ nie srodkami odwodorniajacymi, i/lub zasade o wzorze 1 przez traktowanie kwasem przeprowadza sie w jedna z jej farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, lub przez traktowanie srodkiem czwartorzedu- jacym przeprowadza sie w jedna z jej farmakologicznie dopuszczalnych czwartorzedowych soli amoniowych, i/lub otrzymana czwartorzedowa sól izochinolinowa przeksztalca sie przez traktowanie srodkami redukujacymi w odpowiednia pochodna 1,2,3,4-czterowodoroizochinoliny.Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez acylowanie pierwszorzedowych amin o wzorze 2 kwasem 3,4,5-trójmetoksybenzoesowym (Ar-COOH) lub funkcyjna pochodna tego kwasu. Jako funkcyjna pochodna nadaje sie przede wszystkim chlorek (ArCOCl), dalej bromek, bezwodnik lub azydek. Reakcje prowadzi sie bez lub celowo w obecnosci dodatkowego obojetnego rozpuszczalnika, np. weglowodoru takiego jak benzen lub toluen, eteru, jak eter dwuizopropylowy, czterowodorofuran (THF) lub dioksan albo chlorowcowanego weglo¬ wodoru takiego jak dwuchlorometan, chloroform, czterochlorek wegla lub chlorobenzen. Nadto celowym jest aby przy acylowaniu dodac zasade nieorganiczna lub organiczna, np. wodorotlenek lub weglan metalu alkaliczne¬ go lub metalu ziem alkalicznych, taka jak NaOH, KOH, Ca(OH)2 lub Na2C03, zasade heterocykliczna, taka jak pirydyna lub alkilopirydyna, trójalkiloamine, tpka jak trójetyloamina lub trójizopropyloamina. Nadmiar tej zasa¬ dy moze sluzyc jednoczesnie jako rozpuszczalnik. Reakcje prowadzi sie w temperaturze od okolo 0° do okolo 200°, celowo w zakresie od okolo 0° do temperatury wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika, korzystnie w zakresie 20° - 30°. Czas reakcji wynosi od okolo 30 minut do 7 dni. Przy stosowaniu samego kwasu Ar-COOH, reakcja przebiega równiez pomyslnie w obecnosci srodka odszczepiajacego wode, np. karbonodwuimidu, takiego jak dwucykloheksylokarbonodwuimid.Specjalnie korzystna metoda pracy polega na tym, ze amine o wzorze 2 poddaje sie reakcji z chlorkiem ArCOCl w pirydynie w temperaturze pokojowej. W sposobie tym, mozna takze wytworzyc halogenek kwasowy, zwlaszcza chlorek in situ z kwasu ArCOOH i odczynników chlorowcowujacych np. z SiCl4, PC13, PBr3, POCl3, SOCl2 lub PC15, celowo w obojetnych rozpuszczalnikach, takich jak chlorek metylenu lub organicznych zasa¬ dach, takich jak pirydyna, w zakresie temperatur okolo 20°-200°, korzystnie 70-140°. Acylowac mozna nie tylko racemicznie lecz takze optycznie czynne aminy o wzorze 2.Jezeli rodnik R9 w zwiazku wyjsciowym o wzorze 2 oznacza atom wodoru, to reakcja moze doprowadzic takze do dwuacylowanych produktów o wzorze 1, w którym R2 oznacza ArCO. Zwiazki te powstaja jako pjodukty uboczne jezeli stosuje sie nadmiar zwiazku o wzorze 2, natomiast otrzymuje sie je jako produkt glówny jezeli zastosowano nadmiar srodka acylujacego.93 405 3 Jezeli stosuje sie amine o wzorze 2, w którym R9 oznacza grupe alkilowa podstawiona grupa NH*, to po acylowaniu otrzyma sie produkt koncowy o wzorze 1, w którym R2 oznacza alkil podstawiony grupa ArCONH.W przypadku tym stosuje sie srodek acylujacy celowo w stosunku molowym 2:1 (w odniesieniu do zwiazku o wzorze 2) lub jego nadmiar. Podobnie odnosi sie to do zwiazków wyjsciowych o wzorze 2, w którym R9 oznacza grupe hydroksyalkilowa. Mozna ja ewentualnie, przez uzycie nadmiaru srodka acylujacego, równiez zacylowac, przy czym powstaja produkty o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe ArCOO-alkilowa.Otrzymany zwiazek o wzorze 1 mozna ewentualnie przeksztalcic w inny zwiazkek o wzorze 1.1 tak mozna usunac rodnik R8 droga solwolizy lub (korzystnie) hydrogenolizy. Na przyklad w wyzej podanych warunkach uwodorniania mozna usunac hydrogenolitycznie grupe N-benzylowa. Hydrogenoliza przebiega korzystnie na katalizatorze z metalu szlachetnego, takim jak pallad osadzony na weglu, W temperaturze pokojowej i pod normalnym lub troche podwyzszonym cisnieniem do okolo 10 at.Dalej zwiazek o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, mozna przeksztalcic w zwiazek 1, w którym R2 ma znaczenie podane dla R8 wedlug znanych metod acylowania przy azocie lub alkilowania przy azocie przez potraktowanie zwiazkiem o wzorze R8-OH lub funkcyjna pochodna tego zwiazku.Jako srodki acylujace nadaja sie nie tylko wolne kwasy o wzorze R8-OH, w którym R8 oznacza rodnik acylowy o 1 do 10 atomach wegla, lecz takze ich funkcyjne pochodne, np. odpowiednie chlorki kwasowe i bezwodniki kwasowe. Alkilowanie mozna przeprowadzic za pomoca alkoholi o wzorze R8 —OH, w którym R8 oznacza ewentualnie taki jak podano, podstawiony rodnik alkilowy o lacznie 1—17 atomach wegla, a takze za pomoca odpowiednich halogenków (chlorki, bromki, jodki).Przy acylowaniu wzglednie alkilowaniu prowadzi sie postepowanie celowo w obecnosci zasadowych katali¬ zatorów, takich jak pirydyna lub trójetyloamina i/lub w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika, przy czym w szczególnosci brane sa w rachube wyzej podane dla acylowania zwiazków o wzorze 2, katalizatory i rozpuszczal¬ niki. Takze celowo podobne sa podane tam pozostale warunki.Otrzymana pochodna izochinoliny lub dwuwodoroizochinoliny o wzerze 1, w którym zamiast rodników R1 i R2 wystepuje dodatkowe wiazanie miedzy atomem wegla w polozeniu 1 a atomem azotu i/lub zamiast rodników R4 iR5 wystepuje dodatkowe wiazanie miedzy atomem wegla w polozeniu 3 a atomem wegla w polozeniu 4 mozna przeksztalcic w odpowiednia pochodna czterowodorochinoliny o wzorze 1, w których R1 = R2 = R4 = R5 = H, przez traktowanie srodkiem redukujacym. W tym celu stosuje sie wyzej podana me¬ tode uwodorniania katalitycznego, przy czym korzystnie postepowanie prowadzi sie z katalizatorem metalu szlachentego, takim jak platyna lub tlenek platyny, pod normalnym cisnieniem i w zakresie temperatur od 20° do okolo 100°C.Nadto otrzymana pochodna dwuwodoroizochinoliny lub czterowodoroizochinoliny mozna ewentualnie przez traktowanie srodkami odwodorniajacymi, takimi jak siarka, selen, katalizatory: platynowy, palladowy, niklowy lub kobaltowy, dwutlenek selenu, dwusiarczki alkilowe, chloranil albo inne lagodnie dzialajace srodki utleniajace, przeksztalcic w odpowiednia pochodna izochinoliny. Odwodornianie przebiega celowo w obecnosci lub bez obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak benzen, toluen lub p-cymen w zakresie temperatur od okolo 70° do okolo 300°.Zasade o wzorze 1 mozna z kwasem, przeprowadzic w sól addycyjna z kwasem. Do reakcji tej stosuje sie takze kwasy, które daja farmakologicznie dopuszczalne sole. I tak mozna stosowac nieorganiczne lub organiczne kwasy, np. kwas siarkowy, kwas azotowy, chlorowcokwasy, jak kwas solny lub kwas bromowodorowy, kwasy fosforowe, jak kwas ortofosforowy, dalej alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocyklicz¬ ne, jedno lub wielozasadowe kwasy karboksylowe lub kwasy sulfonowe, takie jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas priopionowy, kwas piwalinowy, kwas dwuetylooctowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bruszty- nowy, kwas pimelinowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas jablkowy, kwasy aminokarboksylowe, kwas sulfaminowy, kwas benzoesowy, kwas salicylowy, kwas fenylopropionowy, kwas cytrynowy, kwas glikonowy, kwas askorbinowy, kwas izonikotynowy, kwas metano-lub etanosulfonowy, kwas etanodwusulfonowy, kwas etanodwusulfonowy, kwas 2-hydroksyetanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwasy naftaleno-mono- i dwusulfonowe. Wolne zasady o wzorze 1 mozna o ile to potrzebne wydzielic z ich soli przez traktowanie mocnymi zasadami, takimi jak wodorotlenek sodowy lub potasowy, weglan sodowy lub potasowy.Poza tym zasady o wzorze 1, przez traktowanie srodkami czwartorzedujacymi wedlug znanych z literatury metod, mozna przeksztalcic w odpowiednie sole czwartorzedowe. Jako srodki czwartorze dujace nadaja sie na przyklad halogenki alkilowe jak jodek metylu lub siarczany alkilu, takie jak siarczan metylu.Otrzymane czwartorzedowe sole mozna sposobami znanymi z literatury zredukowac do odpowiednich pochodnych 1,2,3,4-czterowodoroizochinoliny, np. przez katalityczne uwodornienie w wyzej podanych warun-4 93 405 kach, korzystnie na katalizatorze metalu szlachetnego, takim jak Pd w temperaturze okolo 20° - 60° i pod cisnieniem 1—5 atm., albo droga reakqi z wodorkiem sodowo-borowym, np. w metanolu w temperaturze pokojo¬ wej.Jezeli zwiazki o wzorze 1 maja osrodek asymetrii, to wystepuja one zazwyczaj w postaci racemicznej. Jezeli zwiazki te wykazuja dwa albo kilka osrodków asymetrii, wówczas przy syntezie otrzymuje sie je na ogól w postaci mieszanin racematów, w których mozna wyodrebnic poszczególne racematy, przykladowo przez wielo¬ krotne przekrystalizowanie z odpowiednich rozpuszczalników i odzyskac je w czystej postaci.Otrzymane recematy mozna wedlug znanych metod rozdzielic mechanicznie lub chemicznie na optyczne antypody. Korzystnie z racemicznej mieszaniny, przez reakcje z optycznie czynnym srodkiem oddzielajacym, tworzy sie diastereoizomery. Jako srodki oddzielajace nadaja sie na przyklad optycznie czynne kwasy, takie jak kwas D- i L-winowy, kwas dwubenzoilo-D- i L-winowy, kwas dwuacetylo-D- i L-winowy, kwas -kamforosulfono- wy, kwas D- i L-migdalowy, kwas D- i L-jablkowy lub kwas D- i Lmlekowy.Nadto mozna oczywiscie otrzymac optycznie czynne zwiazki jezeli zastosuje sie zwiazki wyjsciowe, które sa juz optycznie czynne.Nowe zwiazki o wzorze 1 i/lub ewentualnie ich fizjologicznie nie budzace zastrzezen sole addycyjne z kwasami mozna stosowac w mieszaninie ze stalymi, cieklymi i/lub pólcieklymi nosnikami leków jako srodki lecznicze w medycynie i weterynarii. Jako substancje nosnikowe wchodza w rachube te zwiazki organiczne lub nieorganiczne, które nadaja sie do stosowania pozajelitowego, dojelitowego lub miejscowego i które nie wchodza w reakcje z nowymi zwiazkami, jak na przyklad woda, oleje roslinne, poliglikole etylenowe, zelatyna, laktoza, skrobia stearynian magnezowy, talk, wazelina i cholesteryna. Do stosowania pozajelitowego sluza zwlaszcza roztwory, korzystnie roztwory oleiste lub wodne oraz zawiesiny, emulsje lub wszczepy. Do stosowania dojelito¬ wego nadaja sie tabletki, drazetki, kapsulki, syropy, soki lub czopki, a do stosowania miejscowego — mascie, kremy lub pudry. Wymienione preparaty mozna ewentualnie sterylizowac lub mozna dodac do nich substancje pomocnicze, takie jak srodki konserwujace, stabilizujace albo zwilzajace, sole do oddzialywania na cisnienie osmotyczne, substancje buforowe, barwniki, substancje smakowe i/lub zapachowe.Substancje wedlug wynalazku aplikowane zwierzetom doustnie podaje sie korzystnie w dawkach 1—500, zwlaszcza 2—100 mg na kg wagi ciala. Dla ludzi dawki sa z reguly troche nizsze, korzystnie podaje sie —500 mg na jednostke dawkowania.Podane nizej ptzyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.. Temperature w przykladach podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. a) Roztwór 17,6 g l-aminometylo-3-metylo-1,2,3,4-czterowodoroizochinoliny i 26,8 g chlorku 3,4,5-trójmetoksybenzoilu w 120 ml pirydyny pozostawia sie na 2 dni w temperaturze 20°C. Odparowuje sie, pozostalosc roztwarza sie w chloroformie i przemywa kilkakrotnie 5% roztworem kwasnego weglanu potasowe¬ go. Po wysuszeniu, odparowaniu i przekrystalizowaniu pozostalosci z eteru otrzymuje sie l-/3,4,5-trójmetoksy- benzamidometylo/-3-metylo-l,2,3,4-czterowodoroizochinoline o temperaturze topnienia 162—164°. Z przesaczu eterowego mozna wyodrebnic mala ilosc oleistej l-/3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo/-2-/3,4,5-trójmetoksy- benzoilo/-3-metylo-1,2,3,4-czterowodoroizochinoliny.Analogicznie z 1-aminometyloizochinoliny, l-amino-3-metyloizochinoliny, l-aminometylo-3-etyloizochino- liny, 1-aminometylo-3-etylo-1,2,3,4-czterowodoroizochinoliny, 1 -aminometylo-2-benzylo-1,2,3,4-czterowodoro¬ izochinoliny, 1-aminometylo-2-benzylo-1,2,3,4-czterowodoroizochinoliny, 1 -aminometylo-2-/2-piperydynoety- lo/-1,2,3,4-czterowodoroizochinoliny (otrzymanej przez przereagowanie 1-benzamidometylo-2-/2-chloroety- lo/-1,2,3,4-czterowodoroizochinoliny z pirydyna na czwartorzedowa sól, uwodornienie pierscienia pirydynowego i odszczepienie grupy benzoilowej kwasem solnym /, l-aminometylo-2- /2-/3,4-dehydropiperydyno/-etylo /-1,2,3,4-czterowodorizochinoliny (otrzymywanej przez redukcje powyzszej soli czwartorzedowej za pomoca NaBH4 i nastepny rozpad hydrolityczny /, l-amino-metylo-2-/3-karboetoksypropylo/-l,2,3,4-czterowodo¬ roizochinoliny) otrzymywanej przez reakcje l-benzamidometylo-2-/2-chloroetylo/-l ,2,3,4-czterowodoroizo¬ chinoliny z malonianem dwuetylowym w obecnosci III-rzed.-C4H9OK w Ill-rzed.butanolu, zmydlenie, dekarbo- ksylacje i estryfikacje /, l-aminometylo-6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-czterowodoroizochinoliny, 1-aminomety- lo-3-metylo-6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-czterowodoroizochinoliny wzglednie l-aminometylo-3-etylo-6,7-dwumeto- ksy-l,2,3,4-czterowodoroizochinoliny przez reakcje z chlorkiem 3,4,5-trójmetoksybenzoilu otrzymuje sie: l-/3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo/-izochinoline, o temperaturze topnienia 158—161° (z izopropano- lu); l-/3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo/-3-metyloizochinoline o temperaturze topnienia 130-132° (z izo- propanolu); l-/3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo/-3-etyloizochinoline; l-/3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo/-3-etylo-l,2,3,4-czterowodoroizochinoline;93 405 5 lV3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo/-2-benzylo-l,2,3,4-czterowodoroizochinoline o temperaturze top¬ nienia 141° (z metanolu); l-/3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo/-2-/2-piperydynoetylo/-l,2,3,4-czterowodoroizochinoline, o tempe¬ raturze topnienia 112-114° (z eteru); 1-/3,4,5-trój metoksybenzamidometylo/-2-/2-/3,4-dehydrooipery- dyno/-etylo/-l,2,3,4-czterowodoroizochinoline; dwuchlorowodorek ma temp. topnienia 208—209°; l-/3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo/-2-/3-karb^ o temperaturze topnienia 159—160° (z octanu etylowego); l-/3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo/-6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-czterowodoroizochinoline; chlorowodo¬ rek ma temperature topnienia 234—236°; 1-/3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo/-3-metylo-6,7,dwumetoksy-l,2,3,4-czterowodoroizochinoline. b)44,6 g l-/3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo/-2-benzylo-l^,3,4-czterowodoroizochinoliny uwodornia sie w 1,51 metanolu pod cisnieniem 5 at na 20 g 5% palladu osadzonego na weglu. Przesacza sie, odparowuje i otrzymuje sie l-/3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo/-l,2,3,4-czterowodoroizochinoline o temperaturze topnie¬ nia 127-130° (z eteru). c) 3,56 g l-/3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo/-l,2,3,4-czterowodoroizochinoliny z 1,5 g kwasu mrówko¬ wego i 3,5 g 35% roztworu formaldehydu ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 45 minut i odstawia na noc.Zobojetnia sie kwasnym weglanem potasowym, ekstrahuje chloroformem, suszy, odparowuje i otrzymuje l-/3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo/-2-metylo -1,2,3,4-czterowodoroizochinoline. Chlorowodorek ma tempe¬ rature topnienia 228-230° Analogicznie z l-/3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo/-3-metylo-l,2,3,4-czterowodoroizochinoliny wzglednie z l-/3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo/-3-etylo-l ,2,3,4-czterowodoroizochinoliny z kwasem mrówkowym (formaldehydem) otrzymuje sie: l-/3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo/-2,3-dwumetylo-l,2,3,4-czterowodóroizochinoline (olej) wzglednie l-/3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo/-2-metylo-3-etylo-l,2,3,4-czterowodoroizochinoline. d) Roztwór 3,7 g l-/3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo/-3-metylo-l,2,3,4-czterowodoroizochinoliny, 9,8 g bromku n-butylu i 10 ml trójetyloaminy w 100 ml dioksanu ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 3 dni. Nastepnie odparowuje sie, roztwarza w chloroformie i przemywa roztworem KHC03. Roztwór chloroformowy odparowuje sie i otrzymana l/3,4,5-trójmetoksybenzamido-metylo/-2-n-butylo-3-metylo-l,2,3,4-czterowodoroizochinoline z eterem dwuizopropylowym doprowadza sie do wykrystalizowania. Temperaturatopnienia 81-83°.Analogicznie z odpowiednich, nie podstawionych w pozycji 2 czterowodoroizochinolin z odpowiednimi bromkami wzglednie jodkami alkilowymi otrzymuje sie: l-/3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo/-2-n-propylo-l,2,3,4-czterowodoroizochinoline, l-/3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo/-2-n-propylo-3-metylo-l,2,3,4-czterowodoroizochinoline, l-/3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo/-2-izopropylo-l,2,3,4-czterowodoroizochinoline, 1 -/3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo/-2-izopropylo-3-metylo-1,2,3,4-czterowodoroizochinoline, e) Roztwór 3,56 g l-/3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo/-l,2,3,4-czterowodoroizochinoliny, 1,45 g bez¬ wodnika octowego w 65 ml pirydyny odstawia sie na noc. Nastepnie odparowuje sie, dziala chloroformem i roztworem kwasnego weglanu potasowego i otrzymuje sie l-/3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo/-2-acety- lo-1,2,3,4-czterowodoroizochinoline o temperaturze topnienia 196-197°.Analogicznie z odpowiednich, nie podstawionych pozycjH2 1,2,3,4-czterowodoroizochinolin, przez reakcje z odpowiednimi bezwodnikami kwasowymi lub chlorkami kwasowymi otrzymuje sie: l-/3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo/-2-acetylo-3-metylo-l,2,3,4-czterowodoroizochinoline, l-/3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo/-2-propionylo-l,2,3,4-czterowodoroizochinoline, l-/3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo/-2-butyrylo-l,2,3,4-czterowodoroizochinoline, l-/3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo/-2-heptanoilo-l,2,3,4-czterowodoroizochinoline, l-/3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo/-2-heptanoilo-3-metylo-l,2,3,4-czterowodoroizochinoline, l-/3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo/-2-benzoilo-l,2,3,4-czterowodoroizochinoline o temperaturze top¬ nienia 161-163°, l-/3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo/-2-benzoilo-3-metylo-l,2,3,4-czterowodoroizochinoUne, l-/3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo/-2-p-metoksybenzoilo-l,2,3,4-czterowodoroizochinoline o tempera¬ turze topnienia 160-162°, l-/3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo/-2-p-metoksybenzoilo-3-metylo-l,2,3,4-czterowodoroizochinoline. 0 3,52 g l-/3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo/-izochinoliny z 4,5 ml jodku metylowego w 120 ml aceto- aitrylu ogrzewa sie do temperatury 50° w ciagu 2 dni. Przy zageszczaniu roztworu wykrystalizowuje otrzymany6 93 405 jodek l-/3,4,5-trójmetoksybenzamido-metylo/-2-metyloizochinolinowy. Temperatura topnienia 213—215° (z metanolu).Analogicznie z odpowiednich izochinolin z jodkiem metylowym, bromkiem etylowym wzglednie z brom¬ kiem n-butylu otrzymuje sie: jodek l-/3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo/-2,3-dwumetyloizochinolinowy, bromek l-/3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo/-2*etyloizochinolinowy, bromek l-/3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo/-2-etylo-3-metyloizochinolinowy, bromek l-/3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo/-2-n-butyloizochinolinowy, bromek l-/3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo/-2-n-butylo-3-metyloizochinolinowy. g) Roztwór 4,94 h jodku l-/3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo/-2-metyloizochinolinowego w 60 ml meta¬ nolu uwodornia sie na 1 g 5% palladu osadzonego na weglu w temperaturze 45° i pod cisnieniem 2 at. Przesacza sie, odparowuje i otrzymuje l-/3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo/-2-metylo-l,2,3,4-czterowodoroizochinoline.Chlorowodorek, temperatura topnienia 228—230°.Analogicznie, przez uwodornienie odpowiednich czwartorzedowych soli otrzymuje sie: lV3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo/-2,3-dwumetylo-l,2,3,4-czterowodoroizochinoline, l-/3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo/-2-etylo-l,2,3,4-czterowodoroizochinoline, l-/3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo/-2-etylo-3-metylo-l,2,3,4-czterowodoroizochinoline, l-/3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo/-2-n-butylo-l,2,3,4-czterowodoroizochinoline, l-/3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo/-2-n-butylo-3-metylo-l,2,3,4-czterowodoroizochinoline, tempera¬ tura topnienia 81 -83°. h) 1 g l-/3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo/-3-metyloizochinoliny uwodornia sie w 30 ml metanolu na 100 mg Pt02 w temperaturze 60° i pod normalnym cisnieniem. Przesacza sie, odparowuje i otrzymuje l-/3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo/-3-mevylo-l,2,3,4-czterowodoroizochinoline, o temperaturze topnienia 162-164°.Przyklad II. Roztwór 20,6 g l-aminometylo-2-/2-hydroksyetylo/-l,2,3,4-czterowodoroizochinoliny i 27,6 g chlorku 3,4,5-trójmetoksybenzoilu w 130 m! pirydyny pozostawia sie na noc. Wytracona l-/3,4,5-trójme- toksybenzamidometylo/-2-/2-/3,4,5-trójmetoksybenzoiloksy/-etylo /-1,2,3,4-czterowodoroizochinoline odsysa sie, przemywa eterem i wygotowuje z metanolem. Temperatura topnienia 236—238°. Przesacz pirydynowy za¬ geszcza sie, pozostalosc roztwarza w chloroformie i przemywa kilkakrotnie 5% roztworem kwasnego weglanu potasowego. Po wysuszeniu i odparowaniu otrzymuje sie l-/3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo/-2-/2-hydroksy- etylo /-1,2,3,4-czterowodoroizochinoline, temperatura topnienia 138-140° (z octanu etylu).Przyklad III. Roztwór 21,9 g l-aminometylo-2-/3-aminopropylo/-l,2,3,4-czterowodoroizochinoliny i 70 g chlorku 3,4,5-trójmetoksybenzoilu pozostawia sie na 2 dni w 300 ml pirydyny. Nastepnie odparowuje sie, pozostalosc roztwarza w chloroformie i przemywa kilkakrotnie 5% roztworem kwasnego weglanu potasowego.Po wysuszeniu i odparowaniu otrzymana 1 -/3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo/-2-/3-/3,4,5-trójmetoksy- benzamido/-propylo/-l,2,3,4-czterowodoroizochinoline chromatografuje sie na zelu krzemionkowym (srodek wymywajacy chloroform (metanol 973). Produkt jest bezpostaciowy.Przyklad IV. Roztwór 30,5 g l-aminometylo-2-/2-hydroksy-3-mofroUnopropylo /-1,2,3,4-cztero- wodoroizochinoliny / trójchlorowodorek, temperatura topnienia 245-247°, otrzymywany przez reakcje 1-benza- midometylo-2-/2-hydroksy-3-chloropropylo/-l,2,3,4-czterowodoroizochinoliny z morfolina i hydrolize otrzyma¬ nej l-benzamisometylo-2-/2-hydroksy-3-morfolinopropylo/l,2,3,4-czterowodoroizochinoliny / chlorowodrek, temperatura topnienia 203°, z etanolu / kwasem solnym, powstaje przy tym izomeryczna l-aminometylo-2-/2-hy- droksy-3-morfolinopropylo/-l,2,3,4-czterowodoroizochinolina; trójchlorowodorek temperatura topnienia 107-110° /i 46 g chlorku 3,4,5-trójmetoksybenzoilu w 420 ml pirydyny odstawia sie na 2 dni i przerabia analogicznie jak w przykladzie I. Otrzymuje sie l-/3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo/-2-/ 3,4,5-trójmetoksy- benzoiloksy/-3-morfolinopropylo /-1,2,3,4-czterowodoroizochinoline, temperatura topnienia 138—139° (z octa¬ nu etylu).Przyklad V. Analogicznie jak w przykladzie la, z /+/-l,aminometylo-3-metylo -1,2,3,4-czterowo- doroizochinoliny (otrzymywanej przez rozszczepienie nieczynnej aminy kwasem winowym) otrzymuje sie oleista /+/-l-/3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo /-3-metylo-l,2,3,4-czterowodoroizochinoline; (a/j)° + 15,3° / w me¬ tanolu).Z /—/-l-aminometylo-3-metylo-l,2,3,4-czterowodoro-izochinoliny mozna odpowiednio wytworzyc oleista /-/-l-/3,4,5-trójmetoksybenzamidometylo/-3-metylo-l,2,3,4-czterowodoroizochinoline; /a/p0- 15,3° /w meta¬ nolu).93 405 7 PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych izochinoliny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru lub ma znaczenie podane dla R8, R3 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, kazdy z symboli R4 i R5 oznacza atom wodoru, kazdy z symboli R6 i R7 oznacza atom wodoru lub grupe metoksylowa, R8 oznacza rodnik acylowy o 1—10 atomach wegla lub rodnik alkilowy o lacznie 1-17 atomach wegla, ewentualnie jedno-lub wielokrotnie podstawiony grupa fenylowa, hydroksylowa, grupa o wzorze ArCOO- lub ArCONH-, grupa piperydynowa, 3,4-dehydropiperydynowa, morfolinowa, karboksylowa, karbome- toksylowa i/lub karboetoksylowa, a Ar oznacza grupe 3,4,5-trójmetoksyfenylowa, i w którym zamiast rodników R1 i R2 moze wystepowac dodatkowe wiazanie miedzy atomem wegla w polozeniu 1 a atomem azotu i/lub zamiast rodników R4 i R5 moze wystepowac dodatkowe wiazanie miedzy atomem w polozeniu 3 a atomem wegla w polozeniu 4, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami i czwartorzedowych soli amonowych, znamienny tym,, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R9 ma znaczenie podane dla R2 lub oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla podstawiony grupa -NH2, a R1 — R7 i Ar maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, poddaje sie reakcji z kwasem 3,4,5-trójmetoksybenzoesowym lub z funkcyjna pochodna tego zwiazku. WzOr 1 Wzór 2 PL PL