PL92129B1

PL92129B1 -

Info

Publication number: PL92129B1
Application number: PL18117671A
Authority: PL
Priority date: 1971-03-08
Filing date: 1971-07-12
Publication date: 1977-03-31
Also published as: CH572036A5

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych Izoindoliny o wzorze 1, w którym X oznacza grupy o wzorach -CH* -CMa — lub -CH-CH-, R oznacza rodnik alkilowy zawierajacy 1—3 atomów wegla, Ri, Ra, R3, Ra, R* f R« maja takie same lub rózne znaczenie i oznaczaja atom wodoru, grupe hydroksylowa, grupe metoksylowa lub etoksylowa, przy czym takie dwa sasiadujace ze soba podstawniki Ri, Ra* R$» R4f Rs • Ró moga oznaczac razem grupe metylenodwuoksy, R7 i Rft maja takie same lub rózne znaczenie ! oznaczaja atom wodoru, grupe hydroksylowa, metoksylowa, etoksylowa, rodnik metylowy lub etylowy, a R9 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, metoksylowa lub etoksylowa, z tym, ze przynajmniej jeden z podstawników Rf, R2 i R3r przynajmniej jeden z podstawników R4, R5 i R* oraz przynajmniej jeden z podstawników R7, R& i R9 oznaczaja atom wodoru, i nie wiecej niz trzy sposród podstawników, Ri, Rj, R3# R4, R5, R6, R7, R« i R9 maja inne znaczenie, niz atom wodoru, oraz ich soli.Wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze 1 mozna otrzymac droga reakqi zamkniecia pierscienia zwiazków o wzorze 2, w którym R i X maja wyzej podane znaczenie, a R'i-RV maja takie same znaczenie jak R1—R9, z tym, ze nie moga one oznaczac grup hydroksylowych, za to moga dodatkowo oznaczac grupy 2-cztarowodoroplranyfoksylowe, przy czym ewentualnie obecne w substancji wyjsciowej grupy 2-czterowodoro- piranyloksylowe równoczesnie ulegaja przeksztalceniu w grupy hydroksylowe, po czym w otrzymanych zwiaz¬ kach o wzorze 1 w ramach podanych znaczen grupy metoksylowa, etoksylowe lub metylenodwuoksy ewentual¬ nie przeprowadza sie w grupy hydroksylowe i/lub odwrotnie i otrzymane produkty wyodrebnia w postaci wolnych zasad lub jako sole addycyjne zkwasami. , Reakcje zamkniecia pierscienia zwiazków o wzorze 2 prowadzi sie za pomoca kwasu mineralnego lub za pomoca kwasu organicznego lub bezwodnika kwasowego. Reakcje prowadzi sie w srodowisku wodnym lub2 92 129 bezwodnym i korzystnie w atmosferze gazu obojetnego, na przyklad w atmosferze azotu. Obecnosc obojetnego rozpuszczalnika organicznego jest korzystna jednakze niekoniecznie niezbedna. Jako obojetny rozpuszczalnik organiczny stosuje sie zwlaszcza eter, taki jak czterowodorofuran lub weglowodór, taki jak heptan, heksan lub benzen. < Stosowane do zamkniecia pierscienia kwasy mineralne to na przyklad kwas siarkowy, kwasy chlorowcowo- dorowe, takie jak kwas chlorowodorowy lub kwas bromowodorowy i kwas fosforowy. Jednakze korzystnie do reakcji zamkniecia pierscienia stosuje sie kwasy organiczne lub bezwodniki kwasów organicznych. Korzystnie stosuje sie w tym celu kwas octowy, kwai trójfluorooctowy albo bezwodnik kwasu octowego lub bezwodnik kwasu trójfluorooctowego. ¦ .¦ Stosujac kwas mineralny reakcje zamkniecia pierscienia prowadzi sie korzystnie w temperaturze 70-120°C, zwlaszcza w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Czas trwania reakcji wynosi przytym 1—48 godzin, korzystnie 18-24 godzin. Stosujac kwas organiczny bezwodnik kwasu organicznego reakcje zamkniecia pierscienia prowadzi sie korzystnie w temperaturze -10° do +10°C, zwlaszcza -5 do +5°C w ciagu 1 -5 godzin. ¦ W przypadku gdy jako zwiazki wyjsciowe stosuje sie zwiazki o wzorze 2 które zawieraja grupy 2-cztero- wodoropiranyloksylowe, otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, które w odpowiedniej pozycji zawieraja grupy hydroksylowe, poniewaz podczas reakqi grupy 2-czterowodoropiranyoksylowe odszczepiaja sie i otrzymuje sie grupy hydroksylowe. »' Jesli jako zwiazki wyjsciowe stosuje sie zwiazki o wzorze 2, które zawieraja grupy a Ikoksy Iowe i metyleno- dwuoksy, nalezy unikac silnie kwasnego srodowiska aby zmniejszyc mozliwosc odszczepienia grupy alkoksylowej lub metylenodwuoksy. Dlatego wlasnie, gdy wychodzi sie ze zwiazków o wzorze 2, które zawieraja grupy alkoksy Iowe lub metylenodwuoksy, korzystnie stosuje sie kwas organiczny lub bezwodnik kwasu organicznego.Zwiazki o wzorze 1, które zawieraja jedna lub kilka grup hydroksylowych mozna takze otrzymac, jesli potraktuje sie zwiazki o wzorze t, zawierajace w odpowiedniej pozycji (Cl lub C2) grupy al koksy Iowe, albo grupy metylenodwuoksy, wodnym lub bezwodnym mocnym kwasem mineralnym, takim jak kwasy chlorowcowodoro- we, kwas siarkowy lub fosforowy, zwlaszcza kwas bromowodorowy lub chlorowodorowy. Reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze 50-100°C wciagu 12-48 godzin. Obecnosc rozpuszczalnika nie jest niezbedna, mozna iednakze stosowac weglowodór aromatyczny, taki jak benzen lub toluen. Chlo'rowcowany'wegrowódór taki jak chlorobenzen lub zwlaszcza kwas alifatyczny, taki jak kwas octowy.Zwiazki o wzorze 1 zawierajace (C1 lub 2) grupy alkoksylowe lub metylenodwuoksy, mozna takze otrzymac, gdy zwiazki o wzorze 1, zawierajace w odpowiedniej pozycji grupy hydroksylowe (2 grupy hydroksy¬ lowe znajdujace sie przy sasiadujacych atomach wegla, gdy otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1 zawierajace grupy metylenodwuoksy/albo ich sole z metalami alkalicznymi lub metalami ziem alkalicznych, na przyklad sole sodowe lub dwusodowe, poddaje sie reakcji z odpowiednim chlorkiem, jodkiem, a zwlaszcza bromkiem alkilu, albo w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1 zawierajacych grupy metylenodwuoksy, poddaje sie reakcji z chlorkiem metylenu, jodkiem metylenu, lub zwlaszcza z bromkiem metylenu. Reakcje prowadzi sie w obec¬ nosci metali pierwszej grupy przejsciowej, na przyklad miedzi, kobaltu lub zelaza w postaci metalicznej lub jonoyyej. Reakcje prowadzi sie korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dioksan, czterowodorofuran, dwumetyloacetamid, dwumetyloformamid lub w aromatycznym weglowodorze, takim jak benzen lub toluen. Reakcje mozna prowadzic w temperaturze 50-200°C, zwlaszcza w temperaturze 100-150°- C. Czas trwania reakcji wynosi 5-24 godzin.Tak otrzymane zwiazki o wzorze 1 mozna wyodrebniac i oczyszczac w znany sposób. Zasadowe zwiazki o wzorze 1 mozna przeprowadzac w znany sposób w sole addycyjne z kwasami i odwrotnie.Zwiazki o wzorze 2 mozna otrzymac przez redukcje zwiazków o wzorze 3, w którym X, R i R'i -R'9 maja znaczenie wyzej podane, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym i w atmosferze. gazu obojetnego. Jako srodek redukujacy stosuje sie wodoroki metali, na przyklad wodorek Iitowogl i nowy, wodorek dwuizobutylogli- nowy lub wodorek sodowo-dwu-(2-metoksyetoksy)-glinowy lub boroetan. Jako obojetny rozpuszczalnik orga¬ niczny mozna stosowac na przyklad eter, taki Jak eter etylowy lub czterowodorofuran albo weglowodór, jak benzen lub toluen. Jako atmosfere gazu obojetnego korzystnie stosuje sie atmosfere azotu. Redukcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze pomiedzy 50-160°C, zwlaszcza w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, przy czym czas trwania reakcji wynosi 15-48 godzin, korzystnie 18-24 godzin. Otrzymane zwiazki o wzorze 2 mozna wyodrebniac i oczyszczac w znany sposób.Zwiazki o wzorze 3 mozna otrzymac przez reakqe zwiazków o wzorze 4, w którym R'i —R'6 maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkami o wzorze 5, w którym X, R iR'7-R$ maja wyzej podane znaczenie, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, po czym hydrolizuje sie produkt reakcji. <92 129 3 Reakcje zwiazków o wzorze 4 ze zwiazkami o wzorze 5 mozna prowadzic korzystnie w temperaturze —10° do +10° zwlaszcza w temperaturze -5° do +5ÓC przy czym czas trwania reakcji powinien wynosic korzystnie 1-3 godzin. Odpowiednimi rozpuszczalnikami do tej reakcji sa etery, na przyklad eter etylowy lub czterowodo- rofuran i weglowodory, na przyklad heksan, heptan, benzen i toluen. Nastepnie mozna w znany sposób prowadzic hydrolize, stosujac zwlaszcza wodny roztwór chlorku amonowego.Otrzymane zwiazki o wzorze 3 mozna wyodrebnic i oczyszczac w znany sposób.Zwiazki o wzorze 4 i 5 sa znane.We wzorach 2* 3, 4, 5 znaczenia R\ -R* odpowiadaja znaczeniom Ri -R* we wzorze 1 z tym wyjatkiem, ze nie oznaczaja grupy hydroksylowej, za to jednakze dodatkowo moga oznaczac grupy 2-czterowodoropirany Io¬ we. Odpowiednio R\ —R'6 maja jednakowe lub rózne znaczenie i oznaczaja atom wodoru, grupe metoksylowa, etoksylowa lub 2-czterowodoropiranyloksylówa, przy czym takze 2 z podstawników R'i -R'< sasiadujace ze soba moga oznaczac razem grupe metylenodwuoksy, R'7 i R'a maja takie same lub rózne znaczenie i oznaczaja atom wodoru, grupe metoksylowa, etoksylowa, rodnik metylowy, etylowy lub grupe 2-czterowodoropiranyloksylowa, a R'9 oznacza atom wodoru, grupe metoksylowa, etoksylowa lub grupe 2-czterowodoropiranyloksylowa, z tym, ze przynajmniniej Jeden z podstawników R'i, R'2 i R'3, przynajmniej jeden z podstawników R'4, R'5 i R'6 i przy¬ najmniej jeden z podstawników R'7, Rg i R'* oznaczaja wodór, i nie wiecej niz 3 sposród podstawników R'i-R'9 maja znaczenie inne niz wodór.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 maja niezwykle korzystne wlasciwosci farmakodynamiczne i dlatego mozna je stosowac jako srodki lecznicze. Zwiazki o wzorze 1 wykazuja zwlaszcza korzystne dzialanie przeciwbólowe. Dzialanie to przejawia sie w badaniach, w których myszom i szczurom podaje sie 25-100 mg/kg substancji Czynnej a nastepnie zwierzeta testuje stosujac tak zwana „metode goracych plytek" i „zespól PBC" oraz metode Randall—Selitto. Dlatego zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac jako srodki przeciwbólowe. « Aplikowanie dziennie ilosci zwiazków o wzorze 1 powinny wynosic 5—300 mg, korzystnie 5—75 mg, przyczym korzystnie podaje sie te ilosci w mniejszych dawkach 1,5-150 mg, zwlaszcza 1,5—37,5 mg, 2-4 razy dziennie lub w postaci o opóznionym dzialaniu. Stosowane dawki pozajelitowe powinny zawierac 1—50 mg czynnej substancji, przy czym aplikowanie prowadzi sie domiesniowo* Zwiazki o wzorze 1 mozna aplikowac doustnie w postaci tabletek, kapsulek, granulatów, eliksirów, zawiesin lub syropów, lub pozajelitowo w postaci roztworów lub zawiesin do wstrzykiwania.Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac w postaci wolnych zasad lub w postaci soli addycyjnych z kwasami dopuszczalnymi farmaceutycznie. Dzialanie soli jest tego samego rzedu wielkosci, jak i wolnych zasad.Odpowiednimi kwasami do wytwarzania soli addycyjnych sa kwasy mineralne, takie jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, kwas siarkowy i fosforowy oraz kwasy organiczne, takie jak kwas bursztynowy, benzoesowy, octowy, p-toluenosulfonowy lub benzenosulfonowy.Korzystnym zwiazkiem o wzorze 1 jest spiro 10,11-dwuwodoro-5H-dwubenzeno[a,d]cykloheptano-5 :Y -N-metyloizoindolina , odpowiadajaca wzorowi 1, w którym X oznacza grupe —CHj —CH^—, R oznacza grupe CH3 a Ri - R9 oznaczaja wodór.Stosowane korzystnie zawiesiny nie tylko do uzycia pozajelitowego, lecz równiez do uzycia doustnego, mozna przygotowac stosujac znane metody wytwarzania, przy czym zawieraja one nastepujace skladniki: Skladniki C Ciezar(mg) Spirc 10,1Udwudororo-5H-dwubenzo[a,d] cyklohepteno5,1-N-metyloizo!ndolina sterylna doustna w postaci chlorowodorku zawiesina ciekla do wstrzykiwan 10 zawiesina 25 Sól sodowa karboksymetylocelulozy Metyloceluloza Poliwinylopirolidon Lecytyna Alkohol benzylowy Krzemian magnezowo-glinowy Srodki smakowe Barwniki Methyloparaben U.S.P. » < Propyloparaben U.S.P.Polisorbat 80 U.S.P. - ¦ 70% roztwór sorbitalu U.S.P « Roztwór buforowy do nastawiania wartosci pH Woda 1,25 0,4 3 0,01 - wedlug potrzeb - - - - - wedlug potrzeb do wstrzykiwania wedlug potrzeb do 1 ml 12,5 - - - - 47,5 wedlug potrzeb 4,5 1,0 2300 wedlug potrzeb wedlug potrzeb do 5 ml4 92 129 Stosowana do wstrzykiwania zawiesina stanowi dawke jednostkowa odpowiednia do aplikowania raz dziennie. Zawiesina do podawania doustnego stanowi dawke jednostkowa odpowiednia do aplikowania 2-4 dziennie. Tabletki i kapsulki odpowiednie do stosowania doustnego.Skladniki Spiro 10,11-dwuwodoro-5H-dwubenzo[a,d] eykloheptano-5,1'-N-metylo-izoindolina] Tragakant Laktoza Skrobia kukurydziana Talk Stearynian magnezu razem Ciezar tabletki 225,5 ' 2,5 300 mg (mg) kapsulki „. - 300 mg Tabletki i kapsulki mozna wytwarzac w znany sposób i stanowia one dawki jednostkowe odpowiednie do podawania 2- 4 razy dziennie.Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja wynalazek, Przyklad I. Spiro 10,11-dwuwodoro-5H-dwubenzo[p,d]cyklohepten-5 : r-N-metylo-izoindolina , a) 2-10,11-dwuwodoro-5-bydroksy-5H dwubenzo)a,d(cykloheptan-5-ylo-N-metylobenzamid. ,2 g (0,108 mola) N metyiobenzamidu i 150 ml suchego czterowodorofuranu wprowadza sie w tempera¬ turze pokojowej w atmosferze azotu do kolby zaopatrzonej w mieszadlo, wkraplacz, chlodnice zwrotna i,rurke do wprowadzania gazu. Kolbe reakcyjna zanurza sie do kapieli lodowej i chlodzi do temperatury wewnetrznej wynoszacej okolo 5°C. Nastepnie dodaje sie, mieszajac 152 ml 1,6 m roztworu n-butylolitu (0,240 mola) w heksanie, wkraplajac go w ciagu okolo godziny, przy czym temperature utrzymuje sie ponizej okolo 8°C.Otrzymana czerwona sól dwulitowa miesza sie wciagu nastepnej godziny w temperaturze okolo 5°C I nastepnie wkrapla sie roztwór 22,5 g (0 108 mola) 10,11-dwuwodoro-5H w 75 mi bezwodnego czterowódorofuranu w ciagu okolo 45 minut, przy czym utrzymuje sie temperature —10° do +10°C. Otrzymana mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu godziny w temperaturze okolo 5°C i nastepnie traktuje 100 m! nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego, przy czym temperature utrzymuje sie ponizej 10°C. Warstwy odddziela sie i warstwe czterowódorofuranu suszy sie nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesacza sie i odparowuje pod próznia. Otrzymany olej rozciera sie z zimnym eterem i przesacza, przy czym otrzymuje sie 2- 10,11 -dwuwodoro-5-hydroksy-6H-dwubenzo[a,d]cyklohepten-5-ylo -N-metylo-benza- mid, który topnieje z wydzieleniem gazu w temperaturze 188—191°C. b) 2- 10,11-dwuwodoro-5-hydroksy-5H-dwubenzofa,d]cyklohepten-5-ylo -N-metylobenzyloamina. 1,52 g wodorku litowoglindwego (0,040 mola) i 100 m! bezwodnego czterowódorofuranu wprowadza sie w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej do kolby zaopatrzonej w mieszadlo, chlodnice zwrotna i rurke do wprowadzania gszu. Mieszajac wkrapla sie w ciagu okolo 30 minut 8 g 2- 10,11-dwuwodoro-5- hydroksy-5H- dwubenzo[a,d]cykloheptsn-5-ylo N-metylobenzamidu rozpuszczonego w 50 ml bezwodnego czterowódorofu¬ ranu. Otrzymana mieszanine ogrzewa sie w ciagu 18 godzin w temperaturze wrzenia i potem chlodzi w kapieli lodowej. Nastepnie wkrapla sie 9 ml octanu etylu w ciagu okolo 10 minut, a potem wkrapla 3 ml 2 n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i 4,5 ml wody kazdorazowo w,ciagu okolo 10 minut. Otrzymana mieszanine suszy sie nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesacza i odparowuje pod próznia, przy czym otrzymuje sie zwiazek podany w tytule. c) spiro 10,11-dwuwodoro-5H dwubenzo[ard]-cyklohepten-5 :1'-N-mety!o-izoindoiina '.- 7g aminoalkoholu otrzymanego w wyzej podanym przykladzie ib) I 150 ml 2 m kwasu siarkowego wprowadza sie w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu do kolby zaopatrzonej w mieszadlo chlodnice zwrotna i rurke do wprowadzania gazu. Mieszanine reakcyjna miesza sie i chlodzi za pomoca lodu, alkkalizuje dodajac kontrolowana ilosc stalego wodorotlenku potasowego i ekstrahuje sie 2X 150 ml chlorku metylenu.Roztwory chlorku metylenu, laczy sie przemywa woda, suszy sie nad bezwodnym siarczanem magnezu i,odparowuje pod próznia. Po przekrystallzowaniu oleistej pozostalosci z octanu etylu otrzymuje sie krysztaly spi ro 10,11 -dwuwodoro-5H-dwubenzo[M]cyk!ohepten-5 :1 '-N-metylo-izoindoiiny o temperaturze topnienia 131-133° C.Przyklad II. Chlorowodorek spiro 10,11-dwuwodoro-5H- dwubenzo|a,d] cykiohepten-5?1'-N-rnety- loizoindoliny92 129 5 Roztwór 5g spiro 10,11 -dwuwcdoro-BH- dwuhenzo[a,d]cyklohepten-5 :1'- N-metyloizoindoliny w 100 m\ etano!u chioitat sie do temperatury 5°C i nasyca sie gazowym HCL Nastepnie usuwa sie rozpuszczal¬ nik, a pozostalosc traktuje eterem, przy czym otrzymuje sie spiro 10,11-dwuwodoro-5H- dwubenzo[a,d]cyklo- hspten 5 : r-N-metyloizoindofine w postaci chlorowodorku, jako biala stala substancje o temperaturze topnienia 227,5-228,6°C.Przyklad ML a/W analogiczny sposób jak w przykladzie I a), ale stosujac zamiast N-metylobenzamidu mniej wiecej równowazne ilosci, (i) N-styfob^nzamidu (ii) 4-metoksy-N-metybbenzamidu (Hi) 4,N-dwumetylobenzamidu albo (v) 4-(2-cnerowcdoropir8nyloksy)-N-rnetylobenzamidu, otrzymuje sie fi) 2- 10,11 -dwuwodoro-5-hydroksy-5H- dwubenzo[a,d]cyk!ohepten -5-ylo N-etylobenzamid 002- 10,11-dwuwodoro-6hydroksy-5H- dwubenzo[a,d]cyklohepten -5-ylo, -4-metoksy-N-metylobenza- mkl i\\\) 2- 10,11-dwuwodoro-5~hydrok$y-5H- dwubenzo[a,d]cyklohepten -5-ylo -4,N-dwumetylobenzamidr (iv) 2- 10,11 dwinvodoro-5-hydroksy-5H- dwubenzo[a,d]cyklohepten -5-ylo-4-(2-czterowodoropiranylo- lcsy)-N-m«tylobenzamid.Analogicznie co sposobu opisanego w przykladzie I a), lecz stosujac zamiast 10,11-dwuwodoro-5H-dwu- benzo[a,d)cyklohepten-5-onu mniej wiecej równowazne ilosci (v) BH-dwubenzofodjcyklohekten-S-onu (vi) 10,11 (vii) 10,11-dwuwodoro-2,3-metylenodwuoksy-5H-dwubenzo[a,d]cyklohepten-6-onu, otrzymuje sie (v) 2- *5-hydrokksy'5H (vi) 2- 10,11 -dwuwodoro-6- hydroksy-2,3- dwumetoksy-6H-dwubenzo[a,d]cyklohepten -5-ylo N-mety¬ lobenzamid, lub (vM).2» 10,11*dwuwodoro-5- hydroksy-2,3-metylenodwuoksy -5H-dwubzo[a,d]cyklohepten -5-ylo N- -rnetyiobenzamld. b) Analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie Ib) zastepujac 2- 10,11-dwuwodoro-5- hydroksy- -6H- dwubenzo[a,d]cyklohepten -5-ylo -N-metylobenzamid mniej wiecej równowaznymi ilosciami zwiazków o wionce 3 otrzymanych w przykladzie lila) otrzymuje sie (!) 2- 10,11-dwuwodoro^-hydroksy-5H-dwubenzo[a,dlcykloheptan-6-ylo -N-etylobenzyloamine (ii) 2- 10,11-dwuwodoro-S- hydroksy-5H-dwubenzo[ard]cyklohepten -5-y!o -4- metoksy-N-metyloben- 2yjosm!ne 011) 2* WtWiiwuwoóOroS- hydroksy-5H-dwubenzo[a,d]cyklohepten -5-yk) -4,N- dwumetylobenzylo- $mine (iv) 2- 10,1 I-dwuwodoro^* hydroksy-5H-dwubenzo[a,d]cyklohepten -5-ylo -4- (2-czterowodoropirany- loksy)-^-metytobenzyloaminf, (v) 2- -5-hydroksy-CH (vi) 2- 10,11-dwuw©(tofO^hydroksy-2,3 Jo-benzyioamlne lub (vii) 2- 10,11-dwuwodoro-6-liydroksy -2,3-metylenodwuoksy-5H-dwubenzo[a,d]cyklohepten -5-ylo -N-metylobenzyloamine, . c) Analogicznie do sposobi! opisanego w przykkladzie te) zastepujac 2- 10,11-dwuwodoro«6-hydroksy -6H dwubonzo[a,d] cyklohepterh&^ylo -N- metylobenzamld mniej wiecej równowaznymi ilosciami zwiazków otrzymanych w przykladzie 11 Ib) otrzymuje sie (i) spiro 10,11 dwuwodoro-5H- dwubenzo[a,d]cykloheptnn -5 :! '-N-etylo-izoindoline o temperaturze topnienia 93-94° C. (ii) spiro 10,11-dwuwodoro-6'- metoksy-BH-dwubenzofi^Jcyklohepten -6 : r-N-metylo-izoinodline o temperaturze topnienia 150-181° C. (lii) spiro IOJInJwuwodoro-6'- metylo^H o temperaturze topnienia 139,5-141°C. (iv) spiro 10,11-dwuwodoro-6'- hydroksy-5H-dmjb«ra0la,d]cyklohepten -5 :1'-N-metyloizoindoline o temperaturze topnienie 183-187°C. (v! spiro 5H-dwubenzo[a,d]cyklohept8n -5: r-N-metytoizoindoline o temperaturze topnienia 174-178°C. (vi) spiro 10,11-dwuwodoro-2,3-dwumetoksy-5H- dwubenzo[a,d]cyklohepten -5 : T-N-metylo-izoindoli- ne o temperaturze topnienia 120-121°C.6 92 129 (vii) spiro 10,11-dwuwodoro-2,3- metylenodwuoksy-5H- dwubenzo[a,d]cyklohepten -5 : 1r-N metyloizo- indoline o temperaturze topnienia 139-141°C.Przyklad IV. Spiro 10,11-dwuwodoro-6'- hydroksy-5H-dwubenzo[a,d]cyklohepten -5 :1 '-metylo- •izoindolina Roztwór 3,41 g (0,01 mola) spiro 10,11 tylo- izoindoliny w 40 ml 48% kwasu bromowodorowego i 40 ml (g) kwasu octowego ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna do wrzenia w ciagu 19 godzin. Mieszanine reakcyjna wylewa sie nastepnie na lód i otrzymany roztwór alkalizuje sie przez kontrolowane dodawanie stalego wodorotlenku potasowego. Roztwór alkaliczny ekstrahuje sie chloroformem, suszy nad siarczanem magnezu, odparowuje pod próznia i rozciera z eterem etylowym, przy czym otrzymuje sie spiro 10,11-dwuwodoro-6'- hydroksy-5H- dwubenzo[a,d]cyklohepten -5 : T-N-metylo-izoindoline o temperaturze topienia 183—187°C (z rozkladem).Przyklad V. Spiro 10,11-dwuwodoro-2,3- metylenodwuoksy-5H- dwubenzo[a,d]cyklohepten-5 : 1'-N-metyloizoindolina, Mieszanine 3,57 g (0,01 mola) spiro 10,11-dwuwodoro-2,3 ten-5 :1'- N-metyloizoindoliny 30 ml dwumetyloformamidu, 0,5 g tlenku miedzi, 4g bezwodnego weglanu potasowego i 2,26 g (0,012 mola) bromku metylenu ogrzewa sie, mieszajac pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu wciagu 7 godzin. Mieszanine reakcyjna nastepnie chlodzi sie i przesacza, a przesacz odparowuje pod próznia. Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze, roztwór eterowy przemywa sie 5% wodnym roztworem wodoro¬ tlenku sodowego i woda, suszy nad siarczanem magnezu, przesacza i odparowuje, przy czym po przekrystalizowa- niu z octanu etylu otrzymuje sie spiro 10,11-dwuwodoro-2,3- metylenodwuoksy-5H -dwubenzo[a,d]cyklohep- ten -5 :1 '-N-metylolzoindoline o temperaturze topnienia 139-141 °C.Ten sam produkt otrzymuje sie stosujac wyzej podany sposób, jednakze zamiast diolu stosujac sól dwusodowa diolu (otrzymana w znany sposób przez traktowanie diolu wodorotlenkiem sodowym w dwumetylo- formamidzie).Przyklad VI. Spiro 10,11-dwuwodoro-2,3- dwumetoksy-5H- dwubenzo[a,d]cyklohepten -5 : 1'-N-me- tylo-izoindolina Analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie V przez zastapienie bromku metylenu w przyblizeniu równowazna iloscia jodku metylu otrzymuje sie spiro 10,11 -dwuwodoro -2,3-dwumetoksy-5H- dwubenzo[a,d]- cyklohepten -5 :1'-N-metyloizoindoline o temperaturze topnienia 120—121°C. PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych izoindoliny o wzorze 1, w którym X oznacza grupy o wzorze —CH2 —CH2 — lub —CH^CH—, R, oznacza rodnik alkilowy zawierajacy 1 —3 atomów wegla, Ri, R2 , R3, R4, R5 i R6 maja takie same lub rózne znaczenie i oznaczaja atom wodoru, grupe hydroksylowa, metoksylowa lub etoksylowa, przy czym takze, gdy 2 sposr,ód podstawników Ri, R2, R3, R4, R5 i Re sasiaduja ze soba, moga stanowic razem grupe metylenodwuoksy, R7 i R8 maja takie same lub rózne znaczenie i oznaczaja atom wodoru, grupe hydroksylowa, metoksylowa, etoksylowa, rodnik metylowy lub etylowy, a R9 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, metoksylowa lub etoksylowa, z tym, ze przynajmniej jeden z podstawników Ri R2 i R3, przynajmniej jeden z podstawników R4f R5, i R^ i przynajmniej jeden z podstawników R7, R8R9 oznaczaja wodór, i nie wiecej niz 3 sposród podstawników Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R7, R*»i R9 rnaja znaczenie inne niz wodór, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze 2, w którym R i X maja wyzej podane znaczenie, a R\ —R'9 maja takie same znaczenie, jak Ri —R9, tym, ze nie oznaczaja grupy hydroksylowej, za to jednakze dodatkowo moga oznaczac grupy 2-czterowodoropiranyloksylowe, poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia i w tak otrzymanych zwiazkach o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza sie grupy alkoksylowe lub grupy metylenodwuoksy w grupy hydroksylowe i/lub odwrotnie i tak otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sole addycyjne z kwasami, albo z soli wyodrebnia wolne zasady.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, z ,a m i e n n y tym, ze w przypadkku wytwarzania spiro 10,11 -dwuwo- doro-5H- dwubenzo[a,d]cyklohepten-5 :1'- N-metyloizoindoliny 2- 10,11-dwuwodoro-5- hydroksy-5H-dwu- benzo[a,d]cyklohepten -5-ylo -N-metylobenzyloamine poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia i produkt reakcji ewentualnie przeprowadza sie w sole addycyjne z kwasami.
3. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania spiro 10,11 -dwuwo¬ doro -5H dwubenzofa,d]cyklohepten -5 : T-N-etyloizoindoliny . 2- 10,11-dwuwodoro-5- hydroksy-5H-dwu- benzofa,d]cyklohepten -5-ylo -N-etylobenzyloamine poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia i produkt reakcji ewentualnie przeprowadza w sole addycyjne z kwasami.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, z n a m i e n n y tym, ze w przypadku wytwarzania spiro 10,11 -dwuwo- doro-6'- metoksy-5H-dwubenzofa,d]cyklohepten -5 :1'-N-metyloizoindoliny 2- s,10,11 -dwuwodoro-5-hydro-92 120 7 ksy-5H- dwubenzo[a,d]cyklohepten -5-ylo -4-metoksy -N-metylobenzyloamine poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia i produkt reakcji ewentualnie przeprowadza sie w sole addycyjne z kwasami.
5. Sposób wedlug zastrz. 1r znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania spiro 10,11 -dwuwo- doro-6'- metylo-5H-dwubenzo[a,d]cyklohepten -6 : T-N-metyloizoIndoliny ,2- 10,11-dwuwodoro -5-hydro- ksy-5H-dwubenzo[a,d]cyklohept*n -5-ylo -4-N-dwumetylobenzyloamine poddaje sie reakqi zamkniecia piers¬ cienia i produkt reakcji ewentualnie przeprowadza w sole addycyjne z kwasami.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, z n a m ,l e n n y tym, ze w przypadku wytwarzania spiro 10,11 -dwuwo- doro -6'-hydroksy-BH-dwubenzo[a,d]cyklohepten *6 :1 '-N-metylo-izoindoliny ,2- 10,11 -dwuwodoro -6-hydro ksy-5H-dwubenzo[a,d]cyklohepten -B-ylo -4-(2-czterowodoropfranyloksy)-N- metylo-benzyloamine poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia i produkt reakcji ewentualnie przeprowadza sie w sole addycyjne z kwasami.
7. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, zew przypadku wytwarzania spiro 5H-dwubenzo- fa,d]cyklohepten -5 :1 '-N-metylolzoinodliny , 2- 5-hydroksy-5H- dwubenzo[a,d]/a,dss,cyklohepten -6-ylo - N-metylobenzyloamine poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia i produkt reakcji ewentualnie przeprowadza w sole addycyjne z kwasami.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, zew przypadkku wytwarzania spiro 10,11 -dwuwo¬ doro -2,3-dwumetoksy-5H-dwubenzo[a,d]cyklohepten -5 :1 '-N-metylo-izoindoliny , 2- s,10,11 -dwuwodoro-6- hydroksy-2,3-dwumetoksy-BH- dwubenzo[a,d]cyklohepten-6- ylo -N-metylo-benzyloamine poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia i produkt reakcji ewentualnie przeprowadza w sole addycyjne z kwasami.
9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania spiro 10,11 -dwuwo¬ doro -2,3-metylenodwuoksy-SH-dwubenzo [a,d]cyklohepten -5 : T-N-metylo-izoindoliny , 2- 10,11-dwuwo¬ doro -5-hydroksy-2,3-metylenodwuoksy*5H- dwubenzo[a,d]cyklohepten -6-ylo -N- metylobenzyloamine podda¬ je sie reakcji zamkniecia pierscienia i produkt reakcji ewentualnie przeprowadza sie w sole addycyjne z kwasami.
10. Sposób wedlug zastrz. 1, z n a m i e n n,y tym, ze w przypadku wytwarzania spiro 10,11-dwuwo- doro-5'- metylo-5H-dwubenzo[a,d]cyklohepten -5 :1 '-N-metylo-izolindoliny ,2- 10,11 -dwuwodoro -B-hydro ksy-BH-dwubenzo[a,d]eyklohepten-5- ylo -N-metylo-5-toluamine poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia i produkt reakqi ewentualnie przeprowadza sie w sole addycyjne z kwasami. <
11. Sposób wedlug zastrz. 1; z n a mi e n ny tym, ze w przypadku wytwarzania spiro 10,11 dwuwo¬ doro -3-metoksy-5H ksy-3-metoksy-BH- dwubenzo[a,d]cyklohepten-6- ylo -N-metylobenzyloamine poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia i produkt reakcji ewentualnie przeprowadza w sole addycyjne z kwasami.
12. Sposób wedlug zastrz. 1, z n,a m i e n n y tym, ze w przypadku wytwarzania spiro 10,11-dwuwo¬ doro -2,3-dwuhydroksy-BH- dwubenzo-[a,d]cyklohepten -6 :1'-N-metylo-izoindoliny , 2- 10,11-dwuwodoro- -B-hydroksy -2,3-dwu-(2-czterowodoropiranyloksy) -5H-dwubenzo[a,d]cyklohepten -B-ylo -N-metylobenzylo¬ amine poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia i produkt reakgi ewentualnie przeprowadza sie w sole addycyjne z kwasami. <
13. Sposób wedlug zastrz. 1, z n a m i e n ny tym, ze w przypadku wytwarzania spiro 10,11-dwuwo- doro-2,3- dwumetoksy-5H-dwubenzo[a,d]cyklohepten-B-, : 1 '-N-metyloizoindoliny spiro 10,11 -dwuwodoro -2,3-dwuhydroksy -6H-dwubenzeno[a,d]cyklohepten -B : 1'-ffmetyloizoindoline poddaje sie reakcji z jodkiem metylu i produkt reakcji ewentualnie przeprowadza w sole addycyjne z kwasami.
14. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania spiro 10,11-dwuwo- doro-6'- hydroksy-6H-dwubenzo[a,d]cyklohepten -6 :1 '-N-metyloizoindoliny, w spiro 10,11 -dwuwodoro -6'-me toksy-dwubenzo[a,d]cyklohepten-5 : 1'- N-metylo-izoindolinie przeprowadza sie grupe metoksylowa w grupe hydroksylowa i produkt reakcji ewentualnie przeprowadza sie w sole addycyjne z kwasami.
15. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania spiro 10,11-dwuwo¬ doro -2,3-metylenodwuoksy-5H- dwubenzo[a,d]cyklohepten -6 : T-N-metyloizoindoliny , spiro 10,11-dwu- wodoro-2,3- dwuhydroksy-5H-dwubenzo[a,d]cyklohepten-5 :1 '-N-metyloizoindoline poddaje sie reakcji z bro¬ mkiem metylenu i produkt reakcji ewentualnie przeprowadza w sole addycyjne z kwasami.92129 WZÓRt WZdR 3 WZCiR 4 -HM*' "* Li O ¦*• WZdft S Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120 + 18 Cena 10 ^l PL