Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 11,12-sekoprostaglandyn. Zwiazki te mozna przedstawic w postaci wzoru ogólnego 1, w którym A oznacza rodnik etylenowy lub oksy¬ metylenowy, Z oznacza rodnik etylenowy, R2 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, a R5 oznacza rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze ester butylowy kwasu acetooctowego o wzorze 2, w którym R10 oznacza Ill.rzed. rodnik butylowy, poddaje sie reakcji z silna zasada, nastepnie trak¬ tuje halogenoestrem o wzorze X-(CH2)-ACOOE1,l w którym X oznacza atom chlorowca, A oznacza rodnik etylenowy lub oksymetylenowy, a R11 ozna¬ cza rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla, ko¬ rzystnie rodnik etylowy, w temperaturze 40—120°C, przy czym otrzymuje sie zwiazek posredni o wzo¬ rze 3, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, który traktuje sie równowazna iloscia silnej zasady i nastepnie zwiazkiem o wzo¬ rze 4, w którym X oznacza atom chlorowca, Z1 oznacza rodnik etylenowy, R4 oznacza atom wo¬ doru lub rodnik metylowy, a R5 oznacza rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla, w temperaturze 60—120°C, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzo¬ rze 5, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie i który ogrzewa sie w tempera¬ turze okolo 100°C w obojetnym rozpuszczalniku, korzystnie w toluenie, przy czym nastepuje de¬ karboksylacja i otrzymuje sie zwiazek o wzorze 6, który z kolei poddaje sie hydrolizie, korzystnie rozcienczonym roztworem wodorotlenku sodu w wodnym etanolu lub metanolu, uzyskujac zwia- zek o wzorze 1.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 okreslono jako 11,12-sekoprostaglandyny ze wzgledu na ich po¬ krewienstwo strukturalne z prostaglandynami wy- stepujacymi w przyrodzie.Prostaglandyny tworza wazna pod wzgledem biologicznym klase wystepujacych w przyrodzie kwasów tluszczowych C& o duzej ilosci grup funk¬ cyjnych, które ulegaja latwo anabolizmowi w róz- is nych tkankach ssaków i sa pochodnymi trzech podstawowych kwasów tluszczowych, a mianowi¬ cie kwasów jednokarboksylowych, pochodnych 8,11,14-eikozatrienu, 5,8,11,14-eikozatetraenu i 5,8, 11,14,17-eikozapentaenu, w których grupa karbo- ksylowa wystepuje zamiast koncowej grupy mety¬ lowej w polozeniu 1. Kazda ze znanych prosta- glandyn jest formalnie pochodna zwiazku macie¬ rzystego, zwanego „kwasem prostanowym", który jest kwasem tluszczowym C20, zawierajacym zwia- zany kowalencyjnie mostek pomiedzy atomami wegla 8 i 12, tak ze zostaje utworzony trans, vic- -podstawiony pierscien cyklopentanowy, w którym lancuch boczny z grupa karboksylowa jest „alfa" czyli znajduje sie pod plaszczyzna pierscienia, w a drugi lancuch boczny jest „beta", czyli znajduje 91 108s sie nad plaszczyzna pierscienia, jak to przedstawio¬ no we wzorze 7.Szesc znanych podstawowych prostaglandyn, PGEj, PGE2, PGE3, PGFj %t PGF2a, i PGF3^;powsta¬ jacych bezposrednio w wyniku anabolizmu wymie¬ nionych powyzej podstawowych kwasów tluszczo¬ wych poprzez dzialanie syntetazy prostaglandyny, jak równiez trzy prostaglandyny powstajace wskutek odwodnienia in vivo trzech wymienio¬ nych zwiazków PGE, to jest PGAi, PGA2 i PGA,, dzieli sie na trzy grupy, a mianowicie PGE, PGF i PGA na podstawie trzech róznych podstawni¬ ków w pierscieniu cyklopentanowym zgodnie z tab¬ lica Ii ze wzorami ogólnymi: wzór 8 — pierscien PGE, wzór 9 — pierscien IrGFa oraz wzór 10 — pierscien PGA.Tablica I PG Ei, Fi, Ai Efc, F2y Aj E* F,i A* E0, F0, Aj Ra wzór 11 wzór 12 wzór 13 wzór 14 *b wzór 15 wzór 16 wzór 17 wzór 18 Indeksy w postaci cyfr arabskich oznaczaja licz¬ be wiazan podwójnych wegiel-wegiel w odpowied¬ nio oznaczonych zwiazkach, a indeksy w postaci liter greckich uzyte w grupie PGF okreslaja ste- reochemie grup hydroksylowych C-9.Chociaz prostaglandyny zostaly odkryte w polo¬ wie lat trzydziestych XX wieku niezaleznie przez Goldblatta [J. Chem. Soc. Chem. Ind. (London), 52, 1056 (1933)] w Anglii i von Eulera [Arch. Exp. Pa/th.Pharmak., 175, 78 (1934)] w Szwecji, to tym skom¬ plikowanym produktom naturalnym spolecznosc naukowa udzielala niewiele uwagi do poczatku lat szescdziesiatych, co zbieglo sie z pojawieniem sie nowoczesnych przyrzadów (np. spektrometrii ma¬ sowej, które z kolei umozliwily wydzielenie tych zwiazków~i wyjasnienie ich budowy przez Berg- stroma i wspólpracowników [patrz Angew. Chem., Int. Ed., 4, 410 (1965) i odnosniki cytowane w te] pracy]. W ostatnim dziesiecioleciu dokonano wiel¬ kiego wysilku w skali miedzynarodowej w celu opracowania zarówno biosyntetycznych, jak i che¬ micznych dróg do otrzymywania prostaglandyn, a nastepnie — badania ich aktywnosci biologicz¬ nej. W tymxokresie stwierdzono, ze prostaglandy¬ ny wystepuja powszechnie w niewielkich steze¬ niach w olbrzymich ilosciach tkanek ssaków, gdzie ulegaja one szybko zarówno anabolizie, jak tez katabolizie i wykazuja szeroki wachlarz ak¬ tywnosci biologicznej, odgrywajac znaczna- role w przekrwieniu funkcjonalnym, w reakcji prze- ciwzapaleniowej, w centralnym ukladzie nerwo¬ wym, w przenoszeniu wody i elektrolitów oraz w regulowaniu cyklu monofosforanu adenozyny.Dalsze szczególy dotyczace tych zwiazków mozna znalezc w ostatnich przegladach na temat chemii prostaglandyn [J. E. Pike, Forschr. Chem. Org.Naturst., 28 313 (1970) i G. F. Bundy, Ann. Rep. w Med. Chem. 7, 157 (1972)], a takze ich biochemii [J. W. Hinman, A, Rev. Biochem., 41, 161 (1972)], 1108 4 farmakologii (J. R. Weeks, A. Rev. Pfiarm., 12, 317 (1972)], znaczenia fizjologicznego (E. W. Horton, Physiol. Rev., 49, 122 (1969)] i ogólnego zastosowa¬ nia klinicznego [J. W. Hinman, Postgrad. Med. J., ¦ 46, 562 (1970)].Mozliwosc zastosowania prostaglandyn natural¬ nych jako przydatnych pod wzgledem medycznym srodków leczniczych w róznych stanaclf chorobo¬ wi wych u ssaków jest oczywista, zastosowania te sa jednak obciazone trzema istotnymi wadami, a mianowicie: jak wiadomo, prostaglandyny ule¬ gaja szybko metabolizie in vivo w róznych tkan¬ kach ssaków, przy czym powstaja najrózniejsze 19 produkty metabolizy, które sa pozbawione poza¬ danej wyjsciowej aktywnosci biologicznej; natural¬ ne, prostaglandyny sa zupelnie specyficznosci biologicznej, bedacej nieodzowna wlasciwoscia dobrego leku: chociaz ograniczone ilosci pros- M taglandyn produkuje sie obecnie przy zastoso¬ waniu procesów chemicznych i biochemicznych, produkcja ich jest trudna, wskutek czego sa one malo dostepne.Zaistniala przeto potrzeba przeprowadzenia syn- tez nowych zwiazków, które bylyby zblizone pod wzgledem budowy do naturalnych prostaglandyn, ale posiadaly nastepujace szczególne zalety jak prostota syntezy; wybiórcza aktywnosc biologicz¬ na, która moze byc albo typu nasladujacego pros- taglandyny albo typu antagonistycznego w stosun¬ ku do prostaglandyn; zwiekszona trwalosc meta¬ boliczna. Polaczenie tych zalet daje w wyniku efektywne srodki lecznicze, aktywne przy poda¬ waniu doustnym i pozajelitowym w leczeniu róz- & nych chorób ludzi i zwierzat. Dotyczy to zasto¬ sowania w ukladzie nerkowym, sercowo-naczy- niowym, zoladkowo-jelitowym, oddechowym 1 na¬ rzadów rozmnazania, a takze do regulowania me¬ tabolizmu lipidów, w przypadku procesów zapal- 40 nych, krzepniecia krwi, chorób skórnych, regu¬ lacji i wydzielania hormonu wzrostowego, zwal¬ czania niektórych odmian raka i okreslonych schorzen autoimunizacyjnych.W szczególnosci, w praktyce klinicznej, sub- 45 stancje antagonistyczne w stosunku do prostaglan¬ dyny moga dzialac jako srodki poprawiajace dzia¬ lanie nerek np. rozszerzenie naczyn w nerkach, srodki przeciw nadcisnieniu, srodki przeciwko wrzodom, srodki do regulacji plodnosci, srodki io przeciw krzepnieciu konwi, przeciwasitmatyczne, przeciwlipolityczne, przeciwnowotworowe, srodki do leczenia niektórych chorób skórnych, karlowa¬ tosci i schorzen autoimunizacyjnych.Substancje antagonistyczne w stosunku do pros- 55 taglandyny moga dzialac jako srodki przeciwza¬ palne, przeciwbiegunkowe, przeciwgoraczkowe, srodki zapobiegajace przedwczesnemu porodowi i srodki do leczenia bólów glowy.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna- 00 lazku sa szczególnie przydatne do polepszania pra¬ cy nerek, do leczenia nadcisnienia i karlowatosci i do zapobiegania tworzenia sie skrzepów. Nalezy podkreslic, ze nie wszystkie sposród tych zwiaz¬ ków nadaja sie do kazdego z wymienionych ce- * lów, ale kazdy z nich zostal zbadany wedlug wielu5 róznych testów i wykazal aktywnosc w co naj mniej jednej dziedzinie.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna podawac miejscowo lub ukladowo, to jest dozylnie, podskórnie, domiesniowo, doust¬ nie, do odbytnicy, w postaci aerozoli i jako ste¬ rylne wszczepy o dzialaniu dlugotrwalym. Mozna z nich sporzadzac formy leku w kazdej postaci sposród wielu kompozycji farmaceutycznych, takze z udzialem nietoksycznych nosników stosowanych zazwyczaj do tego celu.Kompozycje farmaceutyczne moga byc w pos¬ taci wyjalowionych zawiesin lub roztworów do zastrzykiwania lub w stanie stalym w postaci do¬ puszczalnych pod wzgledem farmaceutycznym ta¬ bletek lub kapsulek do podawania doustnego; kompozycje te moga byc takze przeznaczone do podawania pod jezyk lub do uzycia w postaci czopków.Szczególnie korzystne jest sporzadzanie kompo¬ zycji zawierajacych jednostke dawkowania w celu latwego, oszczednego i ujednoliconego wprowa¬ dzania dawek. „Jednostka dawkowania" jako okre¬ slenie uzywane w niniejszym opisie odnosi sie do odrebnych pod wzgledem fizycznym jednostek, na¬ dajacych sie jako pojedyncze dawki dla osobni¬ ków ludzkich i zwierzecych, przy czym kazda jed¬ nostka zawiera okreslona uprzednio ilosc sub¬ stancji czynnej obliczona w taki sposób, aby da¬ wala ona pozadany efekt biologiczny w polacze¬ niu z potrzebnymi srodkami farmaceutycznymi.Jalowe kompozycje do zastrzykiwania moga wys¬ tepowac w postaci zawiesin wodnych lub w oleju albo w postaci roztworów. Sklad zawiesin mozna ustalac zgodnie ze znanymi metodami, stosujac nadajace sie do tego celu srodki dyspergujace i zwilzajace, oraz srodki powodujace powstawanie trwalych zawiesin. Roztwory sporzadza sie w po¬ dobny sposób ze zwiazku w postaci soli. Dla zwie¬ rzat doswiadczalnych najwlasciwsze jesT stoso¬ wanie srodka pomocniczego wedlug Freunda o nie¬ pelnym skladzie lub jalowego roztworu chlorku sodowego 9% jako nosników. Do podawania poza¬ jelitowego u ludzi, np. domiesniowo lub dozylnie albo przez nawilzanie miejscowe, rozcienczalni¬ kiem moze byc jalowy roztwór wodny zawierajacy srodek konserwujacy, np. metyloparaban, propylo- pacaban, fenol i chlorobutanol. Roztwór wodny moze takze zawierac chlorek sodowy, najkorzyst¬ niej w takiej ilosci, aby roztwór ten byl izoto- niczny, a takze srodek powodujacy powstawanie trwalej zawiesiny, np. gume arabska, poliwinylo- pirolidon, metyloceluloza, acetylowany monoglice- ryd (dostepny w handlu jako Myvacet firmy Dis* tillation Products Industry, filia Eastman Kodak Company), monoetylogliceryd, dwumetylogliceryd lub polisorbitan o umiarkowanie wysokim cie¬ zarze czasteczkowym (dostepny w handlu pod nazwami handlowymi Tween lub Span z firmy Atlas Powder Company, Wilmington, Delaware).Z innych skladników stosowanych do sporzadza¬ nia kompozycji chemolerapeutycznych zawieraja¬ cych omawiany zwiazek mozna wymienic gluta- tion, propanodiol-lA gliceryne i glikoze. Ponadto 108 t mozna doprowadzac pH kompozycji do pozadanej wartosci przez zastosowanie roztworu wodnego takiej substancji buforujacej, jak trój(hydroksy- metylo) aminometan.Mozna takze stosowac oleiste nosniki farmace¬ utyczne, o ile rozpuszczaja one omawiany zwia¬ zek i umozliwiaja dawkowanie go w duzych ilosciach. Wiele z tych nosników oleistych sto¬ suje sie powszechnie w praktyce farmaceutycznej, np. olej mineralny, smalec, olej z nasion ba¬ welny, olej z orzeszków ziemnych, olej sezamowy itp.Kompozycje te — zarówno w wodzie, jak tez w olejach — sporzadza sie najkorzystniej w ste- zeniach od 2 do 50 mg/cm3. Mniejsze stezenia wymagaja stosowania niepotrzebnych ilosci cie¬ czy. Stezenia wieksze niz 50 mg/cm3 sa trudne do uzyskania wi sposób trwajy, totez najlepiej jest unikac ich.D Mozna takze sporzadzac formy leku do poda* wania doustnego dla zwierzat doswiadczalnych lub pacjentów ludzkich pod warunkiem, ze formy te sa kapsulkowane tak, aby przedostawaly sie do jelit. Omawiany lek ulega rozpadowi enzymatycz- nemu w kwasnym srodowisku zoladka. Takie sa¬ me wielkosci dawki mozna stosowac w przypadku form leku przeznaczonego do zastrzykiwania; moz¬ na jednak takze stosowac nawet wieksze dawki w celu skompensowania biodegradacji podczas przeplywu. Na ogól dawke w stanie stalym na¬ lezy przygotowywac tak, aby zawierala ona od 0,5 do 25 mg skladnika czynnego.Niezaleznie od sposobu podawania stosuje sie dawki od okolo 0,10 do 20 mg na kilogram wagi ciala, podawane 1—4 razy dziennie. Dokladna dawka zalezy od wieku, wagi i stanu pacjenta oraz od czestotliwosci i sposobu podawania.Latwa dostepnosc zwiazków wytwarzanych spo- sobem wedlug wynalazku czyni je szczególnie ko¬ rzystnymi w zastosowaniach weterynaryjnych, gdzie ich uzytecznosc porównywalna jest z zasto¬ sowaniami medycznymi, Jezeli chodzi o otrzy¬ mywanie nowych zwiazków chemicznych wedlug wynalazku, to stwierdzono, za pozadane jest sto- 45 sowanie jako substancji wyjsciowych takich zwiaz¬ ków, które sa dostepne w handlu w dowolnych ilosciach.Przyklad I. Otrzymywanie kwasu 7-acetyk- M -11-hydroksyheksadekano-karboksylowego-l..Etap A. Otrzymywanie 7-tizec. butoksykaroo- nylo-8-ketononano-karboksylanu-l etylu Do zawiesiny 57°/t wodorku sodowego w oleju mineralnym (waga netto 37,05 g; 0,8$ mola) w otóe- szaninie rozpuszczalników: benzenu (400 cm3) i dwumetyloforraamidu (400 cm3) wkrapla sie w- ciagu 30 minut acetylooctan trzec, butylu (126,56 g; 0,80 mola). Mieszanie kontynuuje sie przez dalszych 30 minut Nastepnie wtarapla *ie 6-bromoheksano-karboksylan-l etylu (203,50 g: *• 0,88 mola) przez 30 minut i mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 100°C przez 2,5 godziny.Na ochlodzona mieszanine reakcyjna dziala fia woda (1600 cm3) i oddziela sie warstwe .wodna, która nastepnie ekstrahuje sie eterem. Polaczone <* warstwy organiczne przemywa sie nasyconym91 108 * roztworem chlorku- sodowego, po czym suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczal¬ niki usuwa sie pod próznia, a oleista pozostalosc destyluje sie, uzyskujac 158,6 g (63%) zóltego oleju o ^temperaturze wrzenia 175—177°C/0,5 mm.Etap BI. Otirzymywanie l-chloirononanonu-4 Do odczynnika Grignarda sporzadzonego z mie¬ szaniny bromku amylu (226,59 g; 1,5 mola) i ma¬ gnezu (36,48g; 1,5 mola) w eterze (1000 cm3) wkrap¬ la sie w ciagu 1 godziny 4-chlorobutyronitryl (155,34 g; 1,5 mola) . Mieszanie kontynuuje sie jeszcze przez 1 godzine. Mieszanine reakcyjna Wlewa sie do mieszaniny tluczonego lodu (1000 g) i stezonego kwasu solnego (750 ml). Warstwe ete¬ rowa szybko sie oddziela i odrzuca. Warstwe wodna ogrzewa sie na lazni parowej przez 1 go¬ dzine w celu zhydrolizowania pólproduktu — imi- ny i pozostawia do oddzielenia ketonu w postaci oleju. Po ochlodzeniu olej ekstrahuje sie eterem i polaczone ekstrakty przemywa sie nasyconym roztworem chlorku sodowego i suszy nad bezwod¬ nym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usuwa sie pod próznia, a oleista pozostalosc destyluje sie, uzyskujac 69,0 g (26%) bezbarwnego oleju o temperaturze wrzenia 115—117°C/14 mm; PRM (CDC18) 8 0,90 (3H, t); 3,56 (2H, t, CH Cl).W tym i w dalszych przykladach skrót PMR oznacza protonowy rezonans magnetyczny.Etap B2. Otrzymywanie l-chlorononanolu-4 Do zawiesiny borowodorku sodowego (6,62 g; 0,175 mola) i wodorotlenku sodowego (1,3 g) w eta¬ nolu (310 ml) wkrapla sie w ciagu 1 godziny l-chlorononanon-4 (61,40 g; 0,349 mola), uitrzymujac temperature 45—50toC. Miesza sie jeszcze przez 1 -godzine bez chlodzenia z zewnatrz.Mieszanine reakcyjna zakwasza sie stezonym kwasem solnym wobec papierka Kongo, a nastep¬ nie usuwa sie etanol pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Na pozostalosc dziala sie woda (200 cm3) i oleista pozostalosc ekstrahuje sie eterem. Po¬ laczone ekstrakty przemywa sie nasyconym roz¬ tworem chlorku sodowego i suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usuwa sie pod próznia i uzyskuje sie zwiazek podany w ty¬ tule w postaci jasnozóltego oleju, wydajnosc wy¬ nosi 58,85 g, absorpcja w podczerwieni 3400 cm-1.Etap B3. Otrzymywanie l-ichlaro-4-acetoksyno- nanu Mieszanine l-chlorononanolu-4 (111,99 g; 0,627 mola) i bezwodnika octowego (128,0 g; 1,254 mola) ogrzewa sie na lazni parowej przez 1,5 godziny.Skladniki lotne usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem i oleista pozostalosc desltyluje sie, uzys¬ kujac 88,6 g (64%) bezbarwnego oleju o tempera¬ turze wrzenia 130—133°C/14 mm; PRM (CDCIJ 8 0,89 (3H, t); 2,02 (3H, a CH3OOO); 3,53 (2H,t CH Cl); 4,89 (1H, m). Obliczono dla wzoru CnI^ClO*: 59,85% C; 6,59% H; znaleziono: 59,87% C; 9,67% H.Etap B4. Otrzymywanie 7-acetylo-7-trzec. buto- ksykarbonyló-11-acetoksyheksadekano-kaTboksyla- nu-1 etylu Do zawiesiny 57% wodorku sodowego w oleju mineralnym (waga netto 3,03; 0,072 mola) w mie¬ szaninie rozpuszczalnika zlozonej z benzenu (40 cm3) i dwumetyloformamidu (40 cm3) wkrapla sie w ciagu 30 minut 7-trzec. butoksykarbonylo-9- -ketononano-karboksylan 1 etylu (20,41 g; 0,065 mola) i miesza sie jeszcze raz przez 30 minut. Na¬ stapie wkrapla sie l-chloro-4-acetoksynonan (15,80 g; 0,072 mola) w ciagu 30 minut. Dodaje « sie jodek potasowy (50 mg) i mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 100°C przez 66 godzin.Mieszanine reakcyjna chlodzi sie, dodaje sie 160 cm3 wody i oddziela sie warstwe organiczna.Warstwe wodna ekstrahuje sie eterem. Polaczo- ne ekstrakty organiczne przemywa sie nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego i suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalniki usuwa sie przez odparowanie pod próznia i uzys¬ kuje sie 7-acetylo-7-trzec. butoksykarbonylo-11- 16 -acetoksyheksadekano-karboksylan-1 etylu w pos¬ taci oleistej pozostalosci. WycTajnosc wynosi 32,04 g; PRM (CDC18) 0,90 (3H, t); 1,45 (9H, s); 2,ff2 (3H, s CHjCOO); 242 (3H, s CH3CO); 4,13 (2H, q).Etap C. Otrzymywanie 7-acetylo-ll-acetoksy- heksadekanokarboksylanu-1 etylu * Mieszanine 7-metylo-7-tirzec. butoksyikarbonylo- -11-acettoksy-heksadekano-karboikByilanu-1 etylu (32,04 g; 0,0643 mola), jednowodnego kwasu p-to- luenosulfonowego (1,10 g) i Toluenu (110 cm3) ogrzewa sde pod chlodnica zwrotna przez 18— 22 godzin. Wywiazywanie sie COa stwierdza sie przez przepuszczanie gazu przez wodny roztwór Ba(OH)f.Ochlodzona mieszanine reakcyjna przemywa sie nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodo¬ wego (25 cm3), nasyconego roztworu chlorku so¬ dowego (2*25 cm3) i nastepnie suszy nad bezwod¬ nym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usuwa sie pod próznia, uzyskujac 26,69 g (teoretycznie 25,63 g) oleistej pozostalosci. Olej oczyszcza sie przez chromatografie kolumnowa na silikazelu z chloroformem jako eluentem. Uzyskuje sie 9,6 g (38%) 7-acetylo-ll-acetoksyheksadekano-karboksy- lanu-1 etylu; PRM (CDC1») 8 0,90 (3H, t); 2,02 40 (3H, s CH,COO); 2,12 (3H, s CH8CO); 4,13 (2H, q); 4,84, (1H, m Uy COCOCH3). Obliczono dla wzoru CwHuOg: 69,31% C; 10,62% H; znaleziono: 69,47%C; ,83% H.Etap D. Otrzymywanie kwasu 7-acetylo-ll-hy- droksyheksadekano-karboksylowego-1 7-aceitylo-l1-aceitoksyhefcsadekano-karboksylan-1 etylu (12,21 g; 0,0306 mola) dodaje sie do roz¬ tworu wodorotlenku sodowego (3,67 g; 0,0918 mola) w wodzie (17 cm3) i metanolu (153 cm3). Otrzy- . many roztwór pozostawia sie przez 72 godziny w temperaturze 25°C. Wieksza czesc metanolu usuwa sie przez odparowanie pod próznia. Pozosta¬ ly roztwór rozciencza sie woda (150 cm3) i eks¬ trahuje eterem. Warstwe wodna zakwasza wo¬ bec papierka z czerwienia Kongo stezonym kwa¬ sem solnym. Produkt, który wydziela sie w pos¬ taci lepkiej cieczy, ekstrahuje sie eterem. Ekstrakt eterowy przemywa sie woda, suszy nad bezwod¬ nym siarczanem sodowym i odparowuje pod próz¬ nia, uzyskujac 9,65 g (95%) kwasu 7-acetylo-ll- -hydroksyheksadekanokarboksylowego-l w pos¬ taci lepkiego zóltego oleju. Substancje te oczyszcza sie przez chromatografie kolumnowa na silikazelu z 2%-wyrn roztworem metanolu w chloroformie jako eluentem. Otrzymuje sie 6,9 g (69%) czystego w kwasu 7-acetylo-ll-hydroksyheksadekano-karbo- 45 55 8091 108 9 10 ksylowego-1 w postaci bezbarwnej cieczy; PRM (CDCIJ 8 0,88 (3H, t); 2,12 (3H, s CHsCO); 3,64 (1H, m H COH); 6,65 (2H, s OH i COOH). Obli¬ czono dla wzoru C12H8604: 69,47% C; 11,05% H; znaleziono 69,55% C; 11,22% H.Przyklad II. Otrzymywanie kwasu 7-acetylo- -11-hydroksyoktadekano-karboksylowego-l Etap A. Otrzymywanie l-chloroundekanonu-4 Zwiazek ten otrzymuje sie w zasadzie w taki sam spos6b, jak to opisano w przykladzie I, etap BI, stosujac 214,94 g (1,2 mola) 1-bromoheptanu, 29,18 g (1,2 mola) magnezu, 800 cm3 eteru i 124,27 g (1,2 mola) 4-chlorobutyronitrylu.Zwiazek wymieniony w tytule uzyskuje sie w postaci -bezbarwnego oleju; wydajnosc wynosi 60,4 g (15%); temperatura wrzenia 135—140°C/15 mm; PRM (CDC18) S 0,97 (3H, t); 3,57 (2H, t CH2CI).Etap B. Otrzymywanie l-chloroundekanolu-4 Zwiazek ten otrzymuje sie w zasadzie w taki sam sposób, jak to opisano w przykladzie I, etap B2, stosujac 5,56 g (0,147 mola) borowodorku sodo¬ wego, 1,12 g wodorotlenku sodowego, 265 cm3 etanolu i 60,0 g (0,294 mola) 1-chloroundekano nu-4.Zwiazek wymieniony w tytule uzyskuje sie w postaci zóltej oleistej pozostalosci; wydajnosc 60,02 g.Etap C. Otrzymywanie l-chloro-4-acetoksyun- dekanu Zwiazek ten otrzymuje sie w zasadzie w taki sam sposób, jak to opisano w przykladzie I, etap B3, stosujac 60,02 g (0,29 mola) l-chloroundekano¬ lu-4 i 59,16 g (0,58 mola) bezwodnika octowego.Zwiazek wymieniony w tytule uzyskuje sie w postaci bezbarwnego oleju w ilosci 44,6 g (62%); temperatura wrzenia 155—158°C/15 mm; PRM (CDC1,) 8 0,88 (3H, t); 2,02 (3H, s CH8COO); 3,53 (2H, t CH2C1); 4,92 (1H, m).Obliczono dla wzoru CrnH^ClOa: 62,76% C; 10,15% H; oznaczono: 63,03% C; 10,40% H.Etap D. Otrzymywanie 7-acetylo-7-trzec. buto- ksykarbonylo-11-acetoksyoktadekano-karboksyla- nu-1 etylu Zwiazek ten otrzymuje sie w zasadzie w taki sam sposób, jak to opisano w przykladzie I, etap B4, z tym wyjatkiem, ze sladowa ilosc jodku po¬ tasu dodaje sie bezposrednio przed rozpoczeciem ogrzewania, a nastepnie ogrzewanie w temperatu¬ rze 100°C prowadzi sie przez 69 godzin. Stosuje sie 3,47' g netto (0,0825 mola) wodorku sodowego (57% w oleju mineralnym), 38 cm3 benzenu, 38 cm3 dwumetyloformamidu, 23,58 g (0,075 mola) 7- -trzec. butoksykarbonylo-8-ketononano-karboksy- lanu-1 etylu (przyklad I, etap A), 20,53 g (0,0825 mola) l-chloro-4-acetoksyundekanu i sladowa ilosc jodku potasu.Zwiazek wymieniony w tytule uzyskuje sie w postaci oleistej pozostalosci: wydajnosc 39,52 g; PRM (CDC18)8 0,88 (3H, t); 1,45 (9H, s); 2,02 (3H, s CH8COO); 2,11 (3H, s CH3CO); 4,13 (2H, q).Etap E. Otrzymywanie 7-acetylo -11-acetoksy- oktadekanp-karboksylanu-1 etylu Zwiazek ten otrzymuje sie w zasadzie w taki sam sposób, jak to opisano w przykladzie I, etap C, z tym wyjatkiem, ze ogrzewanie do wrzenia pod chlodnica zwrotna prowadzi sie przez 22 godziny.Stosuje sie 39,52 g (0,075 mola) 7-acetylo-8-traec. butoksykarbonylo-11-acetoksyoktadekano-karboksy- lanu-1 etylu, 1,35 g jednowodnego kwasu p-tolu- enosulfonowego i 135 cm3 toluenu.Zwiazek wymieniony w tytule uzyskuje sie w postaci oleistej pozostalosci; wydajnosc 30,1 g.Olej ten oczyszcza sie przez chromatografie ko¬ lumnowa na salikaze&u z chloroformem jako elu- entem; PRM (CDC18) 8 0,88 (3H, t); 2,02 (3H s CH8COO); 2,10 (3H, s CH«CO); 4,13 (2H, q). Obli¬ czono dla wzoru C^H^Ob: 70,35% C; 10,87% H; oznaczono: 70,17% C; 11,04% H.Etap F. Otrzymywanie kwasu • 7-acetylo-ll-hy- droksyoktadekano-karboksylowego-1 u Zwiazek ten otrzymuje sie w zasadzie.w taki sam sposób jak to opisano w przykladzie I, etap D, z tym wyjatkiem, ze roztwór reakcyjny pozos¬ tawia sie w temperaturze 60°C na 16 godzin. Sto¬ suje sie 14,00 g (0,0329 mola) 7-acetylo-ll-acetoksy- oktadekano-karboksylanu-l etylu, 3,95 g (0,0987 mola) wodorotlenku sodowego, 18,5 cm3 wody i 166,5 cm3 metanolu.Zwiazek wymieniony w tytule otrzymuje sie w postaci oleistej pozostalosci; wydajnosc wynosi 10,57 g. Olej ten oczyszcza sie przez chromato¬ grafie kolumnowa na silikazelu z chloroformem - zawierajacym 2% metanolu jako eluentem; PRM (CDC18)8 0,90 (3H, t); 2,11 (3H,s CH|COO); 7,13 (2H, s OH, COOH). Obliczono dla wzoru C^H^O^ 70,74% C; 11,31% H; oznaczono: 71,01%C; 11,34%H.Przyklad III. Otrzymywanie kwasu (5-ace- tylo-9-hydroksytetradecyloksy)-octowego Etap A. 4-bromobutoksyootan etylu Sporzadza sie zawiesine wodorku sodowego (9,0 g; 0,375 mola) w 1,2-dwumetoksyetanie. Mieszanine miesza sie i chlodzi w lazni z lodem, wkraplajac glikolem etylu (39,0 g; 0,375 mola) w ciagu 1 go¬ dziny. Do uzyskanej gestej zawiesiny dodaje sie od razu w jednej porcji 1,4-dwubromobutan (108 g; 4Q 0,5 mola). Mieszanine ogrzewa sie lagodnie, zapo¬ czatkowujac w ten sposób silnie egzotermiczna reakcje. Nastepnie mieszanine ogrzewa sie przez 3 godziny w lazni parowej. Mieszanine wlewa sie do zimnej wody. Ciezka warstwe oleista rozpusz- 4B cza sie w eterze, przemywa trzema porcjami wo¬ dy i suszy nad siarczanem sodowym.Przez odparowanie eteru i przedestylowanie olei¬ stej pozostalosci uzyskuje sie 21,3 g (24%) 4-bramo- butoksyoctanu etylu w postaci bezbarwnego oleju w o temperaturze wrzenia 99—103°C/0,2 mm.Etap B. Otrzymywanie (5-trzec. butoksykarbony- lo-6-ketoheptyloksy)octanu etylu Zwiazek ten otrzymuje sie w zasadzie w taki sam sposób, jak to opisano w przykladzie I, etap A, z tym wyjatkiem, ze sladowa ilosc jodku pota¬ su dodaje sie bezposrednio przed rozpoczeciem ogrzewania i ze ogrzewanie w temperaturze 100°C prowadzi sie nastepnie przez 4 godziny. Stosuje sie 3,75 g netto (0,0887 mola) wodorku sodowego (57% w oleju mineralnym), 40 cm' benzenu, 40cm3 w dwumetyloformamidu, 12,75 g (0,0806 mola) acety- looctan trzec, butylu, 21,20 g (0,0887 mola) (4-bromo- butoksy)octanu etylu i sladowa ilosc jodku potasu.Zwiazek wymieniony w tytule uzyskuje sie w postaci jasnozóltego oleju o temperaturze wrze- « nia 166—168°C/0,3 mm; wydajnosc 15,35 g (eo%);91108 11 12 PRM (CDC1,) 8-1,48 (9H, s); 2,23 (3H, s CH8CO): 4,07 (2H, s OCH2CO); 4,25 (2H, q).Etap C. Otrzymywanie (5-acetylo-5-trzec. buto- ksykarbonylo-9-acetoksytetradecyloksy)octanu ety¬ lu. - • Zwiazek ten otrzymuje sie w zasadzie w taki sam sposób, jak to opisano w przykladzie I, etap B4, z tym wyjatkiem, ze sladowa ilosc jodku po¬ tasu dodaje sie bezposrednio przed rozpoczeciem ogrzewania i ze ogrzewanie w temperaturze 100°C 10 prowadzi sie nastepnie przez 69 godzin. Stosuje sie 2,23 g netto (0,0530 mola) wodorku so¬ dowego (57Vo w oleju mineralnym), 25 cm8 dwu-, metyloformamidu, 25 cm8 benzenu, 15,24 g (0,0482 mola) (5-trzec. butcksykarbonylo-6-ketoheptyloksy) 15 octanu etylu, 11,70 g (0,0530 mola) l-chloro-4-ace- toksynonanu i sladowa ilosc jodku potasu.Zwiazek wymieniony w tytule uzyskuje sie w postaci oleistej pozostalosci; wydajnosc wynosi 24,13 g; PRM (Ct)Cl,) S 0,88 (3H, t); 1,45 (9H, s); 20 2,00 (3H, s CH*COO); 2,12 (3H, s CE,CO); 4,05 (2H, s OCH2CO); 4,23 (2H, q).Etap D. Otrzymywanie (5-acetylo-9-acetoksy- tetradecyloksy)-octanu etylu Zwiazek ten otrzymuje sie w zasadzie w taki 25 sam sposób, jak to opisano w przykladzie I, etap C, z tym wyjatkiem, ze ogrzewanie do wrzenia pod chlodnica zwrotna wynosi 46 godzin, stosujac 24,13 g (0,0482 mola) (5-acetylo-5-trzec. butoksy- karbonylo-9-acetoksytetradecyloksy)octanu etylu, 30 0,85 g jedmowodnego kwasu p-toluenosulfonowego i 85 cm3 toluenu.Zwiazek wymieniony w tytule uzyskuje sie w postaci oleistej pozostalosci; wydajnosc 17,15 g.Olej ten oczyszcza sie przez chromatografie ko- 35 lumnowa na silikazelu z chloroformem jako elu- entem; PRM (CDC1S) 8 0,88 (3H, t); 2,02 (3H, s GH,GOO); 2,11 (3H, s CH,CO); 4,05 (2H, s OCH,CO); 4,23 (2H,q).Etap E. Otrzymywanie kwasu (5-acetylo-9-hydro- tt ksytetradecyloksy)octowego Zwiazek ten otrzymuje sie w zasadzie w taki sam sposób, jak to opisano w przykladzie I, etap D, z tym wyjatkiem, ze roztwór reakcyjny pozos¬ tawia sie w temperaturze 60—65°C przez 17,5 45 godzin.Stosuje sie 13,30 g (0,0332 mola) (5-acetylo-9- -acetoksy-tetradecyloksy)octanu etylu, 3,98 g (0,0996 mola) wodorotlenku sodowego, 19 cm8 wody i 171 cm8metanolu. B0 Zwiazek wymieniony w tytule uzyskuje sie w postaci oleistej pozostalosci; wydajnosc 6,66 g.Olej ten oczyszcza sie przez chromatografie kolum¬ nowa na silikazelu przy uzyciu chloroformu za¬ wierajacego 2*/q metanolu jako eluenta; PRM (CDC1,) 8 0,90 (3H, t); 2,13 (3H, s CHaCO); 4,08 (2H, s OCH2CO); 1,27 (2H, s OH, COOH). Obli¬ czono dla wzoru CieH^Og: 65,42°/* C; 10,37*/* H; oznaczono: 65,52*/» C; 10,55*/* H.Przyklad IV. Otrzymywanie kwasu 7-acety- lo-ll-h"ydroksy-12,12-dwumetyloheksadekano-karbo- w ksylowego-1 Etap Al. Otrzymywanie l-chloro-5,5-dwumetylo- nonanu-4 400 cm3 roztworu eterowego chlorku 1,1-dwu- metylopentylo-magnezowego sporzadzonego « 55 z magnezu (24,3 g; 1,0 mol) i l-chloro-l,l-dwu- metylopentanu (134,5 g; 1,0 mol) wedlug sposobu opisanego przez Whitmore^ i Badertschera [J. Am.Chem. Soc. 55, 1559 (1933)] wkrapla sie mieszajac w ciagu 6 godzin do roztworu chlorku 4-chloro- butyrylu (197 g; 1,4 mola) w eterze (400 cm8).Wlewa sie go nastepnie do mieszaniny lodu i roz¬ cienczonego kwasu solnego. Warstwe eterowa od¬ dziela sie, przemywa woda i suszy nad siarczanem sodowym. Eter odparowuje sie i pozostalosc desty¬ luje sie pod próznia z pochlaniaczem przez kolum¬ ne Vigraux, uzyskujac produkt w postaci bezbarw¬ nego oleju.Etap A2. Otrzymywanie l-chloro-5,5-dwumetylo- nonanolu-4 Stosuje sie sposób postepowania opisany dla l-chloro-nonanolu-4 (przyklad I, etap B2), zaste¬ pujac l-chlorononanon-4 l-chloro-5,5-dwumetylo- nonanonem-4 oraz mieszajac i ogrzewajac w tem¬ peraturze 50°C przez 6 godzin. Uzyskuje sie na tej drodze l-chloro-5,5-dwumetylononanol-4.Etap A3. Otrzymywanie l-chloro-4-acetoksy*5,5- -dwumetylononanu Stosuje sie sposób opisany dla l-chloro-4-aceto- ksynonanu (przyklad I, etap B3), zastepujac 1- -chlorononanol-4 l-chloro-5,5-dwumetylononano- lem-4 i ogrzewajac w lazni parowej przez 4 go¬ dziny. Uzyskuje sie na tej drodze l-chloro-4-me- toksy-5,5-dwumetylononan.Etap A4. Otrzymywanie 7-acetylo-7-trzec.butoksy- karbonylo-ll-acetoksy-12,12-dwumetyloheksadeka- no-karboksylanu-1 etylu Zwiazek ten otrzymuje sie, jak to opisano w przykladzie I, etap B4, z tym wyjatkiem, ie l-chloro-4-acetoksynonan zastepuje sie 1-chloro- -4-acetoksy-5,5-dwumetylononanem. Produkt uzys¬ kuje sie w postaci oleistej pozostalosci, która sto¬ suje sie w nastepnym przykladzie bez oczyszcza¬ nia.Etap B. Otrzymywanie 7-acetylo-ll-acetoksy-12, 12-dwumetyloheksadekano-karboksylanu-l etylu Zwiazek ten otrzymuje sie, jak to opisano w przykladzie I, etap C, z tym wyjatkiem, ze 7- -acetylo-7-trzec. butoksykarbonylo-11-acetoksyhek- sadekano-karboksylan-1 etylu zastepuje sie 7-r acetylo-7-trzec. butoksykarbonylo-ll-acetoksy-12, 12-dwumetyloheksadekano-karboksylanem-l ety¬ lu. Produkt, lepki zóltawy olej, oczyszcza sie przez chromatografie na silikazelu z chloroformem jako eluentem.Etap C. Otrzymywanie kwasu 7-acetylo-ll-hy- droksy-12,12-dwumetyloheksadekano-karboksylo- wego-1 Zwiazek ten otrzymuje sie, jak to opisano w przykladzie I, etap D, z tym wyjatkiem, ze 7- -acetylo-11-acetoksyheksadekano-karboksylan-1 etylu zastepuje sie 7-acetylo-ll-acetoksy-12,12- -dwumetyloheksadekano-karboksylanem-1 etylu.Produkt oczyszcza sie przez chromatografie na silikazelu przy uzyciu chloroformu zawierajacego 2% metanolu jako eluentu i uzyskuje sie go w po¬ staci bezbarwnego lepkiego oleju.)-(CH ) R„ 2 i 2 2z 5 OCOCH3 Wzór 5 O CHoC-CH(CHJ,A-C00H I CHZ1-CH-C(R4) (CH ) R5 OCOOL Wzór 3 Wzór 691 198 K8,l3A£j^2j C02H 12^4^16^18^20 Wzór 7 O HO .R a R.O \\^'Ra Rb Wzór 10 C02H Wzór 8 OH HO' a R.Wzór 11 C02H Wzór 9 Wzór 1291 108 °2H COH v-''zór 13 Wzór 14 OH Wzór 15 OH Wzór 16 Wzór 17 OH Wzór 18 PL PL PL