PL88971B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych 1,2,4-triazoli o strukturze rezonansowej przedsta¬ wionej ogólnym wzorem 1, w którym R, oznacza rodnik 4-pirymidylowy, 3-pirazynylowy, 4-pirydazynylowy lub chlorowcofenylowy albo rodnik dwuchlorowcofenylowy podstawiony grupa sulfamoilowa, a R5 oznacza rodnik 4-pirydylowy.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, jak równiez ich sole z metalami alkalicznymi lub z metalami ziem alkalicznych, ich fizjologicznie nieszkodliwe sole czwartorzedowe lub sole z kwasami mineralnymi, maja cenne wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszczajakosrodki zmniejszajace zawartosc kwasu moczowego w surowicy i w moczu i jako srodki do zwalczania dny.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R3 i R5majawyzej podane znaczenie, zgodnie z wynalazkiem wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Rs ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o ogólnym wzorze 3, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie, a W oznacza rodnik alkilowy o 1-5 atomach wegla, P° czym otrzymyny produkt posredni o ogólnym wzorze 4, w którym R3 i R, maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie dzialaniu podwyzszonej temperatury.Reakcje podstawionej hydrazyny o wzorze 2 z iminoes- trem o wzorze 3 prowadzi sie w rozpuszczalniku o niskiej temperaturze wrzenia, takim jak np. metanol, etanol lub nitrometan, albo w rozpuszczalniku o wyzszej temperatu¬ rze wrzenia, takim np. dekalina, ksylen lub sulfotlenek dwumetylu. W pierwszym przypadku reakcje prowadzi sie w ciagu 3-20 godzin w temperaturze pokojowej lub pod¬ lo 29 wyzszonej, np. utrzymujac mieszanine reakcyjna w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym otrzymany pro¬ dukt posredni o wzorze 4, w którym R3 i R, maja wyzej podane znaczenia, ogrzewa sie bez rozpuszczalnika w cia¬ gu 15-60 minutw temperaturze 125-300°C lub w srodowi¬ sku rozpuszczalnika o wysokiej temperaturze wrzenia w ciagu 1-20 godzin w temperaturze nieco nizszej. Jezeli reakcje zwiazków o wzorach 2 i 3 prowadzi sie w srodowi¬ sku rozpuszczalnika o wysokiej temperaturze wrzenia, to mozna uniknac koniecznosci wyosobniania produktu po¬ sredniego o wzorze 4 i caly proces prowadzi sie wówczas w tym rozpuszczalniku, w temperaturze wrzenia mieszani¬ ny lub nieco nizszej, korzystnie wynoszacej 100-200°C, przy czym czas trwania reakcji zalezy od temperatury.Otrzymany produkt o wzorze 1, w którym R, i R5 maja wyzej,podane znaczenie, wyosobnia sie i oczyszcza znany¬ mi sposobami. Oczyszcza sie np. przez krystalizacje z me¬ tanolu lub etanolu.Dna jest schorzeniem wystepujacym u ludzi i nizszych zwierzat, zwlaszcza ptaków i gadów. Schorzenie to jest powodowane przez zaburzenia w przemianie puryny w organizmie, powodujace wystepowanie nadmiernych ilosci kwasu moczowego we krwi, ostre zapalenia stawów i odkladanie sie w chrzastkach stawowych kredowatych osadów, glównie w postaci moczanów lub kwasu moczo¬ wego.Kwas moczowy nie spelnia w organizmie zadnej roli biochemicznej i jedynie stanowi koncowy produkt prze¬ miany puryny. Wiadomo, ze zródlem powstawania kwasu moczowego w organizmie sa purynowe zasady adenina 889718*971 3 4 i guanina, odgrywajace glówna role w róznego rodzaju procesach chemicznych. Kwas adenylowy i kwas guanylo- wy sa pod wplywem rozkladowego dzialania enzymów przeksztalcane w wolne zasady purynowe. Czesc wolnych zasad purynowych ulega przeksztalceniu w purynowe ry- bonukleotydy, a reszta ulega rozkladowi, dajac wolne zasady, mianowicie ksantyne i hipoksantyne. Obie te zasa¬ dy sa pod dzialaniemenzymu zwanego oksydaza ksantyno- wa przeksztalcane w kwas moczowy, który jest wydalany z organizmu.Wiadomo wprawdzie, ze za pomoca zwiazków przeciw¬ dzialajacych powstawaniu glutaminy, mianowicie za po¬ moca azaseryny i 6-dwuazo-5-keto-l-norleucyny mozna biosynteze puryny w ludzkim organizmiezatrzymac w sta¬ dium rybotydu formyloglicynoimidowego, ale ze wzgledu na towarzyszace temu procesowi reakcje uboczne, nie mozna tego sposobu stosowac w praktyce klinicznej.W ostatnichlatachpoznano szereg srodków farmaceuty¬ cznych umozliwiajacych regulowanie zawartosci kwasu moczowego u chorych cierpiacych na dne. Tak np. stwier¬ dzono, ze synteze kwasu moczowego mozna skutecznie hamowac stosujac srodek o nazwie allopurynol, bedacy 4-hydroksypirazolo-[3,4-d]-pirymidyna, stanowiaca izo¬ mer hipoksantyny. Allopurynol hamuje dzialanie oksyda¬ zy ksantynowej, który to enzym powoduje przeksztalcanie hipoksantyny i ksantyny w kwas moczowy. Bezposrednim skutkiem podawania tego srodka pacjentom cierpiacymna dne jest to, ze czesc kwasu moczowego, który normalnie znalazlby sie w moczu, ulega zastapieniu przez oksypury- ny, mianowicie hipoksantyne i ksantyne, dzieki czemu zawartosc kwasu moczowego w surowicy i w moczu znacz¬ nie maleje.Innym znanym srodkiem stosowanym w celu hamowa¬ nia nadmiernej syntezy puryny i powodowanego tym nad¬ miernego wytwarzania kwasu moczowego, jest azatiopry- na. Poza tym do leczenia dny stosuje sie takie srodki, jak kwas acetylosalicylowy, tiofenylopirazolidyne i fenylobu- tazon. Wiekszosc tych znanych zwiazków stosowanych do zwalczania dny lagodzi wprawdzie stan zapalny i zwiaza¬ ne z nim objawy, ale nie ma zadnego wplywu na te czynni¬ ki, które wywoluja dnowe zapalenie stawów lub nadmier¬ ne gromadzenie sie kwasu moczowego.Jak wyzej wspomniano, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja zdolnosc zwalczania dny izmniej¬ szania zawartosci kwasu moczowego w surowicy i w mo¬ czu. Wlasciwosci te wynikaja z tego, ze zwiazki te hamuja dzialanie ksantyny, bedacej jednym z enzymów z grupy oksydazy. Poza tym zwiazki te przejawiaja dzialanie mo¬ czopedne i powoduja obnizanie cisnienia krwi.W celu okreslenia skutecznosci srodków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku badano hamujace dzialanie tych zwiazków na oksydaze ksantynowa otrzymana z mle¬ ka. Badanie prowadzono w ten sposób, ze stosuje sie zawiesine enzymu zawierajacego 5-10 jednostek na 1 ml 60% siarczanu amonowego. Jedna jednostka takiej zawie¬ siny przeksztalca w ciagu 1 minuty 1 mikromol ksantyny w kwas moczowy. Okolo 0,05 ml enzymu rozciencza sie w okolo3 ml buforowegoroztworutrójfosforanowego(0,05 mola, wartosc pH 7,4). Badany inhibitor rozpuszcza sie w roztworze buforowym lub w odpowiednim rozpuszczal¬ niku, np. w sulfotlenku dwumetylu, przy czym taki sam rozpuszczalnik stosuje sie do rozcienczania roztworu. Roz¬ twór buforowy, hipoksantyne i rozpuszczalnik umieszcza sie w odpowiednim naczyniu, dodaje roztwór enzymu i za pomoca rejestrujacego spektrofotometru obserwuje pred¬ kosc wzrostu absorpcji przy dlugosci swiatla 290 milimi- kronów. Ogólnie biorac stosujecie tyle enzymu/aby uzy¬ skac zmiane absorpcji wynoszaca okolo 0,1 jednostek na minute i dodaje tyle inhibitora, aby uzyskac zahamowanie - 70%. Stezenie inhibitora w mikromolach niezbedne w celu otrzymania zahamowania wynoszacego 50% (V,: V, /=2) okresla sie z wykresu, otrzymanego przez oznaczanie na jednej osi stosunku Ve : V,, a na drugiej osi stezenia inhibitora. We wzorach tych V„ oznacza predkosc wzrostu absorpcji bez inhibitora, a Vi - predkosc absorpcji z in¬ hibitorem.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mo¬ ga byc stosowane w farmakologii majac postac tabletek, eliksirów, kapsuelk itp. Srodki te wytwarza sie znanymi sposobami. Na przyklad, srodki w postaci tabletekwytwa¬ rza sie przez mieszanie substancji czynnej z obojetnym nosnikiem, ewentualnie z dodatkiem substancji wiazacej, takiej jak guma, skrobie i cukry.Zwiazkite mozna równiez umieszczac w zelatynowych kapsulkach lub wytwarzac srodki ciekle, ewentualnie zawierajace naturalne lub syn¬ tetyczne substancje zapachowe. Zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku przewaznie stosuje sie w srod¬ kach wytworzonych tak, aby umozliwialy latwe stosowa¬ nie dawek dziennych tych zwiazków30-1500mg, korzyst¬ nie 100 - 800 mg.Przyklad. Do zawiesiny 10,9g(0,08 mola) izonikotyno- ilohydrazyny w 250 ml metanolu dodaje sie roztwór 14 g (0,08 mola) estru etylowego kwasu p-chloroiminobenzoe- sowego w 50 ml metanolu i mieszanine utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut, po czym zateza sie az do wystapienia osadu. Nastepnie mieszanine chlodzi sie, odsacza wydzielony produkt i ogrzewa go w temperaturze 280°C w ciagu 15 minut, po czym chlodzi do temperatury pokojowej. Po przekrystalizowaniu pro¬ duktu z etanolu rozcienczonego woda i nastepnie przesu- blimowaniu otrzymuje sie 3-(p-chlorofenylo)-5-(4-piry- dylo)-l,2,4-triazol o temperaturze topnienia 264,5 - 265,5°C.W analogiczny sposób, stosujac odpowiednie produkty wyjsciowe, otrzymuje sie nastepujace zwiazki; 3-(m-chlorofenylo)-5-(4-pirydylo)-l,2,4-triazol o tempe¬ raturze topnienia 269 - 271°C, 3-(p-bromofenylo)-5-(4-pirydylo)-l,2,4-triazol o tempera¬ turze topnienia 263 - 264°C. 3-(3,4-dwuchloro-5-sulfamoilofenylo)(-5-)4-pirydylo)- 1,2,4-triazol o temperaturze topnienia 330°C (rozklad), 3-pirazynylo-5-(4-pirydylo)-l,2,4-triazol o temperaturze topnienia 251-252°C i 3-(2,4-dwuchloro-5-sulfamoilofenylo)-5-(4-pirydylo)- 1,2,4-triazol o temperaturze topnienia 297- 299°C. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 1,2,4-triazoli o struktu¬ rze rezonansowej przedstawionej ogólnym wzorem 1, w którym R3 oznacza rodnik 4-pirymidylowy, 3-pirazyny- lowy, 4-pirydazynylowy lub chlorowcofenylowy albo rod¬ nik dwuchlorowcofenylowy, podstawionygrupa sulfamoi- lowa, a R5 oznacza rodnik 4-pirydylowyznamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, wktórym R3 ma wyzejpodane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie, a W oznaczarodnikalkilowy o 1-5 atomach wegla, poczym otrzymany produkt posredni o ogólnym wzorze 4, w któ- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6088 971 5 6 rym K, i li. maja. wj/.ej podane znaczenie, poddaje sie
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze produkt dzialaniu podwyzszonej temperatury. posredniogrzewa sie w temperaturze 100 - 30CC. Rj-jl—N „ Ra]—N NvNR5 *— H-N,NR5 i H H*6r4 0 R3C-NH-NH2 NH P5-C -OM Hzórl 0 NH u u R3-C-NH-NH-C-R5 PL