PL87155B3 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych cefalosporyny, a zwlaszcza konwersja zwiaz¬ ków typu penicyliny do zwiazków typu cefalosporyny, stanowiacy modyfikacje procesu opisanego w opisie patentowym polskim nr 80546. W toku dalszych badan nad sposobem wytwarzania pochodnych cefalosporyny wedlug polskiego opisu patentowego nr 80546 stwierdzono, ze dogodne jest pominiecie posredniej estryfikacji przed rozbudowa pierscienia i pózniejszej deestryfikacji cefalosporyny przez zastosowanie jako substancji wyj¬ sciowej kwasu sulfotlenku penicyliny.Zwiazki wystepujace w opisie nazywane sa ogólnie od kwasu penicylinowego icepham (patrz J.Am.Chem.Soc. 1962, 84, 3400 iJ.Chem.Soc. 1965, 5031). Termin „cepham" odnosi sie do podstawowej struktury cepham z jednym podwójnym wiazaniem.Antybiotyki cefalosporyny sa bardzo interesujace ze wzgledu na mozliwosc wykorzystania ich przy lecze¬ niu infekcji spowodowanych bakteriami patogennymi, z których niektóre odporne sa na innego rodzaju antybio¬ tyki. Zwiazki penicyliny produkowane sa obecnie na skale przemyslowa w wiekszych ilosciach niz zwiazki cefalosporyny, przy ciagle wzrastajacym jednak zainteresowaniu zwiazkami cefalosporyny.Celem wynalazku bylo opracowanie sposobu otrzymywania tych zwiazków polegajacego na przeksztalce¬ niu zwiazków typu penicyliny w cefalosporyny.W amerykanskim opisie patentowym nr 3 275 626 opisano ogólna metode otrzymywania antybiotyków wlaczajac cefalosporyny polegajaca na ogrzewaniu tzw. sulfotlenku penicyliny w srodowisku kwasnym do tempe¬ ratury od okolo 100°C do 175°C. W kolumnie 5, wiersz 29-36 cytowanego o^isu patentowego stwierdzono ze, jezeli sulfotlenek penicyliny traktowac w formie estru lub amidu, to polowa tego estru lub amidu pozostaje w produkcie, podczas gdy sulfotlenek penicyliny przerabiany w formie wolnego kwasu lub soli, prowadzi do produktów dekarboksylacji. Potwierdzone to jest w przykladzie V i uzasadnione winnych puolikacjach. Merin, Jackson i inni w J.Am.Chem.Soc. 91, 1401, (1969) stwierdzili na przyklad, ze jedynym produktem, który mógl byc wyizolowany z bezwodnika octowego, poddany przegrupowaniu pod wplywem kwasu z wolnych kwasów sulfotlenku penicyliny, byl 3-metylo-7-/2-fenoksyacetamido/-3-cephem. Takze w amerykanskim opisie patento¬ wym nr 3 507 861 stwierdzono, ze jezeli stosuje sie sulfotlenek penicyliny w formie wolnego kwasu przegrupo¬ waniu towarzyszy dekarboksylacja.2 87155 W amerykanskim opisie patentowym Nr 3 591 585, kolumna 6 wiersze 36-38 stwierdzono, ze jesli chodzi o penicyline jako material wyjsciowy to zwiazek ten musi byc przed reakcja zestryfikowany i przeksztalcony do odpowiedniego sulfotlenku. Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, ze tlenki penicyliny w formie ich wolnych kwasów lub soli mozna przeksztalcic z wysoka wydajnoscia w wolne kwasy cefalosporyny, stosujac pewne katali¬ zatory.Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania kwasu 7/3-acyloamido-^metylocefemoo-karboksylowego-4 obej¬ mujace przegrupowanie kwasu 60-acyloamidopenicylinowego jako 1-tlenku (okreslanego dalej dla wygody jako tlenek penicyliny) w obecnosci katalizatora zawierajacego mono-0 podstawiony kwas ortofosforowy lub jego sól z aromatyczna heterocykliczna zasada z III-rzed. azotem, o pkb nie mniejszym niz 4, której sól mozna otrzymac in situ w mieszaninie reakcyjnej przy czym nie stwierdzono jednoznacznie czy sole sa prawdziwymi solami czy tez kompleksami. Dla wygody uzywane bedzie okreslenie sole chociaz pod terminem „sole" nalezy rozumiec równiez „kompleksy". Ponadto, w warunkach reakcji sól lub kompleks moze istniec w formie zdysocjowanej.Mono-O-podstawiony kwas ortofosforowy moze byc alifatycznym, aryloalifatycznym lub arylodwuwodorofosfo- ranem, przy czym grupa alifatyczna, aryloalifatyczna lub arylowa moze byc nizsza grupa alkilowa, grupa fenylo- alkilowa z nizszym alkilem lub grupa fenylowa lub grupa weglowodorowa podstawiona jednym lub kilkoma atomami lub grupami takimi, jak atom chlorowca lub grupa nitrowa. Przykladami fosforanów arylodwuwodoro- wych sa fosforan dwuwodorofenylowy, fosforan dwuwodoro-p-nitrofenylowy i fosforan dwuwodoro-2-chloro- metylo-4-nitrofenylowy, a przykladem forsforanu dwuwodoroalifatycznego jest fosforan dwuwodoro-2,2,2-trój- chloroetylowy.Aromatycznymi azotowymi zasadami heterocyklicznymi które moga byc stosowane w formie soli jako katalizatory, sa pirydyna, chinolina, izochinolina, benzimidazol i homologi oraz/lub ich podstawione pochodne np. podstawione nizszymi alkilami pirydyny i chinoliny takie, jak a-, j3- i 7-pikoliny i 2- oraz 4-metylochinoliny oraz heterocykliczne zasady azotowe podstawione chlorowcem (np. chlorem lub bromem), acylem (np. formylem lub acetylem), grupa acyloamidowa (np. acetamidowa), grupa cyjanowa, karboksylowa, aldoksyiminowa itp.Szczególnie korzystne jest stosowanie jako zasady pirydyny.Sole stosowane w sposobie wedlug wynalazku jako katalizatory mozna otrzymac w reakcji kwasu i zasady w takim stosunku kwasu do zasady, ze jedna lub wiecej funkcji kwasowych katalizatora zostaje dokladnie zneutralizowana przez zasade. Zwykle lepiej jest stosowac moloworównowazne ilosci zasady i kwasu, chociaz mozna stosowac i inne proporcje molowe. Mozna np. uzywac mniejsza niz molowa ilosc zasady tak, ze po jej dodaniu do soli katalizator zawiera takze troche wolnego kwasu. Alternatywnie, mozna dawac wieksza niz molowa ilosc zasady dla otrzymania soli o srednim skladzie odpowiadajacym soli mono- lub dwuzasadowej.Mozna takze stosowac zasade w nadmiarze w stosunku do calkowitej ilosci molowej potrzebnej do zneutralizo¬ wania funkcji kwasowej katalizatora np. w ilosci az do 5 moli nadmiaru. Optymalny stosunek kwasu do zasady zalezy od róznych czynników takich, jak rodzaj kwasu i zasady, jak równiez rodzaj tlenku penicyliny. Optymalny stosunek mozna ustalic na podstawie wstepnych prób i doswiadczen.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku wygodnie jest prowadzic reakcje w rozpuszczalniku organicznym, który umozliwia dokladna regulacje warunków reakcji na przyklad temperatury. Zwykle tlenek penicyliny znajduje sie w roztworze rozpuszczalnika organicznego. Rozpuszczalnik powinien byc obojetny w stosunku do stosowanego w procesie tlenku penicyliny oraz w stosunku do powstajacej cefalosporyny.Mozliwymi do stosowania rozpuszczalnikami sa rozpuszczalniki opisane w amerykanskim opisie patento¬ wym Nr 3 275 626 i innych publikacjach omawiajacych reakcje przegrupowania. Odpowiednim rozpuszczalni¬ kiem sa ketony o temperaturze wrzenia od 75-120°C (np. 100-120°C), estry o temperaturze wrzenia od 75-140°C (np. 100-130°C), dioksan i eter dwumetylowy glikolu dwuetylenowego (dwuglim): szczególnie zalecanym roz¬ puszczalnikiem jest dioksan.Czas otrzymywania optymalnych wydajnosci procesu prowadzonego sposobem wedlug wynalazku waha sie w zaleznosci od stosowanego rozpuszczalnika. Przegrupowanie wygodnie jest prowadzic w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, przy czym dla rozpuszczalników wrzacych w nizszych temperaturach podanych wyzej zakresów, potrzebne moga byc odpowiednio dluzsze czasy reakcji np. az do 48 godzin, w porównaniu z rozpuszczalnikami o wyzszych temperaturach wrzenia. Przegrupowania w dioksanie wymagaja zwykle od 3-30 godzin. Wydajnosci przegrupowan zaleza, chociaz w mniejszym stopniu, od stezenia katalizatora w rozpuszczalniku, a wymagane czasy reakcji sa odpowiednio dluzsze dla nizszych stezen katalizatora. W zasadzie katalizatory kwasowe wymaga¬ ja dluzszych czasów niz odpowiednie sole z aromatycznymi heterocyklicznymi zasadami z azotem III rzed. Ilosc stosowanego katalizatora nie powinna w zasadzie przekraczac 1,0 mola na mol tlenku penicyliny. Odpowiednie interwaly czasowe dla poszczególnych reakcji mozna okreslic na podstawie reakcji testowej w roztworze, jedna lub kilkoma nastepujacymi metodami:87 155 3 chromatografia cienkowarstwowa na przyklad na silikazelu rozwijajac mieszanine 1:1 metanolu i octanu etylu i wywolujac plamki metodami standardowymi; okreslenie rotacji po odpowiednim rozcienczeniu mieszani¬ ny reakcyjnej np. chloroformem; zrobienie widma UV próbki mieszaniny reakcyjnej odpowiednio rozcienczonej alkoholem etylowym. Tej metody nie mozna adoptowac gdy srodowisko reakcji stanowia rozpuszczalniki keto¬ nowe.Chociaz zadowalajace wydajnosci reakcji mozna otrzymac prowadzac proces przy normalnym zawracaniu orosienia, to jednak mozliwe jest zwiekszenie wydajnosci stosujac zawracanie poprzez srodek suszacy (np. Al2 03, CaO, NaOH lub sita molekularne), obojetny w stosunku do rozpuszczalnika a sluzacy do usuwania wody powsta¬ jacej w czasie reakcji. Alternatywnie powstajaca wode mozna usuwac przez destylacje frakcjonowana przy zasto¬ sowaniu kolumny frakcjonujacej.Po zakonczeniu reakcji mieszanine reakcyjna mozna zatezyc otrzymujac pozostalosc, która zwykle sklada sie z frakcji kwasowej i frakcji obojetnej, które mozna rozdzielic w sposób konwencjonalny. Pozadany kwas 7/3-a- cyloamido-3-metylocefen-3-karboksylowy-4 mozna otrzymac z frakcji kwasowej przez krystalizacje z obojetnego rozpuszczalnika np. octanu etylu i jezeli to pozadane po oczyszczeniu za pomoca wegla aktywnego lub silikazelu.Stosowany w sposobie wedlug wynalazku jako material wyjsciowy tlenek penicyliny wygodnie jest otrzy¬ mywac z soli kwasu 6/3-fenyloacetamidopenicylinowego lub kwasu 6|3-fenoksyacetamidopenicylinowego otrzyma¬ nego np. w procesie fermentacji przez utlenienie atomu siarki w pozycji 1. Alternatywnie tlenek penicyliny mozna otrzymac z kwasu 6/3-aminopenicylinowego przez acylowanie grupy aminowej w pozycji 6/3 i utlenienie siarki w pozycji 1.Utlenianie mozna prowadzic wedlug Chow, Hall i Hoover (J.Org.Chem. 1962, 27, 1381). Zwiazek penicyli¬ ny miesza sie ze srodkiem utleniajacym w takiej ilosci, aby przynajmniej jeden atom aktywnego tlenu przypadal na 1 atom siarki tiazolidynowej. Do odpowiednich srodków utleniajacych naleza kwas metanadjodowy, kwas nadoctowy, kwas mononadftalowy, kwas M-chloronadbenzoesowy i podchloryn Hl-rzed. butylu z tym, ze ten ostatni lepiej stosowac w mieszaninie ze slaba zasada jak np. pirydyna. Nadmiar srodków utleniajacych moze prowadzic do powstania 1,1-dwutlenku. 1-tlenek mozna otrzymac w formie a- i /lub/|3-. Grupy acylowe w pozy¬ cji 6/3-amino tlenku penicyliny moga byc jedna z pozadanych grup, lecz powinny byc umiarkowanie trwale w warunkach przegrupowania.Jak stwierdzono powyzej, grupe acylowa w pozycji 6/3- otrzymuje sie w penicylinie powstajacej w procesie fermentacji np. grupe fenyloacetylowa lub fenoksyacetylowa. Inna grupa która wygodnie jest stosowac, jest grupa formylowa. Grupa acylowa nie musi byc grupa, która jest pozadana w koncowym produkcie cefalospory- nowym, poniewaz mozna ja wprowadzic przez kolejne przeksztalcenia opisane ponizej.Alternatywnie, grupa acylowa w pozycji 6j3 tlenku penicyliny moze byc grupa potrzebna w produkcie cefalosporynowym taka jak np. grupa tienyloacetylowa lub fenyloglioksylowa, lub moze to byc grupa bedaca prekursorem pozadanej grupy acylowej np. grupa acylowa zawierajaca zabezpieczona grupe funkcyjna, taka jak zabezpieczona grupa aminowa; przykladem takiej grupy acylowej jest zabezpieczona grupa-a- aminofenyloacety- lowa. Mozna takze stosowac pochodne amino- grupy zawierajacej grupy acyloamidowe otrzymane w reakcji z ketonem np. acetonem. Przykladem takiej grupy jest grupa 2,2-dwumetylo-5-keto-4-fenylo-l-imidazolinowa.W zasadzie grupami zabezpieczajacymi aminy sa grupy, które mozna nastepnie usunac przez redukcje lub hydro¬ lize bez naruszenia reszty czasteczki, zwlaszcza wiazania laktamowego lub 7(3- amidowego otrzymanej pochodnej cefalosporyny.Jesli produktem przegrupowania ma byc zwiazek 7/3racyloamidocefem-3 nie majacy pozadanej grupy acylo¬ wej, to zwiazek 7j3-acyloamidowy moze byc N-odacylowany, jesli to pozadane po reakcjach w innych miejscach czasteczki, dajac odpowiedni zwiazek 7/3-aminowy, który moze byc acylowany odpowiednim srodkiem acyluja- cym metodami konwencjonalnymi. Mozna stosowac rózne metody do N-odacylowania produktów 7/3-acyloami- docefem-3; metody takie opisane sa np. wbrytyjskich opisach patentowych Nr 1.041.985; 1.119.806; 1.227.014; 1.239.814; 1.244.191; 1.244.655; 1.290.327 i 1.321.265.W zasadzie w takich reakcjach N-deacylacji, grupa karboksylowa-4 powinna byc zabezpieczona preferowa¬ nymi grupami zabezpieczajacymi, które nie wymagaja dodatkowej reakcji dla ich usuniecia.Wygodna metoda zabezpieczania polega na utworzeniu estru sililowego w reakcji z pochodna silanolu i u- tworzenie bezwodnika w reakcji z np. trójhalogenkiem fosforu lub kwasem alifatycznym albo jego pochodna.Grupy zabezpieczajace tego typu razem z metodami ich wprowadzania a nastepnie usuwania, opisane sa w belgij¬ skich opisach patentowych nr 781 749 i 784 982.Alternatywnie, kwas 7j3-acyloamido-3-metylocefemo-3-karboksylowy-4 moze byc bezposrednio N-deacylo- wany (bez zabezpieczenia posredniej grupy karboksylowej a nastepnie usuniecia grup zabezpieczajacych) przez enzymamidaze. W ten sposób np. kwas 3-metylo-7-fenyloacetamidocefemo-3-karboksylowy-4 mozna N-deacylo-4 87155 wac otrzymujac kwas 7-amino-3-metylocefemo-3-karboksylowy-4 przez dzialanie enzymem bakteryjnym takim, jak enzym pochodzacy z E.coli. Podobnie kwas 3-metylo-7-fenoksyacetamidocefemo-3-karboksylowy-4 mozna przeksztalcic w kwas 7-amino-3-metylocefemo-3-karboksylowy-4 przez enzym grzybkowy. Stosowane przy ta¬ kich N-deacylacjach enzymy moga byc zamykane wewnatrz lub wydzielane poprzez strukture polimeryczna lub zywicowa np. wlókno lub nic sztucznego lub syntetycznego polimeru, jak opisano w brytyjskim opisie patento¬ wym Nr 1.244.947.Nizej podane przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku. Obliczone teoretycznie wydajnosci zwiazku cefalosporyny sa oparte na E^% 170 (w etanolu przy X 262 nm dla materialu oryginalnego.Przyklad I. 1/3- tlenek kwasu 60-fenyloacetamidopenicylanowego (3,5 g, lOmmoli) rozpuszcza sie w dioksanie (200ml), zawierajacym dwuwodorofosforan 2,2,2-trójchloroetylowy (161 mg; 0,7 mmoli i pirydyne 0,87 ml; 10,7 mmoli) oraz ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 6 godzin suszac zawracany kondensat przepuszczajac go przez sita molekularne. Dioksan odparowuje a pozostalosc rozdziela sie na frak- cje-obojetna (17% wagowych) i kwasowa (83% wagowych; 2,9 g). Widmo UV frakcji kwasowej w 258 nm swiad¬ czy, ze maksymalna wydajnosc wynosi 37,4% teoretycznej dla kwasu 3-metylo-7-/3-fenyloacetamidocefemo-3-kar- boksylowego-4.Po przepuszczeniu przez kolumne z weglem drzewnym /krzemionka otrzymano oczyszczona próbke, która identyfikowano na podstawie widma NMR, UV [E|^m 224 /pH 6 bufor/ przy Amaks.260nm] i chromatograficz-»:. nie porównujac z próbka autentyczna.Przyklad II. Ij3-tlenek kwasu 6j3-fenyoacetamidopenicylanowego (3,5 g; 10 mmoli) rozpuszcza sie w dioksanie (200ml) zawierajacym dwuwodorofosforan 2,2,2-trójchloroetylowy (498 mg; 2,2 mmoli) i pirydyne (0,342 ml; 4,2mmole) oraz ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 16 godzin stosujac suszenie azeotropowe. Dioksan odparowuje a pozostalosc rozdziela sie na frakcje obojetna (14,5% wagowych) i kwasowa (75,8% wagowych). Widmo w UV frakcji kwasowej swiadczy, ze wydajnosc wynosi 57,4% teoretycznej dla kwasu 3-metylo-7j3-fenyloacetamidocefemo-3-karboksylowego-4.Przyklady III-XI. 10-tlenek kwasu 6)3fenyloacetamidopenicylanowego (3,5g; 10mmoli) rozpuszcza sie w dioksanie zawierajacym dwuwodorofosforan 2,2,2-trójchloroetylowy (DFTE) i pirydyne i prowadzi reakcje wpodobnysposób jak opisano w przykladzie I. Ilosci dioksanu DFTE i pirydyny, czas reakcji oraz obliczone wydajnosci kwasu 3-metylo-7j3-fenyloacetamidocefemo-3-karboksylowego 4 przedstawiono w tablicy.Tablica 1 Przyklad Nr III . IV V VI * VII VIII IX X XI Czas reakcji (godz.) . 16 16 16 6 24 16 16 6 Dioksan (ml) 400 200 200 200 200 200 100 80 50 TCEP/DFIE/ (mmol) 0,7 0,7 1,4 2,2 2,2 ,2 1,0 1,4 0,5 Pirydyna (mmol) 3,5 2,1 2,8 4,2 4,2 ,5 1,0 2,8 1,05 Wydajnosc % w stosunku do ilosci teoretycznej ' 59,1 52,9 55,2 54,3 61,0 52,7 51,2 50,1 39,5 Przyklad XII. 1/3-tlenek kwasu 6/3-fenoksyacetamidopenicylanowego (3,66 g; 10 mmoli) rozpuszcza sie w dioksanie (200ml) zawierajacym dwuwodorofosforan 2,2,2-trójchloroetylowy (498 mg) i pirydyne (0,342ml) i postepuje tak jak w przykladzie II.Cala surowa frakcje kwasowa (73,8% wagowych) przerabia sie w postaci roztworu octanu etylu na kolum¬ nie z weglem drzewnym (15 g) i eluuje octanem etylu. Po odparowaniu eluowanej frakcji otrzymano kwas 3-mety-: lo-7j3-fenoksyacetamidocefemo-3-karboksylowy-4 w postaci bialego ciala stalego (1,07 g; 30,7% teorii); E|%m247 (pH 6 bufor) przy \maks 260,5 nm.W drugim rzucie otrzymano produkt stanowiacy 6,25% ilosci teoretycznej.87155 5 PL

Claims (18)

1. Zastrzez enia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych cefalosporyny, zwlaszcza 7j3-acyloamido-3-metylocefalosporyny przez przegrupowanie 1-tlenku 60-acyloamidopenicyliny w obecnosci katalizatora, stanowiacego mono-O-podsta- wiony kwas ortofosforowy lub jego sól z aromatyczna-heterocykliczna trzeciorzedowa zasada z atomem azotu, przy czym te sól mozna tworzyc in situ w mieszaninie reakcyjnej wedlug patentu nr 80546, znamien¬ ny t y m, ze jako 1-tlenek 60-acyloamidopenicyliny stosuje sie wolny kwas.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako mono-O-podstawiony kwas ortofosforowy stosuje sie alifatyczny, aryloalifatyczny lub arylodwuwodorofosforan.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, z n a m i e n n y t y m, ze stosuje sie mono-O-podstawiony kwas, w którym grupa alifatyczna, aryloalifatyczna lub arylowa powyzszego kwasu jest grupa weglowodorowa lub taka grupa podstawiona atomem chlorowca lub grupa nitrowa.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze stosuje sie kwas w którym grupa weglowodorowa jest nizsza grupa alkilowa, grupa fenyloalkilowa lub grupa fenylowa.
5. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako mono-O-podstawiony kwas ortofosforowy stosuje sie dwuwodorofosforan fenylowy, dwuwodorofosforan p-nitrofenylowy lub dwuwodorofosforan 2-chlo- rometylo-4-nitrofenylowy.
6. 6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako mono-O-podstawiony kwas ortofosforowy stosuje sie dwuwodorofosforan 2,2,2-trójchloroetylowy.
7. 7. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze jako zasade heterocykliczna stosuje sie pirydyne.
8. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zasade heterocykliczna stosuje sie chinoline, izochinoline lub benzimidazol.
9. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zasade heterocykliczna podstawiona nizsza grupa alkilowa, cyjanowa, karboksylowa lub alkoksyiminowa.
10. 10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny t y m, ze jako zasade heterocykliczna stosuje sie a-, 0- lub 7-pikoline lub 2- albo 4-metylochinoline.
11. 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie sól otrzymana przez reakcje równo¬ wazników molowych, podstawionego kwasu fosforowego z zasada heterocykliczna lub w reakcji okolo 2 równo¬ wazników molowych zasady z jednym równowaznikiem molowym kwasu.
12. 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie wobec katalizatora w ilosci nie przekraczajacej 1,0 mola na 1 mol tlenku penicyliny.
13. 13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.
14. 14. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie dioksan.
15. 15. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika.
16. 16. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie stosujac zawracanie konden¬ satu izawracanie kondensatu poprzez srodek suszacy obojetny w warunkach reakcji, a sluzacy do usuniecia wody powstajacej podczas reakcji.
17. 17. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wode utworzona w czasie reakcji usuwa sie na . drodze destylacji frakcjonowanej stosujac kolumne frakcjonujaca.
18. 18. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako 1-tlenek 6-0-acyloamidopeniciliny stosuje sie sulfotlenek peniciliny G lub sulfotlenek peniciliny V. PL