PL84747B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nie nowych pochodnych fenoksyalifatycznych kwa¬ sów karboksyllowych o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R1 i R2 oznaczaja atomy wodoru, rodniki al¬ kilowe o 1—8 atomach wegla, niepodsitawione lub podstawione rodniki fenylowe, naftylowe, benzy¬ lowe lub fenyloetylowe albo R1 i R2 razem z ato¬ mem wegla, z którym sa polaczone, oznaczaja rodnik cykloalkalidenowy, ewentualnie podstawio¬ ny. R« i R4 oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe o 1—4 atomach wegla, Y oznacza grupe wodorotlenowa, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe fenoksylowa lub grupe aminowa o ogólnym wzorze 2* w którym R6 i R6 oznaczaja atomy wodoru, rodniki alkilowe o 1—4 atomach wegla, rodniki fenylowe, aralkilowe lub cykloalki- lowe, ewentualnie podstawione atomami chlorow¬ ca, rodnikami elkilowymi lub alkoksylowymi, symbol A we wozrze 1 oznacza atom wodoru lub grupe o ogólnym wzorze 3, w którym R», RM Y maja wyzej podane znaczenie, a D i Ew ogólnym wzorze 1 oznaczaja atomy wodoru lub chlorowca, przy czym gdy oba symbole R1 i R2 oznaczaja rod¬ niki metylowe, wówczas R4 oznacza rodnik alkilo¬ wy o 1—4 atomach wegla. Zwiazki te przeciwdzia¬ laja twardnieniu tetnic i obnizaja stezenie chole¬ sterolu lufo cial tluszczowatych we krwi.

Twardnienie tetnic u ludzi doroslych jest scho¬ rzeniem, którego skuteczne metody leczenia nie zostaly dotychczas opracowane, jak równiez nie ustalono przyczyny jego powstawania. Wiadomo jednak, ze jednym z wazniejszych objawów tego schorzenia jest odkladanie sie lipidów we krwi.

Z tych tez wzgledów przeprowadzono wiele badan nad zaburzeniami w przemianie lipidów w orga¬ nizmie i nadmiernym wzrostem stezenia chole¬ sterolu we krwi. Wyniki wielu badan i obserwacji klinicznych wskazuja , na powiazanie twardnienia tetnic ze wzrostem stezenia cholesterolu lub lipi¬ dów we krwi, totez czyniono wiele wysilków w celu wynalezienia srodków umozliwiajacych ob¬ nizanie tego stezenia. Zbadano klinicznie wiele zwiazków chemicznych, ale zaden z nich nie oka¬ zal sie calkowicie zadowalajacym.

Niektóre z nich umozliwaja wprawdze obni¬ zanie stezenia cholesterolu lub lipidów, ale powo¬ duja szkodliwe skutki uboczne, a inne sa malo- skuteczne i trzeba je stosowac w duzych dawkach.

W praktyce jako srodki obnizajace stezenie chole¬ sterolu lub lipidów we krwi stosuje sie czesto ester etylowy kwasu a-/p-chlorofenoksy/-izomaslowego, ale jego skutecznosc nie jest duza, a przy tym po¬ woduje on szkodliwe skutki uboczne, na przyklad przerost watroby.

Stwierdzono, ze zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane zna¬ czenie, dzialaja skutecznie jako srodki obnizajace stezenie cholesterolu lub lipidów we krwi, a przy tym sa zasadniczo nietoksyczne.

W (podanym wyzej omówieniu znaczenia symboli 84 74784 747 we wzorze 1 okreslenie „rodnik fenylowy, ewentu¬ alnie podstawiony atomami chlorowca, rodnikami alkilowymi lub grupami alkoksylowymi" oznacza ©rupe o ogólnym wzorze 4 w którym G oznacza atom wodoru lub chlorowca, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub grupe alkoksylowa o 1—4 ato¬ mach wegla, a p oznacza liczbe calkowita 1—5, okreslenie „rodnik aralkilowy, ewentualnie pod¬ stawiony atomami chlorowca, rodnikami alkilowy¬ mi lub grupami alkoksylowymi" oznacza grupe o ogólnym wzorze 5, w którym J oznacza nizszy rod¬ nik alkidowy, benzylidenowy lub fenyloetylideno- wy, a G^i ^^maja-*w#ó^j podane znaczenie, okre¬ slenie ,;rodnik cyfe&aSk|Lowy, ewentualnie podsta- wiony atomami chlorowca, rodnikami alkilowymi lub grupami alkoksylowymi oznacza grupe o wzo¬ rze ogólnym .6, 7'* lub 8:, w kjtórych to wzorach G i p "masja^ wyzej podane znaczenie, zas okreslenie „rodnik cykloalkilidenowy, ewentualnie podstawio¬ ny", utworzony .przez podstawniki R1 i R2 razem z atomem wegla, z którym sa polaczone, oznacza grupe o ogólnym wzorze 9, w którym M oznacza atom chlorowca, nizszy rodnik alkilowy, rodnik ' fenylowy, naftylowy lub grupe alkoksylowa, m oznacza liczbe calkowita 0—5, a n oznacza liczbe calkowita 3—8.

Symbole R8, R4, R5, R8, G i M jako rodniki alki¬ lowe oznaczaja na przyklad rodniki takie jak rod¬ nik metylowy, etylowy, nHpropylowy, izopropylo¬ wy, n-butylowy, izobutylowy i Ill-rzed.-butylowy, symbole Y, G i M jako grupy alkoksylowe ozna¬ czaja na przyklad grupy takie jak grupa meto- ksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izopropo- ksylowa, n-butoksylowa, izobutoksylowa i III-rzed. butoksylowa, a symbol J jako nizszy rodnik alki- lenowy oznacza na przyklad rodnik metylenowy, etylenowy, n-propylenowy i izopropylenowy, zas symbole D, E, G i M jako atomy chlorowca ozna¬ czaja na przyklad atomy fluoru, chloru,, bromu lub jodu.

Wedlug wynalazku zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie w ten sposób, ze pochod¬ na dwufenolu o ogólnym wzorze 10, w którym R1, R2, D i E maja wyzej podane znaczenie, w obec¬ nosci alkalii poddaje sie reakcji z chloroformem i ketonem o ogólnym wzorze R8—CO—R4, w któ¬ rym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie i otrzy¬ many zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R1, R2, R8, R4, D i E maja wyzej podane znaczenie, Y oznacza grupe wodorotlenowa, a A oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze 3, w którym R8 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza grupe wodorotlenowa, ewentualnie poddaje sie w znany sposób reakcji z srodkiem estryfikujacym lub z amina, otrzymujac zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R1, R2, R8, R4, D i E maja wyzej podane znaczenie, a A oznacza grupe o wzorze 3, w którym R« i R4 maja wyzej podane znaczenie, a Y ma wy¬ zej podane znaczenie.

Reakcje prowadzi sie w ten sposób, ze co naj¬ mniej 1 mol chloroformu wkrapla sie do miesza¬ niny skladajacej sie z 1 mola pochodnej dwufe¬ nolu o wzorze 10 i co najmniej 1 mola zwiazku ketonowego o wzorze R8—COi-^R4, z dodatkiem przynajmniej 3 moli alkalii, np. wodorotlenku so-^ 40 45 50 55 60 65 dowego lub potasowego. Reakcje prowadzi sie w temperaturze 20^150°C w ciagu 3^40 godzin, przy czym srodowisko reakcji moze stanowic nadmiar chloroformu i/lufo zwiazku o wzorze R8—CO^R4, albo tez mozna stosowac obojetny rozpuszczalnik np. dioksan, benzen lub toluen.

Jezeli na 1 mol zwiazku o wzorze 10 stosuje sie okolo 1 mola zwiazku o wzorze R8—CO—R4, okolo 1 mola chloroformu i/lub okolo 3 moli alkalii, to glównym produktem jest pochodna kwasu jedno- karboksylowego o wzorze 1, w którym R1, R2, R8, R4, D i E maja wyzej podane znaczenie Y oznacza grupe wodorotlenowa, a A oznacza atom wodoru.

Jezeli zas zwiazek o wzorze R8—GO—R4, chloro¬ form i alkalia stosuje sie w duzym nadmiarze, wówczas jako glówny produkt otrzymuje sie po¬ chodna kwasu, dwukarboksylowego o wzorze 1, w którym R1, R2, R8, R4, D i E maja wyzej podane znaczenie, Y oznacza grupe wodorotlenowa, a A oznacza grupe o wzorze 3, w którym R8 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza grupe wodo¬ rotlenowa.

Jezeli w wyniku reakcji otrzyma sie mieszanine obu tych kwasów, wówczas rozdziela sie je zna¬ nymi sposobami, np. przez frakcjonowana krysta¬ lizacje lub metoda chromatograficzna.

Otrzymane kwasy jednokarboksylowe lub dwu- kariboksylowe ewentualnie przeprowadza sie w estry lub amidy o wzorze 1, wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie. W tym celu prowa¬ dzi sie znana reakcje estryfikacji lub aminowania Jako srodki estryfikujace stosuje sie np. alkohol, fenol, dwuazometan, siarczan dwualkilowy, halo¬ genek alkilowy lub chlorowcosiarczyn alkilowy.

W zaleznosci od tego, czy zwiazek o wzorze 1 poddawany esttryfikacji lub amidowaniu zawiera jedna lub dwie girupy karboksylowe, jak równiez w zaleznosci od stosunku molowego skladników reakcji i jej warunków, to jest temperatury i cza¬ su trwania, otrzymuje sie monoestry lub monoa- midy albo dwuestry lub dwuamidy o wzorze 1.

Estry te mozna równiez wytwarzac dzialajac np. alkoholem lub fenolem na wewnetrzny bezwodnik dwukarboksylowego kwasu o wzorze 1.

Pochodne dwufenolu o wzorze 10, stosowane w procesie wedlug wynalazku jako produkty wyj¬ sciowe, wytwarza sie w znany sposób, np. opisany w J.A.C.S. 61, 345 (1939). Zwiazki o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe wodorotlenowa i/lufo A oznacza atom wodoru, mozna przez traktowanie alkaliami przeprowadzac w sole, przy czym po¬ wstaja sole, w których kation znajduje sie w gru¬ pie karboksylowej i/lub w grupie wodorotlenowej fenolowej. Sole metali alkalicznych wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe wodorotlenowa i/lub A oznacza atom wodoru, z wodorotilenkiem sodowym lub potaso¬ wym, weglanem sodowym, lub potasowym, wodo¬ roweglanem sodowym, amoniakiem albo alkoho¬ lanem metalu alkalicznego, takim jak metanolan sodowy. Jezeli do reakcji stosuje sie alkoholan, wówczas korzystnie prowadzi sie ja w srodowisku nizszego alkanolu, takiego jak metanol lub etanol, a w przypadku wodorotlenku weglanu lub wodo¬ roweglanu korzystnie stosuje sie rozpuszczalnik ta¬ ki jak aceton, lub metanol, ewentualnie z dodat-Tablica 1 Numer przykladu 1 I II III IV V VI VII VIII ' IX X XI XII Produkty wyjsciowe Wzór pochodnej dwuhydroksy- fenylowej i jej ilosc 2 wzór 11 g wzór 13 g wzór 15 18 g wzór 11 tf g wzór 18 50 g wzór 20 3,84 g wzór 11 g wzór 23 g | wzór 25 g wzór 27 g wzór 29 g wzór 31 g Wzór pochodnej aldehydu i jej ilosc 3 CH3COCH3 61 g CH3COCH3 65 g CH3COCH3 97,2 g CH3COCH3 44 g CH3COCH3 336 g CH3COCH3 g CH3—CO—n-- —C&H7 120 g CH3COCH3 78,8 g ' CH3COCH5 56 g CH3COCH3 141,5 g CH3COCH8 151,2 g CH3COCH3 J0,1g Rodzaj i ilosc alkalii 4 KOH 17 g KOH 28,4 g KOH 47,8 g KOH 16,2 g KOH 115 g KOH 12,5 g KOH 36 g KOH 38,8 g ' NaOH g KOH 69,8 g KOH 101,4 g KOH 24^4 g Chloroform i ilosc i temperatura przy wkra- planiu 24 g 40—50°C 23 g ^0°C 28 g 40—50°C 12 g ^l5°C 96,8 g —35°C 7 g ^0°C 24 g 45^50°C 22,7 g —10°C 17 g ^lO°C 40,8 g ^lO°C 47,6 g ^lO°C 14,46 g , -40°C Czas trwa¬ nia i tem¬ peratura reakcji 6 t.w. t.w. t.w. t.w. t.w. 7,5 t.w. 90°C t.w. t.w. 8 t.w. 7 t.w. 8 Iw.

Produkt Wzór i ilosc produktu 7 wzór 12 g wzór 14 8 g wzór 16 16 g wzór 17 1 g wzór 19 53,2 g wzór 21 g wzór 22 2 g wzór 24 wzór 26 12,5 g wzór 28 21,6 g wzór 30 g wzór 32 2,1 g Wlasciwosci fizyczne 8 t.t. 159^160°C z benzenu t.t. 155^157°C z eteru [naftowego i eteru dwuetylowego t.t. 164—166°C t.t. 141—143°C t.t. 142—442,5°C bezbarwne krysztaly t.t. 134—135°C n?J 1,5328 n^ 1,5610 barwa zóltawo-braz. n£ 1,5431 olej o barwie jasnobrazowej t.t. 173°C bezbarwne krysztaly t.t. 108—110°C t.t .165—166°C ANALIZA ELEMENTARNA Obliczono % 9 C: 70,89 H: 7,32 C: 70,40 H: 7,09 C: 71,34 H: 7,54 C: 71,77 H: 7,74 C: 69,98 H: 7,05 C: 71,34 H: 7,54 C: 72,55 H: 8,13 C: 72,71 H: 6,54 C: 71,02 H: 7,95 C: 57,15 H: 5,02 Cl: 16,07 C: 67,73 H: 6,50 C: 73,09 H: 6,77 Znaleziono 71,02 7,13 70,63 6,97 71,13 7,50 71,56 7,71 70,05 7,05 71,49 7,83 72,37 8,31 72,72 6,37 71,25 7,96 56,98 4,94 ,95 67,78 6,74 72,83 7,13 184 747 7 8 Gi CO t- Up io r^ co « h-» 71,28 7,96 C: 71,02 H: 7,95 i—i CO co CM W) U o s7 o co {^Jco e-j o,» U co b LO vO O I-H h-1 I-H 74,59 7,60 C: 74,55 H: 7,39 ci co 1 *—¦ co cl co co LO £ ofio ST ^ o co 8" ^co o i-H l-H t)Xl £h 00 *§» > 74,84 7,62 C: 74,97 H: 7,66 O o i-H i co 55 r i-H . bjoo LO 5T ^ lo co W co O co U co" 8 i-H K 75,53 8,09 C: 75,36 H: 7,91 zywica o barwie jasnobrazowej 8 Oi U bJOo LO *-* lo co ^co 1 fi 1 «- W3 u £ 00 I-H > 72,41 7,01 C: 72,59 H: 7,05 O o lO co rH 1 CN co i-H co bo Jh CSI LO ^# o tuoo io co on U W! U co w U co o o N LO I-H > X 75,29 8,50 C: 74,97 H: 8,39 ion cl oo co u w W) o Oo u; B Oo od u lO "•w *•* <> lO N i-i I-1 >Tablica 2 Numer przykladu 1 XXI XXII XXIII XXIV XXV XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx XXXI XXXII Produkty wyjsciowe Kwas fenoksy- alifatyczny i jego ilosc 2 wzór 12 g wzór 14 g wzór 16 s g wzór 17 6 g wzór 12 g wzór 21 4,3 g wzór 22 g wzór 19 ,5 g wzór 26 ,3 g wzór 33 g wzór 34 g wzór 35 1 3 g Alkohol i jego ilosc & 99% etanol 7,0 g 99% etanol g 99% etanol g 99% etanol g propanol-2 g 99% etanol ,0 g 99% etanol g 99% etanol g 99% etanol g 99% etanol 100 ml 99% etanol 100 g 99% etanol 50 g Ilosc benzenu 4 g ml g g g g g g g — — g Czas trwania . reakcji (godzin) 6 8 8 7 8 8 8 18 Produkt Wzór i ilosc produktu 6 wzór 40 g wzór 42 2 g wzór 43 3 g wzór 44 3,5 g wzór 45 ,4 g wzór 46 3 g wzór 47 0,5 g wzór 48 4 g wzór 49 4,2 g wzór 50 4,5 g wzór 51 8 g wzór 52 0,8 g Wlasciwosci iizyczne 7 t.t. 103—104°C t.t. 73—75°C olej o barwie jasnozóltej n ^ 1,5280 olej o barwie jasnozóltej n d i*52^5 olej o barwie jasnozóltej n 2£5 1,5193 olej o barwie jasnozóltej n 2£5 1,5274 n 2£5 1,5170 olej o barwie jasnozóltej n 2Jj2 1,5232 olej o barwie jasnozóltej n d 1,5138 t.t. 117—118°C n 2Jj5 1,5600 n 2£5 1,5580 Analiza elementarna Obliczono % 8 C: 72,55 H: 8,12 C: 72,17 H: 7,94 C: 72,91 H: 8,29 C: 73,25 H: 8,45 C: 73,25 H: 8,45 C: 72,91 H: 8,29 C: 73,88 H: 8,75 C: 71,02 H: 7,95 C: 72,62 H: 8,65 C: 75,36 H: 7,91 C: 75,72 H: 8,13 C: 76,06 H: 8,34 znaleziono % 9 72,12 8,10 72,49 7,92 72,85 8,19 73,17 8,51 73,08 8,41 73,25 8,19 73,63 8,74 71,33 7,96 72,38 8,52 75,55 8,06 75,52 8,21 76,12 8,2184 747 cd T3 o O CN O) 00 I oo" o CM 00 lo~co1 l>- UW 11 lo o ¦^col oo"^ Offi OK u 1—t 1 CSI s N n N (-1 d oo s d CD LO OD ^ W, CS| cd ao o d cd oo oj0| u co •> 00 X o d etf ' cd lo < oT O) N CSI O 00 Uffi d UJ OJD vo cs> N 00* lO csj o LO o d cd _ % B > X X X 1 > X X X 12 00 cd o ^ .o cd H ¦4-3 ¦3 cd £3 -l-J cd CD o "o >> T3 *-* Uh cd d cd d (L) a 0) 0 cd cd d < o o *N o £** cd d o < g S£ O wosci zne Cd .S £ "O MA ^5 ""¦£ .^ p 'O ^ ° ¦§& ^ cd cd trwania aplania grzewani e wrzeni dzinach czas wkr; zas o sta ni w go - ."* -o o -—i —. cd —i N ._ P. cd Rodzaj ; rozpusz nik "O *M O SI •o cd *o O Wzór i ii aminy s- a O 0) - W) Wzór poch( chlc | kwasc 3 l-l 73 o cd £3 ^ >> lONt> OiH CO O t> 00 00 C- «-H O HC01O Ht-CO 00 Offi£ o lo i—i 1 lO^ 00' 1—1 ¦4-5 ¦+J l—' CO ^H W k§ °° W CM ° 00 1 * CSJ -M + U —¦ ^ SBS " O O lO LO 5iS £ o eo N co O) LO *• £ •—• £ rS X * CS] CO CD rtf 00 00 LO 05 ^ t> L-H 00 LO t*OCP LO OS Tt1 c- 6* KB o o 1—1 [ 1 ° H (M CO t-4 "O N ^ HCON 1 o O u? .

HN+J i—i CD £< -4-J CD O 00 2 cd d csf cd LO ^LO •—' •—• •-< rS X X 00 00 LO LO ON^D* OS CO Tt< O CO i-H O L>* LO L> | CM O CM C- 1 05 «T> "^ O CO l"H CJKS5U ° 00 T 1 LO 00 1—1 -l-> •4-> 00 co ^ vO N ^ cm oo cg ° ° u7 . hN+j + U —i ^ ^ s a o LO O i-H CN es 5iS- 55 cd d 3 roan ,7 g O csi s o 1 a LO X *-* n X X | CO i-H CS| 00 OS LO 00 00 LO l> 00 L>" CO LO 00 00 00 00 LO ts unijzi 00 T 1 00 co l-H «• ^ co ^ ^o N ^ i-H CX| CS] ° PT.- 1 i-i oq .»-» 1—• u d CD c CD O 00 CJ CSJ Ul cd d 8 >yloa 24 g o -• o ,H O) LO VS^ J X84 747 13 kiem wody. Otrzymana sól metalu alkalicznego mozna przeksztalcic w sól metalu ziem alkalicz¬ nych na przyklad dzialajac sola metalu ziem alka¬ licznych, taka jak chlorek wapniowy. Kwasy o wzorze 1 mozna równiez przeprowadzac w estry.

Zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie sym¬ bole maja wyzej podane znaczenie, stanowia sub¬ stancje czynna srodków leczniczych, stosowanych do obnizenia stezenia cholesterolu i podawanych na przyklad doustnie, zwykle w dawkach dzien¬ nych 0,01^10 g, a korzystnie 0,05^3 g dla osoby doroslej. Srodki te moga miec dowolna postac, w jakiej stosuje sie srodki lecznicze podawane do¬ ustnie, na przyklad postac kapsulek,, tabletek, proszku lub w postaci cieklej, w celu otrzymania tych srodków zwiazek o wzorze 1 miesza sie z od¬ powiednim znanym nosnikiem stalym.

Przyklady I—XVIII. We wszystkich tych przykladach postepuje sie w sposób analogiczny, prowadzac reakcje wedlug schematu 1. Do mie¬ szaniny zwiazku dwuhydroksyfenylowego i ketonu dodaje sie rozdrobniony wodorotlenek potasowy lub sodowy i mieszajac w temperaturze 20—80°C wkrapla chloroform. Nastepnie mieszanine ogrze¬ wa sie do temperatury 50^150°C w celu doprowa¬ dzenia reakcji do konca, po czym steza sie i do po¬ zostalosci dodaje wody. Otrzymana mieszanine chlodzi sie, dodaje wegla aktywowanego i zakwa¬ sza rozcienczonym kwasem solnym lub siarkowym, otrzymujac oleista substancje. Substancje te ekstra¬ huje sie eterem i eterowy wyciag traktuje rozcien¬ czonym roztworem weglanu sodowego, oddziela warstwe wodna i przemywa ja eterem, zakwasza i ponownie ekstrahuje eterem. Oddzielony wyciag eterowy suszy sie nad bezwodnym siarczanem so¬ dowym i steza, otrzymujac surowy produkt, który oczyszcza sie przez krystalizacje lub metoda chro¬ matograficzna. W tablicy 1 podano wzory reagen¬ tów stosowanych w poszczególnych przykladach oraz ich ilosci, temperature i czas trwania reakcji oraz wzory otrzymanych zwiazków i ich wlasci¬ wosci fizyczne i wyniki analizy elementarnej. W rubryce „wlasciwosci fizyczne" „t.t." oznacza tem¬ perature topnienia.

W rubryce zatytulowanej „chloroform" pod iloscia dodanego chloroformu podano temperature, w której wkrapla sie chloroform. W nastepnej rubryce czas trwania reakcji podano w godzinach, a ponizej podano temperature, w jakiej prowadzi sie reakcje, przy czym „t.w." oznacza temperature wrzenia pod chlodnica zwrotna.

Przyklad XIX. Do mieszaniny 26,8 g po¬ chodnej dwu/4-hydroksyfenylu/ o wzorze 11 i 26,4 g estru etylowego kwasu a-hydroksyizomaslowego o wzorze 39 wkrapla sie 10 g 20% kwasu siarkowego i ogrzewa w ciagu 1 godziny w temperaturze 50°C, po czym mieszanine chlodzi sie, przemywa woda i dodaje rozcienczonego roztworu wodnego weglanu sodowego i benzenu. Wydzielony surowy produkt odsacza sie i przekrystalizowuje, otrzymujac 15 g estru o wzorze 40, o temperaturze topnienia 103— 104,5°C.

Analiza produktu wykazuje zawartosc 72,31% C i 8,07% H, podczas gdy wzorowi zwiazku odpowia¬ da sklad: 72,55% C i 8,12% H.

Przyklad XX. Postepujac w sposób analo- 14 giczny do opisanego w przykladzie XIX, to jest prowadzi sie reakcje wedlug schematu 2, stosujac ,4 g zwiazku o wzorze 25 i 27 g estru o wzorze 39 oraz 20 g 20% kwasu siarkowego. Reakcje pro- wadzi sie w ciagu 1,5 godziny w temperaturze 70°C, otrzymujac 13 g estru o wzorze 41 w postaci oleju o barwie Jasnozóltej i n 21 1,5138.

Produkt zawiera 72,47% Ci 8,61% H, zas wzo¬ rowi odpowiada 72,62% C i 8,65% H.

Przyklady XXI^-XXXVI. Reakcje prowadzi sie w ten sposób, ze mieszanine pochodnej kwasu fenoktsyalifatycznego, alkoholu, kilku kropel stezo¬ nego kwasu siarkowego i ewentualnie benzenu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie plucze woda, suszy nad bez¬ wodnym siarczanem sodowym i odparowuje. Su¬ rowy produkt oczyszcza sie przez krystalizacje lub metoda chromatograficzna. Reagenty, warunki re¬ akcji i otrzymane produkty, podano w tablicy 2.

Przyklady XXXVII^-XL. Chlorek kwasu l,l-dwu/4'-hydroksyfenylo/-alifatycznego o wzorze podanym w tablicy 3 otrzymuje sie przez reakcje odpowiedniej pochodnej tego kwasu z chlorkiem tionylu. Proces prowadzi sie w ten sposób, ze do mieszaniny aminy, bezwodnego eteru i trójetylo- aminy wkrapla sie mieszajac w temperaturze po¬ danej w tablicy 3 mieszanine chlorku kwasowego, miesza nastepnie w tej samej temperaturze, po czym utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu okresu czasu podanego w rubry¬ ce 6 tablicy 3. Po ochlodzeniu odsacza sie wytwo¬ rzone krysztaly i przekrystalizowuje je z odpowied¬ niego rozpuszczalnika.

Wyniki podano w tablicy 3.

Przyklad XLI. Do mieszaniny 10 ml 28% amoniaku i 50 ml 1,2-dwuchloroetanu wkrapla sie w temperaturze 0—5°C mieszanine 30 ml 1,-2-dwu- chloroetanu i 9 g chlorku kwasowego, otrzymanego przez reakcje 10 g kwasu l,l-dwu-/4'-hydroksyfe- 40 nylo/-cykloheksano-0,0-dwuizomaslowego z 5 g chlorku tionylu. Po zakonczeniu wkraplania mie¬ sza sie w temperaturze 10°C w ciagu 5 godzin, przemywa woda, suszy i odparowuje rozpuszczal¬ nik. Otrzymuje sie 4 g produktu o wzorze cyklo- 45 -CoH1o-[p-C6H4OC/CH8/2CONH2]2 w postaci kryszta¬ lów o barwie jasnozóltej. Produkt oczyszcza sie przez krystalizacje. Analiza produktu wykazuje sklad: 70,92% C, 7,76% H i 6,37% N, podczas gdy wzorowi odpowiada: 71,20% C, 7,82% H i 6,39% N. 50 Przyklad XLII. Do mieszaniny 20 g dwu-/4- -hydroksyfenylo!-metanu, 151,2 g acetonu i 101,4 g wodorotlenku potasu wkrapla sie w temperaturze —40°C 47,6 g chloroformu i mieszanine utrzymu¬ je w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w cia- 55 gu 5 godzin. Nastepnie oddestylowuje sie rozpu¬ szczalnik, do pozostalosci dodaje wody i ekstrahuje eterem.

Z wyciagu eterowego oddestylowuje sie rozpu¬ szczalnik, otrzymujac oleista pozostalosc, która 60 traktuje sie kwasem, a nastepnie alkaliami, otrzy¬ mujac surowy produkt o wzorze H2C-[p-C6H4OC/ /CH8/2COOC2H5]2. Surowy produkt traktuje sie eta¬ nolem i oczyszcza metoda chromatograficzna na kolumnie z obojetnego tlenku glinowego, otrzymu- 65 jac 10 g czystego estru on2" 1,5185. Produkt za-84 747 16 wiera 70,27% C i 7,37§/» H, podczas gdy wzorowi odpowiada: lOftfh C i 7,26°/o H.

Przyklad XLIII. Kwas dwukarboksylowy otrzymany w sposób opisany w przykladzie V trak¬ tuje sie w nieco podwyzszonej temperaturze 10d/o roztworem wodnym wodorotlenku potasowego.

Otrzymuje sie krystaliczna sól o wzorze /CH,/2C- -[p-CA-O-C/CHj/^COOKlj w postaci bezbarwnych plytek o temperaturze topnienia powyzej 220°C, nieco rozpuszczalnych iw wodzie.

W celu okreslenia zdolnosci zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku do obnizania stezenia cholesterolu, badane zwiazki podawano doustnie myszom, którym uprzednio zostrzyknieto produkt polimeryzacji etoksylowanego Ill-rzed.- -oktylofenolu z aldehydem mrówkowym (produkt pod nazwa Triton WIR 1330 wytwarzany przez przedsiebiorstwo Rohm and Haas Co, Stany Zjedn.

Ameryki) w ilosci 500 mg/kg. Badane zwiazki w ilosci 50 mg/kg podawane bezposrednio po iniekcji Tritonu i po uplywie 24 godzin od iniekcji okre- Tablica 4 Zwiazek (numer przykladu) IV VI VII VIII X XI XII XIV XV XVI XVII XVIII XX XXII XXIII xxv XXXI XXXII XXXIII xxxv XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX XL XLI LII XLII LIII XLIII LIV ester 0-etylowy kwasu p-chlorofenoksyizo- maslowego °/o obnizenia stezenia cholesterolu ^19 -64 -29 -55 -24 -19 -20 -19 -57 -83 -89 -58 -18 -20 -20 -21 -22 -64 -27 -47 -18 -56 -20 -21 -25 -19 -20 -32 -42 -16' 40 slano zawartosc cholesterolu w surowicy krwi my¬ szy, porównujac otrzymane wyniki z wynikami uzyskanymi z grupy myszy uzytych do próby kon¬ trolnej. Wyniki w procentach obnizenia stezenia cholesterolu we krwi podana w tablicy 4.

Numery zwiazków podane w tej tablicy sa nu¬ merami przykladów, wedlug których zwiazki te wytworzono.

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych feno- ksyalifatycznych kwasów karboksylowych o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R1 i R* oznaczaja atomy wodoru, rodniki alkilowe o 1—8 atomach wegla, niepodstawione lub podstawione rodniki fenylowe, naftylowe, benzylowe lub fenyloetylowe albo R1 i R* razem z atomem wegla, z którym sa polaczone, oznaczaja rodnik cykloalkilidenowy, ewentualnie podstawiony, R* i R4 oznaczaja atomy wodoru lub rodniM alkilowe o 1^4 atomach wegla, Y oznacza grupe wodorotlenowa, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe fenoksylowa lub grupe ami¬ nowa o ogólnym wzorze 2, w którym R* i R« ozna¬ czaja atomy wodoru, rodniki alkilowe o 1—4 ato¬ mach wegla,, rodniki fenylowe, atalkilowe lub cy- kloalkilowe, ewentualnie podstawione atomami chlorowca, rodnikami alkilowymi lub grupami al- koksylowymi, A oznacza atom wodoru lub grupe o ogólnym wzorze 3, w którym R», R4 i Y maja wy¬ zej podane znaczenie, a D i E oznaczaja atomy wo¬ doru lub chlorowca, przy czym gdy oba symbole Rl i R* oznaczaja rodniki metylowe, wówczas R4 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 10, w którym R1, R«, D i E maja wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie w obecnosci alkalii reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze R*COR4, w którym R« i R4 maja wyzej podane znaczenie i z chloro¬ formem, po czym otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R1, R«, R», R4, D i E maja wy¬ zej podane znaczenie, Y oznacza grupe wodorotle¬ nowa, a A oznacza atom wodoru lub grupe o wzo¬ rze 3, w którym R« i R4 maja wyzej podane zna¬ czenie, a Y oznacza grupe wodorotlenowa, ewen¬ tualnie poddaje sie w znany sposób reakcji z srod¬ kiem estryfikujacym lub z amina, otrzymujac zwia¬ zek o ogólnym wzorze 1, w którym R1, R«, R», R4, D i E maja wyzej podane znaczenie, a A oznacza grupe o wzorze- 3, w którym R* i R4 maja wyzej podane znaczenie, a Y ma wyzej podane znacze¬ nie.84 747 R3 R4 >-0-C-COY O-A Wzór 1 Oho* Wzór 11 C^@^-OC(CH3)2COOH -N ^>0( Z R3 R4 -C-CO-Y Wzor 3 Wzór 12 kc^oH Wzór 4 G1> -M^ Wzór 5 Wzór 13 Qj^^0C(CH3)2C00H (G)P (G)L Wzór 14 ^rOf®-0" Wzor 6 WzOr 7 Wzór 15 (G)D CnH2n_m c/ CH3^>^>-O-C(CH3)2C0OH \ Wzor 8 M m Wzor 3 Wzór 16 Y >/ Ofe^0-C(CH3) (CjHJ-COOh" E H OH Wzór17 CH WzOr 10 3\ CH3 /.^OHJ; Wzór 1884 747 ch3n CH,y ^)-OC(CH3)2COOH Wzór 19 Wzór 20 Of©^o-c (ch3)2-cooh] H> Wzór 21 a CH^ C CH O>0H| 3 Wzr>- ?3 O)-0-C(CH3J2C00H Wzór 24 CH, Ó>-OH C5H11 C5HI) Wzór 22 Wzór 25 3 ?"KQ)-0-CfcH,)f-COOH" Wzór 2684 747 ckO-oh CH2 Cl-^Oy-OH Ó>-OH Wzór 27 Cl-@-0-C (CH3) 2—COOH CH2 Cl- CH. Wzór 31 CH, Wzor 28 Q>-oh Oi C I CH3 Oy-0~C(CH3)2—COOH Wzór 32 . Wzór 29 CH; 5V0-C(CH3)2— COOH 0~C(CH3)rC00H (OV0H Wzor 30 V'3 Oy-o-c-cooH C2H5 Wzór 34 CH3 0-C-COOH I n—C3H7 Wzór35 Wz&33 CH, CH, ÓV0H Wzór3684 747 CH3\ /O)-0C(CH3)2--C00H c Chk CH OH Wzór 37 CH, X§)-o-i--cooH £ C2H5 I XQ)-oh n-C5H„ Wzór 38 CH3 Br-C-COOCjHj CH, '3 Wiór 39 O?©^0C(CH3)2C00C2H 2"5 2 CH 3v n-C5Hn O/-0C(CH3)2-C00C,H

2. ''5 Wzór 4! O>0-C(CH3)?C00C,H

3. /2wv/v^2n5 Wzór 42 CHrO^0-C(CH3)r c00C2h] Wzór 43 CH, OVo-c-cooc,h 2n5 c2h5 WzórlO Wzór 4484 747 OVo-c-cooch^ 3 I CH, CH, IMZOP 45 (^WQ^0-C(CH3)2-C00C2H: Wzór 46 CH3 '0)-o-c-cooc2h5 n"C3H7 " WzOr47 CH, CH, o r ^c4^>-0C(CH3)2CO0C2H; Wzór 48 CH- Q)-0-c(CH3)2-C00C2H 2"5 n-CcH.. 0 " WzOr 49 0C(CH3)2-C00C2H£ Wzór 50 CH3 ^OVo-(:-cooc2h5 C2H5 :ovoh Wzór 51 C3H7(n) 0-C-COOCH 2n5OV0-C(CH3)2-C00CH 84 747 -CH3 CH, Wzor 53 CH\ /©^°-c(CH3)rC00C2H! CH/ \^0H Wzor 54 C2H5 CH3 /5^0-C-COOH / CH, \q>-oh n —C5H11 W7<5r 55 CH3 \/Qt°- c Ng^OH n—C5H„ CH3 IX©^°: C CH3 C2H5 -C-COOC2H5 CH3 H-^36 CH3 -C-COOH C2H5 1 Wzór 57 CH, CH3\ XoV°-c-cooc2H „X®-OH C'H 2n5 CmC^o-c (ch3)2-coci Wzór J9 H2N-CH-CH2 Wzór GO <^mQ^O-C(CH3)2-CONH-CHCH, '_n Wzór 61 <3KQ>°-C (CH a) 2-CO- NH^]) Wzór Cl84 747 QmS^0-C(CH3^C0NH" Wzór 63 £Ha-i 0-C(CH3)2-C0NH-CH \ CHaJ Mar CA R i H R4 i + CHCI3+CO OH R3 D R3 R4 KOH ^(^oYcOOH lub \^ lub /C Na0H R^^SyO-C-COOH R2 R3V D R3 R4 \ j@K)-C-COOH OH Schemat 1 !> CH c{<^oh]2+ ho-c-cooc2h5^^-y CH3 OyO-^CH^COOC^ Schemat 2