PL84453B1

PL84453B1 -

Info

Publication number: PL84453B1
Application number: PL15130071A
Authority: PL
Priority date: 1971-10-30
Filing date: 1971-10-30
Publication date: 1976-04-30

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymy¬ wania soli dwusodowej i dwupotasowej penicyliny a-karboksybenzylowej ewentualnie w postaci iniekcyjnej.Penicylina a-karboksybenzylowa znajduje coraz szersze zastosowanie w medycynie, w zwalczaniu ciezkich mieszanych zakazen przewodu pokarmo¬ wego i przewodów moczowych chorobotwórczymi bakteriami Gram-ujemnymi, zwlaszcza szczepami Pseudomonas pyocyanea aeruginosa.Wykazuje ona takze silne dzialanie bakteriobój¬ cze i bakteriostatyczne wobec wielu szczepów z gatunku Proteus i Escherichia coli, opornych na dzialanie innych antybiotyków.Znane sa sposoby otrzymywania soli dwusodo¬ wej i dwupotasowej penicyliny a-karboksybenzy¬ lowej. Wedlug opisu patentowego Wielkiej Bryta¬ nii nr 1 004 670, sposób polega na ekstrakcji peni¬ cyliny w postaci wolnego kwasu, wodnym roztwo¬ rem kwasnego weglanu sodowego z roztworów or¬ ganicznych i nastepnie liofilizacji lub odparowa¬ nia pod zmniejszonym cisnieniem, albo jak to opi¬ sano w opisie patentowym Republiki Poludniowej Afryki nr 69/7061, na wydzieleniu soli dwusodowej penicyliny z roztworów wolnego kwasu w rozpusz¬ czalnikach organicznych, dodatkiem 2 równowazni¬ ków roztworu soli sodowej kwasu 2-etylokapro- nowego.W przypadku rozwiazania opisanego w opisie patentowym brytyjskim nr 1004670 trudno jest praktycznie w sposób powtarzalny, otrzymywac czyste preparaty soli dwusodowej i dwupotasowej penicyliny a-karboksybenzylowej, wolne od zanie¬ czyszczen o charakterze kwasnym, przy czym do¬ datkowa trudnosc stanowi dobór odpowiedniego stezenia roztworu penicyliny do procesu liofilizacji.W przypadku rozwiazania opisanego w opi¬ sie patentowym Republiki Poludniowej Afryki nr 69/7061 wydzielanie soli dwusodowej lub dwu¬ potasowej penicyliny a-karboksybenzylowej odby¬ wa sie przez ekstrakcje penicyliny w postaci wol¬ nego kwasu do rozpuszczalników organicznych, korzystnie do ketonu metylóizobutylowego lub do butanolu, a nastepnie przez dodanie acetonowego roztworu soli sodowej lub potasowej kwasu 2-ety- lokapronowego w ilosci 2 moli na 1 mol penicyli¬ ny. Ten sposób izolacji soli penicyliny a-karboksy¬ benzylowej jest uciazliwy, gdyz uzyskana sól jest bardzo higroskopijna i przy saczeniu czesto prze¬ chodzi w postac oleista.Inna wada tego procesu jest czeste wydzielanie sie soli w postaci krzepnacego oleju, absorbujace¬ go z roztworu duze ilosci rozpuszczalnika, kwasu 2-etylokapronowego i innych kwasnych zanieczysz¬ czen. W konsekwencji czystosc takiego preparatu nie odpowiada normom przewidzianym przez Pharmakopee Brytyjska i bez dodatkowego oczyszczania nie moze byc stosowany jako lek.Ponadto kwasne zanieczyszczenia zawarte w pre¬ paracie znacznie zmniejszaja stabilnosc penicyliny 84 4533 a-karboksybenzylowej, miedzy innymi ulatwiaja proces dekarboksylacja a tym samym przechodze¬ nie jej w penicyline benzylowa.Wspomniane wyzej niedogodnosci mozna ominac przez zastosowanie sposobu wedlug . wynalazku, który polega na dwuetapowym procesie wydziela¬ nia soli dwusodowej lub dwupotasowej. W pierw¬ szym etapie do roztworu organicznego, korzystnie' w alkoholu lub mieszaninie ketonów, zawierajace¬ go penicyline w postaci wolnego kwasu dodaje sie okolo jednego równowaznika soli sodowej lub po¬ tasowej kwasu 2-etylokapronowego w roztworze acetonowym.Wydziela^sle^Wówczas sól jednosodowa lub jed- nopbtasowa pefilasyliny a-ka*boksybenzylowej. Uzy¬ skana sól jest pofcbawiona wymienionych wad, któ- ^rlPOS^da^s^l;jo^vusodowa lub dwupotasowa wy¬ dzielana spoffotoeffi wedlug opisu patentowego Re- puBTit^T^lfuSniowej Afryki nr 69/7061, a miano¬ wicie nie jest higroskopijna i wytraca sie w posta¬ ci krystalicznej jako zwiazek o wysokiej czystosci.Sposobem wedlug wynalazku uzyskana sól jed¬ nosodowa lub jednopotasowa zawiesza sie w wo¬ dzie i dodaje wodny roztwór wodorotlenku sodo¬ wego lub potasowego do wartosci pH 6,8—7,5.Otrzymany roztwór soli dwusodowej lub dwupo¬ tasowej, oczyszcza sie na weglu aktywnym, saczy w warunkach jalowych i liofilizuje lub odparo¬ wuje i suszy metoda rozpylowa otrzymujac w ten sposób od razu gotowa forme iniekcyjna.Ilosc etapów prowadzonych od momentu eks¬ trakcji penicyliny -a-karboksybenzylowej w posta¬ ci wolnego kwasu do momentu uzyskania jalowego preparatu soli dwusodowej lub dwupotasowej w metodzie wedlug opisu patentowego Republiki Poludniowej Afryki nr 69/7061 iw sposobie wed¬ lug wynalazku jest taka sama, gdyz wedlug opisu patentowego Republiki Poludniowej Afryki nr 69/7061 po wydzieleniu soli dwusodowej peni¬ cyliny a-karboksybenzylowej otrzymanie formy iniekcyjnej wymaga dodatkowo jalowego saczenia, liofilizacji lub suszenia metoda rozpylowa.Sposobem wedlug wynalazku, nie zwiekszajac ilosci etapów skladajacych sie na proces wytwa¬ rzania soli dwusodowej lub dwupotasowej penicy¬ liny a-karboksybenzylowej w formie iniekcyjnej, uzyskuje sie preparat w sposób prostszy, dogod¬ niejszy do przeprowadzenia, zwlaszcza w skali przemyslowej. Metoda ta gwarantuje powtarzal¬ nosc procesu, jak równiez wyzsza czystosc konco¬ wego zwiazku, co jest szczególnie wazne z uwagi na stosunkowo niewielka stabilnosc penicyliny a-karboksybenzylowej.Sposobem wedlug wynalazku stosuje sie roz¬ twór wolnej penicyliny a-karboksybenzylowej w rozpuszczalniku organicznym w stezeniu 10—20% wagowych.Jako rozpuszczalniki organiczne stosuje sie al¬ kohol n-butylowy, alkohol izobutylowy,, II-rzedo- wy alkohol butylowy, I-, II- lub III-rzedowy al¬ kohol amylowy, aceton, keton metylowo-izobuty- lowy lub octan etylu, korzystnie alkohol n-butylo¬ wy, lub mieszanine ketonów.Sól sodowa lub potasowa kwasu 2-etylokapro¬ nowego stosuje sie w postaci roztworu acetonowego o stezeniu 15—25% wagowych. t453 4 Proces otrzymywania soli dwusodowej lub dwu¬ potasowej penicyliny a-karboksybenzylowej pro¬ wadzi sie tak, by jej stezenie w roztworze wod¬ nym przed liofilizacja wynosilo 10—20% wago- wych przy czym dobór koncowego stezenia jest uzalezniony od sposobu»prowadzenia procesu lio¬ filizacji, typu liofilizatora i rodzaju uzytych do lio¬ filizacji naczyn.Jalowy i apyrogenny roztwór soli dwusodowej io lub dwupotasowej penicyliny a-karboksybenzylo¬ wej rozdozowuje sie do flakonów i poddaje prpce- sowi liofilizacji, a nastepnie liofilizat po sproszko¬ waniu rozsypuje sie, w warunkach jalowych do odpowiednich fiolek. Mozna równiez dozowac roz- twór bezposrednio do fiolek i wtedy liofilizowac otrzymujac gotowy preparat do stosowania iniek- cyjnego. Ewentualnie roztwór soli dwusodowej lub dwupotasowej odparowuje sie i suszy metoda roz¬ pylowa, a nastepnie rozdozowuje.Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady: Przyklad I. Etap A. Otrzymywanie soli jed-. nosodowej penicyliny a-karboksybenzylowej.Do 200 ml roztworu butanolowego penicyliny a-karboksybenzylowej, otrzymanej w procesie kon¬ densacji monochlorku monoestru kwasu fenyloma- lonowego z kwasem 6-amino-penicylanowym, do¬ dano 50 g bezwodnego siarczanu sodowego i po dokladnym wymieszaniu w ciagu 10 minut odsa¬ czono siarczan, przemyto 3X10 ml n-butanolu.Do przesaczu dodano 200 g bezwodnego siarczanu sodowego i pozostawiono do suszenia w ciagu 2 godzin w temperaturze okolo 5°C, po czym odsa¬ czono siarczan i przemyto go na saczku 3 X 20 ml butanolu.' Roztwór n-butanolowy, wedlug oznaczenia jodo- metrycznego, zawieral 20,5 g . wolnej penicyliny a-karboksybenzylowej. Zawartosc wody, oznaczona metoda Fischera, wynosila 4,6%.Roztwór butanolowy przeniesiono do kolby trój- szyjnej, zaopatrzonej w mieszadlo, wkraplacz i rur¬ ke ze srodkiem pochlaniajacym wode i przy ener¬ gicznym mieszaniu wkraplano w ciagu 40 minut 42,0 ml roztworu acetonowego soli sodowej kwasu 2-etylokapronowego o stezeniu 0,209 g/ml.Po dodaniu okolo polowy roztworu kapronianu zaczelo sie wydzielanie drobnego, bialego osadu.Po zakonczeniu wkrapiania kontynuowano miesza¬ nie w ciagu 20 minut a nastepnie dodano w ciagu minut 250 ml suchego acetonu i mieszano 50 w ciagu dalszych 20 minut.Wydzielona sól jednosodowa penicyliny a-kar¬ boksybenzylowej saczono, przemyto na saczku 3 X 15 ml suchego acetonu, zawieszono w 25Ó ml suchego acetonu i mieszano w ciagu 30 minut. 55 Po odsaczeniu i wysuszeniu do stalej wagi otrzymano 18,3 g (w przeliczeniu na produkt 100%) bialego, sypkiego osadu soli jednosodowej penicy- . liny a-karboksybenzylowej o czystosci wg ozna¬ czen alkalimetrycznych 93,5%. 60 E t a p B. Otrzymywanie soli dwusodowej peni- - cyliny a-karboksybenzylowej.Do 9,35 g soli jednosodowej z etapu A dodano 40 ml wody, mieszanine oziebiono do temperatury okolo 0°C i 2n wodorotlenkiem sodowym dopro- 65 wadzono do wartosci pH 7,2.84 4 Do otrzymanego roztworu dodano 3,0 g wegla aktywnego, mieszano w ciagu 15 minut, przesaczo¬ no i przemyto wegiel na saczku 2 X 5 ml wody.Roztwór przesaczono przez filtr wyjalawiajacy i liofilizowano otrzymujac 9,8 g soli dwusodowej 5 penicyliny a-karboksybenzylowej o czystosci 96,9%, odpowiadajacej wymaganiom B.P. III, Addendum 1969.Przyklad II. 10 g soli jednopotasowej penicy- 10 liny a-karboksybenzylowej, otrzymanej w reakcji kwasu 6-aminopenicylanowego z chlorkiem /?-okso- -a-fenyloakrylowym wedlug opisu patentowego RFN nr 1 952 021, i wydzielonej nastepnie w spo¬ sób opisany w przykladzie I, Etap A, przeprowa- dzono w sól dwupotasowa. w sposób podany w przykladzie I, etap B.Otrzymano 10,7 g soli dwupotasowej penicyliny a-karboksybenzylowej o czystosci 96%, oznaczonej analiza alkalimetryczna.Przyklad III. 100 ml roztworu wodnego soli dwusodowej • penicyliny a-karboksybenzylowej o stezeniu 16,7% wagowych, przygotowanego w spo¬ sób opisany w przykladzie I, po przesaczeniu do¬ zowano w porcjach po 3 ml do fiolek i liofilizowa¬ no. Otrzymano preparat iniekcyjny w fiolkach za¬ wierajacy po 0,5 g soli dwusodowej a-karboksy- benzylowej odpowiadajacy wymaganiom B.P. III, Addendum 1969.Przyklad IV. 230 ml roztworu w ketonie me-- tyloizobutylowym penicyliny a-karboksybenzylo- wej, otrzymanej w procesie kondensacji 0,1 m mo- nochlorku monoestru roztworu kwasu fenylomalo- 3 nowego z 19,5 (0,09 m) kwasu 6-aminopenicylano¬ wego i nastepnej hydrolizy grupy estrowej,-prze¬ myto 3 X 20 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego, przesaczono przez warstwe bez¬ wodnego siarczanu sodowego w celu otrzymania klarownego roztworu i oznaczono zawartosc peni¬ cyliny w postaci wolnego kwasu metoda jodome- tryczna. Zawartosc ta wynosila 22,5 g (0,060 m).Do roztworu ketonowego dodano 120 ml acetonu, 7 ml wody, ogrzano do temperatury 30° i przy 45 energicznym mieszaniu dodano 51 ml 20% roztwo¬ ru kwasu 2-etylokapronowego po czym mieszano minut. 6 Wydzielona sól jednosodowa penicyliny a-karbo- ksybenzylowa odsaczono, przemyto 3 X 15 ml z ace¬ tonu, a nastepnie zawieszono w 250 ml acetonu i mieszano w ciagu 30 minut. Po odsaczeniu i wy¬ suszeniu do stalej wagi otrzymano 22,5 g soli jed- nosodowej penicyliny a-karboksybenzylowej o czys¬ tosci wedlug oznaczen alkalimetrycznych 94,8%.Zawartosc wody wynosila 3,1% a pH 10% roztwo¬ ru — 3,3.Uzyskana sól jednosodowa przeprowadzono spo¬ sobem opisanym w przykladzie I w sól dwusodo- wa penicyliny a-karboksybenzylowa otrzymujac 23,5 g preparatu o czystosci 94,3% zawartosci wo¬ dy 5,4%. Czystosc w przeliczeniu na preparat 100%—99,8% pH 10% roztworu 6,8 [a] ^°= 175 (c = l, H20). PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania soli dwusodowej lub dwupotasowej penicyliny a-karboksybenzylowej w postaci preparatu do iniekcji przez ekstrakcje penicyliny w postaci wolnego kwasu do rozpusz¬ czalników organicznych, korzystnie ketonu mety- loizobutylowego lub n-butanolu i reakcje z roz¬ tworem acetonowym soli sodowej lub potasowej kwasu 2-etylokapronowego, znamienny tym, ze do roztworu organicznego wolnej penicyliny a-karbo¬ ksybenzylowej, korzystnie w alkoholu lub w mie¬ szaninie ketonów, dodaje sie okolo jednego rów¬ nowaznika acetonowego roztworu soli sodowej lub potasowej kwasu 2-etylokapronowego, a nastepnie wydzielona sól jednosodowa lub jednopotasowa zawiesza sie w wodzie i dodajac roztwór wodny wodorotlenku sodowego lub potasowego do war¬ tosci pH 6,8—7,5 przeprowadza w sól dwusodowa, lub dwupotasowa, która oczyszcza sie na weglu aktywnym, saczy w warunkach jalowych, liofilizu¬ je lub suszy metoda rozpylowa.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie roztwór wolnej penicyliny a-karboksy¬ benzylowej w rozpuszczalniku organicznym o ste¬ zeniu 10—20% wagowych.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie roztwór soli sodowej lub potasowej kwasu 2-etylokapronowego w acetonie o stezeniu 15—25% wagowych. PL