Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 4-(4-bifenylilo)-butanoli o wzorze ogólnym 1 oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli ad¬ dycyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami o ile Ri oznacza grupe aminowa.We wzorze ogólnym 1 Ri oznacza atom chlorow¬ ca lub grupe aminowa, R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca i R3 oznacza atom wodoru.Nowe zwiazki wytwarza sie wedlug wynalazku przez redukcje pochodnej tetrahydrofuranu o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym Ri i R2 maja wyzej po¬ dane znaczenie, w obecnosci kwasowego czynnika, za pomoca katalitycznie aktywowanego wodoru.Reakcje prowadzi sie zwlaszcza w polarnym roz¬ puszczalniku, np. w lodowatym kwasie octowym, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika, zwlaszcza jednak w temperaturze pokojowej. Jako czynnik kwasowy stosuje sie kwas fosforowy, kwas nadchlorowy lub kwas siarkowy, zwlaszcza jednak kwas ortofosfo¬ rowy. Jako katalizator stosuje sie zwlaszcza metal szlachetny, jak pallad na weglu kostnym lub po¬ dobnym nosniku.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Rx ozna¬ cza grupe aminowa, mozna ewentualnie przepro¬ wadzic za pomoca nieorganicznych lub organicz¬ nych kwasów, np. kwasu solnego, bromowodoro- wego, siarkowego lub octowego, w ich sole addy¬ cyjne.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 otrzy- muje sie przez redukcje estrów kwasu 4-(4-bifeny- lilo)-4-ketomaslowego za pomoca wodorku glino- wolitowego, w dioksanie, w temperaturze pokojo¬ wej i nastepnie poddaje cyklodehydratacji powsta¬ le butandiole, np. za pomoca kwasu fosforowego.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja war¬ tosciowe wlasciwosci farmakologiczne, w szczegól¬ nosci dobre dzialanie przeciwzapaleniowe.Nastepujace wybrane zwiazki poddano badaniom na ich dzialanie przeciwzapaleniowe i znoszenie zwiazków przez organizm: A = 4-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-butanol-l, B = 4-(2'-amino-4-bifenylilo)-butanol-l.Zwiazki te porównywano ze znanym fenylobuta- zonem pod wzgledem ich dzialania przeciwwysie- kowego wobec obrzeku wywolanego kaolinem i ka- ragenem oraz na ich dzialanie wrzodotwórcze i ostra toksycznosc, po stosowaniu tych zwiazków doustnie. a) Obrzek kaolinowy na tylnej lapie szczura, Wyzwolenie obrzeku wywolanego kaolinem naste¬ puje wedlug Hillebrechfa (Arzneimittel-Forsch 4, 607 (1954)), po podpodeszwowym wstrzyknieciu 0,05 ml 10% zawiesiny kaolinu w 0,85% roztworze chlorku sodowego. Pomiar grubosci lapy prowadzi sie metoda Doepfner'a i Cerleti'ego opisana w Int.Aren. Allergy Immunol. 12, 89 (1958).Osobniki meskie szczurów FW 49, o ciezarze 120—150 g kazdy, otrzymywaly za pomoca zgleb¬ nika przelykowo-zoladkowego badana substancje 84 35284 352 na £0 minut przed wywolaniem obrzeku. Po 5 go¬ dzinach od wywolania obrzeku otrzymane wartos¬ ci obrzmienia u zwierzat traktowanych substancja badana porównano z wartosciami otrzymanymi u zwierzat kontrolnych, traktowanych pozornie. Przez graficzna ekstrapolacje procentowych wartosci za¬ hamowania obrzmienia, okreslonych z róznych da¬ wek, oznaczono dawke, która prowadzi do 35% zlagodzenia obrzeku (ED35). b) Obrzek karagenowy na tylnych lapach szczu¬ ra. Wyzwolenie obrzeku wywolanego karagenem nastepuje wedlug Winter'a i inn. (Proc. Soc. exp.Biol. Med. 111, 544 (1962)), po podpodeszwowym wstrzyknieciu 0,05 ml 1% roztworu karagenu w 0,85% roztworze chlorku sodowego. Badane sub¬ stancje wprowadzano na 60 minut przed wywola¬ niem obrzeku. Dla ocenienia dzialania hamujacego obrzek, oznaczano wartosci pomiarowe, otrzymy¬ wane po uplywie 3 godzin od wywolania obrzeku.^Fozpsfkje szczególy postepowania sa analogiczne do podanych przy omawianiu obrzeku wywolanego ka¬ olinem. c) Dzialanie wrzodotwórcze. Badanie dzialania wrzodotwórczego prowadzono na szczurach FW 49 obu plci (1 : 1), o ciezarze 130—150 g kazdy.Badana substancje zwierzeta otrzymywaly za po¬ moca zglebnika przelykowo-zoladkowego raz dzien¬ nie w ciagu 3 nastepujacych po sobie dni, w po¬ staci roztartej w tylozie mieszaniny.Po 4 godzinach od ostatniego zaaplikowania zwie¬ rzeta zabito i badano blone sluzowa zoladka i dwu¬ nastnicy na owrzodzenie.Z procentowej ilosci zwierzat, które po róznych dawkach wykazywaly co najmniej jeden wrzód, obliczono wartosc ED50 metoda Lichtfield'a i Wil- coxon'a (J. Pharmacol. exp. Therap. 96, 99' (1949)). d) Ostra toksycznosc. Ostra toksycznosc LD50 oznaczano po doustnym podawaniu badanej sub¬ stancji na samcach i samicach szczurów FW 49 o srednim ciezarze 135 g. Badane substancje apli¬ kowano w postaci roztartej z tyloza. Obliczenie wartosci LD50 prowadzi sie, o ile to mozliwe, me¬ toda Lichtfield'a i Wicoxon'a z ilosci procentowa¬ nej zwierzat, które po róznych dawkach padly w ciagu 14 dni. e) Wskaznik terapeutyczny. Wskaznik leczniczy jako miernik zakresu terapeutycznego oblicza sie jako iloraz wartosci ED50 oznaczonej dla dzialania wrzodotwórczego lub wartosci LD50 (doustnie) ozna¬ czonej na szczurach oraz wartosci ED35 oznaczonej w badaniu dzialania przeoiwwysiekowego (w pró¬ bie obrzeku wywolanego kaolinem lub karagenem).Wyniki otrzymane w tych badaniach podane sa w podanych nizej tablicach 1 i 2.Nowe zwiazki przewyzszaja znany fenylobutazon pod wzgledem czynnosci przeciwzapaleniowej.Toksycznosc i dzialanie wrzodotwórcze tych sub¬ stancji nie zwieksza sie w takim stopniu, jakiego nalezalo by sie spodziewac sadzac ze wzrostu dzia¬ lania przeciwzapaleniowego. Uzyskane dzieki temu znacznie korzystniejsze wskazniki terapeutyczne dla nowych zwiazków, swiadcza o ich istotnie korzyst¬ niejszym zakresie terapeutycznym niz dotychczas znano dla fenylobutazonu.Substancja 1 Fenylobu¬ tazon A [ B Obrzek kaolinowy ED35 per os mg/kg 58 22 27 1 Obrzek karagenowy ED35 per os mg/kg 69 16,5 33 1 abli c a 1 Ostra toksycznosc na szczurach LD50 per os mig/kg 864 1120 800 granica tole¬ rancji przy 95°/o prawdopodobien stwie 793—942 889—1411 661—880 Dzialanie wrzodotwórcze na szczurach ED50 per os mg/kg 106 96 74 granica tole¬ rancji przy 95% prawdo¬ podobien¬ stwie 82—138 74—125 64—85 po 200 mg/kg wrzody u 3/20 zwierzat, po 400 mg/kg wrzody u 6/20 zwierzat Tablica 2 Substancja 1 Fenylobu¬ tazon A 1 B Dzialanie prze/ciwwy- siekowe ED35 mg/kg *) 63,5 19,3 Ostra toksycznosc LD50 mg/kg 864 1120 800 Dzialanie wrzodotwórcze ED50 mg/kg 106 96 74 Wskaznik terapeutyczny Stosunek dzialania toksycznego do przeciwwysiekowego LD50/ED35 13,6 58,0 26,7 Stosunek dzialania wrzodotwórczego do dzialania prze¬ ciwwysiekowego ED50/ED35 1,7 ,0 2,5 *) srednia arytmetyczna wartosci ED35 dla obrzeku kaolinowego i wartosci ED35 dla obrzeku karagenowego.84 Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna do farmaceutycznego stosowania przerabiac ewentual¬ nie w polaczeniu z innymi substancjami czynnymi na zwykle stosowane formy uzytkowa. Dawka jed¬ nostkowa wynosi 50—400 mg, zwlaszcza 100— 300 mg, dawka dzienna wynosi 100—1000 mg, zwla¬ szcza 150—600 mg.Nastepujacy przyklad wyjasnia blizej wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad. 4-(2/-fluoro-4-bifenylilo)-butanol. 6,1 g (0,025 mola) 2-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-tetrahy- drofuranu temperatura wrzenia: 130—131°C (0,2 mm Hg) w 50 ml lodowatego kwasu octowego zadaje sie 2,0 ml 85% kwasu ortofosforowego i uwodornia wobec palladu na weglu, w tempera¬ turze pokojowej, pod cisnieniem 3 atm az do za¬ przestania pobierania wodoru. Po oddzieleniu ka¬ talizatora alkalizuje sie przesacz, ekstrahuje ete¬ rem i otrzymuje z organicznej pozostalosci 3,8 g (62% wydajnosci teoretycznej) 4-(2'-fluoro-4-bife- 352 6 nylilo)-butanolu-l, o temperaturze topnienia: 32— 34°C (z ukladu cykloheksan/eter naftowy). PLThe invention relates to a process for the preparation of the new 4- (4-biphenylyl) butanols of the general formula I and their pharmacologically acceptable addition salts with inorganic or organic acids as long as R 1 represents an amino group. In the general formula 1 R 1 represents a halogen atom or amino group, R2 is hydrogen or halogen and R3 is hydrogen. The new compounds are prepared according to the invention by reduction of a tetrahydrofuran derivative of the general formula 2 in which R1 and R2 are as defined above, in the presence of an acidic agent, by catalytically activated hydrogen. The reactions are carried out in particular in a polar solvent, for example glacial acetic acid, at a temperature from 0 ° C to the boiling point of the solvent used, but especially at room temperature. The acidic agent used is phosphoric acid, perchloric acid or sulfuric acid, but in particular orthophosphoric acid. The catalyst used in particular is a noble metal such as palladium on bone carbon or a similar support. Compounds of the general formula I, in which R x is an amino group, may optionally be converted with inorganic or organic acids, for example Hydrochloric, hydrobromic, sulfuric or acetic acid into their addition salts. The starting compounds of general formula II are obtained by reduction of 4- (4-biphenyl) -4-ketobutyric acid esters with aluminum hydride in dioxane at room temperature and then cyclodehydrated the formed butandiols, e.g. with phosphoric acid. The new compounds of general formula I have valuable pharmacological properties, in particular good anti-inflammatory activity. were tested for their anti-inflammatory effect and the tolerance of compounds by the body: A = 4- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -butanol-1, B = 4- (2'-amino-4-biphenylyl) -butanol-1. These compounds were compared with the known one m phenylbutazone in terms of their anti-exudative action against kaolin and carrageenan-induced edema, and their ulcerative and acute toxic effects after oral administration of these compounds. a) Kaolin swelling on the rat hind paw. The release of kaolin-induced swelling follows according to Hillebrecht (Arzneimittel-Forsch 4, 607 (1954)) after subplantar injection of 0.05 ml of a 10% kaolin suspension in 0.85% sodium chloride solution. The paw thickness is measured by the Doepfner and Cerleti method described in Int.Aren. Allergy Immunol. 12, 89 (1958). Male specimens of FW 49 rats, weighing 120-150 g each, received the test substances 84 35,284,352 using an oesogastric tube, 0 minutes before induction of edema. Five hours after induction of edema, the values of the swelling obtained in the animals treated with the test substance were compared with those obtained in the sham-treated control animals. By graphically extrapolating the percentage of edema inhibition determined from the various doses, the dose which leads to a 35% reduction in edema was determined (ED35). b) carrageenan swelling on rat hind legs. Liberation of the carrageenan-induced edema occurs according to Winter et al. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544 (1962)), after subplantar injection of 0.05 ml of 1% carrageenan solution in 0.85% sodium chloride solution. The test substances were introduced 60 minutes before induction of edema. In order to evaluate the inhibitory effect of the edema, the measurement values obtained after 3 hours from the induction of edema were determined. The details of the procedure are analogous to those given in the discussion of calcane-induced edema. c) Peptic ulcerative action. The study of ulcerogenic effect was carried out on FW 49 rats of both sexes (1: 1), weighing 130-150 g each. The test substances were given to the animals with the help of the gastro-gastric expander once a day during 3 consecutive days, after 4 hours after the last application, the animals were killed and the mucosa of the stomach and duodenum was examined for ulceration. From the percentage of animals that showed at least one ulcer at different doses, the Lichtfield ED50 value was calculated. a and Wilcoxon (J. Pharmacol. exp. Therap. 96, 99 '(1949)). d) Acute Toxicity. The acute toxicity of the LD50 was determined after oral administration of the test substance to male and female FW 49 rats with an average weight of 135 g. The test substances were applied in the form of ground tylose. Calculation of the LD.sub.50 value is carried out, if possible, by the Lichtfield and Wicoxon method from the percentage of the animals which, after different doses, died within 14 days. e) Therapeutic index. The therapeutic index as a measure of the therapeutic range is calculated as the quotient of the ED50 value determined for ulcerogenic activity or the LD50 value (oral) determined in rats and the ED35 value determined in the exudative activity study (in the test of kaolin or carrageenan edema). These studies are given in Tables 1 and 2 below. The new compounds are superior to the known phenylbutazone in terms of anti-inflammatory activity. The toxicity and ulcerogenic activity of these substances do not increase to the extent that would be expected from an increase in the anti-inflammatory effect. The resulting significantly more favorable therapeutic indices for the new compounds testify to their significantly more favorable therapeutic range than previously known for phenylbutazone. Substance 1 Phenylbutazone A [B Kaolin edema ED35 per os mg / kg 58 22 27 1 Carrageenan edema ED35 per os mg / kg 69 16.5 33 1 approx. 1 Acute toxicity in rats LD50 per os mig / kg 864 1120 800 tolerance at 95% probability 793-942 889-1411 661-880 Peptic ulceration in rats ED50 per os mg / kg 106 96 74 tolerance limit at 95% probability 82-138 74-125 64-85 200 mg / kg each ulcer in 3/20 animals, 400 mg / kg each ulcer in 6 / 20 animals Table 2 Substance 1 Phenylbutazone A 1 B Antimicrobial ED35 mg / kg *) 63.5 19.3 Acute toxicity LD50 mg / kg 864 1120 800 Peptic ulceration ED50 mg / kg 106 96 74 Index Therapeutic Toxic / anti-exudative ratio LD50 / ED35 13.6 58.0 26.7 Effect ratio ED50 / ED35 1.7.0 2.5 *) arithmetic mean of ED35 values for kaolin rim and ED35 values for carrageenan rim.84 The new compounds of general formula I can be processed in combination for pharmaceutical use if necessary in combination with other active substances into commonly used formulations. The unit dose is 50-400 mg, in particular 100-300 mg, the daily dose is 100-1000 mg, in particular 150-600 mg. The following example explains the invention in more detail without limiting its scope. 4- (2H-fluoro-4-biphenylyl) -butanol. 6.1 g (0.025 mol) of 2- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -tetrahydrofuran, boiling point: 130 ° -131 ° C (0.2 mm Hg) in 50 ml of glacial acetic acid, 2.0 ml of 85% orthophosphoric acid and hydrogenated against palladium on carbon at room temperature under a pressure of 3 atm until hydrogen uptake ceased. After the catalyst has been separated off, the filtrate is made alkaline, extracted with ether and the organic residue is 3.8 g (62% of theory) of 4- (2'-fluoro-4-bis-352 6-nyl) -butanol-1, mp: 32-34 ° C (from cyclohexane / petroleum ether). PL