PL84082B1 - Preparation of prostaglandin analogues with more - specific biological activity than natural prostaglandins[FR2013927A1] - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych "analogów prostaglandyny o ogólnym wzo¬ rze 7 w którym im oznacza liczbe od 1 do 6, a ozna¬ cza liczbe od 0 do 4, R1S oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub farma¬ kologicznie dopuszczalny kation, Y oznacza grupe metylowa, etylowa, izobutylowa, Ill-rzed:-butyIowa, "Z oznacza grupe, etylenowa lub etylenowa podsta¬ wiona grupa metylowa, etylowa lub jedna grupa alkilowa o 3—4 atomach wegla z tym zastrzezeniem, ze Z inde moze oznaczac grupy etylenowej gdy Y oznacza grupe metylowa lub etylowa. * iProstaglandynie PGAX odpowiada wzór 1. Budowa przestrzenna PGAt dyskutowana jest w Nature, 212, 38 (1966). We wzorze 1 oraz we wzorach po¬ danych w dalszych czesciach opisu przerywane linde odchodzace od pierscienia cyklopentanowego oznaczaja podstawniki w konfiguracji alfa, to jest ponizej plaszczyzna pierscienia cyklopentanowego.Grube linie ciagle odchodzace od pierscienia cyklo¬ pentanowego oznaczaja podstawniki w, polozeniu beta, to jest powyzej pierscienia cyklopentanowego.PGAj sa podchodnymi kwasu prostanowego o wzo¬ rze 2, w którym podana jest numeracja atomów.W nomenklaturze systematycznej kwas. pro&tanowy rtazywa sie kwasem 7-[(2-p-oktylo/cyfclopent-) 1-a- -ytaj-heptanowym.Zwiazki podobne do zwiazków o wzorze 2 lecz zawierajace lancuch zakonczony grupa karboksylo¬ wa dolaczony do pierscienia cyklopentanowego w konfiguracji beta nazywaja sie kwasami 8-izo- -prostanowymi i odpowiada im wzór 3. W nomen-^ Maturze systematycznej kwas izoprostanowy nazy¬ wa sie kwasem 7-[(2-fl-oktylo/cyklopent-l)-p-ylo -heprtanowym.Prostaglandynie A i jej analogom odpowiada wzór 4, w którym Rx oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla, cykloalkilowa o 3—10 atomach wegla, aralkilowa o 7—10 atomach 13 wegla, fenylowa, fenylowa podstawiona 1—3 ato¬ mami chloru lub alkilowa o 1—4 atomach wegla lub etylowa 'podstawiona w pozycji (3 3-ehloro, 2^ lub 3-bromo, lub 1, 2 lub. 3nsodo-, Rf oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—8 atoniach ii wegla, podstawiona 0—3 atomami fluoru R, i R4 oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, CnHgn oznacza grupe alkilenowa o 1—8 atomach wegla podstawiona 0—2 atomami fluoru i w którym ~ oznacza przylaczenie grupy CnH2n —COORi oraz fiaimaceutyazmie dopuszczal¬ nym solom tych zwiazków, gdy ^ jest wodorem.Wzór 4 obejmuje równiez izomery, w których konfiguracja grupy hydroksylowej w lancuchu bocz¬ nym jest konfiguracja R lub S, oraz zarówno for- 23 ma racemiczna (dl) jak i poszczególne enancjomery optycznie czynne (dii). Wzór 4 przedstawia PGAX gdy Rlf R3 i R4 sa wodorami, R, jest pen- tylem, CnH2n jest grupa heksametylenowa, grupa CjjH^COOR! dolaczona jest do pierscienia w kon- M figuracji alfa, a konfiguracja grupy hydroksylowej 8409284 082 * 3 w lancuchu bocznym jest konfiguracja S. Wszystkie zwiazki opisane wzorem 4 maja lancuch boczny —CH=GR40R2$l$OH przylaczony do pierscienia w konfiguracji beta i zawieraja wiazanie C=C trans, tak jak na to wskazuja wzory.We wzorze 4 przykladami alkilów o 1—4 ato¬ mach wegla sa: metyl, etyl, propyl, butyl i ich izomery. Przykladami alkilów o 1^8 atomach we¬ gla sa: wyzej wymienione alkile oraz pentyl, heptyl, oktyl i ich izomery. Przykladami cykloalkilów o 3—10 atomach wegla oraz cykloalkilów podsta¬ wionych alkilami sa: cyklopropyl, 2-metylocyklo- propyl, 2,2-dwumetylocyklop(ropyl, 2,3-dwustylocy- klopropyl, 2-butylocyklopropyl, cytklobutyl, 2nmety- locyklobutyl, 3Hpropylocyklobutyl, 2,3,4-trójetylocy- klobutyl, cyklopentyl, 2,2-dwumetylocyfclopentyl, 3ipen)tylocyklopentyl, 3^tertbutylocyklopentyl, cyklo- heksyl, 4ntertibutyloK:ykloheksyl, 3-lizopropylocyklo- helosyl, 2^2ndwumetylocykloheksyl, cykloheptyl, cy- klooktyl, cyklononyl i cyklodecyl. Przykladami aralkilów o 7—12 atomach wegla sa: benzyl, fenetyl, 1-fenyloetyl, 2-fenylopropyl, 4-fenylobutyl, 3-feny- lobutyl, 2-(l-naftyloetyl) i l-(2nnaitylometyl). Przy¬ kladami fenylu podstawionego 1—3 atomami chloru lub 1—3 alkilami o 1—4 atomach wegla sa: p-chlo- rofenyl, m-chlorofenyl? o-chlorofenyl, 2,4-dwuchlo- rofenyl, 2,4,6-trójchlorofenyl, p-totil, m-tolil, o-tolil, p-etylofenyl, p-tertbutylofenyl, 2,5-dwumetylofenyl, 4-chloro-2-metylo£enyl i 2,4-dwuohloro-3-metylo- fenyl.Przykladami altóilenów o 1—8 atomach wegla sa: metylen, etylen , trójmetylen, tetrametylan, pen- tametylen, heksametylen, heptametylen, ofctamety- len i ich izomery o rozgalezionych lancuchach.Przykladami alkilów o 1—8 atomach wegla wlacz¬ nie podstawionych 1—3 atomami fluoru sa: 2- -fluoroetyl, 2-fluorobutyl, 3-iluorobutyl, 4-fluoro- butyl, 5-iluoropentyl, 4-£luoro-4-metyloHpentyl, 3- -iluoroizoheptyl, 8-fluorooktyl, 3,4-dwufluorobutyl, 1,4-dwufluoropentyl, 5,5-dwufluoropentyl i 5,5,5- -trójfluoropentyl.Przykladami alkilenów o 1—8 atomach wegla wlacznie podstawionych 1 lub 2 atomami fluoru sa zwiazki o wzorach^ —CH^OHF—, —CH2CF2, —CH2CH2CHFCH2—, -—CIlgCllgOIijGFj—' —CH2C(CH8)HCH2CHF—, CH2CH2CH2CHFCHF—, CH2CH2GH2CH2CH2CHF—-# CH2CH2CH2CH2CH2 i CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CF2—.Wedlug wynalazku, nowe analogi prostaglandyny o wzorze 7 w którym m oznacza liczbe od 1 do 6, a oznacza liczbe od 0 do 4, R18 oznacza atom wo¬ doru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub farmakologicznie dopuszczalny kation, Y oznacza grupe metylowa, etylowa, izobutylowa, III-rzed.^bu- tylowa, Z oznacza grupe etylenowa lub etylenowa podstawiona grupe metylowa, etylowa lub jedna grupe alkilowa o 3—4 atomach wegla z tym za¬ strzezeniem, ze Z nie moze oznaczac grupy ety¬ lenowej gdy Y oznacza grupe metylenowa lufo ety¬ lenowa, polega na tym, ze odwadnia sie za pomoca kwasu zwiazek o wzorze 18 w którym R18, Z, m Y i a maja wyzej podane znaczenie.Jako srodek odwaclniajacy stosuje sie wodny roz- 4 twór kwasu solnego a reakcje prowadzi sie w tem¬ peraturze25°C. <* PGAj i ich estry oraz sole farmaceutyczne do¬ puszczalne sa bardzo aktywnie biologicznie. Z tego wzgledu sa one uzyteczne do celów farmakologicz¬ nych. Patrz na przyklad Bergstrom et al., Phar- macol. Rev., 20, 1 (1968) i cytowane tam pozycje literaturowe. Przykladami tej aktywnosci biologicz¬ nej w przypadku PGAj sa: dzialanie lripotensyjne, na przyklad mierzone u narkotyzowanych szczurów (sól sodowa ipentobarbitalu, pentoknium) kaniulami wszczepionymi do aorty i prawej komory serca; pobudzanie miesni gladkich, na przyklad obserwo¬ wane w doswiadczeniach na preparatach jelita kretego swinki morskiej, dwunastnicy królika i okreznicy zwierzat z gatunku Gerbillus; zwieksza¬ nie efektu innych stymulatorów miesni gladkich; aktywnosc antylipolityczna wyrazona w postaci antagonizmu mobilizacji wolnych kwasów tlusz- czowych powodowanej podaniem epinefryny i in¬ hibicji samorzutnego wydzielania gliceryny prepa¬ ratów tluszczu szczurów; inhibicja wydzielania so¬ ków zoladkowych w przypadkach PGAj obserwo¬ wana u psów po pobudzeniu wydzielania przez po- danie pokarmu lub wstrzykniecie histaminy, dzia¬ lanie na odsrodkowy uklad nerwowy; zmniejszanie tendencji do zlepiania sie plytek krwi wykazane w doswiadczeniach nad przyleganiem plytek krwi do szkla; zapobieganie tworzeniu sie agregatów plytek krwi i zakrzepów powodowanych przez róz¬ ne czynniki fizyczne, na przyklad uszkodzenie tet¬ nicy, oraz przez czynmiki biochemiczne, na przy¬ klad ADP, ATP, serotonine, trombine i kollagen.Z powodu ich aktywnosci biologicznej znane pro- staglandyny sa uzyteczne w badaniu, zapobieganiu, kontrolowaniu i leczeniu róznych chorób u ptaków i ssaków wlacznie z ludzmi, zwierzetami domowy¬ mi, zwierzetami w ogrodach zoologicznych i zwie¬ rzetami laboratoryjnymi, na przyklad myszami, 40 szczurami, królikami i malpami.PGAX sa uzyteczne jako srodki zmniejszajace i kontrolujace nadmierne wydzielenie soków zo¬ ladkowych u ssaków lacznie z ludzmi i niektórymi pozytecznymi zwierzetami, na przyklad psami 45 i swiniami. Zmniejszanie i kontrola wydzielenia soków zoladkowych zmniejsza prawdopodobienstwo twoironia sie wrzodów zoladka i przyspiesza go¬ jenie isie istniejacych wrzodów. W tym celu zwiazki te sa wstrzykiwane lub wlewane dozylnie, podskór- 50 nie lub domiesniowo. Dawka do wlewan wynosi od okolo 0,1 g do okolo 50 mg na 1 kg wagi ciala na minute. Calkowita dzienna dawka do zastrzy¬ ków lub wlewan wynosi od okolo 0,1 do okolo mg na 1 kg wagi ciala. Dokladna dawka za- 55 lezy od wieku, wagi i stanu pacjenta lub zwie¬ rzecia, oraz od czestotliwosci podawania i sposobu podawania.\PGA± sa uzyteczne jako srodki zmniejszajace tworzenia sie agregatów plytek krwi, zmniejszajace 60 tendencje plytek krwi do przylegania, oraz usuwa¬ jace lub zapobiegajace tworzeniu sie zakrzepów u ssaków lacznie z czlowiekiem, królikiem i szczu¬ rem. Na przyklad zwiazki te sa uzyteczne w lecze¬ niu i zapobieganiu zawalów serca, pooperacyjnej 65 zakrzepicy, oraz jako srodki poprawiajace droznosci84082 V przeszczepów naczyniowych w chirurgii i leczeniu stanów patologicznych takich jak miazdzyca, stwardnienie tetnic, wadliwe krzepniecie krwi po¬ wodowane nadmiarem cial tluszczowatych we krwi i innych stanów patologicznych, których etiologia 5 zwiazana jest z brakiem równowagi tluszczów lub nadmiarem tluszczów we krwi. W takich przypad¬ kach powyzsze zwiazki podawane sa dozylnie, pod¬ skórnie lub domiesniowo, oraz w postaci jalowych wszczepów w przedluzonym dzialaniu. W celu uzy- 10 skania szybkich wyników, szczególnie w naglych wypadkach najlepiej jest podawac powyzsze zwiazki dozylnie. Dzienna dawka wynosi od okolo 0,004 do okolo 20 mg na 1 kg wagi ciala, zaleznie od wieku, wagi, oraz stanu pacjenta lub zwierzecia i zaleznie 15 od czestotliwosci i sposobu podawania.PGAt sa szczególnie uzyteczne jako dodatki do krwi i produktów krwi, plynów krwiozastepczych i innych plynów uzywanych w krazeniu pozaustro- -jowym i do wlewów do izolowanych czesci ciala, 20 % na przyklad konczyn, zarówno dolaczonych do ciala jak i odlaczonych lub konserwowanych wzglednie przygotowanych do transportu lub przeszczepio¬ nych. W czasie tych operacji agregaty plytek krwi maja tendencje blokowania naczyn krwionosnych 25 i czesci aparatu krazenia. Tego blokowania mozna uniknac przez podanie wyzej wymienionych zwia¬ zków. W tym celu jeden z tych zwiazków dodaje sie stopniowo lub w jednej porcji, wzglednie w kilku porcjach do krazacej krwi, do krwi krwio- 30 dawcy, do izolowanej czesci ciala dolaczonej lub odlaczonej, lub do dwóch albo wszystkich z wyzej wymienionych obiektów ze stala szybkoscia odpo¬ wiadajaca stanowi równowagi od okolo 0,001 do mg na litr krazacego plynu. Uzycie tych zwia- 35 zków jest szczególnie korzystne w traktowaniu zwierzat laboratoryjnych, na przyklad kotów, psów, królików, malp i szczurów w pracach nad nowymi metodami przeszczepiania organów i konczyn.PGA± sa uzytecznymi srodkami hipotensyjnymi *o zmniejszajacymi cisnienie krwi u ludzi i innych ssaków. W tym celu zwiazki te podawane sa w po¬ staci wlewów dozylnych z szybkoscia od okolo 0,01 tio okolo 50 \vg na 1 kg wagi ciala na minute lub w postaci pojedynczych albo podzielonych da- 45 weft* od okolo 25 do 500 \vg na 1 kg wagi ciala dziennie.Zwiazki rózne PGA, ale wyrazone wzorem 4 równiez powoduja jeden lub wiecej z wyzej opi¬ sanych efektów biologicznych, lecz naturalne pro- ^50 stasglandyny powoduja kilka efektów biologicznych nawet po podaniu w malych dawkach. W prze¬ ciwienstwie do naturalnych prostaglandyn, inne zwiazki odpowiadajace wzorowi 4 sa znacznie bar¬ dziej specyficzne w powodowaniu prostaglandyno- 55 wych efektów Moigicznych. Kazdy ze zwiazków o wzorze 4 róznych od PGAX moze byc uzywany zamiast tych ostatnich w celu wywolania przy¬ najmniej jednego z efektów farmakologicznych po¬ wodowanych przez te zwiazki, przy czym kazdy ze 60 zwiazków o wzorze 4 róznych od PGAL oikazal sie niespodziewanie bardziej korzystny dla tych celów ze wzgledu na bardziej specyficzne i wezsze spe¬ ktrum aktywnosci od naturalnych prostaglandyn, które powoduje zmniejszenie sie ilosci i nasilenia 65 6 efektów ubocznych w porównaniu z naturalnymi prostaglandynami. Ponadto niektóre z tych zwia¬ zków róznych od naturalnych prostaglandyn sa bardziej aktywne od naturalnych prostaglandyn w powodowaniu jednego lufo wiecej z wyzej opi¬ sanych efektów biologicznych.Jakikolwiek wszystkie zwiazki o wzorze 4 sa uzy¬ teczne dla wyzej wymienionych celów, niektóre z tych zwiazków sa poszczególnie cenne, poniewaz maja znacznie dluzsze dzialanie od podobnych zwiazków nie wylaczajac PGAX i poniewaz moga one byc podawane doustnie, podjezykowo, dd- pochwowo*lub rektalnie, zamiast podawania dozyl¬ nego,' domiesniowego lub podskórnego, które sto¬ suje sie w wypadkach znanych prostaglandyn i in¬ nych zwiazków o wzorze 4. Jest to bardzo ko¬ rzystne, poniewaz ulatwia utrzymanie róznych po¬ ziomów, tych zwiazków w organizmie przy uzyciu .mniejszych ilosci dawek i mniejszych dawek, oraz umozliwia stosowanie przez samego pacjenta. Tym specjalnym zwiazkiem odpowiadaja wfcory 5, 6, 7, 8, w których m oznacza 1—6, p oznacza 0—7, n ozna¬ cza 1—6 a oznacza 0—4, b oznacza 5—7, e ozna¬ cza^ 6 lub 7; R18 oznacza wodór, alkil o 1—4 ato¬ mach wegla wlacznie lub kation dopuszczalny far¬ makologicznie; Z oznacza etylen podstawiony jed¬ nym lub dwoma atomami fluoru, metylem lub ety¬ lem, lub alkilem o 3^4 atomach wegla; Y ozna¬ cza izobutyl, trzeciorzedowy butyl, 3,3-dwufluoro- butyl, 4,4Hdwufluorobutyl lub 4,4,4jtrójfluorobutyl; ~ oznacza dolaczenie grup: hydroksylowej, —(CH2)n^COOR13, lub — scienia w polozeniach alfa lub beta. Kazdy wzór obejmuje zwiazki, w których grupa hydroksylowa w lancuchu bocznym znajduje sie w konfigura¬ cjach R lub S.Przykladami alkilów o 1—4 atomach wegla sa^. metyl, etyl, propyl, butyl i ich izomery.Farmakologicznie dopuszczalnymi kationami od¬ powiadajacymi R13 we wzorach 5^*8 sa czwarto¬ rzedowe jony amoniowe luib kationy metyli, amo¬ niaku i amin.Szczególnie korzystnymi kationami metali sa ka¬ tiony metali alkalicznych na przyklad litu, sodu i potasu i kationy metali ziem alkalicznych, na przyklad magnezu i wapnia, jakkolwiek kaittiony in¬ nych metaM, na przyklad glinu, cynku i zelaza wchodza równiez w zakres wynalazku.Farmakologicznie dopuszczalnymi kationami amin odpowiadajacymi R13 we wzorach 5—8 sa kationy amin pierwszorzedowych, drugorzedowych i trzecio¬ rzedowych. Przykladami takich amin sa:.metylo¬ amina, etyloamiina, dwumetyloamina, trójmetylo¬ amina, dwuibutyloamina, trójizopropyloamina, N-metyloheksyloamina, decyloamina, dodecyloami- na, alliloamina, krotyloamina, cyklopentyloamina, dwucyjloheksyloamina, benzydoamiina, dwubenzylo- amina, alfa^febetyloamjjna, beta-fenetyloamina, ety- lenocwuamina, dwuetylenoitrójamina i podobne aminy alifatyczne, cykloalifatyczne i aralifatyczne zawierajace do 18 atomów wegla, jak równiez ami¬ ny heterocykliczne, na przyklad piperydyna, mor- folina, pirolidyna, piperazyna i ich pochodne nizszo- alkilowe, na przyklad 1-metylopiperydyna, 4-etylo- morfolina, lnizopropylopirolidyna, 2nmetylopiroilady-84 082 na, l,4^dwumetylopdperazyna, 2Hmetylopiperydyna, itp., jak równiez aminy zawierajace grupy hydro- filowe na przyklad jedno-, dwu- i trójetenoloami- ny, etylodwuetanoloamina, N-butyloelanoloamina, 2-amino-l-burtanol, 2-amtino-2^ylo-l,3-propandiol, 5 2-amino-2-metyto-l-propanol, tris (hydroksynme- tyQo)-aindnonieitan, N-fenyloetenoiloamina, N-(p-trze- ciorzedowo, amytofenylo)-dwue1ano]oamina, galakta- mina, Nnmetyloglukiamina, (N-metyioglu!k»zamina, efedryna, fenyloeferyna, epinefryma, prokaina itp. 10 Pnzyfeladami , farmakologiaznie dopuszczalnych czwartorzedowych, jonów amoniowych odpowiada¬ jacych R18 we wzorach 5—8 sa: jon czterometylo- aminiowy, czteroetyloaminowy, Jbenzyloitrójmetylo- amindowy, fenylotrójetyloamindowy itp. 15 W przypadku Z, dwuwartosciowa grupa etyleno¬ wa —CHtCHf— podstawiona jest przy którymkol¬ wiek atomie wegla, czyli w polozeniach alfa lub beta do grupy karboksylowej. Na przyklad Z jest —CHjCHF—, -hCHF—CH,—, CH/3F,—, -^CF,CHt—, 20 CHF,CHF—, —CH,CH(CH8)—, —CH(CH,)—CHf—, —CH,—C(CH,)£—, —CCCH^j^CH,—, —CH(CHj)—iCH(CH3)—, i podobne kombinacje za¬ wierajace etyl, fluor i metyl, fluor i etyl, metyl ietyl. 25 -Normatywnie Z jest etylenem podstawianym przy którymkolwiek atomie wegla, propylem, izopropy¬ lem, butylem, izobutydem, drugorzedowym butylem lub trzeciorzedowym butylem. Jakkolwiek wszyst¬ kie zwiazki o wzorach 5—8 sa korzystne ze wzgledu 30 na przedluzone dzialanie i mozliwosc stosowania doustnego, podjezytoowo, dopochwowo lub rektal- nego, istnieje jeszcze bardziej ograniczona grupa zwiazków odpowiadajacych tym wzorom, które maja te wlasciwosci w bardzo wysokim stopniu. 35 Sa to zwiazki zawierajace lancuch o 7 atomach wegla zakonczony grupa karboksylowa, to jest m=4 i n=6, a szczególnie zwiazki zawierajace ogólna ilosc 20 atomów wegla nie liczac rozgalezien, to. jest p=4 i a=l, gdy Y oznacza dwufloiorobutyl lub 40 trójiHuorobutyl, a a=2 gdy Y oznacza izobutyl oraz a=3 gdy Y oznacza trzeciorzedowy butyl. Najko¬ rzystniejsze zmiany w Z polegaja na kombinacjach zawierajacych jeden fluor lub metyl, dwa fluory lub dwa metyle, przy tym samym atomie wegla, 45 lub butyl, izobutyl, drugorzedowy butyl lub trzecio- x rzedowy butyl przy atomie wegla w polozeniu alfa w stosunku do grupy karboksylowej.PGAt oraz inne zwiazM o wzorze 4 lacznie ze specjalnymi zwiazkami o wzorach 5—8 uzywane 50 sa do wyzej opisanych celów w postaci wolnego kwasu, to znaczy gdy Rt lub R^ oznaczaja wodór, w postaci estrów, lub w postaci farmakologicznie dopuszczalnych soli. Estrami moga byc jakiekolwiek zwiazki o wyzej zdefiniowanym znaczeniu B^ we 55 wzorze 4 lecz najkorzystniejsze sa estry alkilów o 1—4 atomach wegla wlacznie, a zwlaszcza estry metylowy i etylowy, poniewaz sa one najlepiej wchlaniane przez organizmy doswiadczalnych zwie¬ rzat, eo Farmakologicznie dopuszczalnymi solami zwia¬ zków o wzorach 4—8 uzytecznymi dla wyzej opi¬ sanych celów sa sole kationów wymienionych w de¬ finicji R13, Jak juz wspomniano, zwiazki o wzorach 4—8 podawane sa w róznych celach róznymi spo- 65 sobami, na przyklad dozylnie domiesniowo, pod¬ skórnie, doustnie, dopochwowo, rektalnie, podjezy- kowo, zewnetrznie i w postaci jalowych wszczepów o przedluzonym dzialaniu. Do zastrzyków lub wie wów dozylnych najlepsze sa jalowe wodne roz¬ twory izotoniczne. Z tego wzgledu korzystnie jest, by Rj w zwiazkach o wzorze 4 i R^ we wzorach —8 byly wodorem lub farmakologicznie dopusz¬ czalnym kationem, poniewaz takie zwiazki sa le¬ piej rozpuszczalne w wodzie. Do podskórnych lub domiesniowych zastrzyków uzywa sie jalowych roz¬ tworów lub zawiesin kwasu, soli lub estru w wod¬ nych lub niewodnych srodowiskach. Tabletki, kap¬ sulki i preparaty ciekle, takie jak syropy, eliksiry i zwykle roztwory oparte na pospolitych nosnikach farmaceutycznych uzywane sa do podawania do¬ ustnego lub podjezykowego. Do podawania rektal- nego lub dopochwowego stosuje sie czopki przygo¬ towane znanymi metodami. Jako* wszczepów dotkan- kowych uzywa sie jalowe tabletki lub silikonowo- gumowe kapsulki, lub inne formy leku zawierajace lub nasycone czynna substancja. _ Zwiazki o wzorze 4 otrzymuje sie za pomoca nowych reakcji i metod opisanych i wyjasnionych przykladami w dalszym ciagu tekstu.Zwiazki o wzorze 4 lacznie z PGAt i nowe zwia¬ zki o wzorach 5, 6, 7 i 8 otrzymuje sie przez od¬ wodnienie odpowiednich zwiazków hydroksylowych.W przypadku przeksztalcenia PGEL w PGAt proces ten jest znany — patrz na przyklad Blochem.Biophys. Res. Oommun. 21, 413 (1905) oraz Pike et al. Proc. Nobel Symposdum II, Stockhodm (1966); Interscience Publishers, New York, str. 162—163 (1967), lub tez poddaje sie odwodnieniu za pomoca wodnego roztworu kwasu octowego, na przyklad w celu oimzymania odpowiednich zwiazków o wzo¬ rze 4 lacznie z nowymi zwiazkami o wzorach 5—8.Zgodnie z jednym z aspektów wynalazku zwiazki szeregu Ex, to jest zwiazki o wzorze 13, w któ¬ rych sRj mie jest wodorem tekstu Rj raczej niz Rx) i zwiazki szeregu Alf to jest zwiazki o wzorze 4, w których Rt nie jest wo¬ dorem (w dalszej czesci tekstu R7 raczej niz Rt) wytwarza sie wedlug schematu 1 podanego na ry¬ sunku.Na schemacie 1 wszystkie symbole R,, R,,'*R4, CnH2n * maJ3 wyzej podane znaczenia. Kj ma takie same znaczenia jak Rt, z tym zea nie moze byc wodorem. R* jest alkilem o 1—5 ato¬ mach wegla wlacznie. Reagenty o wzorach 9, 10, 11 i 12 wszystkie maja konfiguracje egzo w odniesie¬ niu do CR4=CRfR8, ^0(R4)^C^CRtR8-O(CH)R4-O(OH)RtRs i ^0(OS01Rfl)R4- Schemat 1 przedstawia równiez przeksztalcenie produktów koncowych o wzorze 13 w produkty koncowe 4. Jak juz wyzej wspomniano, przeksztal¬ cenie to w •przypadku PGEt i PGAt jest znane. Ma¬ terialy wyjsciowe, to jest olefina o wzorze 9 i epok¬ syd o •Wzorze 10 sa znane (patrz opis patentowy belgijski No 702,477). W patencie tym schemat reakcji prowadzacych do olefiny o wzorze 9 jest nastepujaca: grupe hydroksylowa w 3-cyklopente- nolu ochrania sie za pomoca na przyklad grupy czterohydropiranolowej. Nastepnie dodaje sie ester84 082 9 kwasu dwuaaoootowego do podwójnego wiazania w celu otozymania mieszaniny endo — egzo bicytolo (3.1.0) heksanu podstawionego w polozeniu 3 ochra¬ niana grupa hydroksylowa, a w^ polozeniu 6 estry¬ fikowana grupa karboksylowa. Mieszanine endo — egzo traktuje sie zasade w celu spowodowania izomeryzacji izomeru endo do izomeru egzo. Na¬ stepnie zestryfikowana grupe karboksylowa w po¬ lozeniu 6 przeksztalca sie w grupe aldehydowa lub ketonowa, —CHO lub grupe -^0(R4)=0, w któ¬ rej R4 ma wyzej podane znaczenie. Nastepnie grupe aldehydowa lub ketonowa psizeksztalca sie za po¬ moca reakcji Wittiga w grupe o wzorze —GR4=ORlR8, która na konfiguracje egzo w sto¬ sunku do systemu dwuipdersoieniowego i odpowiada wzorowi 9 powyzej. Nastepnie usuwa sie grupe ochraniajaca w celu odsloniecia grupy hydroksy¬ lowej, która utlenia sie, na przyklad odczynnikiem Jonesa, do zwiazku o wzorze 14, w którym Rg, R8 i R4 maja wyzej zdefiniowane znaczenia w kon¬ figuracji egzo w stosunku do grupy —CR4=CR2R8.W koncu zwiazek o wzorze 14 alkiluje sie omega- -balogenoestirem o wzorze BrCnH2nCOOR7 lub ICnH2nCpOR7 w" celu otrzymania olefiny o Vzo- rze 9, w którym CnH2n ma wyzej zdefiniowane znaczenie, a grupa —CnH2nCOQR7 dolaczona jest do pierscienia cyklópentenowego w konfiguracji alfa lub beta: Istnieja 4 izomery olefiny o wzorze 9 nie liczac izomerów optycznych, które powoduja podwojenie tej liczby. Istnieja formy cis i trans grupy \ —CR4=CR^Rj i kazda z nich moze byc alfa lub beta w stosunku do —C^H^COORy. We wspom¬ nianym belgijskim opisie patentowym nr 702,477 opisane jest otrzymywanie kazdego z tych izome¬ rów. Na tym etapie rozdziela sie niealkalowane izomery ketonu o wzorze 14 i rozdzielone izomery cis i trans poddaje sie alkilowaniu do mieszaniny form alfa 1 beta olefiny o wzorze 9, z której izo¬ luje sie formy alfa i beta. Alternatywnie miesza¬ nine zwiazków cis i trans o wzorze 14 poddaje sie alkilowaniu do mieszaniny czterech izomerów olefiny o wzorze 9 alfa-cis, beta-cis i' beta-trans, poczem izoluje sie poszczególne skladniki miesza¬ niny, lub dalej przetwarza sie mieszanine. Gdy pozadane jest przeksztalcenie oletiny o wzorze 9 w estry PGEj lub estry PGAt zgodnie ze sche¬ matem 1 sposobem wediug wynalazku, w olefinie o wzorze 9 Rs i R4 oznaczaja wodór, Rg oznacza penttyi, CnHgn oznacza heksametylen, a grupa —CjjHgjjCOOR, przylaczona jest w konfiguracji * alfa. Estry 8-izo-PGEj lub 8-izo-FGAt otrzymuje sie z tych samych olefki z tym, ze grupa —CflH2nCOQR7 przylaczona jest w konfiguracji beta, W celu otrzymania tych grup estrów olefino- wycn uzywa sie Br-i(CHt)eOOOR7 lub I— o wzorze 11 do zwiazku o wzorze 9, a bromku heksyilu do otrzymania niezbednego odczynnika Wit¬ tiga, na przyklad bromku heksylotrójfenylofosfo- niowego. Te zwiazki posrednie sa znane^ lub sa otrzymywane znanymi metodami. Inne odczynniki Wittiga niezbedne do otrzymywania grupy —CR4=CR2R8, w której A, R8 i R4 maja wy¬ zej zdefiniowane znaczenia, otrzymuje sie ze zwia- zków znanych, lub ze zwiazków otrzymywa¬ nych znanymi metodami. Rózne inne omega-haio- genoestry, niezbedne do otrzymywania grupy —CnH2nCOOR7, w której CnH2n ma wyzej zdefi- niowane znaczenie, sa zwiazkami znanymi, lub mo¬ ga byc otrzymane znanymi metodami.W celu zilustrowania dostepnosci tych zwiazków posrednich rozwazmy zwiazki o wzorach 5—8. Ole¬ finy o wzorze 9 niezbedne jako reagenty do otrzy- io mywania zwiazków o tych wzorach mozna otrzy¬ mywac za pomoca nastepujacych halogenków, uzy¬ wanych do otrzymywania potrzebnych odczyn¬ ników Wittrtiiiga o wzorach CH8^(CH,)p—CHjX i Y—(OH,)^—CH«X; w których X i Y, a i p maja wyzej zdefiniowane znaczenia. Halogenki CHS CH8—(CH,)p—CH^-X otrzymuje sie za pomoca re¬ akcji odpowiadajacych im pierwszorzedowych alko¬ holi, które sa zwiazkami znanymi, z PBrs lub PCI^.Podobnie otrzymuje sie zwiazki o wzorze Y—(CH^-^CH*—X, w którym Y jest (CHJjCH—OH2 lub (CHS)8CH— z odpowiednich alkoholi. Nizsze alkohole, na przyklad (CH^jCHCH^CH^H i (CH3)8CCH2CH?OH sa zwiazkami znanymi. Inne alkohole otrzymuje sie za pomoca reakcji bromków -odpowiadajacych znanym alkoholom z cyjankiem sodowym, a nastepnie hydrolize otrzymanych w ten sposób nitryli do odpowiednich kwasów karboksy- lowych, które nastepnie poddaje sie redukcji do odpowiednich alkoholi pierwszorzedowych wodor- kiem litowo-glinowym, wydluzajac w ten sposób lancuch (CH2)p za kazdym razem o jeden atom wegla, az do otrzymania wszystkich wymaganych bromków. Zwiazki Y— rych Y jest 3,3^dwufluorobutylem otrzymuje sie z kwasów ketokarboksylowych o wzorze CH8—CO—(CHj)dCOOH, w którym d oznacza 2, 3, 4, 5 lub 6. Wszystkie te kwasy sa znane. Prze¬ ksztalca sie je w estry metylowe i poddaje reakcji z czterofluorkiem siarki w celu otrzymania zwia- • 40 zków CH8CFf—(CHt)dCOOCH8, które redukuje sie wodorkiem litowo-glinowym do CH8^CF2—(CH2)d —CHgOH, a nastepnie przeksztalca w CHa—OFt-^(CHf)d^CH2X za pomoca- PBr8 lub PCL8, Zwiazki Y—(CH8)a—CH,X, w których Y jest 45 4,4-dwufluoroibutyieni, otrzymuje sie ze znanych kwasów kartooksylowych o wzorze HOOC—(CHt)f —OOOH, w którym f = 3, 4, 5, 6 lub 7. Te kwasy karboksylowe estryfikuje sie do OHtOOC—(CHt)f . —COOCH8, a nastepnie w polowie zmydla sde, na 50 przyklad wodorotlemkiem baru, w celu otrzymania HOOC-^fCH^p-OCOOCHj. Wolna grupe karboksy¬ lowa przeksztalca sie najpierw w chlorek kwasowy za pomoca chlorku tionylu, a nastepnie w aldehyd za pomoca reakcji Rosenmunda. Aldehyd poddaje 55 sie reakcji z czterofluorkiem siairki i otrzymuje sie CHFt—(CH^j—GJOOCH,, który po kolejnym trakto¬ waniu wodorkiem litowo-glinowym i PBr8 lub PC18 daje wymagany OHFt-^(CHt)pHtX. Zwiazki o wzo¬ rze Y—(CH2)a—CH2—X, w którym Y jest 4,4,4-trój- 60 fluorobutylem otrzymuje sie z aldehydów CH8OOC—(CHJj—CHO, otrzymanych wedlug wyzej opisanej metody. Redukcja aldehydu borowodorkiem sodowym daje alkohol CH8OOC--*(CHt)r-OHt—OK, , który z PBr8 lub PC18 daje CHjOOC—(CHJf-CHf^-jC 65 Hydroliza tego estiru daje kwas karboksylowy- który84082 u z czterofluorkiem siarki daje zadany zwiazek CFS—(CH2)fCH2—X. Na temat tych reakcji SF4 patrz opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ame¬ ryki nr 3,211,723 d J. Org. Chem. 27,3164 (1962).W celu otrzymania olefiiin o wzorze 9, wymaga¬ nych do otrzymywania specjalnych zwiazków o wzorach 5—8 niezbedne sa omega bromki i jodki o wzorach Q-^(CH2)m—Z—COOR14 i Q^(CH2)n— —COOR14, w których Q oznacza Br lub J, R14 jest alkilem o 1—4 atomach wegla, a Z, m i n maja wyzej zdefiniowane znaczenia. Zwiazki o wzorze Q—t(GH2)n—COÓR14 sa iznane lub sa otrzymywane ze 'znanych kwasnych estrów kwasów dwulkarboJksy- lowyeh przez przeksztalcenie grupy karboksylowej w ^chlorek kwasowy za pomoca chlorku tionylu, a nastepnie w alkohol za pomoca borowodorku sodowego i w koncu w bromek za pomoca PBr3.Jodek otrzymuje sie traktujac bromek jodkiem so¬ dowym w acetonie. Zwiazki o wzorze Q^(CH2)m—Z^COOR14, w którym Z ma wyzej po¬ dane znaczenie otrzymuje sie z pochodnych kwasu bursztynowego HOOC—Z—COOH. Pochodne te sa zwiazkami znanymi. Przeksztalca sie je w bez¬ wodniki i poddaje reakcji z alkanolem R14OH, który powoduje otwarcie pierscienia i tworzenie - sie obydwu izomerów HOOC—Z—COOR14 i R14COC—Z^COOHm. Wolna grupe karboksylowa przeksztalca sie w chlorek kwasowy za pomoca chlorku tionylu, a nastepnie aldehyd za pomoca reakcji Rosenmunda, poczem w alkohol za pomoca borowodorku sodowego i w koncu w bromek za pomoca PBr8, który daje zwiazki o wzorze Br-nCH2—Z—COOR14 lub R14OOC—Z—CH2^Br.W ten sposób umieszcza sie niezbednego podstaw¬ niki przy Z w odpowiednim polozeniu w stosunku do grupy —COOR14. Nastepnie ilosc grup CHj po¬ wieksza sie wedlug potrzeby przez zastapienie bro¬ mu grupa CN przy pomocy cyjanku sodu, hydro- « lize grupy dN do COOH i przeksztalcenie COOH w CH2Br wedlug wyzej opisanej metody. Brom moze byc zastapiony jodem za pomoca reakcji bro- moestru z jodkiem sodu w acetonie. Za pomoca podobnych anetod, które sa 'znane, otrzymac mozna wszystkie halogenoestey i reagenty Wittiga nie¬ zbedne dla otrzymywania olefin o wzorze 9.Schemat 1 pokazuje równiez przeksztalcenie ole- finy o wzorze 9 w epoksyd o wzorze 10. Przeksztal¬ cenie to opisane jest w wyzej wspomnianymi bel¬ gijskim opisie patentowym nr 702, 477 i dokonuje sie za pomoca reakcji olefiny o wzorze 9 z nad¬ tlenkiem' wodoru lufo nadkwasu kariboksylowego, na przyklad kwasu m-chlortmadbenzoesowego lub nadlauffowego. Ten etap nie stanowi czesci aspektu wynalazku przedstawionego schematem 1.Przeksztalcenie olefin^ o wzorze 9 w glikol o wizortze 11 dokonuje sie za pomoca reakcji ole¬ finy ze srodkiem hydroksylujacym. Srodki hydro- ksylujace i metody tego przeksztalcenia sa znane.Patrz na przyklad Gunstome Advances in Organie Chemistry, tom 1 str. 103—1147 (1960), Interscience Publiishers, New York. Forma alfa cis olefiny o wzo¬ rze 9 daje djva izomeryczne alfa erytro glikole „ o wzorze 11 pczy uzyciu srodka hydroksylujacego w konfiguracji cis,na przyklad czterotlentou osmu, a forma alfa .trans olefiny o wzorze 9 daje z tymi 18 samymi srodkami hydroksylujacymi dwa izomerycz¬ ne alfa treo glikole o wzorze 11. Podobnie forma befea cis olefiny 9 daje dwa izomeryczne beta erytro glikole o wzorze 11 z tymi samymi srodkami hy- droksylujacymi, a forma beta trans olefiny o wzo¬ rze 9 daje dwa izomeryczne beta treo glikole o wzo¬ rze 11. Te alfa erytro, alfa treo, beta erytro i bota treo izomeryczne pary gldkolii rozdziela sie na indy¬ widualne izomery korzystajac z róznicy polarnosci za pomoca chromatografii na zelu kraemionjcowym.Przeksztalcanie epoksydu o wzorze 10 w glikol o wzorze 11 (patrz schemat 1) prowadzi sie za pomoca reakcja epoksydu z kwasem °pK mniejszym od 4. Przykladami taMch kwasów sa: kwas mrów- kowy, chlorooctowy, trójchlorooctowy, fluoroocto- wy, trójfluorooctowy, szczawiowy, maleinowy itp.Szczególnie korzystny jest kwas mrówkowy. Zwy¬ kle wystarczy pozostawic mieszanine epoksydu z kwasem w temperaturze 25°C na 10—100 minut.Otrzymany w ten sposób ester glikolu hydralizuje sie do glikolu 11 najkorzystniej za pomoca slabej zasady, na przyklad kwasnego weglanu sodowego, zgodnie ze schematem 1, glikol o wzorze 11 prze¬ ksztalca sie w odpowiedni ester kwasu bis- alkamo- sulfonowego o wzorze 12 za pomoca reakcji zwiazku o wzorze 11 z chlorkiem lub bromkiem alifcilosul- fonylu lub z bezwodnikiem kwasu alkanosulfono- wego, przy czym w kazdym przypadku grupa alki¬ lowa zawiera 1—5 atomów wegla. Najkorzystniej jest uzywac chlorki alkilosulfbnowe. Reakcje pro¬ wadzi sie w obecnosci zasady w celu zobojetnienia tworzacego sie kwasu. Najodpowiedniejszymi zasa¬ dami sa trzeciorzedowe aminy, na przyklad dwu- metyloanilina lub pirydyna. Zwykle wystarczy zmde- szac reagenty z zasada i pozostawic mieszanine w temperaturze 25°C na kilka godzin. Ester kwasu bis-sulfonowego o wzorze 12 wyodrebnia sie zna¬ nymi metodami.Zgodnie ze schematem 1 ester kwasu bds-sulfo- 40 nowego o wzorze 12 przeksztalca sie w produkt koncowy o wzorze 13 za pomoca reakcji zwiazku o wzorze 12 z woda w temperaturze od okolo 0° do okolo 60°C. Przy otrzymywaniu PGEt lub 8-izo-PGE! zwyMe odpowiednia temperatura jest 45 25°C; w tym wypadku reakcja zachodzi w ciagu ^10 godzin. Korzystnie jest stosowac homogenne mieszaniny reakcyjne, które mozna otrzymac przez dodanie odpowiedniej ilosci rozpuszczalnego w wo¬ dzie rozpuszczalnika organicznego, który nie bierze* 50 udzialu w reakcji, na przyklad acetonu. Zadany produkt wyodrebnia sie przez odparowanie nad¬ miaru wody i rozpuszczalnika. Pozostalosc zawiera mieszanine izomerów o wzorze 15, które róznia sie konfiguracja grupy hydroksylowej w lancuchu 55 bocznym (R lub S). Izomery te wyodrebnia sie za pomoca chromatografii na zelu krzemionkowym.Jako produkt uboczny otrzymuje sie zwykle ester kwasu jednosulfonowegOj podobny do estru kwasu bis-sulfonowego o wzorze 12, z tym ze grupe OSO*Rfl 60 przy weglu sasiadujacym z pierscieniem cyMopro- panowym zastepuje grupa OH. Ten ester kwasu jednosullonowego estryfikuje sie do estru kwasu bis-sulfonowego o wzorze 12 metoda opisana dla przeksztalcania glikolu o wzorze 11 w bis-ester 65 o wzorze 12, a produkt estryfikacji zawraca sie84082 13 14 do nastepnego cyklu reakcji w celu otrzymania dodatkowej ilosci produktu koncowego o wzorze 13.W przeksztalcaniu bis-estru o wzorze 12 w kon¬ cowy produkt o wzorze 13 korzystnie jesit uzywac estru ibis^mezylowego, to jest zwiazku o wzorze 12, w którym IV jest metylem. Konfiguracja grupy CnHzn—COORy w bis estrze o wzorze 12 nie zmie¬ nia sie w czasie przeksztalcania zwiazku o wzo¬ rze 12 w zwiazek o wzorze 13. Dla/tego gdy w zwia¬ zku o wzorze 12 Ra jest pemtylem, R3 i R4 sa wo¬ dorami, a CnH2n jest heksametylenem otrzymuje sie estry PGElf gdy grupa — zku wyjsciowym znajduje sie w konfiguracji alfa i otrzymuje sie estry 8-izo-PGEi, gdy grupa —(CH2)6COOR7 w zwiazku wyjsciowym znajduje sie w konfiguracji beta.Oba izomery erytro i oba izomery treo alfa estrów o wzorze 12 daja ten sam produkt alfa o wzo¬ rze 13 z podobnymi wydajnosciami. To samb odnosi sie równiez do izomerów beta. Dlatego zgodnie ze schematem 1 material wyjsciowy o wzorze 9 nie musi byc rozdzielany na izomery cis i trans i nie ma potrzeby rozdzielania izomerów erytro i treo otrzymanych przez hydroksylowanie zwiazku o wzo¬ rze 9 do glikolu o wzorze 11. Innymi slowami wszystkie mieszaniny izomerów erytro i treo o wzo¬ rze 12 sa jednakowo uzyteczne i tak samo uzy¬ teczne jak indywidualne izomery w otrzymywaniu koncowego produktu o wzorze 13. „ Zgodnie ze schematem 1 estr kwasu bis-sulfono- wego o wzorze 12 przeksztalca sie w produkt kol¬ cowy o wzorze 4 przez ogrzewanie zwiazku o wzo¬ rze 12 w temperaturze 40—100°C z mieszanina wody, zasady, której roztwór wodny ma pH o wartosci 8—12, taka iloscia obojetnego rozpuszczalniika orga¬ nicznego mieszajacego sie z woda, ze powstaje ho- mogemna mieszanina reakcyjna. Czas reakcji wynosi zwykle 1—40 godzin. Korzystnie jest uzywac jako zasady, rozpuszczalne w wodzie sole kwasu weglo¬ wego, szczególnie kwasne weglany metali alkalicz¬ nych, takie jak kwasny weglan sodowy. Odpo¬ wiednim rozpuszczalnikiem jest aceton. Produkty wydziela sie wedlug wyzej opisanej metody dla przetoztalcania bis-estru o wzorze 12 w zwiazku o wzorze 13. W czasie otrzymywania produktu o wzorze 9 'tworzy sie wyzej wspomniany produkt uboczny, ester kwasu jedno-sulfonowegó.Podobnie jak w przypadku otrzymywania zwia¬ zku o wzorze 13, ester bis-mezylowy o wzorze 12 jest najkorzystniejszy do otrzymywania zwiazku o wzorze 4. Równiez jak w przypadku otrzymy¬ wania zwiazku o wzorze 13, w czasie otrzymywania zwiazku o wzorze 4, alfa o wzorze 12 daje alfa o wzorze 9, beta o wzorze 12 daje beta o wzorze 4, wszystkie izomery erytro i treo o wzorze 12 sa jednakowo uzyteczne w otrzymywaniu zwiazku o wzorze 4 i zarówno w przypadku o wzorze 4, jak i beta o wzorze 4 otrzymuje sie mieszaniny izomerów R i S, które rozdziela sie za pomoca chromatografii na zelu krzemionkowym.Zgodnie ze schematem 1 reagenty o wzorach 9, , 11, 12 maja konfiguracje egzo. Niespodziewanie stwierdzono, ze wyzsze wydajnosci produktu kon¬ cowego o wzorze 13 otrzymuje sie gdy estry kwasu bis-sulfonowegó imaja konfiguracje endo a nie egzo w stosunku do —C(OSO,R„)R4—C(OS02R8)R2R8. Te endo reagenty otrzymuje sie za pomoca metodfopi¬ sanych powyzej w belgijskim opisie patentowym nr 702,477 dla odpowiadajacych im zwiazków egzo, z tym, ze nie uzywa sie mieszaniny egzo i endo bicyklo (3.1.0) heksanu podstawionego w poloze¬ niu 3 ochraniana grupa hydroksylowa, na przyklad grupa czterdhydropiranyloksy, a w polozeniu 6 estryfikowana grupa karboksylowa, który w wyzej opisanej metodzie uzywany byl jako zwiazek po¬ sredni, poddawany izomeryzacji do formy egzo przed dalszym uzyciem. Zamiast tej mieszaniny form endo i egzo uzywa sie jako zwiazku posred¬ niego czystego izomeru endo. Konfiguracja endo utrzymuje sie w czasie nastepnych przeksztalcen opisanych w wyzej wspomnianym patencie belgij¬ skim prowadzacym do olefiny o wzorze 9 i epok¬ sydu o wzorze 10 i do glikolu o wzorze 11 f estru kwasu bis-sulfonowego o wzorze 12 wedlug wyzej opisanej-metody.Niezbedny czysty zwiazek posredni o wzorze 15 otrzymuje sie za pomoca reakcji estru metylowego kwasu endohicyklo-(3.1.0)heks-0-eno-6-karboksylo- wego z dwuboranem w mieszaninie czterohydro- furanu i eteru dwuetylowego. Jest to reakcja zna¬ na, która daje ester metylowy kwasu endo-bicy- klo(3.1.0)heksan-3-oio^-karbcteylowego, który pod¬ daje sie reakcji z dwuhydropiranem w obecnosci katalitycznych ilosci POCls w celu otrzymania za¬ danego zwiazku o wzorze 15. Zwiazek ten traktuje sie wedlug wyzej opisanej metody w celu otrzy¬ mania izomeru endo wszystkich zwiazków i izo¬ merów o ogólnym wzorze 12 (schemat 1). Metoda przeksztalcania endo-izomerów estru kwasu bis-sul¬ fonowego o wzorze 12 w produkt koncowy o wzo¬ rze 13 i wyniki tego przeksztalcenia, to jest izo¬ meria reagentów o wzorze 11 i produktu o wzo¬ rze 13 sa takie same jak opisane powyzej dla przy¬ padku przeksztalcania egzo 11 w zwiazek o wzo¬ rze 13 z tym, ze wydajnosc produktu o wzorze 7 jest niespodziewanie znacznie wyzsza przy uzyciu formy endo niz przy uzyciu formy egzo zwiazku o wzorze 12.Produkty koncowe o wzorach 13 i 4 otrzymane wedlug wyzej opisanej metody sa estrami R7, w których R7 ma wyzej zdefiniowane znaczenie.Dla niektórych z wyzej opisanych celów korzystnie jest otrzymac zwiazM o wzorze 13 i 4 w postaci wolnych kwasów lub ich soli, które otrzymuje sie z wolnych kwasów. Estry o wzorze 13 i 4 sa-teudne do zhydrolizowania bez wprowadzania niepozada¬ nych zmian w zadanych kwasach. Istnieja 3 inne uzyteczne metody otrzymywania wolnych kwasów o wzorach 13 i 4. Jedna z tych metod moze byc uzywana do otrzymywania wolnych kwasów z od¬ powiednich estrów alkilowych, w których, alkil za¬ wiera 1—8 atomów wegla wlacznie. Metoda ta po¬ lega na poddaniu estru alkilowego o wzorze 13 lub 4 dzialaniu acylazy z mikroorganizmu Subphy- lum 2 z grupy Phylum III, a nastepnie wyizolo¬ waniu kwasu. Szczególnie krzystne dla tych celów sa gatunki z rzedów Mucolares, Hypocreales, Moni- liales i Aotinomycetales, oraz gatunki z rodzin Mu- coraceae, Cuininmghamellaceae, Nectreaceae, Moni- liaceae, Dematiaceae, Tubercularlaceae, Actinomy- 40 45 50 55 6015 cetaceae i Stiraptomycetaceae jak równiez gatunki z rodzajów Absidia, CirdineMa, Gongronella, Rhi- zopus, Conninghamella, Calonectria, Aspergillus, Penicillium, Sporotrichum, Cladosporium, Fusarium, Nocardia ii Streptomyces. Przyfklady tych mikro¬ organizmów wymienione sa w opisie patentowym Stainów Zjednoczonych Ameryki nr 3.2902'!6.Enzymatyczna hydrolize esrtru prowadzi sie przez wytrzasanie wodnej 'zawiesiny estru alkilowego o wzorze 13 lub 4 z enzymem zawartym w kul¬ turze jednego z wyzej wymienionych mikroorga¬ nizmów az do czasu gdy ester ulegnie zhydrolizo- waniu. Temperatura reakcji pomiedzy 20 i 30°C jest izwykle zadawalajaca. Hydroliza zachodzi zwy¬ kle w czasie 1—20 godzin. Zwykle pozadane jest zastapienie powietrza w mieszaninie reakcyjnej na przyklad argonem lub azotem. Enzymy otrzymuje sie z komórek zebranych z kultury, które po prze¬ myciu i zawieszeniu w wodzie poddaje sie dezin¬ tegracji, na przyklad przez ucieranie z paciorkami szklanymi lub za pomoca fal dzwiekowych albo ultradzwiekowych. Zródlem enzymów moze byc cala mieszanina poddezintegracyjna, korzystniej, jednak jest poddac ja odwirowiandu lub odsaczeniu i uzy¬ wac plyn z wirówki lub przesacz jako zródlo enzy¬ mów.W niektórych wypadkach korzystnie jest hodowac mdkroorgainizmy w obecnosci estru alkilowego kwasu alifatycznego zawierajacego 10—20 atomów wegla, z tyim ze grupa alkilowa zawiera 1—8 atomów we¬ gla. Ester ten mozna tez dodac do kultury i pozo¬ stawic kulture na 24 godziny bez dalszego rozwoju az do zbioru komórek. Powoduje to aktywizacje enzymu w przeksztalcaniu estrów o wzorach 7 lub 9. w wolny kwas.Przykladem estru alkilowego uzytecznego do tych celów jest oleinian metylu. Ta hydroliza enzyma¬ tyczna jest ogólnie uzyteczna dla przeksztalcania estrów alkilowych prostaglandyny w wolne kwasy i sluzy nie tylko do otrzymywania wolnych kwa¬ sów odpowiadajacych estrom o wzorach 13 i 4 lecz równiez do .przeksztalcania innych znanych estrów alkilowych prostaglandyny i ich analogów. iNa temat innych znanych estrów alkilowych pro- staglandyn hydrolizowanych w obecnosci tego enzy¬ mu patrz Bengstrom et. al. w wyzej cytowanej pu¬ blikacji. Jakkolwiek, jak* wyzej wspomniano, estry 0 wzorach 13 i 4 nie sa latwo hydirolizowane do wolnych kwasów, niektóre z nich mozna prze¬ ksztalcic w wolne kwasy za pomoca innej metody.Tu naleza estry halogenoetylowe w których Rt jest etylem podstawionym w polozeniu beta trzema ato- 1 marni chloru, dwoma lub trzema atomami bromu, lub jednym, dwoma luJb trzema atomaimi jodu.Takie estry, na przyklad te w których Rt jest -^CH^CCL*, daja wolne kwasy przez traktowanie cynkiem i kwasem alkanowym o 2—6 atomach wegla, korzystnie kwasem octowym. W tej reakcji najkorzystniej jest uzywac cynku w postaci pylu.Grupe halogenoetylowa mozna równiez zastapic wodorem przez mieszanie w ciagu kilku godzin halogenoestru o wzorze 13 lub 4 z pylem cynko¬ wym. Wolny kwas wyizolowuje sie z mieszaniny reakcyjnej znanymi metodami.Zgodnie ze schematem 1 halogenoetyloestry 1082 16 o wzorach 13 i 4 otrzymuje sie z estrów kwasu bis-sulfonowego o wzorze 12, w których R7 jest etylem"podstawionym w polozeniu beta trzema ato¬ mami chloru, dwoma lub trzema atomami bromu, jednym, dwoma lub trzema atomami jodu, a ko¬ rzystnie trzema atomami chloru. Przeksztalcenia te prowadzi sie metodami opisanymi powyzej dla in¬ nych zwiazków o wzorze 12, z których otrzymuje sie zwiazki o wzorach 13 i 4.Estry kwasu ibis-sulfónowego o wzorze 12, w któ¬ rych R7 jest etylem podstawionym w polozeniu beta trzema atomami chloru, dwoma lub trzema ato¬ mami bromu lub jednym, dwoma lub trzema ato¬ mami jodu otrzymuje sie z odpowiednich glikoli o wzorze 11 metodami wyzej opisanymi dla pree- ksztalcen zwiazków o wzorze 11 w zwiazku o wzo¬ rze 12.Glikole o wzorze 11, w których Rj jest etylem podstawionym w polozeniu beta trzema atomami chloru, dwoma lub trzema atomami bromu, lub jednym, dwoma lub trzema atomami jodu otrzy¬ muje sie przez hydroksylowanie odpowiednich ole- fin o wzorze 9 lub epoksydów o wzorze 10 meto¬ dami wyzej opisanymi dla przeksztalcen zwiazków o wzorze 9 w zwiazki o wzorze 11 i zwiazków o wzorze 10 w zwiazM o wzorze 11. Alternatywnie te estry halogenoetylowe otrzymuje sie przez estry- fikacje wolnych kwasów glitoolowych o wzorze 11 (R7 jest wodorem) odpowiednimi halogenoetanoia- mi, na przyklad 0, 0, p-trójchloroetanolem gdy po¬ zadane jest otrzymanie grupy halogenoetylowej o wzorze —CH^Clj.. Estryfikacje te prowadzi sie poddajac wolny kwas glikolowy o wzorze 11 dzia¬ laniu halogenoetanoiu w obecnosci karbodwuimido, na przyklad dwucykloheksylokarbodwuiinidu i za¬ sady, na przyklad pirydyny. Mieszanina ta korzy¬ stnie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika ta¬ kiego jak dwudhlorometan, zwykle daje zadany ^ ester halogenoetylowy po Miku godzinach w 25°C.Kwas glikolowy o wzorze 11 niezbedny dla tej estryfikacji otrzymuje^ sie przez hydroksylowanie wolnego kwasu olefinowego o wzorze 9 wedlug wyzej opisanej metody przeksztalcania zwiazku o wzorze 9 w zwiazek o wzorze 11.Olefiny o wzorze 9, w których R7 jest etylem podstawionym w polozeniu beta trzema atomami chloru, dwoma lub trzema atomami bromu, lub jednym, dwoma lub trzema atomami jodu otrzy- 50 muje stie przez estryfikowanie odpowiedniego halo¬ genoetanoiu na przyklad CClsCH^OH za pomoca1 wyzej opasanej metody estryfikacji kwasu glikolo- wego o wzorze 11 (Rj = H).Niezbedny wolny kwas olefinowy o wzorze 9 55 (RrsH) otrzymuje sie przez hydrolize odpowied¬ nich estrów/ W tej reakcji trudno jest uniknac czesciowej izomeryzacji formy alfia do formy beta i vice versa. Z tego wzgledu korzystniej jest redu¬ kowac karbonyl w pierscieniu estru olefinowego 60 o wzorze 9 do hydroksylu borowodorkiem sodowym przed, zmydlaniem, które wtedy zachodzi latwo i bez izomeryzacji. Otrzymany w ten sposób hydroksy- olefin zawierajacy wolna grupe karboksylowa utle¬ nia sie do ketoolefinu o wzorze 9 (R7 = H). Do 65 utlenienia nalezy uzywac odczynnika, który nie17 84 082 1S zmienia grupy —CR4=CR*R1 w zwiazkach o wzo¬ rze 9. Odpowiednim srodkiem utleniajacym jest odczynnik Ionesa [patrz J. Chem. Soc. (Londyn) 39 (1964)]. Te trzy reakcje: redukcja borowodorkiem sodowym, hydroliza i utlenienie prowadzi sie znany¬ mi metodami. Jakkolwiek ta druga droga do wol¬ nych kwasów o wzorach 13 i 4 zostala przedsta¬ wiona na przykladach zwiazków egzo pokazanych w schemacie 1, moze ona byc stosowana dla zwia¬ zków z szeregu endo.Trzecia droga do wolnych kwasów o wzorze 13 zaczyna sie od ketalu o wzorze 16, w którym R* Ra, R4 i CnH2n maja wyzej zdefiniowane znacze¬ nia, Re jest wodorem, aikilem o 1—8 atomach we¬ gla, cyikloalkilem o 3—dO atomach wegla, aralkilem o 7—12 atomach wegla, fenylem lub fenylem pod¬ stawionym 1—3 atomami chloru, lub aikilem o 1—4 atomach wegla, obydwa R1? oznaczaja alkile o 1—6 atomach wegla lub zwiazane ze soba oznaczaja 1,2-alkilen lub 1—3 alMlen o 2—6 ato¬ mach wegla, a ~ oznacza przylaczenie grupy CnHLn—OOOR8 do pierscienia w konfiguracji alfa lub beta i w konfiguracji egzo lub endo w sto¬ sunku do grupy —CR4=CR*R3. Ketale te w któ¬ rych obydwa Rir sa alkalamd otrzymuje sie za po¬ moca reakcji keto-olefiny o wzorze 9 (R? staje sie Rg wedlug wyzej podanej definicji) o konfiguracji egzo lub endo w stosunku do grupy —CR4=CR1Ra z estrem kwasu ortomrówkowego o wzorze HC(QR12)3, w którym Rit ma wyzej zdefiniowane znaczenia. Gdy oba Rlt zwiazane ze soba oznaczaja 1—2 lub 1^3 alkilen te sama keto-olefine o-wzo- rze 9 Rj poddaje sie reakcji z 1,2-glikolem lub 1,3-gHkolem o 2—6 atomach wegla w obecnosci mocnego kwasu, korzystnie kwasu sulfonowego na przyklad p-toluenosulfonowego. Przykladami 1,2-al- hdlenu o 2—6 atomach wegla sa: —CHjCH,—, —CHtCHtCH,)—, -^CHfCH,)—CH(CHS)—, -^CHJg-CH,-, -:0(CHl)^C(CH1)^-, -^CH,—CH o 3—6 atomach wegla sa: —CH,CHt—CH,—, CH,—aX{CHj-OHt—, O^CH^^CHj-CH,, -^CHfCH,)—CH(CH,)—GH^— i CH*-hO(CH^tr-CMt—.Przyklady 1,2-glikoli i 1,3-glikDli odpowiadaja wy¬ zej podanym przykladom 1,2-adkilenów i 1,3-alki- lenów z grupami OH przy kazdej wolnej war¬ tosciowosci.Wyzej opisane dwa procesy sa znane fachowcom w tej dziedzinie.Zgodnie ze schematem 1 ketal o wzorze 16 prze¬ ksztalca sie via odpowiednie ketale w epoksyd o wzorze 10, glikol o wzorze 11, ester kwasu bis- *sulfonowego o wzorze 12, w ketal odpowiadajacy wzorowi 13, o wzorze 17, w którym R,, R*—R4, R?, Rn, CnHfn i ~ maja wyzej podane znaczenia.Reakcje te prowadzi sie w wyzej opisany sposób dla przeksztalcen zwiazku o wzorze 9 w zwiazek o wzorze 10, zwiazku o wzorze 9 w zwiazek o wzo¬ rze 11, zwiazek o wzorze 10 w zwiazek o wzorze 11, zwiazek o wzorze 11 w zwiazek o wzorze 12 i zwia¬ zek o wzorze 12 do zwiazku o wzorze 13, z tym, ze wszystkie wolne kwasy ketalowo-glikolowe o wzorze 11 estryfikuje sie przed przeksztalceniem w ketale estrów kwasu bis-sulfanowego o wzorze 12 oraz z tym, ze kilka ketali o wzorach 9, 10, 11 i 12 ma konfiguracje egzo lub endo, a nie tylko egzo, jak na to wskazuje schemat 1.KetaJ we wzorze 17 hydrolizuje sie znanymi me¬ todami do wolnego (kwasu (Rj = H), a nastepnie s hydrolizuje sie kwasem, na przyklad kwasem szcza¬ wiowym, do produktu koncowego o wzorze 13 (schemat 1), w którym Kj oznacza H. Te reakcje ketak sa uzyteczne w otrzymywaniu zwiazków o wzorze 13, w którym R1 = H, gdy grupa —CnHfn—COOR, alfa lub beta. Ody R» i R* oznaczaja H, CnH2n jest heksametylenem, a grupa —(CHt),—COOR8 jest przylaczona w konfiguracji beta otrzymuje sie 8-izo-PGEt (zarówncL R jak i S). Gdy natomiast w tym samym zwiazku grupa —(CHj)*—COOR, jest przylaczona w konfiguracji alfa, otrzymuje sie PGEi (zarówno R jak i S).Metody opisane w wyzej wspomnianym belgij¬ skim opisie patentowym nr 70(2,477 dotyczace otrzy- mywania olefiny o wzorze 9 (schemat 1) zwyfcle daja mieszaniny .izomerów alfa i beta w stosunku do grupy —CnHgn—COORj. Zgodnie z wyzej po¬ danymi reakcjami izomery te daja zwiazki o wzo¬ rze 13 typu PGEt (alfa) i 8-izo-PGE! (beta). Jezeli - jeden z tych typów zwiazków jest korzystniejszy, mozna spowodowac preferencyjne tworzenie sie tego typu za pomoca nastepujacych dwóch metod: W jednej z tych metod poddaje sie izomeryzacji produkt koncowy o wzorze 13, w którym TL, ma so wyzej zdefiniowane znaczenie lub jest wodorem.Izomer o wzorze 13 alfa lub beta w obojetnym rozpuszczalniku utrzymuje sie, w temperaturze 0—80°C w obecnosci zasady, której (roztwory wodne maja wartosc pH ponizej 10, az do czasu gdy 85 znaczna czesc substratu ulegnie izomeryzacji, to jest alfa do beta lub beta do alfa. Korzystnymi w tej reakcji zasadami sa sole metali alkalicznych kwasów karboksyiowych, zwlaszcza alkanowych o 2—4 atomach wegla, na przyklad octan sodowy. 40 Przykladami obojetnych rozpuszczalników sa alka- nole o 1—4 atomach wegla, na przyklad etanol.W temperaturze 25°C reakcja zachodzi w ciagu 1—20 dni. Prawdopodobnie ustala sie równowaga.W przypadku PGEt i 8-dzo-FGEi równowaga odpo- 45 wiada 9 czesciom PGEX i jednej czesci 8-izo-PGE^ Mieszaniny izomerów alfa i beta ^wyodrebnia sie znanymi metodami, a nastepnie rozdziela sie je znanymi metodami, takimi jak chromatografia, kry¬ stalizacja, lub kombinacje tych metod. Nastepnie so, mniej pozadany izomer poddaje sie znów izome¬ ryzacji w celu otrzymania dodatkowej ilosci bar¬ dziej korzystnego izomeru. Przez powtarzanie tego procesu praktycznie cala ilosc mniej korzystnego izomeru zostaje przeksztalcona w bardziej poza- 55 dany izomer.W drugiej metodzie preferencyjnego tworzenia jednego z izomerów o wzorze 13 stosuje sie olefine o wzorze 9 (schemat 1). Izomer alfa lub beta tej olefiny przeksztalca cie w mieszanine obu izomerów 60 przez utrzymanie w obojetnym rozpuszczalniku w obecnosci zasady w temperaturze 0—d00°C az do czasu gdy znaczna czesc substratu ulegnie izome¬ ryzacji. W tej reakcji korzystnymi zasadami sa amidy metali alkalicznych, alkoholany metali alka- 65 licznych, wodorki metali alkalicznych 1 trójarylo-84 082 19 metylopochodne metali alkalicznych. Szczególnie ko¬ rzystne sa trzeciorzedowe alkoholany metali, alka¬ licznych o 4—8 atomach wegla, na przyklad trzecio¬ rzedowy butanolan potasowy. W temperaturze okolo °C reakcja ta zachodzi szybko (od jednej minuty 5 (Jo kilku godzin). Prawdopodobnie ustala sie równo¬ waga pomiedzy,dwoma izomerami bez wzgledu na to który z nich jest materialem wyjsciowymi.W ppzyipadikiu olefiny o wzorze 9 gdy R2 jest penty- lem, Ra i R4 sa wodorami, R7 jest metylem, a CnH2n 10 jest heksametylenem, mieszanina w równowadze zawiera okolo V* izomeru alfa i 2/s beta. Te miesza¬ niny izomerycznych olefin o wzorze 9 (równiez gdy R7 = H) wyodrebnia sie znanymi metodami, a na¬ stepnie rozdziela sie znanymi metodami, na przy- 15 klad za pomoca chromatografii. Mniej pozadany izomer poddaje sie nastepnie powtórnie izomery¬ zacji w celu otrzymania dodatkowej ilosci bardziej korzystnego izomeru. Przez powtarzanie tego pro¬ cesu prawie cala ilosc mniej korzystnego izomeru 20 olefiny o wzorze 9 zostaje przeksztalcona w bardziej korzystny izomer.Produkty koncowe o wzorze 4 otrzymywane spo¬ sobem wedlug wynalazku wraz z nowymi zwiazka¬ mi o wzorach 5—8 w postaci wolnych kwasów 25 przeksztalca sie w farmakologicznie dopuszczalne sole za pomoca zobojetnienia odpowiednimi iloscia¬ mi nieorganicznych lub organicznych zasad, któ¬ rych przykladami sa wyzej wymienione kationy i aminy. Zobojetnienie prowadzi sie znanymi me- 30 lodami uzywanymi do otrzymywania soli nieorga¬ nicznych, to jest soli metali i soli amonowych, soli addycyjnych z aminami i czwartorzedowych soli amoniowych. Wybór metody zalezy czesciowo od rozpuszczalnosci zadanej soli. W przypadku soli 35 nieorganicznych korzystnie jest na ogól rozpuscic kwas o wzorze 4, w wodzie zawierajacej ste- chiometryczna ilosc wodorotlenku, weglanu lub kwasnego weglanu metalu. Na przyklad, mozna tak otrzymac sól sodowa kwasu prostemowego z wo- 40 dorotlenku, weglanu lub kwasnego weglanu sodo¬ wego. Przez odparowanie wody lub przez dodanie rozpuszczalnego w wodzie zwiazku organicznego o sredniej polarnosci na przyklad nizszego alkanolu lub nizszego alkanonu, mozna otrzymac sól nie- 45 organiczna w postaci stalej, o ile ta postac jest pozadana.W celu otrzymania soli amonowej kwas o wzo¬ rze 4 rozpuszcza sie w odpowiednim rozpuszczal¬ niku o sredniej lub niskiej polairnosci, takim jak 50 etanol, aceton lub octan etylu (polarnosc srednia) ewentualnie eter dwuetylowy lub benzen (polar¬ nosc niska). Nastepnie dodaje sie przynajmniej ste- chiometryczna ilosc aminy odpowiadajacej zadane¬ mu kationowi. Jezeli nie nastapi wydzielenie sie 55 osadu wynikajacej soli, mozna ja zwykle otrzymac w postaci stalej przez dodanie rozpuszczalnego w wodzie rozpuszczalnika o malej polarnosci lub przez odparowanie. Jezeli amina jest lotna, jej nadmiar mozna laitwo usunac przez odparowanie. 60 W przypadku mniej loltnych amin lepiej jest uzywac ich stecfoiometryczne ilosci.Czwartorzedowe sole amoniowe otrzymuje sie "przez zmieszanie kwasu o wzorze 4 ze stechiome- tryczna iloscia odpowiedniego czwartorzedowego 65 wodorotlenku amonaowego w roztworze wodnym, a nastepnie odparowanie wody.Zgodnie ze schematem 1 reagenty o wzorze 9, , 11 i 12 jak równiez odpowiadajace im ketale i endo izomery tych zwiazków oraz produkty kon¬ cowe o wzorze 4 lacznie z PGAX i ich izomerami i lacznie z nowymi zwiazkami o wzorach 5—8 maja przynajmniej jeden srodek asymetrii i kazdy z tych zwiazków istnieje w postaciach optycznie czynnych form dii.Optycznie czynne ^produkty o wzorze 4 lacznie z PGAj i nowymi zwiazkami o wzorach 5—8 otrzy¬ muje sie przez rozdzial produktów koncowych lub przez rozdzial jednego z produktów posrednich o wzorach 4, 10, 11, 12 lub 13. Gdy produktem koncowym o wzorze 4 jest wolny kwas, jego forme dl rozdziela sie na formy d i 1 za pomoca znanych metod polegajacych na reakcji wolnego kwasu z optycznie czynnymi zasadami, na przyklad bru- cyna lub strychnina w celu otrzymania mieszaniny dwóch diastereo^izomerów, które rozdziela sie zna¬ nymi metodami, na przyklad przez frakcyjna kry¬ stalizacje. Optycznie czynne kwasy o wzorze 4 otrzymuje sie ogólnie znanymi metodami polegaja¬ cymi na traktowaniu diastereoizomerów kwasami.Alternatywnie rozdziela sie wolne kwasy olefinowe o wzorze 9 lub glikólowe o wzorze 11 na skladniki optycznie czynne dii, które estryfikuje sie i prze¬ ksztalca dalej w odpowiednie optycznie czynne for¬ my produktów koncowych o wzorze 4 wedlug wy¬ zej opisanej metody. Alternatywnie olefine o wzo¬ rze 9 lub glikol o wzorze 11 w formie egzo lub endo przeksztalca sie w ketal optycznie czynnego, 1,2-glikolu, na przyklad D(-^)2,3Hbutandiolu za po¬ moca reakcji tego glikolu ze zwiazkiem o wzorze 9 lub 4 w obecnosci mocnego kwasu, na przyklad kwasu p-toluenosulfonowego. Otrzymany w ten sposób ketal jest mieszanina diastereoizomerów, które rozdziela sie na diastereoizomery d i 1. Kazdy z nich hydrolizuje sie kwasem, na przyklad szcza¬ wiowym, do wyjsciowego keto-zwiazku o wzorze 9 lub 11, który jest optycznie czynny. Alternatywnie mieszanine oMastereomerycznych ketali przeksztalca sie w ketale o wzorze 13 za pomoca wyzej opisanej metody, diastereoizomery rozdziela sie, a optycznie czyinn^ketale o wzorze 13 hydrolizuje sie kwasem, na przyklad szczawiowym, w jcelu otrzymania optycznie czynnych zwiazków o wzorze 13. Reakcje, w których biora udzial optycznie czynne glikole i ketale sluzace do rozdzielenia racematów sa ogól¬ nie znane. Patrz. Chern. Ind. 1664 (1961) i J. Am.Chem. Soc. 84, 2938 (1962). Nizej podane przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku przy czym przy¬ klady I—XVII dotycza sposobu wytwarzania sub- strartów a przyklad XVIII sposobu wedlug wyna¬ lazku.Przyklad I. 6-karbetoksybicyklo-[3.1.0]-hek- san-3-oi i 6-karbetoksytoicyklo-[3.1.0]-heksan, 2-ol.Roztwór 96,46 g 6-karbetoksybicyklo [3.1.0]-heksanu w 500 ml suchego eteru miesza sie pod azotem i dodaje sie okolo polowy 266 ml roztworu molar- nego wodorku boru w eterze, kroplami, w tempera¬ turze pokojowej. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury 0° i dodaje reszte roztworu wo¬ dorku boru. Dodanie wodorku boru trwa okolo V84 082 21 ' 22 0 45 minut. Nastepnie mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej przez 45 minut i od¬ parowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc rozpuszcza sie W/500 ml eteru i chlodzi sie do temperatury 0° w lazni lodowo-me- 5 tanolowej. Nastepnie dodaje sie 150 ml 3N NaOH w ciagu 10—15 minut w temperaturze ponizej 5°, poczern dodaje sie 80 ml 30% nadtlenku wodoru w ciagu 15 minut w temperaturze ponizej 10°.Mieszamiine miesza sie przez nastepne 35 minut 10 w temperaturze pokojowej i nozdziela sie warstwy.Warstwe wodna ekstrahuje sie dwukrotnie eterem i trzykrotnie octanem etylu. Roztwory organiczne laczy sie, przemywa sie nasyconym roztworem NaCl, suszy sie siarczanem magnezowym, saczy sie 15 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ muje sie 89 g pozostalosci zawierajacej mieszanine 6-karbetoksybicyklo-[3.1 .0.]-heksan-3-01 i 6-karbe- toksybicyklo-[3.1.0]-heksan-i2-ol, w której wieksza czesc materialu stanowi 3-01. 20 Przykladu. Eter czterohydropiranylowyU-kar- betoksyfoicyklo- [3.1.0] -heksan-3nolu i eter czterohy¬ dropiranylowy 6-karbetoksybicyklo- [3.1.0]4ieksan- -2^0^. Mieszanine 88,0 g enkarbetoksytoicyklo-[3.1.0]- -heksan-3-olu, 6-kaibetoksytoicyklo-i[3.i.0]-heksan-2- 25 -olu i 88 ml dwuhydropiranu chlodzi sie do tem¬ peratury 0° i dodaje sie 40 kropli chlorku fosfiorylu.Mieszanine miesza sie przez 2 godziny w tempera¬ turze 0° i przez 18 godzin w temperaturze poko¬ jowej, poczem rozciencza sie chlorkiem metylenu 30 i przemywa zimnym nasyconym roztworem wod¬ nym kwasnego weglanu sodowego. Rozdziela ' sie warstwy^ i warstwe wodna przemywa trzykrotnie chlorkiem metylenu. Roztwory organiczne laczy sie i przemywa woda. Przemywki wodne ekstrahuje 35 sie ponownie. Roztwory organiczne cisnieniem. Po¬ zostalosc destyluje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem i otrzymuje ^18 g przedgonu o temperaturze wrzenia 40° przy 1,3^-0,4 mg H£, a nastepnie 75,3 g mieszaniny eteru czterohydropirabyflowego 6-kar- 40 be1»fes3Hbicyklo-[3.1.0]-heksan-3-olu i eteru cztero- hydropiranylowego 6-karbetoksytoicyklo-i[3.1.0]-hek- san-2^olu o temperaturze wrzenia 98—131°' przy 0,3r-4,0 mm Hg.Przyklad III. Ester metylowy kwasu endo-bi- 45 cyklo- [3.1.0]-heksan-3-olo-6^karboksylowego. Miesza¬ nine estru metylowego kwasu endo-bicyklo-[3.1.0]- -heks-2-eno-6Hkarboksylowego (103 g) i bezwodnego eteru etylowego (650 ml) miesza sie pod azotem i chlodzi sie do temperatury —5°, poczem dodaje 50 sie 'kroplami molarny roztwór (284 ml) dwuboranu w czterohydrofiuranie w ciagu 30 minut w tempe¬ raturze ponizej 0°. Mieszaninie pozwala sie (przy mieszaniu) osiagnac temperature 25° w ciagu 3 go¬ dzin. Nastepnie odpairowuje sie ja pod zmndejszo- 55 nym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza w 650 ml bezwodnego eteru etylowego. Roztwór chlodzi sie do 0° i dodaje 3 N NaOH (172 ml) kroplami pod azotem przy energicznym mieszaniu w ciagu 15 mi¬ nut utrzymujac temperature w granicach 0—-5°. Na- 60 stepnie dodaje sie kroplami przy mieszaniu w cia¬ gu 30 minut w temperaturze 0—5° 30% roztwór wodny nadtlenku wodoru (94 ml). Mieszanine mie¬ sza sie w ciagu 1 godziny ogrzewajac do tempera¬ tury" 25°. Nastepnie dodaje sie 500 ml nasyconego 65 roztworu wodnego chlorku sodowego i oddziela warstwe eterowa. Warstwe wodna przemywa sie 4X200 ml octanu etylu i przemywki dodaje jk roztworu eterowego, który przemywa sie nasyconym roztworem NaCl, suszy i odparowuje. Otrzymuje sie 115 g pozostalosci, która po destylacji pod zmniejszonym cisnieniem daje 69 g mieszaniny estrów metylowych kwasu afidK)nbicyklo-13.1.01-hek- san-3-olo-6rkarboksy-lowe©o i endo-bicyklo[31.0]- -heksan-2-oHo-6-kanboksylowego o temperaturze wrzenia 86—05° przy 0,5 mm Hig.Przyklad IV. Eter czterohydropiranylowy estru metylowego ikwasu endOHbdcytóto-[3.1.0]-hek- san-3-olo-6-karnoksylowego. Mieszanine 2-olo i 3-olu (66 g) otrzymana wedlug przykladu III w 66 ml dwuhydropiranu miesza sie i chlodzi do temperatury 15—20° w czasie dodawania 3 ml bez¬ wodnego eteru etylowego nasyconego chlorowodo¬ rem. Nastepnie temperature mieszaniny ufrzymuje sie w granicach 20—30° przez jedna godzine i w 25° przez 15 godzin. Po odparowaniu otrzymuje sie po¬ zostalosc, która destyluje sie pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje 66 g mieszaniny eterów czterohydropiranylowych estrów metyllowych kwa¬ su endo-bicyklo- [3.1.0]-heksan-3-olo-6-karboksylowe- go i endo-rbicyklo^[3.1.0]-heksan-2-olo-6-karboksylo- wego o temperaturze wrzenia 96—104° przy 0,1 mm Hg.Przyklad V. 3-czterohydropiranylowy eter endo-6-hydroksymetylo-bicyklo-i[3.1.0] -heksan-fr-olu.Roztwór mieszaniny (66 g) produktów otrzymanych w przykladzie IV w 300 ml bezwodnego eteru ety¬ lowego dodaje sie kroplami pod azotem w czasie 45 minut do mieszanej i chlodzonej mieszaniny wodoru litowo-glinowego (21 g) w 1300 ml bezwod¬ nego eteru atylowego. Otrzymana mieszanine mie¬ sza sie przez 2 godziny w temperaturze 25°, a na¬ stepnie chlodzi sie do 0°, dodaje octan etylu (71 ml) i miesza przez 15 minut. Dodaje sie 235 ml wody i oddziela sie warsl7we eterowa. Warstwe wodna przemywa sie dwukrotnie eterem i dwukrotnie octa¬ nem etylu. Nastepnie do warstwy -wodnej dodaje sie roztwór soli Rochele, nasyca NaCl a ekstrahuje dwukrotnie octanem etylu. Wszystkie ekstrakty ete¬ rowe i ekstrakty octanem etylu laczy sie, przemywa nasyconym roztworem NaCl, suszy sie i odparo¬ wuje. Otrzymuje sie 61 g mieszaniny 3-czterohydro- poranylowych eterów endo-6-hydroksymetylo-bicy- klo-[3.1.0]-heksan-3olo i endo-6-hydroksy-metylo- bicyklo-[3.1.0]-heksan-2-olu. ; Przyklad VI. 3-czterohydropiranyIowy eter endoHbicyklo-"[3.1.0]-hekisan-3K)lo-6-karbpksyalde- hydu. Roztwór mieszaniny (34 g) produktów otrzy¬ manych w przykladzie V w 1000 ml acetonu chlo¬ dzi sie do temperatury ^10° i dodaje kroplami przy mieszaniu w czasie 10 minut w temperaturze —10° 75 ml odczynnika Jonesa (21 g bezwodnika chromowego, 60 mli wody i 17 ml stezonego kwasu siarkowego), ochlodzonego do temperatury 0a Ca¬ losc miesza sie w —10° przez nastepne 10 minut, dodaje 35 ml izopropanolu w ciagu 5 minut i miesza przez nastepnych 10 minut. Nastepnie mieszanine reakcyjna wylewa sie na 8 1 wody z lodem i eks¬ trahuje szesciokrotnie dwuchlorometanem. Polaczo¬ ne ekstrakty przemywa sie wodnym roztworem so 40 45 50 55 6084 082 23 kwasnego weglanu sodowego, suszy i odparowuje.Otrzymuje sie 27 g mieszaniny eterów czterohydro- piranylowych effido-bicyklo-i[3.1.0]-heksan-3-olo-kar- boksyaldehydu i endo-bicyklo-[3.1.0] -heksan-3-olo- -6-karboltsyaldehydu.Przyklad VII. Eter czterohydropiiranylowy endo-6-(cis-i taans-l-heptenylo)-bicyklo-[3.1.01-hek- san-3-olu. Mieszanine bromu heksylu (100 g), trój- „ fenylofisfiny (160 g) i (toluenu (300 ml) miesza sie ogrzewajac w temperaturze wrzenia przez 7 godzin, poczem chlodzi sie do temperatury 10°, odsacza krysztaly, przemywa toluenem i suszy. Otrzymuje sie 147 g bromku heksylotrójfenylofosfaniowego o temperaturze topnienia 107—200°. 102 g tego bromku i 1200 ml benzenu miesza sie pod azotem i dodaje roztwór butylolitu w heksanie (146 ml % roztworu waga/objetosc). Mieszanie prowadzi sie przez nastepnych 30 minut, poczem dodaje sie kroplami przy mieszaniu w ciagu 30 minut roz¬ twór mieszaniny (27 g) produktów otrzymanych W przykladzie VI w 300^ ml^ benzenu. Mieszanine miesza sie w temperaturze 70° w czasie 2,5 godzin, nastepnie chlodzi sie do 25°, odsacza osad i prze¬ mywa benzenem. Przesacz i przemywki benzenowe laczy sie, przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie 58 g mieszaniny eterów czterohydropiranylowych endo-6-(cis- i trans-l-heptenylo)-ibdcyiklo-[3.1.0]-hek- san-3-olo i endo-6-(bis- i trans, l-heptenylo)-bi- cyklo-[3.1.0]-heksan-2-olu.Przyklad VIII. Endo-6-(ois- i trans-1-hepte- nylo)-bicyklo-[3.1.0]~heksan-3-ol. 3 g kiwasu szcza¬ wiowego dodaje sie do roztworu mieszaniny (58 g) produktów otrzymanych w przykladzie VII w 1500 ml metanolu. Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przy mieszaniu przez 1,5 godzi¬ ny. Po odparowaniu pod zmrfejszonym cisnieniem otrzymuje sie olej, który rozpuszcza sie w dwu- cMarometanie. Roztwór przemywa sie wodnym roz¬ tworem kwasnego weglanu sodowego, suszy i odpa¬ rowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w mieszaninie izomerycznych heksa¬ nów (Skellysolve B) i chromfetografuje na 600 g pakowanego na mokro zelu krzemionkowego. Ko¬ lumne eluuje sie £ 1 Skellyisolve B, a nastepnie kolejno 11. 2,5%, 2 1. 5%, 2 1. 7,5% 5 1, 10% i 3 1 % octanu etylu w SkelHysolve B. Pb odparowaniu polaczonych frakcji odpowiadajacych 10% i 15% octanu etylu otrzymuje sie 16 g (mieszaniny endo- -6-(cis d trans-l-heptenylo)^bdcyklo-'[3.1.0]-heksan-3- -olu i endo-6-(cis- i trans-l-heptenylo)-bicyklo- -[3.1.0]-heksajn-2-olu.Przyklad IX. Bndo-6-<(cis i trans^l-heptenylo)- -bicyklo-i[3.1.0]-heksan-3-on. Roztwór mieszaniny (15 g) produktów otrzymanych w przykladzie VIII w 450 ml acetonu ichlodzi sie do temperatury — 10° i dodaje przy mneszandu 30 ml odczynnika Jonesa (patrz przyklad VI), kroplami w ciagu 10 minut.Mieszanine miesza sie w temperaturze — 10° przez nastepnych 10 minut, po czym dodaje sie 15 ml izopropanolu i miesza przez 10 minut. Nastepnie mieszanine wylewa sie do 2400 ml wody. Roztwór wodny ekstrahuje sie 5 razy dwuchlorometanem.Polaczone ekstrakty przemywa sie wodnym roz¬ tworem kwasnego weglanu sodowego, suszy i od¬ parowuje. Otrzymuje sie olej, który chromatogra- 24 fuje sie na 500 g pakowanego na mokro zelu krze¬ mionkowego eluujac kolejno 2 1 Skellysolve B, 2 1, 2,5% octanem etylu w.SkeMysolve B i 10 C 5% octa¬ nu etylu w Skellysolve B. Pierwsze 1,5 J, eluatu s 5% octanu etylu w Skellyso&ve B odparowuje sie i otrzymuje sie 5,9 g endo-6-(jbis-i trans-1-hepte- nylo)-bicyikkH[3.1.0]-heksan-3-onu o Rf o 02 w chro¬ matografia cienkowarstwowej na zelu krzemionko¬ wym rozwinietym 20% octanem etylu w cyklo- heksanie.Stosujac metody opisane w przykladach VII, VIII i IX lecz uzywajac w przykladzie VII bromku bu¬ tylu, bromku pentylu, bromku heptylu i bromku oktjdu zamiast bromku heksylu otrzymuje sie 1-pen- tenylo-, 1-heksenylo, 1-oktenyles i 1-nonenylo- zwiazki odpowiadajace zwiazkowi opisanemu w przykladzie IX.Podobnie, stosujac metody opisane w przy¬ kladzie VII, VIII i IX lecz uzywajac w przy- kladzie VII pierwszorzedoiwe bromki o wzorze X^(CHf)d—CH*Br, gdzie d jest 1, 2, 3 i 4, a X jest izobutylem, trzeciorzedowym butylem, 3,3-dwuflu- oro-butylem, 4,4-dwufluorolbutylem i 4,4,4-trójfluoro- butylem zamiast bromku heksylu otrzymuje sie zwiaizki odpowiadajace produktowi opisanemu w przykladzie IX, w którym X^(CH2)^—CH=CH zastepuje 1-heptanyl, Podobnie, stosujac metody opisane w przykla¬ dach VII, VIII i IX, lecz uzywajac w przykla- so dzde VII Inne pierwszorzedoiwe i drugorzedowe bromki o wzorze R*, R, • CH—Br, w którym R, i Rs maja znaczenie zdefiniowane wyzej zamiast bromku heksylu, otrzymuje sie zwiazki odpowiadajace zwia¬ zkowi opisanemu w przykladzie IX, w których , RtRlO=CH— zastepuje 1-heptenyl.Podobnie, stosujac metody opisane w przykladach VII, VIII i IX, lecz uzywajac w przykladzie VII odczynniki egzo-bicyklo-{3.1.0]^heksanowe zamiast odczynników endo opisanych w przykladzie VII, 40 oraz po przykladzie IX, otrzymuje sie zwiazktegzo • odpowiadajace produktowi endo opisanemu w przy-. kladzie IX oraz produktem endo opisanym po przykladzie IX. Niezbedne pochodne egzo-bicyklo- -[3.1.0]-heksanu otrzymuje sie sposobem podanym 45 w belgijskim opisie patentowym nr 702.477.Przykla d X. Bter czterohydropiranyloiwy endo- -6-(cis- i trans^oktenylo)-bicyikilo-![3.1.0]-heksan-3- -olu. Mieszanine bromu heptylu (100 g) trójfenylo- fosfiny (150 g) i toluenu (300 ml) miesza sie i ogrze- 50 wa pod chlodnica zwrotna przez 7 godzin, poczem chlodzi sie do temperatury 10°, odsacza krysztaly, przemywa toluenem i suszy. Otrzymuje sie bromek heptylotrójfenyloHoisfoniowy. 105 g tego bromku i 1200 ml benzenu miesza sie 55 pod azotem i dodaje sie roztwór butylolitu w heksa¬ nie (146 ml 15% roztworu waga/objetosc). Roztwór miesza sie przez 30 minut, poczem dodaje sie kro¬ plami roztwór mieszaniny (26 g) produktów otrzy¬ manych w przykladzie VI w 100 ml benzenu, przy oo mieszaniu w ciagu 30 minut. Mieszanine miesza sie w tenraeraturze 6O-7-700 przez 2,5 godziny, poczem chlodzi sie do okolo 25°, odsacza osad i przemywa mala iloscia benzenu. Przesacz i przemywki benze¬ nowe laczy sie, przemywa trzykrotnie 250 ml wody 65 i suszy siarczanem sodowym, po czym odparowuje25 84 082 26 do sucha. Otrzymuje sie 40 g mieszaniny eterów czterohydropiranylowych endo-6-(cis- i trans-1-okte¬ nylo)-bicyMo-[3.1.0]-heksan-3-olu i endo-6-(cds- i trans-oktenylo)Hbicyklo- [3.1.0.]-heksan-2-olu.Przyklad XI. End -bicyklo-[3.1.01-heksain-3Hol. 1,5 g kwasu szczawio¬ wego dodaje sie do roztworu mieszaniny (40 g) produktów otrzymanych w przykladzie X w 700 ml metanolu. Mieszanine miesza sie pod chlodnica zwrotna w temperaturze wrzenia w ciagu 1,5 go¬ dziny. Po odparowaniu pod zmniejszonym cisnie¬ niem otrzymuje sie olej, który rozpuszcza sie w 400 ml dwuchloromeitanu. Roztwór ten przemywa sie wodnym roztworem kwasnego weglanu sodowe¬ go, suszy siarczanem ^sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc (3il g) roz¬ puszcza sie w 100 ml Skellysolve B i chromato¬ grafuje na 600 g pakowanego na mokro zelu krze¬ mionkowego. Kolumne eluuje sie 2 1. Skellysolve B, a nastepnie kolejno 1 1. 2,5%, 2 1. 5%, 2 1. 7,5% 1. 10% i 3 1. 15% octanu ety4u w Skellysolve B.Po odparowaniu polaczonych frakcji odpowiadaja¬ cych 10 i 15% octanu etylu otrzymuje sie 15,5 g mieszaniny endo-6-(cis- i trans-l-oktenylo)-foicyklo- -[3.1.0]-heksan-3Holu i endo-6-(cis- i trans-1-okte¬ nylo)-bicyklo-[3.1.0]-heksan-2-olu.Przyklad XII. Endo-6-(cis- d trans-1-oktenylo)- -bicyklo-i[3.1.0]4ieksan-3^on. Roztwór mieszaniny (15,5 g) produktów otrzymanych w przykladzie XI w 450 ml acetonu chlodzi sie do temperatury —10° i przemieszaniu dodaje sie 30 ml odczynnilka Jo¬ nesa (patrz przyklad XXVI) kroplami w ciagu minut, utrzymujac temperature pomiedzy —10 i 0°. Po dodaniu odczynnika Jonesa miesza sie przez dalszych 10 minuit, poczem dodaje sie 15 ml izo- propanolu i miesza przez nastepnych 10 minut. Na¬ stepnie mieszanine wylewa sie do 2,5 1 wody. Roz¬ twór wodny ekstrahuje sie 5 X 500 ml dwuchloro- metanu. Polaczone ekstrakfty przemywa sie roztwo¬ rem wodnym kwasnego weglanu sodowego, suszy siarczanem sodowym i odparowuje. Otrzymuje sie olej, który rozpuszcza sie w 100 ml Skellysolve B i chromatografuje na 500 g pakowanego na mokro zelu krzemionkowego w Skellysolve B. Kolumne eluuje sie 2 1 Skellysolve B, a nastepnie kolejno 2 1. 2,5% i 8 1. 5% octanu etylu w Skellysolve B.Pierwsze 2 litry eluatu 5% octanem etylu w Skelly- solve B odparowuje sie i otrzymuje sie 4,8 g endo- -6-(cis- i trans-1 -oktenylo) -ibicyklo- [3.1.0]-heksan-3- -onu.Przyklad XIII. Ester metylowy kwasu 6-endo-(l- -oktenylo)-3-ketodwucykkH[3.1.0] jheksano-2-hepta- nowego. Przez roztwór 4,8 g endo-6-(cis- i trans- -l-okitenylo)Hbicyklo-;[3.1.0]-heksan-3-Dnu z przykla¬ du XII i 12,7 g estru metylowego kwasu 7-jodo- -heptanowego w 75 ml czterohydrofuranu prze¬ puszcza sie w ciagu 5—10 minut strumien azotu.Strumien azotu przepuszcza sie równiez przez roz¬ twór 3,9i g trzeciorzedowego butanolanu sodowego w 150 ml czterohydrofuranu. Nastepnie oba te roz¬ twory dodaje sie w tym samym czasie w tempera¬ turze 25° w ciagu 45 minuit poprzez pozioma rurke dlugosci 70—80 cm do kolby zawierajacej 40 ml % HO. Mieszanine zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40—50° w celu usuniecia wiekszej czesci czterohydrofuranu. Pozostalosc roz¬ ciencza sie 100 ml wody i ekstrahuje sie 4 X 100 ml octanu etylu. Pierwsze 3 porcje octanu etylu laczy sie i przemywa sie 5% roztworem wodnym tiosiar¬ czan sodowego, a nastepnie nasyconym roztworem wodnym NaCl. Rrzymywki wodne ekstrahuje sie czwarta porcje ekstraktu ootanoetylowego. Ekstrakty octanoetylowe laczy sie, suszy siarczanem sodowym i odparowuje -pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w Skellysolve B i chro¬ matografuje na 300 g tlenku glinu (aktywnosc II).Kolumne eluuje sie 1,5 litra 10%, 1,5 litra 20% i 1,4 litra 50% benzenu w Skellysolve B, a na¬ stepnie 16 litrami benzenu.Eluaty 10% i 20% benzenu w Skellysolve B od¬ parowuje sie i otrzymuje 12,55 g mieszaniny estru metylowego kwasu 7-jodo-heptanowego i Vyjscio- weigo ketonu. Ostatnie 1000 ml eluatu 50% benzenu odparowuje sie i otrzymuje 1,192 g oleju, który rozpuszcza sie w Skellysolve B i chromatografuje na 150 g zelu krzemionkowego. Kolumne eluuje sie 750 ml Skellysolve B, a nastepnie kolejno: 750 ml 2,5%, 3000 ml 5%1 750 ml 10% octanu etylu w Skel- lysolve B, zbierajac pierwsza frakcje Skellysolve B, a nastepnie 150 ml frakcje. Erakcje 11—15 laczy sie i odparowuje i otrzymuje 0,62 g estru metylo¬ wego kwasu 6-endo- (1^oktenylo)-3-ketobicyklo- -[3.1.0]-heksanp-2^heptanowego (mniej polarny izo¬ mer). Frakcje 16—20 daja 0,238 g estru metylowego- kwasu 6-endo^(l-oktanylo)-3-kebobicyklo-(3.1.0]-hek- sano-2-heptanowego (bardziej polarny izomer).Przyklad XIV. Ester metylowy; kwasu 6-endo- - (1-oktenylo) -3-ketobicyklo-[3.1.0]Hheksano-2-hepta- nowego. Roztwór 3,05 g trzeciorzedowego butano- lanu potasowego w 400 ml czterohydrofuranu do¬ daje sie kroplami, przy mieszaniu pod azotem w temperaturze 25° w ciagu 45 minut do roztworu 3,75 g endo-6-(cis- intrans l-óktenylo)-bicyklo-[3.1.0]- -heksan-3-onu i 14,7 g 7-jodoheptanowego metylu w 200 ml czterohydrofuranu. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez okolo 15 minut po dodaniu buta- nolanu, poczem dodaje sie 40 ml 5% HC1. Miesza¬ nine rozciencza sie 150 ml wody i ekstrahuje sie 4 X 100 ml octanu etylu. Pierwsze trzy porcje eks¬ traktu laczy sie, przemywa sie 5% roztworem wod¬ nym tiosiarczanu sodowego i nasyconym roztworem NaCl, a przemywki ekstrahuje czwarta porcja eks¬ traktu ootanoetylowego. Wszystkie roztwory w octa¬ nie etylu laczy sie, suszy siarczanem sodowym i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml Skellysolve B i chromatografuje na 300 g tlenku glinu (aktyw¬ nosc II). Kolumne eluuje sie 1,5 litrami Skelly¬ solve B, a nastepnie kolejno 1,5 litrami 20%, 1,5 li¬ trami 50% benzenu w SkeUysolve B i 1,5 litrami benzenu. Eluat - 50% benzenu w Sleellysolve B i pierwsze 300 mil eluatu benzenowego odparowuje sie i otrzymuje sie 1,413 g oleju, który rozpuszcza sie w Skellysolve B i chromatografuje na zelu krze¬ mionkowym. Kolumne eluuje sie 750 ml Skellysol- ' ve B, a nastepnie 750 ml 2,5% i 3000 ml 5% octanu etylu w Skellysolve B zbierajac frakcje 750 ml, 450 ml, a nastepnie 150 ml. Erakcje 9—12 laczy sie i odparowuje i otrzymuje sie 0^66 g estru me¬ tylowego kwasu-6-endo-(Inoktenylo) -3-ketobicyklo- 50 55 6084 082 27 -[3.1.0]-heksano-2-heptanowego (mniej polarny izo¬ mer). Erakcje 13—20 laczy sie i odparowuje a otrzy¬ muje sie 0,312 g estru metylowego kwasu 6-endo- - (1-oktenylo)-3-ketoibicyklo-[3.1.0] -heksano-2-hepta- nowego (bardziej polarny izomer).Przyklad XV. Ester metylowy kwasu 6-endo- - (7-metylo-l,2^wuhydiioksyoiktyl) -3-ketobicyklo- - [3.1.0]-heksano-2-heptanowego. Roztwór 1,0 g estru metylowego kwasu 6-endo-(7-metylo-l^olktenylo)-3- ketobicykloH[3.1.0]-heksano-2-heptanowetgo w 13,5 ml czterohydrofuranu ogrzewa sie do temperatury 50° i dodaje przy mieszaniu cieply roztwór 530 mg chloranu potasowego i 35 mg czterotlenku osmu w 6,5 ml wody. Mieszanine miesza sie w tempera¬ turze 50° przez 5 godzin, nastepnie odparowuje czterohydrofuran pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc rozciencza sie woda i ekstrahuje 3 porcja¬ mi dwuchloronietanu. Ekstrakty laczy sie, przemy¬ wa woda, suszy siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 1,0 g oleju, który chromatogirafuje sie na 120 g zelu krze¬ mionkowego. Kolumne eluuje sie 500 ml 10%, 1000 ml 25%, 1000 ml 35%, 1000 ml 45%, 1000 ml 50% i 1000 mi 60% octanu etylu w Skellysolve B.Eluat 35% octanem etylu odparowuje sie i otrzy¬ muje 255 mg mniej polarnego izomeru estru me¬ tylowego kwasu 6-endo-j(7-metylo-l,2^dwuhydroksy- -oktylo) -3-ketabicykkH[3.1.0]-heksano-2-heptonowe¬ go. Po odparowaniu eluatu 50% octanem etylu otrzymuje sie 248 mg bardziej polarnego izomeru.Przyklad XVI. Ester metylowy 20,20-dwume- tyloprostaglandyny Ex i ester metylowy 15-epi-20,20- -dwumetyloprostaglandyny Ej. Roztwór 0,255 g estru metylowego kwasu 6-endo-(7-metylo-l^-dwuhydro- ksyoktylo)-3-ketobicyklo-i[3.1.0]-heksano-2-heptano- wego (mniej polarny izomer otrzymany w przy¬ kladzie XV) w 7 ml pirydyny miesza sie pod azo¬ tem przy chlodzeniu w lodzie i dodaje 0,7 ml chlorku metanosulfonylu. Miesza sie przez nastepne 2,5 godziny, dodaje 30 ml wody z lodem, miesza przez 10 minut, przenosi do rozdzielacza zawiera¬ jacego kruszony lód i ekstrahuje 3 X 100 ml octanu etylu. Ekstrakty laczy sie, przemywa zimnym 10% kwasem siarkowym, zimnym 10% weglanem sodo¬ wym i lodowata woda, suszy siarczanem sodowym i odparowuje. Otrzymuje sie 338 mg dwumezylanu w postaci oleju, który rozpuszcza sie w 8 ml ace¬ tonu, rozciencza 4 ml wody, pozostawia w tempe¬ raturze 25° na okolo 20 godzin, dodaje 25 ml wody, odparowuje aceton pod zmniejszonym cisnieniem, dodaje 50 ml wody i ekstrahuje trzykrotnie octa¬ nem etylu. Ekstrakty laczy sie, przemywa nasyco¬ nym roztworem wodnym kwasnego weglanu sodo¬ wego i nasyconym wodnym NaCl, suszy siarczanem sodowym, odparowuje .258 mg oleju.Zgodnie z powyzszym postepowaniem, lecz przy uzyciu jako materialu wyjsciowego bardziej po¬ larnego glikolu (248 mg, otrzymanego w przykla¬ dzie XV), otrzymuje sie 270 mg •oleju o takim samym zachowaniu sie na chromatogramach jak olej otrzymany z mniej polarnego glikolu. Oba oleje laczy sie (528 mg) i chromatografuje na 70 g zelu krzemionkowego. Kolumne eluuje sie 0,6 litra120%, 1 litrem 35%, 1 litrem 40%, 1 litrem 50% i 3 litra- ,28 mi 75% octanu etylu w Skellysolve B, nastepnie 1 litrem octanu etylu i 1 litrem 5% metanolu w octanie etylu, zbierajac 75 ml frakcje. Frakcja 67—73 laczy sie i odparowuje i otrzymuje sie 64 mg estru metylowego 15-epi-20,30-dwumetyloprosta- glandyny Ex o nastepujacym widmie IR: 3430, 174D, 1250, 1200, 1165, 1075 i 970 cm-i. Frakcje 88—104 laczy sie i odparowuje i otrzymuje 111 mg estru metylowego 20,20-dwumetyloprostlglandyny E^ io który krystalizuje sie z mieszaniny eteru i Skelly- solve B i otrzymuje próbke analityczna o tem¬ peraturze topnienia 75—76°; piM widma masowego w 378, 360, 347, 207, 279 i 218; widmo IR: 3310, 1735, 1325, 1310, 1290, 1275, 1260, 1225, 1195, 1150, 1105, 1065 i 975 om-i.Przyklad XVII. Ester metylowy 19, metylo- prostaglandyny Et i ester metylowy 15-epa-19-me- tyloprostaglandyny Ex. Postepujac wedlug metody opisanej w przykladach: X, XI, XII i XIV, lecz uzywajac w przykladzie X bromku 5-metyloksylu zamiast bromku heptylu otrzymuje sie z konco¬ wego chromatogramu ester metylowy kwasu 6-endo- : -(-6nmetylo-l-heptenylo)-3^ketabdcyklo-I3.1.0]-hek- sano-2-heptanowego w postaci dwóch izomerów, mniej polarnego i bardziej polarnego.Postepujac wedlug metody opisanej w przykla¬ dach XV i XI, lecz uzywajac w przykladzie XV mniej polarny izomer estrumetylowego kwasu • 6-endo-(6-metylo-l-heptenylo)-3-ketobicyklo-[3.1.0] - -hekBano-2-heptanowego zamiast estru metrowego kwasu 6-endo-(7-metylo-l-oktenylo) -3nketobicyklo- -[3.1.0]-heksano-2-heptanowego otrzymuje sie ester metylowy 19-metyloprostaglandyny Et o tempera- . turze topnienia 52—53°; widmo IR: 3430, 3290, 1740, 1676 (slaby), 1300, 1275, 1225, 1200, 1170, 1065 i 990 cm-i^oraz ester metylowy 15-epi-19-metylo- prostaglandyny Ex; widmo IR: 3420, 1740, 1250, 1200, 1165, 1075 i 1035 cm-i; widmo masowe: 382, 364, 40 351, 346, 297, 293, 279 i ^47.Przyklad XVIII. Ester metylowy 19nmetylo- prostaglandyny At i 19-metyloprostaglandyna At.Roztwór 200 mg estru metylowego 19-metylopro- 45 staglandyny E± w mieszaninie 2 ml czterohydro- furanu i 2 ml 0,5 N HC1 miesza sie pod azotem w temperaturze 25° przez 5 dni. Mieszanine reakcyj¬ na rozciencza sie nasyconym wodnym roztworem NaCl i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt prze- 50 mywa sie nasyconym roztworem wodnym NaCl, su¬ szy siarczanem sodowym i odparowuje. Otrzymuje sie 159 mg oleju, który chromatografuje sie na g zelu krzemionkowego i eluuje 350 ml 20%, 400 ml 30%, 500 ml "40%, 1000 ml 50% i 500 ml 60% 55 octanu etylu o Skellysolve B, a nastepnie 500 ml octanu etylu, zbierajac 25 ml frakcje. Po odparo¬ waniu polaczonych frakcji 17—22 otrzymuje sie 45 mg metylowego 17-metyloprostaglandyny At; widmo U.V (roztwór etanolowy); maksimum 60 w 217 mu, przegiecie w 204 mu. Po ogrzewaniu z etanolowym NaOH maksimum bylo w 278 mu, a przegiecie w 235 mu (ester metylowy 19-metylo¬ prostaglandyny BJ. Po odparowaniu polaczonych frakcji 28—35 otrzymuje sie 25 mg 19-metyloprosta- 65 glandyny A%; IR: 3320, 1720 i 1585 cm"1. \84 082 29 30 PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych analogów prosta- glandyny o ogólnym wzorze 7, w którym m ozna¬ cza liczbe od 1 do 6, a oznacza liczbe od 0 do 4, R18 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub farmakologiczoie dopuszczalny kation, Y oznacza grupe metylowa, etylowa, izo- butylowa, tertbutylowa, Z oznacza grupe etylenowa lub etylenowa podstawiona grupa metylowa, etylo- 10 ^wa lub jedna grupa alkilowa o 3—4 atomach wegla z tym zastrzezeniem, ze Z nie moze ozna¬ czac grupy etylenowej gdy Y oznacza grupe me¬ tylowa lub etylowa, znamienny tym, ze odwadnia sie za pomoca kwasu zwiazek o wzorze 18 w któ¬ rym R13, Z, M i Y i a maja wyzej podane zna¬ czenie. ' ,
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze odwodnienie prowadzi sie w temperaturze 250°C za pomoca wodnego roztworu kwasu solnego. Errata tam 14, wiersz 23 jest: kwasu endofoicyklo-(3.1.0)heks-0-eno- powinno byc: kwasu endobicyklo-(
3. 3.1.0)heks-2-eno- lam 17, wiersz 3 jest: odczynnik Ionesa powinno byc: odczynnik Jonesa H OH WZÓR 1 WZÓR 2 COOH ^C WZÓR 3 CnH2n— COOR, \ C«C^ OH < *2 WZÓR A COOR 13 W' NCH0H-(CH2)^-CH, WZÓR 5 V^(CH2)-C00Ro W CHOH—(CHj-Y 2'a WZÓR 6 $C? .C-C' W xCH0H(CHg)—Y WZÓR ?84 082 ^ •(CH2)rC00R<3 'C-C. H' \ -H CH0H~(CH2)b-CH3 WZÓR 8 CR4-CV ^ WZÓR 3 ar C00R, CR —CR R WZÓR 10 H CR4-CR2R3 0-. COOCH, WZÓR 14 H WZÓR 15 o n 0R12 ?T °nH2n""C00p6 N<^.CR4=CR2R3 WZÓR 16 a ?n "COOR. C(0H)R4-CfOH)R2R3 WZÓR H Vr'CnH2rr"C0OR7 C(OS02R6)R4-C(OS02R6)R2R3 WZÓR 12 a CnH2-C00R7 HO' W ' < < R2 7S^cnH2n-cooR8 SA HO /R4 ' C K3 R2 WZÓR \7 (CH2\,rz-cooR15 H CHOH-(CH2)2-y WZÓR 13 WZÓR 1884 082 °^CnH2?rC00R7 \rCnH^C00Rr CR4=cr2r3 ^-CR2R3 INZÓR 9\ / WZÓR 10 \ ^ W000^ c(oh)r-c(oh)r2r3 y WZÓR U VfCnH2F C00R7 c(oso2r6)rtc(oso2r6)r2 \ NZÓR 12 ^p-CnH2-COOR7 ^CnH2-C0OR7 H0'' C=CCR4 OH ,C=<
4. 4.0H «' X H' X MZ6R(3 SCHEMAT 1 HZÓR 4 PL