PL83517B1

PL83517B1 -

Info

Publication number: PL83517B1
Application number: PL15768572A
Authority: PL
Priority date: 1972-09-09
Filing date: 1972-09-09
Publication date: 1975-12-31

Description

Uprawniony z patentu: Dr. Karl Thomae GmbH, Biberach n/Riss (Repu¬ blika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych glikozydów nasercowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych glikozydów nasercowych, acylowanych w pozycji 3'" albo alkilowanych lub katelizowa- nych w pozycji 3'" lub 4'" pochodnymi 22-fluoro- digoksyny o ogólnym wzorze 1, w którym jeden 5 z symboli B^ i R2 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza nizszy rodnik alkilowy, albo Ri oznacza atom wodoru, a R2 oznacza alifatyczna grupe acy- lowa o 1 — 4 atomach wegla, albo Ri i R2 razem oznaczaja grupe o wzorze 2, w którym A i B ozna- !o czaja nizsze rodniki alkilowe lub razem z lezacym pomiedzy nimi atomem wegla tworza pierscien alicykliczny, albo jeden z symboli A i B oznacza atom wodoru.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym 15 wzorze ;1, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie przez acylowanie, alkilo¬ wanie lub ketalizcwanie zwiazku o wzorze 3.Proces acylowania grupy hydroksylowej w po¬ zycji 3 grupy digitoksczylowej znajdujacej sie w 20 polozeniu koncowym prowadzi sie na drodze re¬ akcji zwiazku o wzorze 3 z estrem kwasu ortokar¬ boksylowego i czesciowa kwasna hydrolize otrzy¬ manego cyklicznego 3'", 4"'-estru kwasu ortokar¬ boksylowego. Te cykliczne estry kwasów ontokar- 25 boksylowych wytwarza sie przez estryfikowanie za pomoca nadmiaru odpowiedniego estru trój- alkilowego kwasu ortokarboksylowego w obecnosci, kwasnego katalizatora, korzystnie w srodowisku obojetnegorozpuszczalnika. 30 2 Jako kwasne katalizatory stosuje sie np. mocne kwasy nieorganiczne, takie jak kwas solny lub siarkowy, mocne kwasy organiczne, takie jak kwas p-toluenosulfcnowy, metanosulfcnowy lub trój- chlorooctowy, kwasy Lewisa, takie jak kompleks eterowy trójfluorku boru, a takze kwasne wymie¬ niacze jonowe. Szczególnie korzystnie stosuje sie kwas czterofluoroborowy.Jako obojetne rozpuszczalniki stosuje sie np. dwumetylcglikol lub czterowodorofuran, a szcze¬ gólnie korzystnie N-metylopirolidon.T Reakcje pro¬ wadzi sie w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia uzytego rozpuszczalnika, korzystnie jednak w temperaturze pokojowej.Stereospecyficzne otwarcie pierscienia utworzo¬ nego cyklicznego estru kwa$u ortokarboksylowego, którego mozna nie wyodrebniac, dokonuje sie przez dzialanie wodnym roztworem dowolnego kwasu o wartosci pH 4 lub mniejszej, w srodowisku roz¬ puszczalnika, np. jednego z wyzej wymienionych.Czesciowa hydrolize prowadzi sie korzystnie w ten spcsób, ze mieszanine otrzymana przy wytwarza¬ niu cyklicznego estru kwasu ortokarboksylowego traktuje sie kwasem. W 'ten sposób otrzymuje sie praktycznie biorac wylacznie zwiazek majacy w pozycji 3'" grupe acyloksylowa.Proces alkilowania zwiazku o wzorze 3 prowa¬ dzi sie za pomoca znanych srodków stosowanych do alkilowania przy atomie tlenu, korzystnie za pomoca dwuazoalkanów, siarczanów dwualkilo- 83 517wych lub halogenków alkilowych. Powstaje za¬ wsze mieszanina 3W — i 4"'-alkiloeterów, która rozdziela sie metoda chromatografii kolumnowej, chromatografii grubowarstwowej lub wielokrotne traktowanie odpowiednia mieszanina rozpuszczal- 5 ników.Alkilowanie za pomoca dwuazoalkanu, korzyst¬ nie dwuazometanu, prowadzi sie w obecnosci roz¬ cienczonego kwasu lub kwasu Lewisa w obojet¬ nym rozpuszczalniku, w temperaturze pokojowej, 10 przy czym trwa orno kilka godzin. Jako rozcienczo¬ ny kwas stosuje sie np. kwas czterofluoroborowy, a jako kwas Lewisa — izopropandan glinu, chlo¬ rek zelazowy, kwas borowy lub ester trójalkilowy kwasu borowego. Jako obojetny rozpuszczalnik 15 stosuje sie korzystnie chlorek metylenu, dwume- tyloformamid lub ich mieszanine.Reakcje zwiazku o wzorze 3 z halogenkiem al¬ kilowym lub siarczanem dwualkilowym prowadzi sie "w znamy sposób, stosujac 1 — 2 równowazni- 20 ki tego zwiazku, ewentualnie z dodatkiem srodka wiazacego kwas, korzystnie BafOHyBaO.Proces ketalizowania zwiazków o wzorze 3 pro¬ wadzi sie dzialajac alifatycznym ketonem; korzyst-, niej jednak dzialajac dwualkoksyketalem, zwlasz- 25 cza dwurnetoksyketalem odpowiedniego ketonu ali¬ fatycznego. Reakcje z dwualkoksyketalem prowadzi sie w obecn:sci katalitycznych ilosci, kwasu, np. kwasu p-toluenosulfcnowego lub kwasu solnego i ewentualnie w obecnosci sladów wody w srodor 30 wisku obojetnego rozpuszczalnika. Jako rozpusz¬ czalniki stosuje sie sam dwualkoksyketal lub odpo¬ wiedni wolny keton, ale mozna tez stosowac obo¬ jetne rozpuszczalniki organiczne, np. aromatyczne weglowodory. Reakcje prowadzi sie korzystnie w 35 temperaturze pokojowej i trwa ona do kilku go¬ dzin. ¦..-.;.Jezeli jako srodek ketaiizujacy stosuje sie wol¬ ny keton alifatyczny, Wówczas reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka odciagajacego wode, w tern- 40 peraturze pokojowej lub nieco podwyzszonej, ko¬ rzystnie w temperaturze 120 — 30°C i ewentualnie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika organicz¬ nego. Jako srodek odciagajacy wode stosuje sie korzystnie bezwodny siarczan miedziowy, ale mo- 45 zna tez stosowac inne srodki, np. kwas solny, kwas p-toluenosulfonowy, kwasy Lewisa, takie jak ete¬ rowy kompleks trójfluorku boru lub chlorek cyn¬ ku, a takze wymieniacze jonowe, np. Dowex 50.Jako obojetne rozpuszczalniki stosuje sie np. aro- 50 matyczne weglowodory, ale korzystniej jest stoso¬ wac jako rozpuszczalnik nadmiar ketonu uzytego do reakcji.Stosowany jako produkt wyjsciowy zwiazek o wzorze 3 mozna wytwarzac przez zamkniecie pier- 55 scienia w 3^-[0-<3,4-dwu-0-acetylo-p-D-digitokso- zylo (-) 1 —? 4)-0-(3-0-acetylo-^-D-digitoksozylo (-) 1 ? 4(-)3-0-acetylo-/?-D-digitoksozylo)] -3|3, 120, 140, 21-czterohydroksy-2M2-dwuetylofosfono- -2-fluoroacetylo)-2O-keto-50-pregnanie w obecnos- 60 ci zasady i nastepnie odszczepienie grup acetylo- wych.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku maja cenne wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza wykazuja pozytywne izotropowe dziala- 65 517 - , ;- .1 ' \ 'Z- . .. .-' ¦..-:¦' 4 ; ^ ¦¦¦ ; :.<¦ V nie nasercowe. Poza tym przy podawfilaiu id6usU nym sa bardzo dobrze wchlaniane 1 maja korzyst¬ ny wskaznik zanikania, co zmniejsza ^niebezpie¬ czenstwo nagromadzenia sie ich w organizmie i wywolywania objawów zatrucia.Ponizej podano wyniki badania niektórych zwia¬ zków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, a mianowicie 22-fluoro-3'''-acetylo\&igoksyny (zwia¬ zek A), 22-fluoro-3'", 4'"-izc^ropylidenodigoksy- ny (zwiazek B) i 22-fluoro-3"', 4'^cyklopentylide- nodigoksyny, w porównaniu ze znanymi zwiazka¬ mi, takimi jak a-acetylodigoksyna (zwiazek D) i digoksyna (zwiazek E). 1. Oznaczanie stopnia dzialania badanych gliko¬ zydów nasercowych przez mierzenie wymiany Na+/K+ w ludzkich krwinkach czerwonych.Zasada badania. Wewnatrzkomórkowe stezenie jonów potasu K+ w ludzkich krwinkach czerwo¬ nych jest w przyblizeniu 22 razy wieksze od ste¬ zenia plazmy, natomiast stezenie jenów sodu Na+ wynosi tylko 0,15 stezenia plazmy. Przy sklado¬ waniu krwi w niskiej temperaturze, krwinki czer¬ wone oddaja jony potasowe, a pobieraja jony so¬ dowe. Jezeli krwinki te przechowuje sie nastepnie w ciagu kilku godzin w temperaturze 37°C, wów¬ czas mechanizm przenoszenia ozywia sie ponow¬ nie i krwinki pobieraja jemy potasowe i oddaja jeny sodowe. To aktywne przenoszenie jenów jest hamowane przez glikozydy nasercowe, przy czym miara^ hamowania jest iloraz wewnatrzkomórko¬ wych stezen Na+/K+ [H.J. Schatzmann, Naunyn- -Schmiedeberg Archiv. 263, 12 (1969)].Sposób badania jest nastepujacy: Ludzka krew z zyl krwiodawców z igiel strzyka¬ wek stosowanych do nakluwania zbiera sie w kol¬ bie z heparyna i w ciagu 1 ^godziny -odwirowuje.Po jednorazowym przemyciu krwinek czerwonych dopelnia sie roztworem; Tyrode^a, odpowiednio do hematoksytu 45 i zawiesine komórek przechowuje w temperaturze 4 — 6°C. Po uplywie 4 ^ 5 dni odwirowuje sie, odrzucony roztwór Tyrode'a zaste¬ puje swiezym, zimnym i na 1 ml uzytej krwi do-^ daje 2 mg glikozy. Do 3 ml próbek dodaje sie po 0,1 ml alkoholowego roztworu badanej substancji i inkubuje na lazni wodnej w temperaturze 37°C w ciagu 4 godzin, po czym odwirowuje, odrzuca Tyrode'a i krwinki czerwone dwukrotnie przemy¬ wa szybko ochlodzonym roztworem chlorku cho¬ liny o stezeniu 310 milimoli/litr, rozpuszcza krwin¬ ki czerwone w destylowanej wodzie i po odpo¬ wiednim rozcienczeniu okresla w roztworze zawar¬ tosc jonów Na+ i K+ za pomoca fotometru plo¬ mieniowego.W trzech próbkach krwinek czerwonych w roz¬ tworze Tyrode'a, bez inkubowania w temperaturze 37°C, po przemyciu roztworem chlorku choliny, okresla sie zawartosc jonów Na+ i K+, otrzymu¬ jac wyniki kontrolne, których wartosc przyjmuje sie za zero. Do 2 próbek dodaje sie po 0,1 ml 48% alkoholu i okresla w nich zawartosc elektrolitu tak jak w próbkach z badana substancja, po 4 godzi¬ nach inkubacji w temperaturze 37^C. Wyniki te stanowia wartosc porównawcza 4. Dla kazdej pró-1 by oblicza sie iloraz Na+/K+. Obliczona wartosó porównawcza 0 przyjmuje sie za wskaznik hamo-5 83 517 6 wania w 100%, a wartosc kontrolna 4 przyjmuje sie za wskaznik hamowania wymiany Na+/K+ równy 0%. Róznice pomiedzy ilorazem obliczanym dla badanej substancji i wartoscia kontrolna 4 wy¬ raza sie w procentach róznicy pomiedzy obiema wartosciami kontrolnymi 0 i 4.Ocena wyników. W ukladzie wspólrzednych na osi rzednych odklada sie liniowe wartosci hamo¬ wania w procentach, a na osi odcietych odklada sie logarytmicznie wartcsci stezenia. Przez punkty pomiaru przeprowadza sie prosta i graficznie usta¬ la stezenie powodujace hamowanie w 50°/o, to jest HK50. Z ilorazu HK5o dla substancji porównawczej i substancji badanej oblicza sie skutecznosc bada¬ nej substancji w stosunku do substancji porów¬ nawczej. Wyniki te sa nastepujace: 10-8 Substancja A B C D E HK50 g/ml 4,6 3,8 4,8 3,8 3,8 2. Oznaczanie stopnia resorpcji u szczurów przy podawaniu dojelitowym.Stopien resorpcji przy podawaniu dojelitowym ustala sie przez okreslanie w moczu szczurów jo¬ nów potasu K+ wedlug dawek, które przy sto¬ sowaniu dozylnym powoduja takie same wydzie¬ lanie jonów K+ jak przy stosowaniu doustnym w ciagu 2 godzin [Aren. Path. und Pharmocol. 233, 168 (1958)]. Wyniki prób sa nastepujace: Wskaznik resorpcji przy stosowaniu Substancja dojelitowym A B C D E 36 */o 65 Vo 80% 43 °/o 48#/o 3. Oznaczanie predkesci usuwania.—-Glikozydy nasercowe powoduja przedluzanie nasercowego dzialania adenozyny u swinek mor¬ skich. Predkosc usuwania oblicza sie w procen¬ tach sredniej dawki smiertelnej (MLD) na podsta¬ wie czasu, który uplywa od chwili wstrzykniecia nasercowego glikozydu do chwili gdy dzialanie adenozyny na serce ponownie osiagnie wart:sc równa wartosci kontrolnej [Brit. J. PharmacoL 14, 174 — 178 (1959) i J. Pharmacol. exp. Ther. 114, 119 (1955)]. Wyniki prób sa nastepujace: Substancja A D E Predkosc usuwania 15% MDL/godzine 5,7% MDL/godzine 4,0 MDL/godzine Wnioski. Wszystkie badane glikozydy nasercowe wykazuja praktycznie biorac jednakowo silne dzia¬ lanie na serce, ale zwiazek A ma znacznie korzyst¬ niejszy wskaznik zanikania niz znane zwiazki D i E, zas zwiazki B i C przy podawaniu doustnym 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 65 sa znacznie lepiej resorbcwane niz wymienione znane zwiazki.Wynalazek jest dokladniej wyjasniony w nizej podanych przykladach. Skrót KGHF stosowany przy podawaniu wartosci Rf zwiazków opisywanych w przykladach oznacza zel krzemionkowy Hf wy¬ twarzany przez firme Merck, Darmstadt.Przyklad I. 22-fluoro-3'"-acetylodigoksyna Do roztworu 0,5 g <0,62 milimola) 22-fluorodigo- ksyny w 6 ml N-metylopirolidonu i 6 ml estru trójetylowego kwasu ortooctowego dodaje sie 1,2 ml podstawowego roztworu kwasu czterofluorobo¬ rowego, wytworzonego przez rozpuszczenie 0,1 ml 35°/o kwasu czterofluoroborowego w 19 ml eteru i 6 ml chlorku metylenu w temperaturze 0°C.Miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny, kontrolujac przebieg reakcji metoda chro¬ matografii cienkowarstwowej.Nastepnie, w celu przestrzennie selektywnego rozdzielenia otrzymanego ortoestru, mieszanine re¬ akcyjna traktuje sie 3 ml 80°/o kwasu octowego i pozostawia w temperaturze pokojowej w ciagu,. 6 godzin, po czym rozciencza 50 ml octanu etylu, wytrzasa dwukrotnie z nasyconym roztworem wo¬ doroweglanu sodowego i przemywa woda az do uzyskania odczynu obojetnego.Roztwór suszy sie nad siarczanem sodowym, od¬ parowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem i pozostalosc wytraca kilkakrotnie z miesza¬ niny metanolu z chloroformem za pomoca eteru.Otrzymuje sie 160 mg produktu, co stanowi 30% wydajnosci teoretycznej.Produkt topi sie w temperaturze 214 — 216°C i jego wartosc Ri = 0,6/KGHF, rozpuszczalmik- -mieszanina octanu etylu z etanolem 9:1).Przyklad II. 22-fluoro-3'"-propionylodigoksy- na Roztwór 0,8 g (1,0 milimol) 22-fluorodigoksyny w 9,6 ml N-metylopirolidonu i 9,6 ml estru trój¬ etylowego kwasu ortopropionowego traktuje sie 1,6 ml macierzystego roztworu kwasu czterofluoro¬ borowego (patrz: przyklad I) i miesza w tempera¬ turze pokojowej w ciagu 2 godzin. W celu prze¬ prowadzenia hydrolizy otrzymanego 3'", 4"'-orto- estru, mieszanine reakcyjna traktuje sie 4,8 ml 80°/o kwasu octowego i pozostawia w temperatu¬ rze pokojowej na okres 6 godzin.Nastepnie rozciencza sie 70 ml octanu etylu, wy¬ trzasa trzykrotnie z nasyconym roztworem wodo-" roweglanu sodowego i przemywa weda do odczy¬ nu obojetnego, po czym suszy i odparowuje roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny ace¬ tonu z eterem, otrzymujac 330 mg 22-fluoro-3'"- -propionylodigoksyny, co stanowi 39% wydajnosci teoretycznej.Prcdukt topi sie w temperaturze 165 — 168°C i .wykazuje wartosc R* = 0,7 (KGHF, rozpuszczal¬ nik: mieszanina octanu etylu z etanolem 9:1).Przyklad III. 22-fiuoro-3w-butyrylodigoksy- na Roztwór 0,8 g (1,0 milimol) 22-fluorcdigoksyny w 9,6 ml metylopirolidcnu i 9,6 ml estru trójetylo¬ wego kwasu ortomaslowego traktuje sie 1,6 ml ma¬ cierzystego roztworu kwasu czterofluoroborowego83 517 7 8 (przyklad I) i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godzin, po czym w celu rozszczepienia otrzymanego 3'", 4"'-ortoestru do mieszaniny re¬ akcyjnej dodaje sie 4,8 ml 80% kwasu cctowego i pozastawia na okres 6 godzin w temperaturze pokojowej.Nastepnie rozciencza sie 70 ml octanu etylu, dwukrotnie wytrzasa z nasyconym roztworem wo¬ doroweglanu sodowego i przemywa woda do od¬ czynu obojetnego. Po wysuszeniu nad siarczanem sodowym odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc przekrysta- lizowuje z mieszaniny acetonu z eterem, otrzymu¬ je 350 mg (40% wydajnosci teoretycznej) 22-fluo- ro-3'"-butyrylodigoksyny.Produkt topi sie w temperaturze 158—162°C i wykazuje wartosc R* = 0,76 (KGHF, rozpuszczal¬ nik — octan etylu i etanol 9:1).Przyklad IV. 22-fluoro-3"', 4"'-izopropylide- nodigoksyna Roztwór 0,8 g (1,0 milimóla) 22-fluorodigoksyny w 12 ml acetonu i 12 ml 2,2-dwumetoksypropanu traktuje sie 20 mg kwasu p-tcluenosulfonowego i 5 kroplami wody i miesza w ciagu kilku godzin w temperaturze 0°C. Przebieg reakcji kontroluje sie metoda chromatografii cienkowarstwowej.Nastepnie dodaje sie 40 ml octanu etylu, wytrza¬ sa dwukrotnie z nasyconym roztworem wodoro¬ weglanu, sodowego i przemywa woda do odczynu obojetnego. Po wysuszeniu roztworu nad siarcza¬ nem sodowym odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc chromato- grafuje na 120 g zelu krzemionkowego G firmy Merck, zdezaktywowany 15%, eluujac mieszanina octanu etylu z benzenem 12:1 do 2,5:1.W celu dalszego oczyszczenia produkt przekry- stalizowuje sie z mieszaniny chlorku metylenu z eterem. Otrzymuje sie 650 mg 22-fluoro-3"', 4'"- -izopropylidenodigcksyny, co stanowi 78% wydaj¬ nosci teoretycznej. Produkt topnieje w tempera¬ turze 235 — 237°C i wykazuje wartosc Rf — 0,66 (KGHF, rozpuszczalnik — octan etylu i etanol 9:1).Przyklad V. i22-fluoro-3w, 4'"-izopropylideno- digoksyna Mieszanine 0,8 g (1,0 milimóla) 22-fluorodigoksy- ny, 70 ml acetonu i 5 g bezwodnego siarczanu mie¬ dziowego wytrzasa sie w temperaturze pokojowej w ciagu 8 godzin, kontrolujac przebieg reakcji me¬ toda chromatografii cienkowarstwowej.Nastepnie odsacza sie siarczan miedzi, stosujac acetyloceluloze jako pomocniczy srodek w proce¬ sie filtrowania i przesacz odparowuje sie do su¬ cha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc oczyszcza sie metoda chromatograficzna na kolum¬ nie z zelu krzemionkowego (benzen i octan etylu /2:1), otrzymujac 420 mg (50% wydajnosci teore¬ tycznej) 22-fluoro-3w, 4"'-izopropylidenodigoksyny.Produkt topi sie w temperaturze 235 — 237°C.Przyklad VI. 22-fluoro-3'", 4"'-cyklopenty- lidenodigoksyna Roztwór 0,8 g (1,0 milimol) 22-fluorcdigoksyny W 8 ml cyklopentanonu i 8 ml dwuetylcketalu cy- klopentanonu traktuje sie 10 mg kwasu p-tolue- nosulfonowego i 5 kroplami wody i miesza w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu kilku godzin, kon¬ trolujac przebieg reakcji metoda chromatografii cienkowarstwowej.Nastepnie mieszanine rozciencza sie 50 ml octa- 5 nu etylu, wytrzasa dwukrotnie z nasyconym roz¬ tworem wodoroweglanu sodowego, przemywa wo¬ da do uzyskania odczynu obojetnego, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc oczysz¬ cza sie chromatograficznie na zelu krzemionko¬ wym, eluujac mieszanina chloroformu z acetonem w stosunku cd 6:1 do 4:1.Otrzymuje sie 230 mg (26% wydajnosci teore¬ tycznej) 22-fluoro-3'", 4W-cyklopentylidenodigoksy- ny. Produkt topi sie w temperaturze 217 — 218°C i wykazuje wartosc Rf = 0,5 (KGHF, rozpuszczal¬ nik — octan etylu).Przyklad VII. Eter 3'", i 4w-monometylowy ao 22-fluorodigoksyny Do roztworu 0,8 g (1,0 milimol) 22-fluorodigoksy¬ ny i 0,4 g izopropandanu glinu w 70 ml dwumety- loformamidu i 15 ml chlorku metylenu dodaje sie mieszajac W ciagu 30 minut 150 ml 5% roztworu 25 dwuazometanu w chlorku metylenu, po czym mie¬ sza w ciagu 4 godzin i nastepnie traktuje woda i ekstrahuje kilkakrotnie chloroformem. Polaczo¬ ne wyciagi organiczne przemywa sie woda do od¬ czynu obojetnego, suszy nad siarczanem sodowym 30 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac mieszanine izomerów.Mieszanine te rozdziela sie na izomery metoda chromatografii na zelu krzemionkowym, stosujac kilkakrotne rozwijanie, kolejno za pomoca mie- 35 szaniny benzenu z octanem etylu 2:1, 1:1 i 1:4. Sub¬ stancja w wyzej polozonej warstwie chromato¬ graficznej stanowi czysty eter 4"'-metylowy 22-flu¬ orodigoksyny.Otrzymuje sie 2!20 mg (25% wydajnosci teore- 40 tycznej) tego izomeru, którego wartosc Rf = 0,58 (KGHF, rozpuszczalnik — mieszanina octanu ety¬ lu z etanolem 9:1). Widmo magnetycznego rezonan¬ su jadrowego (CDC13, 6 MHZ): S — OCH3 = 3,40 ppm. 45 Z dolnej warstwy wyodrebnia sie 110 mg (15% wydajnosci teoretycznej) eteru 3"'-metylowego 22- -fluorodigoksyny o wartosci Rf = 0,55 (KGHF, rozpuszczalnik, — octan etylu z etanolem 9:1), wi¬ dmo magnetycznego rezonansu jadrowego (CDC13, 50 60 MHZ): S—OCH3 = 3,44 ppm.Przyklad VIII. 22-fluoro-3'", 4'"-cyklche- ksylidenodigoksyna Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogicz- 55 ny do opisanego w przykladzie VI, stosujac 0,8 g (1,0 nuTmol) 22-fluorodigoksyny, 10 ml ketalu dwuetylocykloheksanonu i 15 ml cykloheksancnu.Otrzymuje sie 310 mg (35% wydajnosci teoretycz¬ nej) produktu, którego wartosc Rf = 0,55 (KGHF, 60 rozpuszczalnik — octan etylu).Do celów farmakologicznych zwiazki wytwarza¬ ne sposobem wedlug wynalazku moga byc stoso¬ wane w postaci preparatów wytwarzanych znany¬ mi metodami. Dawki jednostkowe tych zwiazków 65 wynosza 0,125 — i2,00 mg. 10 1583 517 10 PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych glikozydów na- sercowych o ogólnym wzorze 1, w którym jeden z symboli Ri i R2 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza nizszy rodnik alkilowy, albo Ri oznacza atom wodoru, a R* oznacza alifatyczna grupe acy- lowa o 1 — 5 atomach wegla, albo Rx i Ra razem oznaczaja grupe o wzorze 2, w którym A i B ozna¬ czaja nizsze rodniki alkilowe lub razem z lezacym pomiedzy nimi atomem wegla tworza pierscien ali- cykliczny, albo jeden z symboli A i B oznacza atom wodoru, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze 3 poddaje sie reakcji z estrem kwasu ortokar- boksylowego i otrzymany cykliczny 3'", 4'"-ester kwasu ortokarboksylowego poddaje czesciowej hy¬ drolizie w obecnosci kwasu, albo zwiazek o wzo¬ rze 3 poddaje sie reakcji z srodkiem O-alkiluja- cym, korzystnie z siarczanem dwualkilowym lub z halogenkiem alkilowym i otrzymana mieszanine 3'"- i 4///-alkiloeterów rozdziela na drodze chroma¬ tografii kolumnowej, cienkowarstwowej lub wie¬ lokrotne traktowanie rozpuszczalnikami, albo zwia¬ zek o wzorze 3 poddaje sie reakcji z alifatycznym ketonem, korzystnie z dwualkoksyketalem alifa¬ tycznegoketonu. v

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje z estrem kwasu ortokarboksylowego pro¬ wadzi sie w obecnosci kwasnego katalizatora i obo¬ jetnego rozpuszczalnika.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako kwasny katalizator stosuje sie kwas solny, siarkowy, p-toluenosulfonowy, metanosulfonowy, trójchlorooctowy lub kompleks eterowy trójfluor- ku boru albo kwasny wymieniacz jonowy.;

4. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie N-metylo- pirolidon, dwumetyloglikol lub czterowodorofuran.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze przestrzennie wlasciwe otwarcie pierscienia cy- 5 klicznego estru kwasu ortokarboksylowego prze¬ prowadza sie za pomoca dowolnego kwasu, w sro¬ dowisku wodnym o wartosci pH 4.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze proces alkilowania prowadzi sie za pomoca dwu- 10 azoalkanu w obecnosci kwasu Lewisa lub rozcien¬ czonego kwasu w obojetnym rozpuszczalniku.

7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako rozcienczony kwas Lewisa stosuje sie izopro- pyloglin, chlorek zelazowy, kwas borowy lub ester !5 trójalkilowy kwasu borowego.

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze proces alkilowania za pomcca halogenku alkilo¬ wego lub siarczanu dwualkilowego prowadzi sie w obecnosci srodka wiazacego kwas. io

9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze jako srodek wiazacy kwas stosuje sie mieszanine wodorotlenku barowego i tlenku barowego.

10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje z dwualkoksyketalem alifatycznego ketonu 25 prowadzi sie w obecnosci katalitycznych ilosci kwasu, sladów wody i obojetnego rozpuszczalnika.

11. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze jako kwas stosuje sie kwas p-toluenosulfonowy.

12. 112. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 30 reakcje z wolnym ketenem alifatycznym prowa¬ dzi sie w obecnosci srodka odciagajacego wode i obojetnego rozpuszczalnika.

13. Sposób wedlug, zastrz. 12, znamienny tym, ze jako srodek odciagajacy wode stosuje sie bezwod- 35 ny siarczan miedziowy, kwas solny, kwas p-tolu¬ enosulfonowy, kompleks eteru z trojfluorkiem bo¬ ru, chlorek cynku lub kwasny wymieniacz jonowy. 783 517 R«0 WZCjR 1 V /\ WZÓR 2 HO oh WZÓR 3 OH OZGraf. Lz. 1223 (110 egz.) Cena 10 zl PL PL