PL83069B1 - 17{60 -propadienyl-substituted steroids [us3682985a] - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania zwiazków gona-4, 9-dienowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania zwiazków gona-4, 9-dienowych o wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza grupe metylowa, etylowa lub n-pro- pylowa.Znany sposób wytwarzania zwiazku o wzorze 1 opisany jest w belgijskim opisie patentowym nr 742 137 (przyklad VI d). Postepujac jednak wedlug tego znanego sposobu otrzymuje sie zwiazek o wzo¬ rze 1 w postaci oleistej. Produkt krystaliczny moz¬ na z tego oleju otrzymac dopiero po czasochlonnym i skomplikowanym oczyszczaniu. W sposobie we¬ dlug wynalazku stosuje sie substancje wyjsciowe, które nie zawieraja grup wymagajacych chronienia przed reakcja z kompleksowymi wodorkami meta¬ li. Zbedna jest wobec tego reakcja odszczepiania grup ochronnych, prowadzaca do wytwarzania du¬ zych ilosci produktów ubocznych. Takze utlenianie w ostatnim stopniu w sposobie wedlug wynalazku prowadzi sie w wyjatkowo lagodnych warunkach, co równiez sprawia, ze zanieczyszczenia prawie w ogóle nie powstaja.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie wiec od razu krystaliczny produkt o wysokim stopniu czystosci, co ma ogromne znaczenie w przemysle farmaceutycznym.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwia¬ zki o wzorze 1 przeprowadzajac zwiazki o wzorze 3, w którym R posiada powyzej podane znaczenie, Rj i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla; albo Rx i R2 ra- 10 15 20 25 30 zem z atomem azotu tworza grupe pirolidynowa, piperydynowa lub homopiperydynowa, R3 oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, X" oznacza anion kwasu mineralnego z wyjatkiem jonu fluor¬ kowego, anion kwasu alkilosulfonowego lub anion aromatycznego kwasu sulfonowego, a linia falista w polozeniu 3 oznacza, ze grupa 3-hydroksylowamo¬ ze znajdowac sie zarówno w polozeniu a — jak tez w polozeniu (3 — za pomoca zródla jonów wodór* kowych, skladajacego sie z zwiazków o wzorze 6. w którym M oznacza atom glinu, galu lub boru, Y+ oznacza jon metalu alkaliczngo lub ziem alka¬ licznych, a Wx, W2 i W3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa, alko- ksylowa lub alkoksyalkoksylowa, przy czym rod¬ niki alkilowe lub alkilenowe zawieraja do 6 ato¬ mów wegla lub z zwiazków o wzorze 7, w którym M posiada wyzej podane znaczenie, a W4 i Wg sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, w srodowi¬ sku organicznym, nie wplywajacym szkodliwie na przebieg reakcji, w zwiazki o wzorze 2, w którym R i linia falista w polozeniu 3 posiadaja wyzej po¬ dane znaczenie i nastepnie grupe 3-hydroksylowa tych zwiazków utlenia do grupy ketonowej.Jako zródlo jonów wodorkowych w sposobie we¬ dlug wynalazku stosuje sie zwlaszcza wodorek li¬ towo-glinowy, borowodorek litowy, wodorek lito- wo-galowy, wodorek magnezowo-glinowy, wodo¬ rek litowo-dwuizobutylometyloglinowy, wodorek li- 83 06983 069 3 4 towo-trójmetoksyglinowy, wodorek dwuetyloglino- wy, boroetan i sól sodowa wodorku dwumetoksy- etoksy-glinowego, zwlaszcza jednak wodorek lito- wo-glinowy. Korzystnie stosuje sie srodowisko aprotyczne, które moze skladac sie na przyklad z cyklicznych lub acyklicznych eterów, zwlaszcza ete¬ ru etylowego, tetrahydrofuranu lub dioksanu i aro¬ matycznych rozpuszczalników zwlaszcza benzenu, toluenu lub pirydyny lub mieszanin tych rozpusz¬ czalników, zwlaszcza jednak z pirydyny lub tetra¬ hydrofuranu lub ich' mieszanin. Reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze od —40°C do +80°CJ zwlaszcza 10°C—50°®. Dzialajac na zwiazki o wzo- ^ze^^.ódl^m^ jon^lr wodorkowych korzystne jest Jvykluozenie s, rjwfcjlzlniny reakcyjnej wszelkiej wil¬ goci."" ' ¦¦¦¦J Utlenianie wedlug wynalazku grupy 3-hydroksy- lowej zwiazków o wzorze 2 do grupy ketonowej mozna prowadzic korzystnie, stosujac srodki utle¬ niajace stosowane zwykle do utleniania drugorze- dowej grupy hydroksylowej, zwiazanej allilowo, do grupy ketonowej. Odpowiednimi srodkami utlenia¬ jacymi okazaly sie chinony, jak p-benzochinon, chloranil lub 2,3-dwucyjano-5, 6-dwuchlorobenzo- chinon i aktywowany dwutlenek manganu. Utle¬ nianie prowadzi sie korzystnie w obojetnym orga¬ nicznym rozpuszczalniku, na przyklad w cyklicz¬ nym eterze, takim jak dioksan lub w trzeciorzedo¬ wym alkoholu, takim jak trzeciorzedowy butanol, w temperaturze 10°C—50°C, zwlaszcza 20°C—30 Tak wytworzone zwiazki o wzorze 1, mozna wy¬ odrebnic i oczyscic w znany sposób. Zwiazki po¬ srednie o wzorze 2 mozna równiez wyodrebnic i oczyscic w znany sposób.Sposób wedlug wynalazku umozliwia wytwarza¬ nie zwiazków o wzorze 1 z dobra wydajnoscia i o wysokim stopniu czystosci.Stosowane jako produkty wyjsciowe w sposobie wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 3 wytwarza sie, poddajac czwartorzedowaniu zwiazki o wzorze 4, w którym R, Rr R2 i linia falista w polozeniu 3, posiadaja wyzej podane znaczenie, droga reakcji z zwiazkami o wzorze R3—X, w któ¬ rym R3 i X posiadaja wyzej podane znaczenie, Reakcje zwiazków o wzorze 4 z zwiazkami o wzorze R3—X mozna korzystnie prowadzic w obo¬ jetnym rozpuszczalniku organicznym, zwlaszcza w acetonie. Temperatura reakcji nie odgrywa zasad¬ niczego znaczenia, jednak korzystnie reakcje pro¬ wadzi sie w temperaturze od —20°C do + 30°C, na przyklad 0°C—30°C.Zwiazki o wzorze 4 mozna wytworzyc poddajac reakcji zwiazki o wzorze 5, w którym R i linia fa¬ lista posiadaja wyzej podane znaczenie, z zwiazka¬ mi o wzorze 8, w którym Rx i R2 posiadaja wy¬ zej podane znaczenie.Reakcje zwiazków o wzorze 5 z zwiazkami o wzorze 8 prowadzi sie w warunkach zwykle stoso¬ wanych dla reakcji Mannicha. Korzystnie prowadzi sie te reakcje w obojetnym organicznym rozpusz¬ czalniku, na przyklad w cyklicznym eterze, takim, jak tetrahydrofuran lub dioksan w obecnosci jo¬ nów miedzi, które wytwarza sie na przyklad przez dodanie chlorku miedzi i niewielkiej ilosci slabego kwasu, na przyklad kwasu octowego. Temperatura reakcji powinna wynosic 10°C—80°C, zwlaszcza 40°C—70°C.Zwiazki stosowane jako produkty wyjsciowe o wzorach 5, 6, 7, R3—X i 8 albo sa znane, albo tez mozna je wytworzyc w znany sposób. Tak na przy¬ klad mozna 17 a-etynyloestra-5 (10) -en-17 B-ol-3- -on przeprowadzic w 17 a-etynyloestra-4, 9-dien- 17 B-on-3-on dzialaniem bromowanego bromowo- dorku jpirydyniowego i wytworzyc z tego zwiazku po redukcji grupy 3-karbonylowej mieszanine 17 a-etynyloestra-4, 9-dien-3a, 17 fi— i —3 |3, 17 B- -diolu.W stosowanych jako produkty wyjsciowe zwiaz¬ kach o wzorze 3 podstawniki R1? R2 i R3 korzyst¬ nie posiadaja jednakowe znaczenie, a mianowicie oznaczaja nierozgaleziona grupe alkilowa, zwla¬ szcza grupe metylowa, a X" oznacza jon chlorko¬ wy, bromkowy, jodkowy, metanosulfonianowy lub p-toluenosulfonianowy, zwlaszcza jednak jon jod¬ kowy. W zwiazkach o wzorze 1, R oznacza zwlasz¬ cza nierozgalezioina grupe alkilowa.Zwiazki o wzorze 1 wytworzone sposobem we¬ dlug wynalazku wyrózniaja sie szczególnie korzyst¬ nymi wlasciwosciami farmakodynamicznymi, które objawiaja sie zwlaszcza w korzystnym dzialaniu progestacyjnym. Zwiazki o wzorze 1 mozna dzieki temu stosowac do kontroli plodnosci i do regulo¬ wania menstruacji i okresu menstruacyjnego.Dzienna dawka zwiazków o wzorze 1 powinna wynosic 0,01—10 mg, przy czym podaje sie ja albo w jednej dawce albo w mniejszych dawkach 0,005—5 mg dwa razy dziennie lub w postaci o przedluzonym dzialaniu. Dawki te sa niezalezne od wagi ciala.Do powyzszego stosowania mozna podawac zwiaz¬ ki o wzorze 1 albo same albo tez razem ze zwiaz¬ kiem o dzialaniu estrogennym (ten ostatni w ilosci okolo 0,1 mg). Zwiazek o dzialaniu estrogennym mozna podawac przy tym razem z zwiazkiem o wzorze 1 lub tez sam w pierwszej polowie cyklu menstruacyjnego i razem z zwiazkiem o wzorze 1 w dalszych dniach cyklu.Dla powyzszych zastosowan mozna zwiazki o wzo¬ rze 1 mieszac razem z farmaceutycznie dopuszczal¬ nymi nosnikami i innymi zwykle stosowanymi do¬ datkami i podawac albo doustnie w postaci table¬ tek, kapsulek, eliksirów, zawiesin lub roztworów lub pozajelitowo w postaci roztworów do zastrzyków, zawiesin lub emulsji.Zwiazki o wzorze 2 sa cennymi produktami po¬ srednimi stosowanymi do wytwarzania zwiazków o wzorze 1. Zwiazki o wzorze 2 posiadaja równiez korzystne wlasciwosci lecznicze, zwlaszcza wla¬ snosci progestacyjne. Stosowane leczniczo nie po¬ winny jednak byc podawane doustnie. Zaleca sie stosowanie pozajelitowe.Ponizszy przyklad wyjasnia blizej sposób wedlug wynalazku. Wszystkie temperatury podano w stop¬ niach Celsjusza. Temperatura pokojowa oznacza temperature 20°C—30°C.Przyklad. 17 a-propadienyloestra-4, 9-dien-17B- -ol-3-on. a) Mieszanina 17 a-etynyloestra-4, 9-dien-3 a, 17 B— i —3 B, 17 p-diolu 225 g 17 a-etynyloestra-4, 9-dien-17 B-ol-3-onu i 10 15 20 25 30 36 40 45 50 55 605 83069 6 4500 ml suchego metanolu umieszcza sie w kolbie i dodaje do wytworzonej mieszaniny mieszajac w temperaturze pokojowej w ciagu 3 godzin 60 g bo¬ rowodorku sodowego malymi porcjami. Po zakon¬ czeniu dodawania kontynuuje sie mieszanie jesz¬ cze przez godzine. Nastepnie dodaje sie do miesza¬ niny ostroznie 500 ml wody i mieszanine odparo¬ wuje sie pod zmniejszonym cisnieniem w tempera¬ turze 40°C do objetosci okolo 2000 ml. Mieszanine dodaje ;sie do 4000 ml nasyconego wodnego roztwo¬ ru chlorku sodowego i 4000 ml wody, przy czym wytraca sie olej, który przeprowadza sie do roz¬ tworu w chlorku metylenu za pomoca kilkakrot¬ nej ekstrakcji chlorkiem metylenu. Polaczone roz¬ twory w chlorku metylenu przemywa sie nasyco¬ nym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym, saczy i na- stepie odparowuje. Jako pozostalosc otrzymuje sie oleista mieszanine, skladajaca sie z 17 a-etynylo¬ estra-4, 9-dien-3 a, 17 B-diolu i 17 a-etynyloestra-4, 9-dien-3 B, 17 P-diolu. b) 17 a-dwumetyloamiinopropinyloestra-4, 9-dien-3 a, 17 p— i —3 B, 17 fi-diol 236 g mieszaniny 17 a-etynyloestra-4, 9-dien-3 p, 17 B i —3 B, 17 (3-diolu, 2250 ml p-dioksanu, 225 ml dwumetyioaminoimetanolu, 3,75 g chlorku miedzi i 135 ml kwasu octowego lodowatego umieszcza sie w kolbie i miesza w temperaturze 50°C w ciagu 1 1/2 godziny. Nastepnie oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 50°C 1300 ml p-dioksanu. Pozostalosc dodaje sie do 6000 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego i 2000 ml wody. Do tej mieszaniny dodaje sie roz¬ twór 165 g bezwodnego weglanu potasowego w 1000 ml wody. Wytworzona mieszanine ekstrahuje sie kilkakrotnie chlorkiem metylenu. Polaczone ek¬ strakty w chlorku metylenu przemywa sie dwukrot¬ nie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodo¬ wego, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje do okolo 3000 ml.Zageszczony roztwór zadaje sie weglem drzewnym i nastepnie saczy. Przesacz odparowuje sie. Z po¬ zostalosci usuwa sie p-dioksan w wysokiej prózni.Jako pozostalosc otrzymuje sie olej bedacy mie¬ szanina 17 a-dwumetyloarriinopropinyloestra-4, 9- dien-3 a, 17 B— i —3 B, 17 P-diolu. c) Metylojodki 17 a-dwumetyloaminopropinyloe- stra-4, 9-dien-3 a, 17 B— i 3 P, 17 B-diolu. 265 g mieszaniny 17 a-dwumetyloaminopropinylo- estra-4, 9-dien-3 a, 17 B— i —3 B, 17 0-diolu i 2650 ml acetonu umieszcza sie w naczyniu i do mieszaniny wkrapla, mieszajac, 265 ml jodku mety¬ lu w ciagu okolo pól godziny. Powstaja przy tym krysztaly soli metylojodteowych. Po zakonczeniu do¬ dawania jodku metylu miesza sie jeszcze w ciajgu 1 godziny i nastepnie odsacza wytworzone krysztaly.Pozostalosc przemywa sie acetonem oziebionym lo¬ dem i nastepnie uwalnia pod zmniejszonym cisnie¬ niem od sladów acetonu. Wytwarza sie w ten spo¬ sób mieszanine metylojodków 17 a-dwumetyloami- nopropinyloestra-4, 9-dien-3 a, 17 B— i —3 B, 17 p-diolu. d) 17 a-propadienyloestra-4, 9-dien-3 a, 17 B— i —3 B, 17 (3-diol, 220 g metylojodków 17 a-dwume- tyloaminopropinyloestra-4, 9-dien-3 a, 17 B— i —3 B, 17 (3-diolu i 6600 ml suchej pirydyny umieszcza sie w naczyniu. Wytworzona mieszanine zadaje sie mieszajac porcjami 49 g wodorku litowo-glinowego, przy czym nalezy dbac o to, by temperatura nie przekroczyla 50°C. Nastepnie oziebia sie mieszani¬ ne reakcyjna do temperatury pokojowej i zadaje ostroznie 49 ml wody, 49 ml 15% wodnego roztwo¬ ru wodorotlenku sodowego i nastepnie jeszcze 150 ml wody. Dodawac nalezy tak, aby temperatura mieszaniny reakcyjnej nie przekroczyla 50°C. Wy¬ tworzony osad odsacza sie i pozostalosc przemywa pirydyna. Przesacz i plyn z przemywania laczy sie i zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem. Syropowa- ta pozostalosc zadaje sie 1500 ml toluenu. Toluen oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem a pozostalosc zadaje chlorkiem metylenu. Roztwór w chlorku metylenu przemywa sie woda, a nastep¬ nie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodo¬ wego. Nastepnie suszy sie roztwór w chlorku me¬ tylenu nad bezwodnym siarczanem sodowym, saczy i odparowuje do syropowatej masy. Mase te zada¬ je sie 2000 ml acetonu (Odsaczajac od czesci nieroz¬ puszczalnych) i nastepnie odparowuje aceton pod zmniejszonym cisnieniem. Jako pozostalosc otrzy¬ muje sie oleista mieszanine skladajaca sie z 17 a- -propadienyloestra-4, 9-dien-3 a, 17 B— i —3 B, 17 B-diolu. e) 17a-propadienyloestra-4, 9-dien-17 |3-ol-3-on 138,3 g mieszaniny 17 a-propadienyloestra-4, 9- -dien-3 a, 17 B— i —3 B, 17 0-diolu i 1380 ml p- -dioksanu umieszcza sie w naczyniu. Do mieszani¬ ny tej dodaje sie powoli 125 g 2,3-dwucyjano-5, 6- -dwuchlorobenzochinonu rozpuszczonych w 690 ml p-dioksanu, przy czym utrzymuje sie temperature mieszaniny okolo 30°C. Nastepnie miesza sie w cia¬ gu jednej godziny w temperaturze pokojowej, do¬ daje 103,5 g bezwodnego weglanu potasowego i 44 g siarczynu sodowego w 1000 ml wody, utrzymujac mieszanine w temperaturze 30° lub ponizej. Nastep¬ nie dodaje sie mieszanine reakcyjna do 8000 ml na¬ syconego wodnego roztworu chlorku sodowego i ca¬ la mieszanine ekstrahuje kilkakrotnie eterem ety¬ lowym. Polaczone ekstrakty eterowe przemywa sie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i nastepnie odparowuje w wysokiej prózni, otrzy¬ mujac oleista pozostalosc. Pozostalosc te zadaje sie eterem etylowym i roztwór eterowy saczy przez kolumne z tlenkiem glinu, otrzymujac 17 a-propa¬ dienyloestra-4^ 9-dien-17 B-ol-3-on o temperaturze topnienia 111—113°C. 10 15 20 25 30 35 40 45 5083 069 8 PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania zwiazków gona-4, 9-die- nowych o wzorze 1, w którym R oznacza grupe metylowa, etylowa lub n-propylowa, znamienny s tym, ze zwiazki o wzorze 3, w którym R posiada wyzej podane znaczenie, Rx i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, albo Rx i R2 razem z atomem azotu two¬ rza grupe pirolidynowa, piperydynowa lub homo- io piperydynowa, R3 oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, a ;X~ oznacza anion kwasu mineral¬ nego z wyjatkiem jonu fluorkowego, anion kwasu alkiloisufoinowego lub anion aromatycznego kwasu sulfonowego, a linia falista w polozeniu 3 oznacza, ze grupa 3-hydroksylowa moze znajdowac sie za¬ równo w polozeniu a jak tez w polozeniu 3, traktu¬ je sie zródlem jonów wodorkowych, skladajacym sie ze zwiazków o wzorze 6, w którym M oznacza atom glinu, galu lub boru, Y+ oznacza jon metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, a Wv W2 i W3 15 20 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa, alkoksylowa lub alkoksyalko- ksylowa, przy czym rodniki alkilowe lub alkileno- we zawieraja do 6 atomów wegla, wzglednie ze zwiazków o wzorze 7, w którym M posiada wyzej podane znaczenie, a W4 i W5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, w srodowisku organicznym nieszkodliwym dla przebiegu reakcji, otrzymujac zwiazki o wzorze 2, w którym R i linia falista w polozeniu 3 posiadaja wyzej podane znaczenie, i na¬ stepnie grupe 3-hydroksylowa tych zwiazków utle¬ nia sie do grupy ketonowej.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze metylojodki 17 a-dwumetyloaminopropinyloestra-4, 9-dien-3 a, 17 fi— i —3fi, 17 p-diolu traktuje sie wodorkiem litowo-glinowym i tak wytworzony 17 a-propadienyloestra-4, 9-dien-3 a, 17 fi— i —3 fi, 17 (3-diol utlenia za pomoca 2,3-dwucyjano-5, 6- -dwuchlorobenzochinonu do 17 a-propadienylo¬ estra-4, 9-dien-17 fi-ol-3-onu. ^--ch=c=cm, Wzorf OH ---CH=C=CHt Wzór 2 OH ,R ___C=C-CH,-N^-R, X Wzór 383 069 R7 /. Wzór 4 -_-C=CM Wzor 5 y ® W, Wzor 6 w \A/ —M — h Wzor 7 HO—CH,—N^ PL PL