PL82648B1

PL82648B1 -

Info

Publication number: PL82648B1
Application number: PL15518972A
Authority: PL
Priority date: 1971-05-06
Filing date: 1972-05-05
Publication date: 1975-10-31
Also published as: DK136153C; DK136153B; AT320660B; ES402394A1

Description

Sposób wytwarzania pochodnych benzosulfonylomocznika Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych benzenosulfonylomocznika o ogólnym wzorze 1, w którym Ra oznacza atom wodoru, chlo¬ rowca, grupe alkilowa, acyloaminowa, alkoksylowa, nitrowa lub aminowa, R2 oznacza atom wodoru, 5 chlorowca, grupe alkilowa, acyloaminowa, alkoksy¬ lowa, nitrowa lub aminowa, R8 oznacza grupe al¬ kilowa, grupe cykloalkilowa lub aryloalkilowa ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, grupa alkilowa lub alkoksylowa, X oznacza atom wodoru io lub grupe formyIowa a n oznacza liczbe 0, 1, 2 lub 3.Dzialanie benzenosulfonylomaczników obnizajace poziom cukru we krwi jest znane. Szczególnie wa¬ znym przedstawicielem tej grupy zwiazków jest 15 N'-[4-{2-(2-metoksy-5-chlorobenzamido)-etylo}-ben- zeno6ulfonylo]-N"-cykloheksylomocznik.Znany jest z literatury fachowej szereg rózno¬ rodnych sposobów przeznaczonych do wytwarzania pochodnych benzenosulfonylomocznika. Reaktywne 20 pochodne amidów kwasu benzenosulfonowego, ta¬ kie jak benzenosulfonyloizocyjaniany, benzeno sul- fonylouretany i karbaminiany, poddaje sie reakcji z odpowiednia amina {opis patentowy DASS Re¬ publiki Federalnej Niemiec nr 1518895). Wedlug 25 innego, znanego sposobu amid kwasu benzenosul¬ fonowego lub jego sól poddaje sie reakcji z róz¬ nymi reaktywnymi pochodnymi amin, takimi jak izocyjaniany, uretany, chlorki kwasu karbamino- wego. Benzenosulfonylomoczniki podstawione gru- 30 2 pa acylpaminoalkilowa mozna tez wytwarzac na drodze apylowania aminoalkilobenzenosulfonylo- mocznjków (opis patentowy W. Brytanii nr 11393.91).Objete ogólnym wzorem 1 substancje o wzorze 4, w którym Bj, R2, R3 i n maja wyzej poplane zna¬ czenie, sa zwiazkami nowymi i waznymi produk¬ tami posrednimi przy wytwarzaniu pochodnych acyloaminoalkilobenzenosulfonylomocznika.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Rx, R2, R3, n i X maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie sposobem wedlug wynalazku, polegajacym na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R3 i n maja wyzej podane znaczenie, w srodowi¬ sku rozpuszczalnika organicznego nie tworzacego wiazania wodorowego poddaje sie reakcji z zasada Lewis'a, wytworzona z halogenku kwasowego o ogólnym wzorze 3, w którym Z oznacza atom chlorowca, a R: i R2 maja wyzej podane znaczenie i z trzeciorzedowej aminy, a otrzymany produkt ewentualnie czesciowo hydrolizuje sie. Czesciowa hydroliza polega na usunieciu grupy formylowej.Grupa alkilowa jako podstawnik Rx, R2 lub R3 oznacza korzystnie prosta lub rozgaleziona grupe o 1—4 atomach wegla, taka jak grupa metylowa, etylowa lub izopropylowa. Atom chlorowca moze oznaczac atom chloru, bromu, jodu lub fluoru, korzystnie oznacza atom chloru. Grupa alkoksy¬ lowa zawiera korzystnie 1—4 atomów wegla i sta¬ nowi korzystnie grupe metoksylowa.Jesli podstawnik R3 oznacza grupe cykloalkilowa, 8264882648 3 4 to wówczas zawiera korzystnie 5—7 atomów wegla, a zwlaszcza stanowi grupe cykloheksylowa. W przy¬ padku gdy podstawnik R3 oznacza grupe arylo- alkilowa, to korzystnie zawiera grupe benzylowa' lub fenetylowe.W korzystnej postaci wykonania sposobu wedlug wynalazku hydrolize prowadzi sie w srodowisku zasadowym lub kwasnym w temperaturze 20—25CC.Jako trzeciorzedowa zasade organiczna mozna sto¬ sowac np. pirydyne lub dwumetyloaniline.Reakcje zwiazków o ogólnym wzorze 2 z zasada Lewis'a wytworzona z halogenku kwasowego o ogólnym wzorze 3, w którym Z oznacza atom chlorowca i z trzeciorzedowej aminy, prowadzi sie w srodowisku acetonu, acetonitrylu, chloroformu lub chlorobenzenu. Reakcje prowadzi sie korzyst¬ nie w .temperaturze Z5°C, w ciagu 2--4 godzin.Zwiazki o wzorze 3 mozna wytwarzac latwo spo¬ sobem podanym w opisie patentowym W. Brytanii nr 1052 113/ Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym X ozna¬ cza atom wodoru, mozna wytwarzac takze nie wyodrebniajac odpowiedniej pochodnej formylowej tego zwiazku. Zaleta sposobu wedlug wynalazku polega na tym, ze drogi halogenek kwasowy o ogól¬ nym wzorze 3 mozna bez duzych strat stosowac w ostatnim etapie syntezy a kwasy odzyskuje sie z halogenku z wysoka wydajnoscia.W przypadku wytwarzania N'-[4-{2-(2-metoksy- -5-chlorobenzamido)-etylo}-benzenosulfonylo] -mo¬ cznika czesciowo hydroKzuje sie N'-[4-{2- mylo-N-) -2-metoksy-5-chlorobenzoilo(-amido)-ety- lo}-benzenosulfonylo]-N"-cykloheksylomocznik wy¬ tworzony z N'-[4-(2-formamidoetylo)-benzenosulfo- nylo]-N"-cykloheksylomocznika, chlorku 2-meto- ksy-5-chlorobenzoilu i trzeciorzedowej aminy w srodowisku rozpuszczalnika organicznego.Podane nizej przyklady objasniaja szczególowo sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 1,40 g (3,97 mola) N'-[4-(2-form- amidoetylo)-benzenosulfonylo] -N"-cykloheksylomo- cznika (o temperaturze topnienia 128—130°C), wy¬ tworzonego z 4-(2-formamidoetylo)-benzenosulfony- loamidu (o temperaturze topnienia 123—124°C) i z izocyjanianu cykloheksylu (sposobem znanym z bry¬ tyjskiego opisu patentowego nr 1 052 113), ogrzewa¬ jac rozpuszcza sie w mieszaninie 2 ml acetonu i 0,64 g pirydyny. Mieszanine chlodzi sie w wodzie z lodem i dodaje do niej 1,64 g (8 moli) chlorku 2-metoksy-5-chlorobenzoilu, po czym mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w temperaturze 10°C w ciagu 4 godzin, zadaje 10 ml metanolu i calosc miesza w temperaturze 10°C w ciagu 1,5 godziny.Po zakonczeniu reakcji, mieszanine odsacza sie a wydzielony bezwodnik kwasu 2-metoksy-5-chlo- robenzoesowego (o temperaturze topnienia 135— 137°C) przemywa sie metanolem. Przesacz wlewa sie do wody, a wydzielony oleisty produkt roz¬ puszcza sie w chloroformie. Roztwór chloroformo¬ wy przemywa sie woda zawierajaca Na2COa w ta¬ kiej ilosci, ze odczyn warstwy wodnej po przemy¬ waniu powinien odpowiadac wartosci pH co naj¬ wyzej 6,5—7. Nastepnie warstwe chloroformowa przemywa sie mieszanina kwasu octowego lodowa¬ tego i wody, a pózniej woda. Warstwe chlorofor¬ mowa rozpuszcza sie w 2 ml benzenu i rozciencza 20 ml benzyny. Otrzymuje sie 1,8—2,0 g surowego produktu, który rozpuszcza sie w metanolu. Otrzy¬ muje sie 0,8—0,9 g produktu o temperaturze top- 5 nienia 176—178°C. Po przemyciu benzenem otrzy¬ muje sie Nr-[4-{2-/N-formylo-N-(2-metoksy-5-chlo- robenzoilo)-amido/-etylo} -benzenosulfonylo]-N"-cy- kloheksylomocznik o temperaturze topnienia 180— 181°C. io Analiza elementarna produktu wykazuje: Obliczono: Cl 6,79% N 8,05% S 6,14% znaleziono: Cl 6,60% N 7,91% S 5,93% Analogicznie z N'-[4-(2-formamidoetylo)-benzeno- sulfonylo]-N"-n-butylomocznika, wytwarza sie z 15 wydajnoscia równa 50% wydajnosci teoretycznej N'-[4-{2-/N-formylo-N-(2-metoksy-5-chlorobenzoilo) -amido/-etylo}-benzenosulfonylo]-N"-n-butylomocz- nik o temperaturze topnienia 82—84°C.Analiza elementarna wykazuje: 20 obliczono: C 52,85% H 5,24% N 8,40% Cl 7,09% znaleziono: C 53,03% H 5,08% N 8,35% Cl 7,06% Analogicznie otrzymuje sie N'-[N-{2-(N-formylo- -N-benzoiloamino)-etylo} -benzenosulfonylo]-N"-cy- kloheksylomocznik o temperaturze topnienia 186— 25 187°C.Przyklad II. 1,40 g N'-[4-(2-formamidoetylo)- -benzenosulfonylo]-N"-cykloheksylomocznika roz¬ puszcza sie w mieszaninie 4 ml chloroformu i 0,64 g pirydyny i chlodzac roztwór w lodzie dodaje sie 30 do niego 1,64 g chlorku 2-metoksy-5-chlorobenzoilu.Calosc miesza sie w ciagu 4 godzin w temperatu¬ rze ponizej 10°C. Po zakonczeniu reakcji otrzymuje sie w analogiczny sposób jak w przykladzie I 1,80 g surowego produktu. Po przekrystalizowaniu go z 35 metanolu otrzymuje sie 0,50 g N'-[4-{2-/N-formylo- -N-(2-metoksy-5-chlorobenzoilo)-amido/-etylo}-ben- zenosulfonylo]-N"-cykloheksylomocznika o tempe¬ raturze topnienia 178—180°C. Po zmydleniu macie¬ rzystych lugów pokrystalizacyjnych za pomoca wo- 40 dorotlenku potasowego otrzymuje sie 0,35 g N'-[4- -{2-(2-metoksy -5-chlorobenzamido) -etylo}-benze- nosulfonylo]-N''-cykloheksyloimocznika o tempera¬ turze topnienia 168^170°C.Przyklad III. 1,40 g N'-[4-(2-formyloamido- 45 etylo) -benzenosulfonylo] -N"-cykloheksylomocznika rozpuszcza sie w mieszaninie 2 ml acetonitrylu i 0,64 g pirydyny i chlodzac lodem dodaje sie do tego roztworu 1,64 g chlorku 2-metoksy-5-chloro- benzoilu. Mieszanine miesza sie w temperaturze 50 ponizej 10°C w ciagu 4 godzin i dalej postepuje sie analogicznie jak w przykladzie I. Otrzymuje sie 0,40 g N'-[4-{2-/N-formylo-N-(2-metoksy-5-chloro- benzoilo)-amido/-etylo}-benzenosulfonylo]-N"-cyklo- heksylomocznika o temperaturze topnienia 178— 55 179°C.Przyklad IV. 7,0 g N'-[4-(2-formamidoetylo)- -benzenosulfonylo]-N"-cykloheksylomocznika ogrze¬ wajac rozpuszcza sie w mieszaninie 15 ml cztero- wodorofuranu i 3,7 g pirydyny. Po ochlodzeniu, do 6o mieszaniny chlodzonej lodem dodaje sie 8,25 g chlorku 2-metoksy-5-chlorobenzoilu. Calosc miesza sie w temperaturze ponizej 10°C w ciagu 5 godzin.Dalej postepuje sie analogicznie jak w przykla¬ dzie I, otrzymujac 7,80 g N'-[4-{2-/N-formylo-N- 65 -(2-metoksy-5-chlorobenzoilo)-amido/-etylo} -benze-82648 6 nosulfonylo]-N"-cykloheksylomocznika o tempera¬ turze topnienia 179—180°C.Przyklad V. Do mieszaniny 0,70 g N'-[4-(2- -formamidoetylo)-benzenosulfonylo]-N"-cykloheksy- lomocznika, 2 ml acetonu i 2,40 g dwumetyloanili- ny chlodzac lodem dodaje sie chlorek 2-metoksy-5- -chlorobenzoilu. Mieszanine miesza sie w tempera¬ turze ponizej 10°C w ciagu 4 godzin. Dalej poste¬ puje sie analogicznie jak w przykladzie I, otrzy¬ mujac 0,20 g N'-[4-{2-/N-formylo-N-(2-metoksy-5- -chlorobenzoilo)-amido/-etylo} -benzenosulfonylo]-N" -cykloheksylomocznika o temperaturze topnienia 177—179°C.Przyklad VI. 0,70 g N'-[4-(2-formamidoetylo)- -benzenosulfonylo]-N"-cykloheksylomocznika ogrze¬ wajac rozpuszcza sie w mieszaninie 3 ml chloro- benzenu i 0,32 g pirydyny, mieszanine chlodzi sie i chlodzac w wodzie z lodem i mieszajac dodaje 0,80 g chlorku 2-metoksy-5-chlorobenzoilu, oraz mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 6 godzin.Dalej postepuje sie analogicznie jak w przykla¬ dzie I, otrzymujac 0,30 g N'-[4-{2-/N-formylo-N- -(2-metoksy-5-chlorobenzoilo) -amido/-etylo} -benze¬ nosulfonylo]-N"-cykloheksylomocznika o tempera¬ turze topnienia 175—178°C.Przyklad VII. 1,40 g N'-[4-(2-formamidoety- lo)-benzenosulfonylo]-N"-cykloheksylomqcznika rozr puszcza sie w mieszaninie 3 ml acetonu i 0,35 g pirydyny. Do roztworu dodaje sie 0,74 g chlorku 4-nitrobenzoilu i miesza w ciagu 4 godzin. Po prze- krystalizowaniu 1,03 g surowego produktu z me¬ tanolu otrzymuje sie 0,30 g N'-[4-{2-/N-formylo-N- -(4-nitrobenzoilo) -amido/-etylo} -benzenosulfonylo] - -N"-cykloheksylomocznika o temperaturze topnie¬ nia 195—198°C.Analiza elementarna produktu wykazuje: obliczono: C 54,96% l H 5,21% N 11,15% znaleziono: C 55,25% H 5,54% N 10,97% Przyklad VIII. 2,50 g N'-[4-{2-/N-formylo-N- -(2-metoksy -5-chlorobenzoilo) -amido/-etylo}-ben¬ zenosulfonylo]-N"-cyklohekisylomocznika rozpusz¬ cza sie w mieszaninie 20 ml metanolu i 20 iml wo¬ dorotlenku potasowego. Mieszanine pozostawia sie w ciagu dnia, a przesaczony roztwór zakwasza sie kwasem octowym do odczynu o wartosci pH = 3.Otrzymuje sie 2,30 g N'-[4-{2-(2-imetoksy-5-chloro- benzamido)-etylo} -benzenosulfonylo] -N"-cyklohek¬ sylomocznika o temperaturze topnienia 168—169°C.Analiza elementarna produktu wykazuje: obliczono: C 60,37% H 5,95% N 9,19% S 6,99% znaleziono: C 60,4% H 6,26% N 9,10% S 7,08% Analogicznie, z Nr-[4-{2-/N-formylo-N-(4-nitro- benzoilo)-amido/-etylo}-benzenosulfonylo]-N"-cykio- heksylomocznika wytwarza sie z wydajnoscia rów¬ na 80% wydajnosci teoretycznej N'-r4-{2-(4-nitro- benzamido) -etylo} -benzenosulfonylo] -N" -cyklohe- ksylomocznik o temperaturze topnienia 204—205°C krystalizowany z metanolu); z N'-[4-{2-(N-formylo- -N-benzoiloamino)-etylo} -benzenosulfonylo]^"-cy¬ kloheksylomocznika wytwarza sie z wydajnoscia równa 80% wydajnosci teoretycznej Nr-[4-(2-benzo- iloaminoetylo) -benzenosulfonylo] -N"-cykloheksylo- mocznik o temperaturze topnienia 210—212°C (kry¬ stalizowany z metanolu); z N'-[4-{2-/N-formylo-N- -(2-metoksy-5-chlorobenzoilo) -amino/-etylo}-benze¬ nosulfonylo]-N"-n-butylomocznika, wytwarza sie z wydajnoscia równa 70% wydajnosci teoretycznej N'-[4-{2-(2-metoksy-5-chlorobenzamido)-etylo}-ben- zenosulfonylo]-N"-n-butylomocznik o temperaturze 5 topnienia 151—152°C (krystalizowany z acetonu).Przyklad IX. 2,50 g N'-[4-{2-/N-formylo-N- -(2-metoksy-5-chlorobenzoilo) -amido/-etylo} -benze¬ nosulfonylo]-N"-cykloheksylomocznika rozpuszcza sie w mieszaninie 100 ml acetonu i 100 ml meta- io nolu, a roztwór zakwasza sie kilkoma kroplami stezonego kwasu solnego do odczynu o wartosci pH = 2, pozostawia w ciagu 4 dni i dodaje 400 ml wody. Wytracony produkt odsacza sie i przemywa woda. Otrzymuje sie 2,20 g Nr-[4-{2-(2-metoksy-5- 15 -chlorobenzamido)-etylo}-benzenosulfonylo] -N"-cy- kloheksylomocznika o temperaturze topnienia 168— 170°C.Przyklad X. 2,50 g N'-[4-{2-/N-formylo-N- -(2-metoksy -5-chlorobenzoilo) -amido/-etylo}-betize- 20 nosulfonylo]-N"-cykloheksylomocznika rozpuszcza sie w mieszaninie 30 ml metanolu i 300 ml 2% roztworu wodorotlenku amonowego. Roztwór pozo¬ stawia sie w ciagu 4 dni, po czym zakwasza sie go kwasem octowym do odczynu o wartosci pH=3. 25 Otrzymuje sie 2 g N'-[4-{2-(2-metoksy-5-chloroben- zamido)-etylo}-benzenosulfonylo] -N" ^cykloheksy¬ lomocznika o.jtemperaturze topnienia 165—168°C.Przyklad XI. Do otrzymanego analogicznie jak w przykladzie I, macierzystego lugu po prze- 30 krystalizowaniu N'{2-/N-formylo-N-(2-metoksy-5- -chlorobenzoilo)-amido/-etylo-benzenosulfonylo]-N"- -cykloheksylomocznika dodaje sie 25 ml wodoro¬ tlenku potasowego. Nastepnego dnia mieszanine rozciencza sie taka iloscia wody, zeby objetosc 35 roztworu potroila sie, roztwór przesacza sie i za¬ kwasza kwasem octowym do odczynu o wartosci pH = 4. Otrzymuje sie 0,70 g Nr^[4-{2-(2-metoksy-5- -chlorobenzamido) -etylo}-benzenosulfonylo]-N"-cy- heksyloimocznika o temperaturze topnienia 168— 40 170°C (przekrystalizowanego z metanolu).Przyklad XII. 1,40 g Nr-[4H(2-formamidoety- lo)-benzenosulfonylo]-N/,-cykloheksylomocznika o- grzewajac rozpuszcza sie w mieszaninie 3 ml ace¬ tonu i 0,33 g pirydyny. 0,85 g chlorku 2-metoksy- 45 -5-chlorobenzoilu dodaje sie do tego roztworu i ca¬ losc utrzymuje sie w ciagu 4# godzin w temperatu¬ rze 23—25°C. Mieszanine pozostawia sie nastepnie w ciagu 24 godzin i zmydla dodajac 20 ml meta¬ nolu i 20 ml In wodorotlenku potasowego w tem- 5o peraturze 25°C. Otrzymuje sie 1,2 g surowego pro¬ duktu, z którego po przekrystalizowaniu wytwarza sie 0,50 g N'-[4-{2-(2-metoksy-5-chlorobenzamido)- -etylo}-benzenosulfonylo] -N"-cykloheksylomocznika o temperaturze topnienia 168—170°C. 55 PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 60 1. Sposób wytwarzania pochodnych benzenosulfo- nylomocznika o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe alkilowa, acyloaminowa, alkoksylowa, nitrowa lub aminowa, 65 R2 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe alkilo-7 82648 8 wa, acyloaminowa, alkoksylowa, nitrowa lub ami¬ nowa, R3 oznacza grupe alkilowa, grupe cykloalki- lowa lub aryloalkilowa ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, grupa alkilowa lub alkosylowa, X oznacza atom wodoru lub grupe formylowa, a n oznacza liczbe 0, 1, 2 lub 3, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R3 i n maja wyzej podane znaczenie, w srodowisku roz¬ puszczalnika organicznego, nie tworzacego wiazania wodorowego, poddaje sie reakcji z zasada Lewisa wytworzona z halogenku kwasowego o ogólnym wzorze 3, w którym Z oznacza atom chlorowca, a R2 i R2 maja wyzej podane znaczenie i z trze¬ ciorzedowej aminy, po czym ewentualnie grupe formylowa w otrzymanych zwiazkach usuwa sie na drodze hydrolizy.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania N'-[4-{2-(2-metoksy-5- -chlorobenzamido)-etylo}-benzenosulfonylo]-moczni¬ ka czesciowo hydrolizuje sie N'-[4-{2-/N-formylo- -N-(2-metoksy -5-chlorobenzoilo)-amido/-etylo}-ben¬ zenosulfonylo]-N"-cykloheksylomocznik wytworzo¬ ny z N'-[4-{2-formamidoetylo-)-benzenosulfonylo]- -N"-cykloheksylomocznika, chlorku 2-metoksy-5- -chlorobenzoilu i trzeciorzedowej aminy w srodo¬ wisku rozpuszczalnika organicznego.

3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze hydrolize prowadzi sie w srodowisku kwa¬ snym lub zasadowym w temperaturze 20—25°C.

4. Sposób wedlug zastrz, 1 albo 2, znamienny tym, ze jako trzeciorzedowa amine stosuje sie piry¬ dyne lub dwumetyloaniline.

5. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik organiczny stosuje sie aceton, acetonitryl, chloroform lub chlorobenzen.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze okolo 25°C. ^^OON-C^-^O-i I X Ri WZÓR 1 HCO—NH-(CH2)n- / 9O2NHCONH-R3 WZÓR 2 R2 ^Cy-coz Ri WZOR 3 *2 ^f^S—CON—n—^^—SO2NHCONHR3 I CHO R1 WZOR 4 OZGraf. Lz. 361 (IW) Cena 10 zl PL PL