Sposób wytwarzania pochodnych pirazolu Przedmiotem wynalariku jiest sposób wytwarza¬ nia nowyiofi pochodnych pirazolu o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy ewentualnie podstawiony atom chlorowca, grupa wodorotlenowa, nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkokyskaribonylowa lub karboksylowa, al¬ bo nizszy rodnik alkenylowy, Rx oznaza atom wo¬ doru, nizszy rodnik alkilowy, atom chlorowca lub nizszy rodnilk alkoksylowy, oraz soli tych zwiaz¬ ków.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze pochodne pirazolu o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R i Rj maja wyzej podane znaczenie, wytwa¬ rza sie w reakcji hydroksyloaminy ze zwiazkiem o wzorze 2, 3, 4 lub 5, w których to wzorach R i Ri maja wyzej podane znaczenie a Rc oznacza nizszy rodnik alkilowy i otrzymany racemat ewen¬ tualnie rozszczepia sie na optyczne antypody, i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie prze¬ prowadza siie w jegosól. * Okreslenie „nizszy" lub „niski" rodnik alkilowy stosowane ewentualnie w polaczeniu z takimi wy^ razeniami jak np. „niski rodnik alkoksylowy", „ni¬ ski rodnik alkoksykarbonylowy", rodnik „fenylo-ni- sko-alkilokarbonyloksylowy" „niski alkoksykarbony- loksylowy,, oznacza rodnik weglowodorowy o pro¬ stym lub rozgalezionym lancuchu weglowym za¬ wierajacym nie wiecej jiak 5 atomów wegla, taki jak rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopro¬ pylowy, butylowy, HI-med.-ibutylówy, pentylowy. 10 15 30 Okreslenie „niski" lub „nizszy rodnik alkenylowy" oznacza nienasycony rodnik weglowodorowy o pro¬ stym lub rozgalezionym lancuchu weglowym za¬ wierajacym 2—5 atomów wegla, jak np. rodnik al- lilowy, propenylowy, butenylowy, pentynylowy lub l,lHdwiumetylopropenylowy. Okreslenie „nizszy" lub „niski" rodnik alkenylowy zastosowane w wy¬ razeniu jiak rodnik „nisko-fenylo-alkenylokarbony- loksylowy" ma znaczenie takie same jak wyzej podane dla okreslenia „niski" lub ,ynizszy rodnik alkenylowy". Okreslenie „rodnik alkanoiloksylowy" oznacza reszty alifatycznych kwasów karboksylo- wych o prostym lub rozgalezionym lancuchu we¬ glowym zawierajace do 5 atomów wegla, jak np. reszta acetoksylowa, propionyloksylowa, butyrylo- ksylowa i podobne. Okreslenie „chlorowiec" obej¬ muje wszystkie cztery chlorowce, takie jak fluor, chlor, brom i jod.Jako przyklady 5-, 6- i 7-iozlonowych pierscieni alicyklicznych wymienia sie pierscien cyklopenty- lowy, cykloheksylowy lub cykloheptylowy. Okre¬ slenie „sole" dotyczy soli farmakologicznie odpo¬ wiednich, tj. soli charakteryzujacych sie miedzy innymi znikoma toksycznoscia i odpowiednia re- sorpcja.Reakcje hydroksyloaminy, z jednym ze zwiazków o wzorze 2, 3, 4 lub 5, w których to wzorach R* Ri i R6 maja wyzej podane znaczenie, prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak np. nizszy alkanol, korzystnie metanol lub etanol; dwu- 824013 82401 4 meltylofonmaimid, chlorowcowany (weglowodór, ko¬ rzystnie chlorek metylenu lub chloroform, eter, jak inp. dioksan lob eter dwuetylowy, weglowodór, jak benzen, albo dwumetylosulfoltlenek. Reakcje ta prowadzi sie konzystaie w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, a zwlaszcza w temperaturze 40—60°C. Reakcja ta nie wynnaga stosowania cisnienia i prowadzi sie ja zwlaszcza w otwartym naczyniu. Jezeli jako pirodukt wyjsciowy stosuje sie nitryl o wzorze 2, wówczas reakcje prowadjzi sie korzysitnie w sro¬ dowisku bezwodnym, pnzy zapobieganiu zawilgoce¬ nia, poniewaz iw obecnosci wody w wyniku reakcji ubocznych pawsitaje amid w ilosciach zaklócaja¬ cych prawidlowy przebieg reakcji. Qtrizymany pro¬ dukt wyodrebnia sie z mieszaniny poreakcyjnej w zmiany sposób przez usuniecie rozpuszczalnika i kirystalizacje osadu.Zwiazki o wzorze 1 otrzymane w postaci ra- cematu mozna rozszczepic za pomoca znanych me¬ tod nia zwiazki 'optycznie czynne przez poddanie reakcji racematu, z odpowiednimi optycznie czyn¬ nymi kwasami, rozidziielenie obu soli otrzymanych diastereoizomerów, np. za pomoca frakcjonowanej krystalizacji i przeprowadzenie soli w wolne op¬ tycznie czynne zasady.Zwiazki o wzorze 1, zawierajace wiecej niz je¬ den atom wegla asymetrycznego moga wystepowac w positaci róznych diastereoizomerów. Jest oczy¬ wiste, ze mieszaniny takich zwiazków, otrzymane sposobem wedlug wynalazku, mozna rozdzielic na poszczególne racematy, za pomoca ogólnie znanych metod rozdzielania, a nastepnie, jak wyzej wspom¬ niano, rozlozyc na poszczególne optycznie czynne zwiazki.Zwiazki o wzorze 1 sa substancjami zasadowy¬ mi, jednak niektóre z nich moga byc zwiazkami aimfoterycznymi. Zwiazki te przeprowadzac mozna w sole, zwlaszcza w sole farmakologicznie odpo¬ wiednie, za pomoca ogólnie znanych metod pole¬ gajacych na reakcji z odpowiednim kwasem nie¬ organicznym lub organicznym. Jako kwasy orga¬ niczne i nieorganiczne odpowiednie do wytwarza¬ nia farmakologicznie dozwolonych soli wymienia sie kwasy, jak chlor-, lufo foromowodorowy, siar¬ kowy, octowy, bursztynowy, maleinowy, motano-, benzeno- lub -ip-toluenosulfonowy i tym podobne.Sole addycyjne zwiazku o wzorze 1 z takitmi kwasami, które sa farmakologicznie nieodpowiednie mozna stosowac jako produkty wyjsciowe do wy¬ twarzania farmakologicznie odpowiedniich soli ad¬ dycyjnych, np. przez przeprowadzenie tych soli w inna sól, za pomoca reakcji z anionem kwasu far¬ makologicznie odpowiedniego lub przez rozlozenie sold na wolna zasade i nastepne poddanie reakcji z kwaseim farmiakologlioznie odipowieldnim. Nato¬ miast te zwiazki o wzorze 1, które maja charak¬ ter zwiazków amfoterycznyich mozna ewentualnie równiez przeprowadzic w odpowiednie sole za po¬ moca reakcji z odpowiednimi zasadami.Zwiazki o ogólnym wzorze 2, stosowane jako produkty wyjsciowe, sa zwiazkami czesciowo no¬ wymi, wytwarzanymi np. przez znitrowanie zwianiu o wzorze 6, w którym R i Rx maja wy¬ zej podane znaczenie, w pozycji 4-pierscienia py- razolowego, za poimoca mieszaniny nitrujacej.Otrzymana w ten sposób 4-nitiropachodna pyrazolu o ogólnym wzorze 7, w którym R i Rj maja wy¬ zej podane znaczenia, poddaje sie reakcji z cyjan- 5 kiem potasu w obecnosci jodku potasu, prowadzo¬ nej w podwyzszonej temperaturze, korzystnie w temperaturze +G0°C do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna, w srodowisku obojetnego 'roz¬ puszczalnika organicznego, jak dwumetyloforma- mid lufo nizszy alkanol, jak metanol lub etanol.Reakcja ta nie wymaga stosowania podwyzszonego cisnienia. Z imiesizanany poreakcyjnej usuwa sie nastepnie rozpuszczalnik, a pozostalosc poddaje krystalizacji. Otrzymane w ten sposób zwiazki o ogólnyim wzorze 2, mozna przeksztalcic w zna¬ ny sposób w wyzej omówione zwiazki o wzorach 3, 4 lub 5.Zwiazki o ogólnym wzorze 3, w którym R i Rx maja wyzej podane znaczenie, mozna wytworzyc przez (rozpuszczenie zwiazku o wzorze 2 w nizszym alkanolu, np. metanolu lub etanolu, dodanie obo¬ jetnej zasady organicznej, jak np. trójetanoloaminy i utrzymywanie mieszaniny reakcyjnej w tempera¬ turze pokojowej. Po zakonczeniu reakcji i usunie¬ ciu rozpuszczalnika, otrzymany produkt poddaje sie oczyszczeniu, korzystnie za pomoca chromato¬ grafii.Otrzymane w powyzszy sposób zwiazki o wzo¬ rze 3, mozna przeprowadzic w amidyne o wzo¬ rze 4, za pomoca prostej reakcji polegajacej na (traktowaniu amoniakiem, korzystnie w zamknie¬ tym naczyniu, w podwyzszonej temperaturze, ko¬ rzystnie 80—120°C. W reakcji tej mozna stosowac równiez i temperatury wyzsze jak i nizsze od wy¬ zej wymienionych, jednak nalezy zwrócic uwage na fakt, ze istnieje mozliwosc [rozlozenia sie rea¬ gentów przy stasowaniu zbyt wysokich tempera¬ tur. ^wiazki o ogólnym wzorze 5, w którym R i Ri maja wyzej podane znaczenie, mozna wytworzyc przez rozputeziczeoie zwiazków o ogólnym wzorze 2, iw obojetnym rozpuszczalniku organicznym, ko¬ rzystnie w mieszaninie pirydyny w trójetyloamine i nastepnie dodanie, ido mieszaniny reakcyjnej, nadmiaru kwasu siarkowego w temperaturze po¬ kojowej. Mieszanine poreakcyjna wylewa sie na lód i odsacza produkt reakcji.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki o wzorze 1 sa cennymi srodkami leczniiczymi, wykazujacymi dzialanie na osrodkowy uklad ner¬ wowy. Szczególna 'wlasnoscia tych zwiazków jest ich uspokajajacy wplyw na psychike, zwlaszcza usuwania stanów napiec. Przeprowadzone badania wykazaly, ze zwiazki te nie wykazuja zadnej ak¬ tywnosci w tescie antypanltametylenoteitrazolowym, natomiast wykazuja siilne dzialanie w tescie walki myszy. Zwiazki te sa szczególnie odpowiednie do leczenia schorzen psychosomatycznych, przy czym wykazuja one równiez dzialanie przeciwbólowe jak i rozluzniajaloe stany napiecia miesni.Toksycznosc tych zwiazków, okreslona dla my¬ szy, zalezy od rodzaju podstawników i LD50 wy¬ nosi 300^5000 mg/kg.Badania aktywnosci zwiazków otrzymanych spo¬ sobem wedlug wynalazku okreslono w oastepujacy 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6082401 5 6 sposób za pomoca testu walki myszy w grupach po 20 zwierzat, dla kazdego zwiazku. Substancje podawano iper os, a nastepnie po uplywie okreslo¬ nego okresu czasu, wynoszacego zazwyczaj 60 mi¬ nut, zwierzeta umieszczano paraimi w klatkach, po czym drazniono je za pomoca bodzców elek¬ trycznych, wywolujac w ten sposób chec wzajem¬ nego atakowania sie zwierzat. Rejestoowano ilosc ataków /w ciagu 3 (minut, przy ozyim jesli w cia¬ gu 3 minut dochodzilo tylko do 3 luib mniejszej ilosci ataków, wówczas przyjmowano, ze zwiazek wykazuje dzialanie ochronne, natomiiiaislt jesli zaob¬ serwowano 4 lub wieksza ilosc ataków, wówczas przyjimoiwaino, ze zwiazek nie wykazuje dzialania ochronnego. Dawke, która u polowy badanych par zapobiegala tendencji wzajemnego atakowania sie — Okreslano jiako dawke efektywna ED50.Wartosc liczbowa tej daiwkii okreslone za pomoca interpretacji graficznej krzywej ilustrujacej "uzy¬ skane wyniki.W 'tablicy podano przykladowo wartosci ED50 dla niektórych zwiazków o wzorze 1.Wielkosc dawek stosowanych przy leczeniu scho¬ rzen psychosomatycznych zalezy od stopnia scho¬ rzenia jak i innych specyficznych warunków.Ziwiazki o wzorze 1 sltosuje sie korzystnie w po¬ staci tabletek zawierajacych 1,5 lub mg substan¬ cji czynnej, podawanych w dawce dziennej 5— —20 mg, a zwlaszcza 5—110 mig. zwiazki o wzorze 1 moga byc stosowane w po- Sjtaci preparatów farimaiceutyicznych zawierajacych substancje czynna lub jej sól, razem z nosnikiem odpowiednim do stosowania dajelitoiwego lub po¬ zajelitowego, takim jak ogólnie stosowane, farma¬ ceutycznie odpowiednie obojetne nosniki organicz¬ ne, jak np. woda, zelatyna, cukier mHeazny, skro¬ bia, stearynian magnezu, talk, oleje roslinne, gu¬ ma, glikole poliakiilenowe, wazelina i tym podobne.Preparaty farmaceutyczne imozna stosowac w tomie preparatów stalych, jak tabletki, drazetki, czopiki, kapsulki, albo preparatów cieklych, jak rozltlwoiry, zawiesiny lub emulsje. Preparalty takie moga byc isiterylizowane, jak i moga one zawierac subsitancje pomocnicze, jak srodki konserwujace, GtalbiUizujaice, zwilzajace lub emulgujace, sole do zmiany cisnienia osmotyczneigo lufo zwiazku bu¬ forujacego, jak i 'ewentualnie inne srodki leczni¬ cze.Zwiazki o wzorze 1, mozna stosowac jako sub¬ stancje czynna w kapsulkach o nizej podanym skladzie: substancja czynna 10 mg cukier mleczny 155 img skrobia kukurydziana 40 \mg talk 5 mg " razem 210 img Subsitancje czynna miesza sie ze skrobia kuku¬ rydziana w odpowiednim mieszalniku, a nastepnie wprowadza mieszanine do zrzadzenia rozdrabnia¬ jacego, po czym ponownie do mielszaiinifca w celu wymieszania z (talkiem. Po dokladnym wymiesza¬ niu, preparaity wprowadza sie do kapsulek zela¬ tynowych o wielkosci standaritowej nr 4.Zwiazki o wzorze 1 mozna równiez sftosowac do wytwarzania itabletek o nizej podanym skladzie: substancja czynna 5,0 mfg cukier mleczny 100,0 img 10 15 20 abli< imeityl Iwum dwum dlo)HV lidu jropiks ^5-kar 5-ilo)- l,3-dv iylO)-1 amidu 5-ilo-' diazol 2tylo-^ adiazc 55 80 Tablica Nazwa zwiazku Oksym 0-lizonikotynoilo-1,3-dwumeltylo-4^nHtro- pi'razolo-5-karboksamidu Oksym 0-(etaksykarbonylo)Hl,3-dwumatylo-4Hni- trcpirazolo-5-karboksamidu Oksym (3-chlaropropionylo)-l,3^dwumetylo-4-ni- tropirazolo-5-karboksaimidu Oksyim (M(1-nmetoksy-1 -metyloetylloHl^-dwuniety- lo-4-nrtropiirazolo-5-karboksiaimidu Oksym lHprqpylo-3nmeityllo^-initropiiraizolo-5-kat- boksamidu Oksym l-metyio-4-:ni1ropirazolo^5-karb^ 3-i(l,3-d!wumdtylo-4-nifcr^ doro-5nmetylo-1,2,4-oks adiazol Oksym 0-i(izobo(toksykarbonylo)-li,3-dwumctylo-4- -mitropirazolo-5-karboksamidu Oksym 0-(2^bromoetoksy^karbonylO)-l,3-(dw!uime- tylo-4 nniitriopirazolo-5-karboksamidu 3-1(1,3Hdwuimetylo-4Hniltropiiriazol-5-ilo-4,5-d(wu,wo- doro-5,5ndwumejtylon 1,2,4-oks adiazol 4,5 -idwuiwodór0-5-metylo- 3-i(3-meitylo-4-ni(tro-1- -propylopirazol-5-lo)-l,2,4-oksadiazol ED50 ¦ mg/kg per os 8,0 3,0 3,8 3,8 1,8 7,2 9,3 8,9 9,8 8,5 7,282401 8 stearynian wapnia skrobia kukurydziana 2,0 rag 3,0 mg razem 110,0 mg Substancje czynna miesza sie sitaraminie z wy¬ mienionymi skladnikami, po czym tabletkuje na tablatkarce do postaci brylek o przekroju 2,5 cm i 0,8 cm grubosci. Otrzymane brylki rozdrabniane sa do grudek o przekroju okolo 1,2 mm, po czym otrzymany granulat tabletkuje do 110 mg table¬ tek.Zwiazki o wzorze 1 mozna takze stosowac jako substancje czynna w drazetkach o nizej podanym skladzie: rdzen: substancja czynna mannit talk skrobia kukurydziana waga rdzenia 2,0 mg 88,0 mg 5,0 mg 15,0 mg 110,0 mg masa drazetki: cukier 90°/o skrobia ryzowa 5°/o talk 5«/o waga rdzenia waga drazetki 150,0 mg 110,0 mg 150,0 mg 260 mg Substancje czynna miesza sie z mannitem, po czym przesiewa przez sito nr 5 o przekroju oczek 0,23 mm, po czym 'skrobie kukurydziana miesza sie z woda i gotuje do uzyskania 10°/o kleju. Klej ten rozciera sie razem z mieszanina proszków az do uzyskania homogenatu, po czym homogenait w postaci lekko wilgotnej masy granuluje sie za po¬ moca sita nr 3 okolo 1,0 mm, a nastepnie spraso- wuje do dwuwypuklego rdzenia o wadze 150,0 mg i przekroju okolo 8,0 'mim. Rdzenie te w znany sposób powleka sie syropem culkrowym do konco¬ wej wagi 300 mg.Sposób wedlug wynalazku ilustruja nizej poda¬ ne przyklady, w których temperature podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. 11,7 g chlorowodorku hydroksyl- aminy Tozpuszcza sie w 80 ml absolutnego etano¬ lu, po czym w temperaturze pokojowej dodaje sie roztwór metylami sodu wytworzonego z 3,6 g so¬ du w 70 ml absolutnego metanolu, miesza sie w ciagu 15 minut w temperaturze pokojowej i wytracony chlorek sodu odsacza. Otrzymany roz¬ twór hydroksylaminowy Wkrapla sie w ciagu 4 go¬ dzin do mieszanego i utrzymywanego w tempe¬ raturze 40°C roztworu 20 g l,3- -5-cyjanopirazolu w 120 ml absolutnego metano¬ lu, a nastepnie, mieszajac, ogrzewa dalej w ciagu 2 godzin, po czym oddestylowuje rozpuszczalnik.Otrzymany osad zadaje sie 200 ml absolutnego te- trahydrofuranu, ogrzewa do wrzenia, odsacza nie¬ rozpuszczalna pozostalosc, z przesaczu oddestylo¬ wuje rozpuszczalnik, a pozostalosc krystalizuje z etanolu. Otrzymuje sie oksym l,3Hdwumetylo-4- -ni1xopirai2olo-5Hkarbokama)du w postaci zóltych blaszek o temperaturze topnienia 186^187°C.Chlorowodorek tego zwiazku, po krys*aHizacji z etanolu-eteru maJ'postac bialych krysztalów, o tem¬ peraturze topnienia wyzszej od 213°C (rozklad).Wedlug wyzej podanego sposobu oftayimiuje sie s z l-«propylo-3Hmetylo-4Hnitro^5^cyjanopirazolu ok¬ sym 3-metylo-4-nitro-l-propyl^irazolo-5-karbo- ksamidu w postaci zóltawych krysztalów. Zwiazek ten po kyrsitaliizaoji z eteru izopropylowego hek¬ sanu, wykazuje temperature topnienia 110-hIII^C. 10 l-"propylo-3-metylo-4-ni1iro-5Hcyjanopiirazol, uzy¬ ty jako produkt wyjsciowy mozna wytworzyc we¬ dlug nizej podanego sposobu: 50 g l-propylo-3HmetyQ.o-2ipirazolonuJ5 zadaje sie 100 ml tlenochlorku fosforu i w zamknietej 15 rurze utrzymuje w temperaturze 130°C, w ciagu 12 godzin. Nastepnie oddestylowuje sie nadmiar tlenochlorku fosforu pod obnizonym cisnieniem (pompa wodna), a pozostalosc rozpuszcza w chlor¬ ku metylenu. Roztwór chlorku metylenu myje sie 20 nasyconym roztworem kwasnego weglanu, po czym suszy siarczanem magnezu i oddestylowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje sie l-propylo-3-imetylo- -5-chlorapirazol o temperaturze wmzenia 72—73°C przy 14 Tr, który bezposrednio poddaje sie dal- 25 szej reakcji.Do roztworu 38 g l-propylo-3-metylo-<5-chloro- pirazolu w 100 ml stezonego kwasu siarkowego, w temperaturze 0°C, mieszajac, wkrapla sie 76,8 ml dymiacego kwasu azotowego, przy utrzy- 30 mywaniu mieszaniny reakcyjnej w temperaturze nie wyzszej od 0°C, po czym miesza dalej w cia- l*u 4 godzin, utrzymujac ta sama temperature.Mieszanine poreakcyjna wylewa sie na 500 g lo¬ du, po czym produkt ekstrahuje chlorkiem me- 35 tylenu. Roztwór chlorku metylenu suszy sie siar¬ czanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczal¬ nika otrzymuje sie 47,1 g zóltego oleju stanowia¬ cego 1ipropylo-i3^metylo-4-niitro - 5 - chloropirazol.Czystosc otrzymanego produktu stwierdza sie za 40 pomoca chromaltografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym, w ukladzie rozwijajacym: tolu- en-oetan etylu 9:1 wywolanie w swietle ultra¬ fioletu.Mieszanine 19,75 g l-prapylo-3-metylo-4-nitro-5- 45 -chloropirazolu, 125 ml dwiumetyloforimamidu, 19,75 g cyjanku potasu i 0,7 g jodku potasu, mie¬ sza sie w ciagu 4 godzin w temperaturze 120°C, po czym oddestylowuje sie rozpuszczalnik pod ob¬ nizonym cisnieniem (pompka wodna), a pozosta- 50 losc zadaje woda i ekstrahuje chlorkiem metyle¬ nu. Eaze organiczna myje sie nasyconym roztwo¬ rem chlorku sodu, suszy siarczanem magnezu i od- destyllowiuje rozpuszczalnik. Otrzymuje sie 1-pro- pylo-3-imietylo-4-nitro^5-icyjanopirazol o tempera- 55 turze wrzenia 110-h112°C przy 0,04 Tr.Wedlug uprzednio opisanego sposobu, z 1-mety- lo-4-nitoo-5-cyjanopirazolu mozna wytworzyc ok¬ sym lHmetylo-4Hnitropirazolo^5^karboksiamidu — zólte krysztaly po krystalizacji z etanolu o tern- 60 pera'turze topnienia 146^C.Uzyty w tej reakcji jako produkt wyjsciowy l^metylo-4-nitro-5-cyjanopirazol mozna wytworzyc wedlug nizej podanego sposobu. 24 g l^metylo-^Hpirazolinu-S razem z 72 mltle- 65 nochlorku fosforu umieszcza sie w zamknietej ru-82401 9 10 rze i utrzymuje w temperaturze 130—140°C, wcia¬ gu 16 godzin. Po ostygnieciu mieszaniny poreak¬ cyjnej oddestylowuje sie nadmiar tlenochlorku fosforu, a pozostalosc wylewa do lodowej wody i otrzymana mieszanine ekstrahuje chlarkiem me¬ tylenu. Ekstrakt saczy sde siarczanem magnezu i oddestylowuje rozpuszczalnik. Jako pozostalosc otrzymuje sie lHmetylo-5-chloropirazol, który od- dastylowuje sie w temperaturze 65°C przy 51 Tr.Do roztworu 25 g l-metylo-5Hchloropirazolu w 89.5 ml stezonego kwasu siarkowego; mieszajac w temperaturze 10°C, wkrapla sie 70 .ml dymiace¬ go kwasu azotowego, po czym miesza sie dalej w cdagu dalszych czterech godzin. Mieszanine po¬ reakcyjna wylewa sie do lodowej wody i produkt ekstrahuje sie chlorkiem metylenu. Faze orga¬ niczna isusizy sie i odparowuje rozpuszczalnik, a sucha pozostalosc krystalizuje z eteru/heksanu.Otrzymuje sie zólte krysztaly l-metylo-4-nitro-5- -chloropiraiziolu o temperaturze topnienia 69°C.Mieszanine 38,3 g lnmetylo-4-nitiro-5Hchloropiira- zolu, 17 ig cyjanku poJtasu i 1,7 g jodku potasu w 300 ml dwumetyloformaimiidu, mieszajac, utrzy¬ muje sie w temperaturze 120—jl30°C w ciagu 4 go¬ dzin. Z mieszaniny poreakcyjnej, po oziebieniu, oddestylowuje sie rozpuszczalnik, a pozostalosc za¬ daje woda i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Eks¬ trakt suszy sie siarczanem sodu, po czym oddesty¬ lowuje rozpuszczalnik, a pozostalosc zadaje octa¬ nem etylu i wytracone biale krysztaly krystalizu¬ je z octanu etylu. Otrzymuje sie l-imetylo-4-nitiro- j5^cyjanopirazol o temperaturze topnienia 102°C.Wedlug uprzednio opiisanegio sposobu z l-(2-hy- dirdksyetylo)-'3 - mdtylo ^ 4 - nitro -' 5 -cyjanopirazolu mozna wytworzyc oksym l-iC2-hydroksyetylo)-3- -metylo^-nitropirazolo-5-karboksarciidu — zóltawe krysztaly o temperaturze topnienia 150—151°C po krystalizacji z alkoholu izopropylowego.Uizyty w tej reakcji jako produkt wyjsciowy l-i(2-hyidiroksyetylo)-3^metylo-4-niltro-5 -.¦ cyjanopira- zol mozna wyltworzyc wedlug nizej podanego spo¬ sobu. 60 g 5-imeltylo-4-nitroizaksazolu rozpuszcza sie 35.6 g 2-hydiroksyetylohydrazymy i miesza w cia¬ gu kilkunastu godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie oddestylowuje sie rozpuszczalnik, a pozostalosc rozpuszcza w etanolu, w podwyz¬ szonej temperaturze. Wytracony osad 1-hydroksy- etyloJS-tmetyHo^-nitro-S^aminopirazolu krystalizu¬ je sie z acetonitrylu i otrzymuje .produkt w po¬ staci jasnozóltyich krysztalów o temperaturze top¬ nienia 157—U58^C.Do 34,0 g roztworu l-hydroksyetylo-3Hmetylo- -4-nfltro-5-aiminopiraizolu w mieszaninie 50 ml ste¬ zonego kwasu solnego, 250 ml kwasu octowego lo¬ dowatego i 150 ml wody, mieszajac, wkrapla sie w temperaturze 15^0 roztwór 11,95 g azotynu so¬ du, w 80 ml wody i po zakonczeniu wforaplamia miesza dalej w ciagu 15 minut. Otrzymany roz¬ twór soli dwuazoniowej po ostygnieciu, wkrapla sie w ciagu 1 godziny do mieszanego i utrzymy¬ wanego w temperaturze pokojowej iroztworu wy¬ tworzonego uprzednio z mieszaniny 3,6 g miedzi, 10 g sierczanu miedzi, 11 g chlorku sodu, 30 ml stezonego kwasu solnego i 20 ml wody, przez utrzymywanie tej mieszaniny w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Po wkropleniu roztworu azotynu, miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 60°C, a nastepnie w cia¬ gu kilkunastu godzin, w temperaturze pokojowej.Mieszanine poreakcyjna doprowadza sie do odczy¬ nu alkalicznego za pomoca roztworu weglanu so¬ du i ekstrahuje octanem etylu, ekstrakt octano¬ wy myje sie roztworem chlorku sodu, suszy siar¬ czanem magnezu i oddestylowuje rozpuszczalnik, jako pozostalosc otrzymuje sie ciemno czerwony olej, krystalizujacy po odstaniu. Po krystalizacji octanu etylu — eteru naftowego otrzymuje sie 1- -hydiroiksyetylo-3nmetylo-4-nitro-5-chloropirazol w postaci jasnobezowyich krysztalów o temperaturze topnienia 81° C. 20,0 g l-hydroksyetylOH3-metylo-4Hnitro-5-chlo- ropirazolu rozpuszcza sie w 100 ml dwumetylo- formamidu i po dodaniu 7,0 g cyjanku potasu mieszajac, ogrzewa sie w ciagu 15 godzin w tem¬ peraturze 40°C. Nastepnie oddestylowuje sie roz- pusizczalnilC a pozostaly osad zadaje woda i eks¬ trahuje chlorkiem metylenu. Faze organiczna my¬ je sie jedna porcja chlorku sodu i suszy siarcza¬ nem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie olej, który oczyszcza sie oliromato- grafiicznie przy uzyciu 30-krotnej ilosci zelu krze¬ mionkowego. Produkt eluuje sie mieszanina tolu¬ en — octan etylu 8:2, chromatogramem cienko¬ warstwowym stwierdza sie jednolitosc otrzy/mane- go zwiazku. Otrzymany l-hydroksyetylo-3-metylo- -4-nitro-5-cyjianopirazol po krystalizacji z eteru izopropylowego ma postac bezowych krysztalów o temperaturze topnienia 73—74°C.Wedlug uprzednio opisanego sposobu, z 1-winy- lo- 3jmetylo-4-nitronS-cyjanopirazolu mozna wy- tworzyc oksym l-wmyilo^3-metylo-4-nitropirazolo- -i5-kar:boksamidu o postaci zóltawych krysztalów, o temperaturze topnienia 185—i!86°C.Uzyty w tej reakcji jako produkt wyjsciowy 1- -!winylo-3-metylo-4^nitro - 5 - cyjanopirazol mozna wytworzyc wedlug nizej podanego sposobu. 75 g l-;hydroksyetylo-3^etylo-5-hydroksypira- zolu zadaje sie 300 ml tlenochlorku fosforu i utrzy¬ muje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 minut, nastepnie oddestylowuje sie nadmiar tlenochlorku fosforu, do. pozostalosioi do¬ daje lodu i ekstrahuje chlorkiem metylenu. War¬ stwe organiczna myje sie kolejno woda, nasyco¬ nym roztworem kwasnego weglanu sodu i wody, po czym suszy siarczanem magnezu i oddestylo¬ wuje rozpuszczalnik. Otrzymuje sie czerwono-brai- natny olej. Olej ten destyluje sie w temperaturze 72—75°C przy 8 Tr i otrzymuje bezbarwna ciecz stanowiaca l-chloroetylo-3Hmetylo^5Hchloropirazol o wartosci ri -^ = 1,5092.Do 132 ml stezonego kwasu siarkowego, miesza¬ jac, w temperaturze 10°C, wkrapla sie 57,1 g 1- -chloroetylo-3Hmetylo-5^c:hloroipirazolu, po czym mieszanine reakcyjna oziebia sie do temperatury 0—5°C i w tej temperaturze mieszajac wkrapla sie 153 mil dymiacego kwasu azotowego i miesza dalej w ciagu 4 godzin w tej temperaturze, a na¬ stepnie w ciagu kilkunastu godzin w temperatu¬ rze otoczenia. Mieszanine poreakcyjna wylewa sie 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 V11 82401 12 na 1 kg lodu i ekstrahuje 1 1 chlorku metylenu.Faze organiczna myje sie woda, suszy siarczanem magnezu i oddestylowuje rozpuszczalnik. Z osadu po krystalizacji z octanu etylu-eteru naftowego otrzymuje sie l-chloroetylo-S-metylo^Hnitro-S- -.chloropirazol w postaci bezowych krysztalów o "temperaturze topnienia 68—69°C. 60 g l-chloiroety!lo-3-imetylo-4-nitro-5^chloropira- zolu rozpuszcza sie w 300 ml dwumetyloformami- du i do otrzymanego roztworu dodaje sie 17,4 g cyjanku potasu i 1,8 jodku potasu i mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w ciagu 4 godzin w tem¬ peraturze 120°C. Nastepnie oddestylowuje sie roz¬ puszczalnik, pozostalosc zadaje woda i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Faze organiczna myje sie woda, suszy siarczanem magnezu i oddestylowu¬ je rozpuszczalnik. Otrzymany produkt oczyszcza sie za pomoca chromatografii na 30-krotnej ilosci zelu krzemionkowego. Frakcje toluenowe, których jednorodnosc stwierdzono za pomoca chromato¬ grafii cienkowarstwowej, laczy sie i oddestylowu¬ je z nich rozpuszczalnik. Otrzymany olej sprysku¬ je sie eterem izopropylowym co powoduje krysta¬ lizacje. Otrzymuje sie l-winylo^3-tmetylo-4-nitro- -5-cyjanopirazol w postaci zóltych krysztalów (z eteru izopropylowego); o temperaturze topnie¬ nia G1^62°C.Przyklad II. Roztwór 9,9 g estru metylowe¬ go imidu kwasu l,3-idiwumetylo-4-nitropirazolo-5- -kairboksylowego w 100 ml absolutnego metanolu i 1,7 g hydroksyloaminy w 70 ml absolutnego me¬ tanolu, mieszajac, utrzymuje sie w temperaturze 40°C w ciagu 4 godzin. Nastepnie oddestylowuje sie rozpuszczalnik, a otrzymany osad krystalizuje z etanolu. Otrzymuje sie Oksym 1,3-diwulmetylo- -4-nitropirazolo-5-karboksamidu o temperaturze topnienia 186—187°C.Produkt wyjsciowy uzyty w powyzszym przy¬ kladzie mozna wytworzyc w nastepujacy sposób. 20,0 g l,3-idiwumeltylo-4Hnitiro-5-fcyjianopirazolu rozpuszcza sie w 100 ml absolutnego metanolu i do roztworu dodaje sie 2 ml trójetanoiloaminy, po czym mieszanine reakcyjna pozostawia sie na okres 4 dni w temperaturze pokojowej. Nastepnie oddestylowuje sie rozpuszczalnik, a pozostaly osad chromatografuje na 30-krotnej ilosci zelu krze¬ mionkowego. Eluaty octanu etylu, których jedno¬ rodnosc oznacza sie w chromaltogramach cienko¬ warstwowych ma zelu krzemionkowym, przy roz¬ wijaniu mieszanina chlorku metylenu i 2°/o me¬ tanolu i wywolaniu w swietle ultrafioletu, laczy sie razem, po czyim oddestylowuje rozpuszczalnik i otrzymuje biale krysztaly stanowiace imid estru metylowego kwasu l,3^dwumdtylo-4-niitropirazolo- ^5-karbokslowego, który po krystalizacji z octa¬ nu etylu — eteru naftowego, o niskiej tempera¬ turze wrzenia, wykazuje temperature topnienia 92^93°C.Przyklad III. 0,904 g chlorowodorku hydro¬ ksyloaminy rozpuszcza sie w 20 ml absolutnego metanolu, otrzymany roztwór zadaje 0,648 g me¬ tylanu sodowego, miesza w ciagu 5 minut, po ozym odsacza wydzielony chlorek sodu. Otrzyma¬ ny przesacz wkrapla sie w temperaturze 40°C do roztworu oksymu l,3-dwumetylo-4-nitropirazolo-5- -karboksyamidu, po czym mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 20 godzin. Nastepnie odde- stylowuje sie metanol, a otrzymany osad chro- chroimatografuje na 30^krotnej ilosci zelu krze¬ mionkowego. Eluaty octanu etylu, po stwierdze¬ niu ich jednorodnosci za pomoca chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzeimionkowym, przy rozwijaniu eterem i wywolaniu w swietle ultra¬ fioletu, laczy sie razem, po czym oddestylowuje rozpuszczalnik. Po krystalizacji z alkoholu otrzy¬ muje sie zóltawe krysztaly oksymu 1,3-dwumety- lo-4-njitropiirazolo-5-karboksyamidu o temperaturze topnienia 186^187°C.Produkt wyjsciowy uzyty w powyzszym przy¬ kladzie mozna wytworzyc w nastepujacy sposób. 2,5 g estru metylowego imidu kwasu 1,3-dwume- tylo-4-nitropirazolo-5-karboksylowe)go zadaje sie 20 ml nasyconego amoniakiem metanolu i miesza¬ nine reakcyjna utrzymuje w zamknietej rurze w ciagu kilkunastu godzin, w temperaturze 110°C.Nastepnie oddestylowuje sie rozpuszczalnik, a po¬ zostalosc rozpuszcza w goracym oictanie etylu, od¬ barwia weglem aktywnym, zageszcza do malej ob¬ jetosci i pozostawia do krystalizacji. Otrzymane krysztaly oczyszcza sie przez rozpuszczenie w oc¬ tanie etylu i otrzymuje jasnozólte krysztaly oksy¬ mu 1,3-dwumetylo-4nnitropirazolo-5-Jkairboks ami¬ du o temperaturze topnienia 148—150°C.Przyklad IV. Roztwór 3,3 g oksymu 1,3- ^dwuimetylo-4Hnitropirazolo-5-karbOksamidu w 150 ml absolutnego etanolu zadaje sie roztworem ety- lanu sodu wytworzonym z 0,383 g sodu w 20 ml absolutnego etanolu i miesza w ciagu 5 minut w temperaturze otoczenia, po czym do mieszani¬ ny reakcyjnej, w temperaturze 15°C, wkrapla roz¬ twór 2,83 g jodku metylu w 20 ml etanolu, a na¬ stepnie utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodni¬ ca zwrotna w ciagu 2 godzin. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, pozostalosc oczyszcza sie szybko na 10-krotnej ilosci zelu krzemionkowego. Otrzy¬ many oksym l,3,0-(trójmetylo-4-nitirop,irazolo-5- ^karboksamidu eluuje sie chloroformem. Po odde¬ stylowaniu rozpuszczalnika i krystalizacji z octa¬ nu etylu — heksanu otrzymuje sie zólte krysz¬ taly oksymu l,3,0-trójimetylo-4-nitropirazolo-*5-kar- boksamidu o temperaturze topnienia 115—1'160C.W analogiczny sposób mozna wytworzyc oksym 0 - etylo-l^-dwumetylo^^nitropirazolo-S-karboksa- midu, w postaci cyitrynowo-zóltych kryisztalów o temperaturze topnienia 93—94°C, z cykloheksa¬ nu, oksym 0Hpropylo-l,3-dwumetylo-4-nitropirazo- lo-S-karboksamidu, w postaci zóltego oleju; wid¬ mo masowe: piki (M/e) przy 241, 224, 222, 182, 181, 151 i 136.Przyklad V. Mieszanine 5 g oksymu 1,3- dwumetylo-4Hnitropi;razolo^5-karboksyamidu i 100 ml diwumetyloacetylu acetonu utrzymuje siew sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 36 go¬ dzin. Nastepnie oddestylowuje sie nadmiar roz- puszczolnika a otrzymany osad chromatografuje 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 601S 82401 14 na 350 g zelu krzemionkowego. Produkt eluuje sie chlorkiem metylenu z 5*/© metanolu i z jednorod¬ nych eluatów oddestylowuje rozpuszczalnik. Otrzy¬ many krystaliczny osad krystalizuje sie z eteru — heksanu i uzyskuje sie biale krysztaly oksymu 0 - (I -metoksy^l-imetyloetyio)-/l,3-diwumetyilo-4-ni- tropirazolo-5Hkariboksyaimidu o temperaturze top¬ nienia 131°C.Przyklad VI. Do roztworu 9,9 g dksyimu 1,3- -"dwumietylo-4-nitroipdrazolo-5-karbolksamidu w 80 ml pirydyny, mieszajac, w temperaturze pokojo¬ wej, wkrapla sie 4,0 g chlorku acetylu w 20 ml eteru i miesza dalej w ciagu 2 godzin. Nastepnie oddestylowuje sie rozpuszczalnik (pompka wodna), a pozostaly zólty olej miesza sde z woda i eks¬ trahuje octanem etylu. Faze organiczna myje sie kolejno lodowato zimnym roztworem weglanu so¬ du, nasyconym rozltworem chlorku sodu, suszy siarczanem magnezu i oddestylowuje rozpuszczal¬ nik. Otrzymana krystaliczna pozostalosc oczysz¬ cza sie z octanu etylu — heksanu i uzyskuje bia¬ le krysztaly oksymu 0-acetylo-l,3-dwulmetylo-4-ni- toopirazolo^-karboksamidu o temjperaituirze top¬ nienia 174°C.W analogiczny sposób mozna wytworzyc oksym 0 - propionylo-ly3ndwuimetylo-4-nitropiraizolo-64cair- boksyamidu, zólte krysztaly o temperaturze top¬ nienia 183—'184° (z octanu etylu—heksanu) oksym 0-butyrylO^l,3-'diwumeityiio-4-niitropiirazolo-5-kiairbo- ksyamidu, biale krysztaly z etanolu, o temperatu¬ rze topnienia 155—iH57°C, oksym 0-(benizoilo-l,3- -dwoimetylo-4Hnitropirazoloj5-kariboksamidu biale krysztaly z etanolu o temperaturze (topnienia f6&—168; oksym 0Hnikotyndilo-ll,3-idiwumetylo-4Hnii- tropirazolo-5-kaHboksyamidu, biale krysztaly z eta¬ nolu o temperaturze topnienia 206—B08°C; oksym 0 J cynamoilo-il,3-fdiwumetylo-4-nitropirazolo-5^kar- boksyamiidu, biale krysztaly z eitanolu, o tempera¬ turze topnienia 171—il73°C; oksym O-fenyloacety- lo-l,3-d^vumetylo-4-nitropirazolo-5 -1 karfooksyamidu, biale krysztaly z etanolu, o temperaturze topnie¬ nia 138—139°C; oksym O-hydrooanamioillo-l^-dwu- metylo - 4 - nitropirazolo -i 5-ikarboksyaimiidu, biale krysztaly z etanolu, o temperaturze topnienia 148—h149°C; oksym OHcykloheksyllokarbonylo-1,3- ^dwulmetylio-4-nitropiraizolo-5-karboksyamidu, bia¬ le krysztaly z eteru izopropylowego, o temperatu¬ rze topnienia 173—114°C; oksym 0-(3^chloropropio- nylo) - l,3-dwumetylo-4-ini(tro(pirazolo -t 5 -! karboksy- amidu, biale krysztaly z etanolu — heksanu, o temperaturze topnienia 110—ililI2°C; oksym 0- -izonikotynOilo-l,3Hdwuimetyilo - 4 - nitropirazolo - 5- fcarboksyaimidu, biale krysztaly z etanole, o tem¬ peraturze topnienia 173—il74°C; oksytm 0- robenzodloJ-il^^dwumeltylo^-initriopirazolo-S-karbo- ksyamidu, b^iale krysztaly z etanolu, o temperaftu- rze topnienia 181^182°C; oksym 0-i(3,4,5-itrójmeto- ksytoenizoilo)-l,3Hdwumetylo-4Hnitropirazolo- 5 - fear- boksyamidu, biale kryszitaly z etanolu, o tempera¬ turze topnienia 198—i200°C.Jezeli jako produkt wyjslciowy uzyje sie oksym lnmetylo^-n^tropiia^loHS-kartboIksyamidu, wów¬ czas mozna w analogiczny sposób wytworzyc ok¬ sytm 0Jizonikotynoilo-il-metylo-4Hnitropirazolo-5- -karbotosyaniiidu, biale krysztaly z acetondtrylu, 0 -temperaturze topnienia 204-h2056C.Przyklad VII. 9,9 g oksymu l,3-dwume(tylo- 5 -4-nitrop'iirazoio-5-kairboiksyamidu rozpuszcza siew mieszaninie z 150 ml absolutnelgo tetrahydrofura¬ nu i 4,4 ml pirydyny, oziebia do temperatury 0°C i w tej temperaturze, mieszajac, do otrzymanego roztworu wkrapla sie roztwór 5,4 g estru etylo- io wego kwasu chloromrówlkowego w 15 ml absolut¬ nego terahydirofuiranu, po czyim mieszadalej wcia¬ gu 2 godzin. Mieszanine poreakcyjna wylewa sie na 500 ml lodowej wody i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Organiczna faze myje sie (woda, suszy 15 siarczanem sodu, po czym oddestylowuje rozpusz¬ czalnik. Otrzymane krysztaly roztpusacza siew te- trahyidrofuranie i po krystalizacji otrzymuje ok¬ sym OyCetoksykaonbonylo)-1 ^3-diwujmetylo-4-nitropi- razolo-5Hkarboksyalmidu, biale kryszjtaly, o tempe- 20 raturze topnienia 212°C.W analogiczny sposób mozna wytworzyc oksym 0-l(bultoksykarbonylo)Hl,3-dwumetylo-4-mitropii!raizo- lo-5-karlboksyamidu, biale Ikrysztaly z tetranydro- furanu — heksanu, o temperaturze Itopnienia 25 133^134°C; oksym i0^(izopropoksykarbonylo)l,3- -¦dwumeitylo-4Hnitropirazdlo^54cairiboksyamiidu, bia¬ le krysztaly z tetrahydrofuranu, o temperaturze topnienia 199—201°C; oksym O-iCizotoutoksykarbony- lo)-/l;3-dwumetylo-4-niitropirazolo -45 -< karboksyami- 30 du, biale krylsz'taly z tetrahydrofuiranu, o tempe¬ raturze topnienia 139—141"C; oksym 0-/(2nbromo- etoksy)-karbonylo/-ily3-dwumetylo-4 -i nitropirazolo - -5-karboksyamidu, biale kryszitaly z tetrahydirofu- iranu — heksanu, o temperaturze topnienia 164— 35 —ii05°C; oksym 0-/(alliloksy)^karbonylo/-l,3-dwu- metylo-4-nitropirazOlo^5-karbolksyamlidu, biale kry¬ sztaly z tetrahydrofuranu, o temperaturze topnie¬ nia 1158—ltfO^C.Jezeli jako produkt wyjisiciowy stasuje sie ok- 40 sym lHmetylo-4-nitroipirazolo-5-ikarbokByamidu, wówczas w analogiczny sposób mozna wytworzyc oksym OHCeCoksykaribony^-ll-metylo^Hniitropirazo- lo-54carD*oksyamidu, biale krysztaly z tetrahydro¬ furanu, o temperaltuirze topnienia 154—156°C. 45 Przyklad VIII. Do zaiwiesiiny 19,9 g oksymu 1,3-dwumetylo-4-ni,tropiriazollo-5-karboksyamiidu* w 1000 ml etanolu, /w temperaturze 0°C, mieszajac, wkrapla sie 44 g aldehydu octowego co powoduje wzrost temperatury do :20°C i rozpuszczenie sie 50 amidoksymu. Nastepnie miesza sie dalej w ciagu 1 godziny w temperaturze otoczenia, po czym Utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu kilkunastu godzin. Z mieszaniny poreakcyjnej oddestylowuje sie rozpuszczalnik, 55 a pozostaly osad chromatografuje na 350 g zelu krzemionkowego. Bluaty chlorku metylenu — 5% metanolu, jednolite pod wzgledem zawartosci pro¬ duktu, zbiera sie razem i oddestylowuije z nich rozpuszczalnik. Otrzymane krysztaly oczylszcza sie 60 z mieszaniny octanu etylu — heksanu i uzyskuje 3- (1,3 - diwumetylo-4-nitropkazol-5-ilo)-4^-dtwuw,o- doro-5Hmetylo-ly2,4^o!k&ad;iazol, zólte krysztaly, o temperaturze topnienia 100QC W analogiczny sposób wytwarza sie 3-(l,3-dwu- w metylo-4-nitropiiraizol-5-!ilo)-4,5^diwutwodoro^ - pro-15 pylo-l,2,4-olksadiazol, zólte krysztaly, o temperatu¬ rze topnienia 86^C; 4,6^d!Wuhydroksy-6-m§!tylo-3- n(3Hmetylo-4-niiltro-il-propyiapirazol-5-ilio) - 1,2,4-ok- sadiazol, zólte krysztaly o temperaturze topnienia 67—68^C, z heksanu; 3H(l-metylo-4-nitropirazol^5- 5 -iloJ^S-idiwulwodoro-iS-nietylo-l^^-ioksaidiazol, zól- ite krysztaly z chlorku metylenu — heksanu, o temperaturze topnienia 1(19—ili2iO°C.Przyklad IX. Mieszanine 2 g oksymu 1,3- 10 -diwuimetylo-4-niiltropirazolo^5-)kar(boksyamidu i 11 g aldehydu benzoesowego utrzymuje sie w ciagu kilkunastu godzin w temperaturze lazni olejowej llO^C. Po oziebieniu, mieszanine poreakcyjna oczyszcza sie za pomioca 50,0 g zelu krzemionko- 15 wago. Jednolite chloroformowe eluaty zbiera sie razem i oddestylowuje z riich rozpuszczalnik, a uzyskana pozostalosc oczyszcza z octanu etylu.Otrzymuje sie 3H(l,:3^dwumetylo^4Hniitropirazol-5- -ilo)-4,5-dwulwodoro-5-(fenylo-1j2,4-oksadiazol, zólte 20 krysztaly o temperaturze topnienia 119—il20°C.Przyklad X. Mieszanine 16,0 g oksymu 1,3- -diwumeitylo-4-nitropirazolo^54cariboksyamidu i 50 ml cyklohekisanionu, mieszajac, utrzymuje sie w 25 temperaturze lazni olejowej 100°C, w cialgu 12 go¬ dzin, po czyni oddestylowuje nadmiar cykloneksa- nonu pod obnizonym cisnieniem. Otrzymana zólta pozostalosc chromatografulje sie na 30-krotnej ilo¬ sci zelu krzemionkowego, pirzy eluowaniu produk- 30 tu za pomoca chlorku metylenu — 2°/o metanolu.Eluaty jednolite laczy sie, oddestylowuje rozpusz¬ czalnik, a pozostaly krystaliczny osad oczyszcza z chlorku metylenu — heksanu i uzyskuuje 3- -i ClyS-dwumietylo^HnajtropirazolHS-iioJ-il-oksa-S^Hdi- 35 zaspiiro-/4,5/-dec^2-en, w postaci zóltych kryszta¬ lów o temperaturze topnienia 169—il70°C.Przyklad XI. 5,0 g oksymu 1,3-dwunietylo- ^-ndtropirazolo-S-karbolIosyamiidu zadaje sie 50 ml 40 acetonu i utrzymuje iw zamknietej rurze, w tem¬ peraturze 100°C, w ciagu 24 godzin. Nastepnie od¬ destylowuje sie nadmiar rozpuszczalnika, a otrzy¬ mana pozostalosc zadaje sie 70 ml chlorku me¬ tylenu i mieszanine utrzymuje w stanie wrzenia 45 w ciagu krótkiego okresu czasu, po czym saczy w celu usuniecia nierozpuszczalnej pozostalosci.Z przesaczu oddeistyloiwuje sie rozpuszczalnik, a pozostaly losad chromatografuje na 30-krotnej ilosci zelu krzemionkowego, przy eluowaniu "pro- 50 dukltu chlorkiem metylenu — 5*/o metanolem.Eluaty jednolite w chromatogramie cieinkowar- stwowym laczy sie i oddestylowuje z nich roz- puszczaikiilk, a uzyskana pozostalosc oczyszcza sie z octanu etylu — heksanu. Otrzymuje sie zólte 55 16 krysztaly 3n(il;3-dwuimetylo^-nitoopirazolo-5-ilo)- -4,5-dwuwodoro-5,5-dwumetylo-ilv2,4-ofcsadiazolu o temperaturze /topnienia !131—il32°C.Przyklad XTI. 5 g oksymu l,3-dwumetylo-4- -nitrapirazolo-S-kArboksyamidu rozpuszcza sie w 50 ml absolutnego diwumetyloformamddu, po czym oziebia mieszanine do tempartury —40°C i w tej temperaturze dodaje 2,03 g etylanu sodu i mie¬ szaj aic w ciagu 15 minut w tej temperaturze wkrapla i3,0 ml eteru chlorodwumdtylowego. Po 0,5 godziny, mieszanine poreakcyjna wylewa sie na lód i ekstrahuje chloroformem. Faze organicz¬ na myje sie jedna porcja wody, suszy siarcza¬ nem magnezu i oddestylowuje rozpuszczalnik. Ja¬ ko pozostalosc otrzymuje sie olej, który chroma¬ tografuje sie na i304trotnej iloslci zelu krzemion- kowelgo (iwielkosc ziarna 0,05—0,02 mm), stosujac jako eluat toluen z octanem etylu (9: 1). Otrzy¬ mane frakcje laczy sie i odparowuje, a otrzyma¬ na loieiista pozostalosc krystalizuje sie z n-heksa- nu, a nastepnie z octanu etylu — eteru naftowego (temperatura wrzenia 40^50°C) i uzyskuje sie Ja- snozólte krysztaly oksymu 0-i(imetoksymetylo)-l,3- -dwumetylo-4 -'¦nitropirazolo 15i -,karboksyamidu, o temperaturze topnienia 107—il08°C. PL PLProcess for the preparation of pyrazole derivatives The subject of the invention is a method for the preparation of new pyrazole derivatives of the general formula I, in which R is a lower alkyl radical, optionally substituted halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxy caribonyl or a carboxyl group, or a lower alkyl group. an alkenyl radical, R x is a hydrogen atom, a lower alkyl radical, a halogen atom or a lower alkoxy radical, and the salts of these compounds. The method according to the invention consists in that the pyrazole derivatives of the general formula, wherein R and Rj are having the meaning given above, they are prepared by the reaction of hydroxylamine with a compound of formula 2, 3, 4 or 5, in which the formulas R and R 1 have the above meanings and R c is a lower alkyl radical and the resulting racemate is possibly split into the optical antipodes and the resulting compound of formula I are optionally converted into their salt. * The term "lower" or "low" alkyl used optionally in conjunction with such expressions as, for example, "low alkoxy", "low alkoxycarbonyl", "phenyl-low-alkylcarbonyloxy" and "low alkoxycarbons" - loxyl 'means a hydrocarbon radical with a straight or branched carbon chain containing no more than 5 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, H1-med.-ibutyl, pentyl. The term "low" or "lower alkenyl" denotes an unsaturated hydrocarbon radical having a straight or branched carbon chain containing 2 to 5 carbon atoms, such as, for example, an allyl, propenyl, butenyl, pentynyl or 1,1H-di-dimethyl radical. The term "lower" or "low" alkenyl as used in the expression "low-phenyl-alkenylcarbonyloxy" has the same meaning as given above for the term "low" or "lower alkenyl". The term "alkanoyloxy" denotes straight or branched carbon chain aliphatic carboxylic acid residues containing up to 5 carbon atoms, such as, for example, acetoxy, propionyloxy, butyrylxyl and the like. The term "halogen" includes all four halogens such as fluorine, chlorine, bromine and iodine. Examples of 5-, 6- and 7-iozone alicyclic rings include a cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl ring. The term "salts" refers to pharmacologically suitable salts, i.e. salts having, inter alia, negligible toxicity and adequate resorption. Reactions of hydroxylamine with one of the compounds of formula 2, 3, 4 or 5 in which the formulas are R * Ri and R6 are as defined above, are carried out in an inert solvent such as, for example, a lower alkanol, preferably methanol or ethanol, dihydrogenated meltylophonimide (hydrocarbon, preferably methylene chloride or chloroform, ether, such as e.g. Dioxane or diethyl ether, a hydrocarbon such as benzene or dimethylsulfolide This reaction is carried out continuously at a temperature of 0 ° C to the boiling point of the reaction mixture, especially at 40-60 ° C. This reaction does not require the use of pressure and is carried out by especially in an open vessel. If a nitrile of formula II is used as a starting product, the reactions are preferably carried out in an anhydrous environment to prevent moisture accumulation. Even in the presence of water, side reactions cause the amide to occur in amounts that interfere with the proper course of the reaction. The product is separated from the reaction mixture in a different way by removing the solvent and crystallizing the precipitate. The compounds of formula I obtained in the form of a fracture can be cleaved by known methods of optically active compounds by reacting the racemate with optically appropriate with active acids, separation of the two diastereoisomers obtained, for example by means of fractional crystallization, and conversion of the salts into free optically active bases. Compounds of formula I containing more than one asymmetric carbon atom may exist in the form of various diastereoisomers. It is obvious that mixtures of such compounds obtained according to the invention can be separated into individual racemates by means of generally known separation methods and then, as mentioned above, broken down into individual optically active compounds. Compounds of formula I are substances. alkaline, however some of them may be aimphoteric compounds. These compounds can be converted into salts, especially pharmacologically suitable salts, by generally known methods involving reaction with a suitable inorganic or organic acid. Suitable organic and inorganic acids for the preparation of pharmacologically acceptable salts are acids such as chloro, hydroformoric, sulfuric, acetic, succinic, maleic, motanoic, benzene or β-toluenesulfonic acids and the like. Addition salts of the compound of formula I with such pharmacologically unsuitable acids can be used as starting products for the preparation of pharmacologically suitable addition salts, for example by converting these salts to a different salt by reaction with an anion of a pharmacologically suitable acid. or by disassembling it into a free base and then reacting with a pharmacologically depleted acid. On the other hand, those compounds of formula I which are amphoteric compounds can, if appropriate, also be converted into the corresponding salts by reaction with suitable bases. The compounds of general formula II used as starting products are partially new compounds, prepared, for example, by the nitration of the folds of formula VI, in which R and Rx have the above-mentioned meanings, at the 4-position of the pyrazol ring, after the nitrating mixture. The 4-nitropyridine of the pyrazole of the general formula VII obtained in this way is in which R and Rj have the above meanings, are reacted with potassium cyanide in the presence of potassium iodide at an elevated temperature, preferably at + G0 ° C to reflux, in an inert environment. an organic solvent such as dimethylformamide or a lower alkanol such as methanol or ethanol. This reaction does not require the use of elevated pressure. The solvent is then removed from the post-reaction participant and the residue is crystallized. The compounds of the general formula II obtained in this way can be converted in a known manner into the compounds of the formulas 3, 4 or 5 described above. Compounds of the general formula III, in which R and Rx have the meaning given above, can be prepared by (dissolving the compound of formula II in a lower alkanol, for example methanol or ethanol, the addition of a neutral organic base, such as triethanolamine, and maintaining the reaction mixture at room temperature. After completion of the reaction and removal of the solvent, the resulting product is purified, preferably by chromatography. The compounds of formula 3 obtained as above can be converted to the amidine of formula 4 by a simple reaction of (treatment with ammonia, preferably in a closed vessel, at elevated temperature, Preferably 80-120 ° C. In this reaction, it is also possible to use both higher and lower temperatures than those mentioned above, but it should be noted that there is a possibility of the gents when too high temperatures are used. Compounds of general formula V, in which R and R 1 are as defined above, can be prepared by examining the compounds of general formula II in an inert organic solvent, preferably in a mixture of pyridine in triethylamine, and then adding an excess of acid to the reaction mixture. sulfuric acid at room temperature. The post-reaction mixture is poured onto ice and the reaction product is drained. The compounds of formula I prepared according to the invention are valuable medicaments having an effect on the central nervous system. A special property of these compounds is their calming effect on the psyche, especially in removing states of tension. The conducted studies showed that these compounds did not show any activity in the anti-panltamethylenetitrazol test, while they showed a strong activity in the mice fight test. These compounds are particularly suitable for the treatment of psychosomatic disorders, and they also have an analgesic effect as well as relaxation of muscle tension. The toxicity of these compounds, determined in mice, depends on the type of substituents and the LD50 is 300-5000 mg / kg. The study of the activity of the compounds according to the invention was determined as follows by means of a mouse fight test in groups of 20 animals for each compound. The substances were administered iperos, and then, after a certain period of time, usually 60 minutes, the animals were placed in cages for paraim, after which they were irritated with electrical stimuli, thus inducing a desire to attack each other. . The number of attacks was recorded / within 3 (minutes, at winter, if within 3 minutes there were only 3 or fewer attacks, then it was assumed that the compound showed a protective effect, whereas if 4 or more attacks were observed, then it was assumed that the compound did not show a protective effect. The dose which in half of the tested couples prevented the tendency to attack each other - was defined as the effective dose ED50. The numerical value of this daiwkii was determined by the graphical interpretation of the curve illustrating "the results obtained." The table gives examples of values ED50 for some of the compounds of formula 1. The dose used in the treatment of psychosomatic disorders depends on the severity of the disease as well as on other specific conditions. The compounds of formula I are preferably administered in the form of tablets containing 1.5 or mg of the substance active, administered in a daily dose of 5-20 mg, and especially 5-110 mg. compounds of formula 1, can be used in a packet of pharmaceutical preparations containing the active ingredient or its salt, together with a carrier suitable for parenteral or enteral use, such as generally used, pharmaceutically suitable inert organic carriers, such as, for example, water, gelatin, organic sugar, starch , magnesium stearate, talc, vegetable oils, gums, polyalkylene glycols, petroleum jelly and the like. Pharmaceutical preparations and can be used in a range of solid preparations, such as tablets, dragees, suppositories, capsules, or liquid preparations such as diluents, suspensions or emulsions. Such preparations may be sterilized and may contain auxiliary substances, such as preservatives, GtalbiUizujaice, wetting or emulsifying agents, salts for changing the osmotic pressure, or a buffering compound, and possibly other medicaments. can be used as active ingredient in capsules with the following composition: active ingredient 10 mg milk sugar 155 mg corn starch 40 mg talc 5 mg "total 210 mg active ingredient is mixed with corn starch in a suitable mixer, and then added the mixture to the crushing device, and then back to the grinding mill to be mixed with the (talc. After thorough mixing, the preparations are poured into gelatin capsules of standard size No. 4. Compounds of formula 1 can also be used for the preparation of tablets of with the following composition: active substance 5.0 mfg milk sugar 100.0 img 10 15 20 abli <imeityl Iwum dwum dlo) HV lidu jropix ^ 5-k ar 5-yl) - 1,3-dvilylO) -1 amide 5-yl- 'diazol 2-yl- -adiazc 55 80 Table Compound name O-lysonicotinoyl-1,3-dimeltyl-4-nH-tropy'razole-oxime 5-carboxamide Oxime 0- (ethaxycarbonyl) Hl, 3-dimatyl-4H-tricpyrazole-5-carboxamide Oxime (3-chlaropropionyl) -1,3- dimethyl-4-nitropirazole-5-carboximide Oxim (M (1- n-methoxy-1-methylethylHl- diomethyl-4-ntropyrazole-5-carboxyimide Oxime 1Hprqpyl-3nmeityllo -initropiiraizolo-5-cath- boxamide Oxime 1-methyl-4-: ni-ropyrazole-5-l-3-i , 3-d! Wumdtyl-4-nifrhyl-5-methyl-1,2,4-oxadiazole Oxime 0- i (isobo (toxycarbonyl) -1,3-dimethyl-4-mitropyrazole-5-carboxamide Oxime 0- (2-Bromoethoxy-carbonyl) -1,3- (dimethyl-4-nitriopyrazole-5-carboxamide 3-1 (1,3H-dimethyl-4H-nitropyriazol-5-yl-4,5-d (wu, hydrogen) -5,5-dimejtylon 1,2,4-oxadiazol 4,5-dihydrogen 0-5-methyl-3-i (3-methyl-4-ni (tri-1-propylpyrazol-5-yl) -1,2, 4-oxadiazole ED50 ¦ mg / kg orally 8.0 3.0 3.8 3.8 1.8 7.2 9.3 8.9 9.8 8.5 7.282401 8 calcium stearate and corn starch 2.0 mg 3.0 mg total 110.0 mg The active ingredient is mixed with sitaramine with the listed ingredients and then tabletted on a tablet press to form lumps 2.5 cm in diameter and 0.8 cm thick. The obtained pellets are crushed to lumps with a cross-section of about 1.2 mm, then the obtained granules are compressed to 110 mg of tablets. The compounds of formula 1 can also be used as active substances in dragees of the following composition: core: active substance mannitol talc starch corn core weight 2.0 mg 88.0 mg 5.0 mg 15.0 mg 110.0 mg draze weight: sugar 90 ° / o rice starch 5 ° / o talc 5 / o core weight draze weight 150.0 mg 110.0 mg 150.0 mg 260 mg The active substances are mixed with the mannitol, then sieved through a sieve No. 5 with a diameter of 0.23 mm, then the corn starch is mixed with water and boiled until 10% of glue is obtained . This adhesive is rubbed together with the powder mixture until a homogenate is obtained, then the homogenaite in the form of a slightly wet mass is granulated using a sieve No. 3, about 1.0 mm, and then pressed into a biconvex core weighing 150.0 mg. and a cross section of about 8.0 'mim. These cores are coated in a known manner with culicate syrup to a final weight of 300 mg. The method according to the invention is illustrated by the following examples, in which the temperature is given in degrees Celsius. Example I. 11.7 g of hydroxylamine hydrochloride T are dissolved in 80 ml of absolute ethanol, then a solution of methyl sodium prepared from 3.6 g of sodium in 70 ml of absolute methanol is added at room temperature, stirred for 15 minutes at room temperature and the precipitated sodium chloride is filtered off. The obtained hydroxylamine solution is added dropwise over 4 hours to a stirred solution of 20 g. 3 -5-cyanopyrazole in 120 ml. Absolute methanol, kept at 40 ° C., and then heated under stirring. for 2 hours, then the solvent is distilled off. The obtained precipitate is mixed with 200 ml of absolute tetrahydrofuran, boiled, the insoluble residue is filtered off, the solvent is distilled off the filtrate, and the residue is crystallized from ethanol. 1,3H-dimethyl-4-n1-pyrimethyl-5Hcarbokama) oxime is obtained in the form of yellow plaques with a melting point of 186-187 ° C. The hydrochloride of this compound, after crystallization from ethanol-ether, is in the form of white crystals with a temperature of Melting point higher than 213 ° C (decomposition). According to the above-mentioned method, 1- "propyl-3H-methyl-4H-nitro-5-cyanopyrazole-oxim 3-methyl-4-nitro-1-propyl-irazole-5-carbo-" is classified. ksamid in the form of yellowish crystals. This compound, after conversion from hexane isopropyl ether, has a melting point of 110 ° C. 10 l-"propyl-3-methyl-4-ni-i-5-cyanopyrazole, used as a starting product, can be prepared according to the following procedure: 50 g of l-propyl-3H-methylQ.o-2-pyrazolone J5 are mixed with 100 ml of phosphorus oxychloride and in a closed The 15th pipe is kept at 130 ° C for 12 hours, then the excess phosphorus oxychloride is distilled off under reduced pressure (water pump) and the residue is dissolved in methylene chloride. The methylene chloride solution is washed with a saturated solution of acid carbonate and then is dried over magnesium sulphate and the solvent is distilled off to give 1-propyl-3-imethyl--5-chlorapirazole with a freezing point of 72 ° -73 ° C at 14 Torr, which is directly reacted. To a solution of 38 g of 1-propyl -3-methyl- <5-chloropyrazole in 100 ml of concentrated sulfuric acid, at 0 ° C, 76.8 ml of fuming nitric acid are added dropwise while stirring, while keeping the reaction mixture at a temperature not higher than 0 ° C C, then stirs further into body * at 4 hours, keeping the same temperature. The reaction mixture is poured over 500 g of ice, and the product is then extracted with methylene chloride. The methylene chloride solution is dried with magnesium sulfate. After the solvent has been distilled off, 47.1 g of yellow oil are obtained, consisting of 1-propyl-3-methyl-4-nitro-5-chloropyrazole. The purity of the product obtained is determined by thin-layer chromatography on silica gel, in the developing system: tolu- ethyl en-oethane 9: 1 development under ultraviolet light. A mixture of 19.75 g of 1-prapyl-3-methyl-4-nitro-5- 45-chloropyrazole, 125 ml of dimethylformamide, 19.75 g of potassium cyanide and 0, 7 g of potassium iodide are stirred for 4 hours at 120 ° C, then the solvent is distilled off under reduced pressure (water pump), the residue is mixed with water and extracted with methylene chloride. The organic phase is washed with a saturated sodium chloride solution, dried with magnesium sulfate and the solvent is distilled off. 1-propyl-3-imiethyl-4-nitro-5-cyanopyrazole with a boiling point of 110-h112 ° C at 0.04 Torr is obtained. According to the previously described process, from 1-methyl-4- nitro-5-cyanopyrazole can produce oxymethyl-4H-nitropyrazole-5-carboxamide - yellow crystals after crystallization from ethanol with a melting point of 146 ° C. Used in this reaction as a starting product of 1, methyl-4-nitro The -5-cyanopyrazole can be prepared according to the method below. 24 grams of 1.1-methyl-Hpyrazoline-S together with 72 ml of phosphorus oxychloride are placed in a sealed tube and kept at 130 ° -140 ° C. for 16 hours. After the reaction mixture has cooled, the excess phosphorus oxychloride is distilled off, the residue is poured into ice water and the resulting mixture is extracted with methylene chloride. The extract is treated with magnesium sulfate and the solvent is distilled off. 1H-methyl-5-chloropyrazole is obtained as residue, which is distilled at 65 ° C at 51 ° C to a solution of 25 g of 1-methyl-5H-chloropyrazole in 89.5 ml of concentrated sulfuric acid; 70 ml of fuming nitric acid are added dropwise with stirring at 10 ° C. and stirring is continued for a further four hours. The reaction mixture was poured into ice water and the product was extracted with methylene chloride. The organic phase is dried and the solvent is evaporated, and the dry residue is crystallized from ether / hexane. Yellow crystals of 1-methyl-4-nitro-5-chloropyridine are obtained, m.p. 69 ° C. A mixture of 38.3 g of l-methyl-4 is obtained. -nitiro-5H-chloropyrazole, 17 g of potassium cyanide and 1.7 g of potassium iodide in 300 ml of dimethylformamide, are kept at 120 ° -130 ° C. for 4 hours with stirring. After cooling, the solvent is distilled off from the reaction mixture, the residue is quenched with water and extracted with methylene chloride. The extract is dried over sodium sulphate, the solvent is distilled off, the residue is treated with ethyl acetate and the precipitated white crystals are crystallized from ethyl acetate. 1-Imethyl-4-nitro-5-cyanopyrazole with a melting point of 102 ° C is obtained. According to the previously described method, 1- (2-hydirdxyethyl) - 3 - mdtyl 4 - nitro - 5-cyanopyrazole can be prepared 1-iC2-hydroxyethyl) -3-methylnitropyrazole-5-carboxarciide oxime - yellowish crystals melting at 150-151 ° C after crystallization from isopropyl alcohol. Used in this reaction as starting product li (2-hyidiroxyethyl) - 3-methyl-4-niltro-5-cyanopyrazole can be prepared according to the following procedure. 60 g of 5-imeltyl-4-nitroisaxazole are dissolved in 35.6 g of 2-hydroxyethylhydrazine and stirred for several hours at room temperature, then the solvent is distilled off and the residue is dissolved in ethanol at elevated temperature. The precipitate of 1-hydroxyethyl J-tmethyl Nitro-Nitro-S-aminopyrazole is crystallized from acetonitrile and the product is obtained in the form of light yellow crystals, mp 157 ° to 58 ° C. Up to 34.0 g of solution 1 -hydroxyethyl-3H-methyl-4-n-tro-5-aiminopyrizole in a mixture of 50 ml of concentrated hydrochloric acid, 250 ml of glacial acetic acid and 150 ml of water is added dropwise at 15 ° C to a solution of 11.95 g of nitrite with stirring. sodium in 80 ml of water and, after completion, the formaldehyde is stirred for a further 15 minutes. The resulting solution of the diazonium salt, after cooling, is added dropwise within 1 hour to a stirred and kept at room temperature solution prepared previously from a mixture of 3.6 g of copper, 10 g of copper sulphate, 11 g of sodium chloride and 30 ml of conc. hydrochloric acid and 20 ml of water by refluxing the mixture for 2 hours. After the nitrite solution has been added dropwise, the mixture is stirred for 1 hour at 60 ° C, and then for several hours at room temperature. The reaction mixture is made alkaline with sodium carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The acetate extract is washed with sodium chloride solution, dried with magnesium sulfate and the solvent is distilled off, the residue is a dark red oil which crystallizes on standing. After crystallization of ethyl acetate-petroleum ether, 1-hydroxyethyl-3-methyl-4-nitro-5-chloropyrazole is obtained in the form of light beige crystals, m.p. 81 ° C. 20.0 g of 1-hydroxyethylOH3-methyl-4Hnitro-5-chloro The ropyrazole is dissolved in 100 ml of dimethylformamide and, after adding 7.0 g of potassium cyanide, it is heated with stirring for 15 hours at 40 ° C. Then, the soluble C is distilled off, and the remaining precipitate is mixed with water and extracted with methylene chloride. The organic phase is washed with one portion of sodium chloride and dried with magnesium sulfate. After the solvent has been distilled off, an oil is obtained which is oliromatographically purified with 30 times the amount of silica gel. The product is eluted with a mixture of toluene-ethyl acetate 8: 2, the thin-layer chromatogram shows the homogeneity of the compound obtained. The obtained 1-hydroxyethyl-3-methyl-4-nitro-5-cyanopyrazole, after crystallization from isopropyl ether, is in the form of meringue crystals with a melting point of 73-74 ° C. According to the previously described process, from 1-wine-3-methyl-4 -NitronS-cyanopyrazole can be produced by 1-vmyoyl-3-methyl-4-nitropyrazole-i5-kar: boxamide oxime in the form of yellowish crystals, melting point 185 ° C and 86 ° C. Used in this reaction as a starting product 1- -! Vinyl-3-methyl-4-nitro - 5 - cyanopyrazole can be prepared according to the following method. 75 g of 1- hydroxyethyl-3-ethyl-5-hydroxypyrazine are mixed with 300 ml of phosphorus oxychloride and brought to the boil for 15 minutes under reflux, then the excess phosphorus oxychloride is distilled off to. the remainder is added to ice and extracted with methylene chloride. The organic layer is washed successively with water, a saturated solution of acidic sodium carbonate and water, then dried over magnesium sulfate and the solvent is distilled off. A red-brown oil is obtained. This oil is distilled at 72 ° -75 ° C at 8 ° C to give a colorless liquid of 1-chloroethyl-3H-methyl-5H-chloropyrazole with a value of r1 = 1.5092. Up to 132 ml of concentrated sulfuric acid are stirred at 10 ° C. ° C, 57.1 g of 1-chloroethyl-3H-methyl-5 ° C: chloroipyrazole are added dropwise, then the reaction mixture is cooled to 0-5 ° C, and 153 ml of fuming nitric acid are added dropwise with stirring at this temperature and the mixture is further stirred in within 4 hours at this temperature, and then within several hours at ambient temperature. The reaction mixture is poured on 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 V11 82401 12 on 1 kg of ice and extracted with 1 l of methylene chloride. The organic phase is washed with water, dried with magnesium sulphate and the solvent is distilled off. 1-Chloroethyl-S-methyl-Nitro-S-chloropyrazole is obtained from the solid after crystallization from ethyl acetate-petroleum ether in the form of beige crystals, m.p. 68-69 ° C. 60 g of 1-chloiroethyl-3-3 -methyl-4-nitro-5-chloropyrazole is dissolved in 300 ml of dimethylformamide, 17.4 g of potassium cyanide and 1.8 g of potassium iodide are added to the solution obtained, and the reaction mixture is kept for 4 hours at a temperature of The temperature is 120 ° C. The solvent is then distilled off, the residue is mixed with water and extracted with methylene chloride. The organic phase is washed with water, dried with magnesium sulphate and the solvent is distilled off. The product obtained is purified by chromatography on 30 times silica gel. The toluene fractions, which have been found to be homogeneous by thin-layer chromatography, are combined and the solvent is distilled off. The oil obtained is sprayed with isopropyl ether, which causes crystallization. 1-vinyl-3-methyl-4-n is obtained. itro-5-cyanopyrazole in the form of yellow crystals (from isopropyl ether); having a melting point of G1-62 ° C. Example II. A solution of 9.9 g of 1,3-idivumethyl-4-nitropyrazole-5-carboxylic acid methyl ester in 100 ml of absolute methanol and 1.7 g of hydroxylamine in 70 ml of absolute methanol is kept under stirring at the temperature 40 ° C within 4 hours. The solvent is then distilled off and the obtained precipitate is crystallized from ethanol. 1,3-Dimethyl-4-nitropyrazole-5-carboxamide oxime is obtained, mp 186-187 ° C. The starting product used in the above example can be prepared as follows. 20.0 g of 1,3-idivumeltyl-4H-nitiro-5-cyanopyrazole are dissolved in 100 ml of absolute methanol, and 2 ml of triethanoylamine are added to the solution, and the reaction mixture is left for 4 days at room temperature. The solvent is then distilled off, and the remaining precipitate is chromatographed on a 30-fold amount of silica gel. Ethyl acetate eluates, the homogeneity of which is determined in thin-layer chromaltograms on silica gel, while developing a mixture of methylene chloride and 2% methanol and developing under ultraviolet light, are combined together, after which the solvent is distilled off and obtained white crystals of 1,3-dimethyl-4-niitropyrazole-4-carboxylic acid methyl ester imide, which, after crystallization from low-boiling ethyl acetate-petroleum ether, mp 92 ° 93 ° C. Example III. 0.904 g of hydroxylamine hydrochloride is dissolved in 20 ml of absolute methanol, the resulting solution is mixed with 0.648 g of sodium methylate, stirred for 5 minutes, and then the separated sodium chloride is filtered off. The obtained filtrate is added dropwise at 40 ° C. to a solution of 1,3-dimethyl-4-nitropyrazole-5-carboxamide oxime, and the reaction mixture is refluxed for 20 hours. The methanol is then distilled off, and the obtained precipitate is chromatographed on a 30-fold amount of silica gel. The ethyl acetate eluates, determined to be homogeneous by thin layer chromatography on silica gel, developed with ether and developed under ultraviolet light, are pooled together and the solvent is distilled off. After crystallization from alcohol, yellowish crystals of 1,3-dimethyl-4-nithropyrazole-5-carboxamide oxime are obtained, m.p. 186-187 ° C. The starting product used in the above example can be prepared as follows. 2.5 g of 1,3-dimethyl-4-nitropyrazole-5-carboxylic acid imide methyl ester) is added to 20 ml of methanol saturated with ammonia and the reaction mixture is kept in a closed tube for several hours at 110 ° C. C. The solvent is then distilled off and the residue is dissolved in hot ethyl acetate, dyed with activated carbon, thickened to a low volume and allowed to crystallize. The obtained crystals are purified by dissolving in ethyl acetate, and light yellow crystals of 1,3-dimethyl-4-nitropyrazole-5-amide oxime are obtained, mp 148-150 ° C. EXAMPLE IV. A solution of 3.3 g of 1,3-dimethyl-4H-nitropyrazole-5-carboxamide in 150 ml of absolute ethanol is mixed with a solution of sodium ethylate prepared from 0.383 g of sodium in 20 ml of absolute ethanol and stirred for 5 minutes at ambient temperature, then a solution of 2.83 g of methyl iodide in 20 ml of ethanol is added dropwise to the reaction mixture at 15 ° C. and then refluxed for 2 hours under reflux. After the solvent has been distilled off, the residue is rapidly purified on a 10-fold amount of silica gel. The obtained 1,3- (trimethyl-4-nitirop, irazole-5-carboxamide) oxime is eluted with chloroform. After distilling the solvent and crystallization from ethyl acetate-hexane, yellow crystals of oxime are obtained. 3,0-trimethyl-4-nitropyrazole-* 5-carboxamide with a melting point of 115-1,160 ° C. In an analogous manner, it is possible to prepare O-ethyl-1- dimethyl-, nitropyrazole-S-carboxamide oxime, in cyitrine-yellow crystalline form, mp 93 ° -94 ° C, from cyclohexane, OH-propyl-1,3-dimethyl-4-nitropyrazole-S-carboxamide oxime, as yellow oil; mass spectrum: peaks ( M / e) at 241, 224, 222, 182, 181, 151 and 136. Example 5 A mixture of 5 g of 1,3-dimethyl-4-nitropyxime, razole-5-carboxamide and 100 ml of divumethyl acetone maintains the boiling point under reflux for 36 hours, then the excess solvent is distilled off and the resulting precipitate is chromatographed on 350 g of silica gel. about. The product is eluted with methylene chloride from 5% methanol and the solvent is distilled off from the homogeneous eluates. The obtained crystalline precipitate is crystallized from ether-hexane, and white oxime crystals of 0- (I-methoxy-1-methylethyl) -1,3-dimethyl-4-nitropyrazole-5H-cariboximide with a melting point of 131 ° are obtained. C. Example VI. To a solution of 9.9 g of 1,3- "dimiethyl-4-nitroipdrazole-5-carbolxamide dxyim in 80 ml of pyridine, while stirring at room temperature, 4.0 g of acetyl chloride in 20 ml of ether are added dropwise and the mixture is stirred further. for 2 hours The solvent is then distilled off (water pump), the remaining yellow oil is mixed with water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed successively with ice-cold sodium carbonate solution, saturated sodium chloride solution, and dried with magnesium sulfate and the solvent is distilled off. The obtained crystalline residue is purified from ethyl acetate-hexane to give white O-acetyl-1,3-dimethyl-4-nitropyrazole-carboxamide oxime crystals with a melting point of 174 ° C. In an analogous manner, it is possible to prepare O-propionyl-ly3ndimethyl-4-nitropiraisole-64cairboxamide oxime, yellow crystals with a melting point of 183 ° -184 ° (from ethyl acetate-hexane) O-butyryl oxime, 1,3-diwumeityiio -4-niitropyrazole-5-kiairboxamide, white crystals with tanol, m.p. 155 ° -168 ° C., O- (benisoyl-1,3-dimethyl-4H-nitropyrazole or 5-carboxamide) oxime white crystals from ethanol (mp f6-168; OH-nicotindyl-11,3-idivumethyl-4-Hniitropyrazole-5-carboxamide oxime, white ethanol crystals, m.p. 206 ° B08 ° C; 0 J cinnamoyl-yl, 3-dimethyl-4-nitropyrazole-5-carboxamide oxime, white crystals from eitanol, m.p. 171 to 73 ° C; O-phenylacetyl-1,3-d-vumethyl-4-nitropyrazole-5 -1 carboxamide oxime, white crystals from ethanol, mp 138-139 ° C; O-hydroanamioyl-1'-dimethyl-4-nitropyrazole-i 5-carboxyimide oxime, white crystals from ethanol, mp 148 h149 ° C; OHcyclohexyllcarbonyl-1,3-dimethyl-4-nitropyramine-5-carboxamide oxime, white crystals from isopropyl ether, mp 173-114 ° C; O- (3-chloropropionyl) -1,3-dimethyl-4-ini oxime (trio (pyrazole-5 -! carboxamide, white crystals from ethanol-hexane, m.p. 110-yl12 ° C; oxime) O-isonicotinoyl-1,3H-diimethyl-4-nitropyrazole-5-carboxyimide, white crystals from ethanols, melting point 173-174 ° C; O-robenzodl-yl-S-carboxyimide oxytm of xamide, but crystals from ethanol, melting point 181-182 ° C; oxime 0- i (3,4,5-ttrimethoxyenisoyl) -1,3H-dimethyl-4Hnitropyrazole-5-fearboxamide, white crystals from ethanol, with a melting point of 198 to 200 ° C. If the starting product is made of the oxime of 1-methyl-n-tropylayl-HS-cartobylxamide, the oxime of O-I-ionicotinoyl-yl-methyl-4-nitropyrazole can be prepared in an analogous manner. -5- -carbotosanidu, white crystals from acetondtril, 0-melting point 204-h2056C. Example VII. 9.9 g of 1,3-dimethyl oxime (tyl-5 -4-nitrop'iirazo-5-cairboixamide dissolves seed mixes With 150 ml of absolute tetrahydrofuran and 4.4 ml of pyridine, cooled to 0 ° C, and at this temperature, while stirring, a solution of 5.4 g of chloroformic acid ethyl ester in 15 ml of absolute is added dropwise to the resulting solution. tetrahydrofuiran, after which it was stirred for 2 hours. The reaction mixture is poured onto 500 ml of ice water and extracted with methylene chloride. The organic phase is washed (water, dried with sodium sulphate, and then the solvent is distilled off. The obtained crystals of the decomposition agent are seeded in tetrahyidrofuran and, after crystallization, the oxime of OyCetoxyconbonyl) is obtained. white crystals, with a melting point of 212 ° C in an analogous way, it is possible to prepare O-l (bultoxycarbonyl) Hl oxime, 3-dimethyl-4-mitropy! raiso-5-carlboxyamide, white crystals from tetranydrofuran - hexane, with a melting point of 25 133-134 ° C; Oxime, O- (isopropoxycarbonyl) 1,3-dimethyl-4H-nitropyrazole-4-cariboxyamiide, white crystals from tetrahydrofuran, m.p. 199-201 ° C; O-i Cisotoutoxycarbonyl oxime) - (1,3-dimethyl-4-niitropyrazole -45 - <carboxamide, white crystals of tetrahydrofuran, mp 139-141 "C; oxime 0 - / ( 2-N-bromo ethoxy) carbonyl) -yl-3-dimethyl-4-nitropyrazole -5-carboxamide, white crystallites of tetrahydrofurofuran-hexane, m.p. 164-35-155 ° C; oxime 0- / (allyloxy) 4 carbonyl -1,3-dimethyl-4-nitropyrazOl-5-carbolxyamlide, white crystals from tetrahydrofuran, mp 1158-140 ° C. If oxymethyl-4-methyl-4 is used as a starting product -nitroipyrazole-5-carboxyamide, then the OHCeCoxycaribonyl-3-methyl-nitropyrazole-54carD-oxime oxime can be prepared in an analogous manner, white crystals from tetrahydrofuran, melting point 154-156 ° C. suspensions 19.9 g of 1,3-dimethyl-4-ni, tropiriazollo-5-carboxamide * oxime in 1000 ml of ethanol, / at 0 ° C, while stirring, 44 g of acetaldehyde are added dropwise, which causes e increase in temperature to: 20 ° C and dissolution of the amidoxime. Stirring is then continued for 1 hour at ambient temperature, and then it is brought to the boil under a reflux condenser for several hours. The solvent is distilled off from the reaction mixture and the remaining residue is chromatographed on 350 g of silica gel. The methylene chloride bluates - 5% methanol, uniform with respect to the product content, are brought together and the solvent is distilled off. The obtained crystals are purified from a mixture of ethyl acetate-hexane to give 3- (1,3-divumethyl-4-nitropazol-5-yl) -4'-di-2-dw, o-hydrogen-5H-methyl-ly2. iazole, yellow crystals, melting point 100 ° C. In an analogous manner, 3- (1,3-di-methyl-4-nitropiiraisole-5-yl) -4,5-dihydroxy-pro-15-pyl-1 is prepared, 2,4-olxadiazole, yellow crystals, m.p. 86 ° C; 4,6 ^ d! Wuhydroxy-6-m§yl-3- n (3H-methyl-4-niiltro-yl-propyiapirazol-5-yl) - 1,2,4-oxadiazole, yellow crystals, m.p. 67 -68 ° C, from hexane; 3H (1-Methyl-4-nitropyrazole, 5- 5-ylJ, S-idivulhydro-iS-non-ethyl-1 ^^-ioxaidiazole, yellow crystals from methylene chloride - hexane, m.p. 1 (19-ili2iO ° C Example IX A mixture of 2 g of 1,3-10 -divimethyl-4-niiltopyrazole 5-) oxime (boxamide and 11 g of benzaldehyde) is kept for several hours at the temperature of the oil bath 110 ° C. After cooling, the reaction mixture is purified with 50.0 g of silica gel. The homogeneous chloroform eluates are pooled and the solvent is distilled off, and the residue obtained is purified from ethyl acetate. 3H (1.3: dimethyl, 4H-niitropyrazole-5- -) is obtained. yl) -4,5-dihydro-5- (phenyl-1j2,4-oxadiazole, yellow crystals, m.p. 119-120 ° C. Example X. Mixture of 16.0 g 1,3-dimumeityl-4- oxime Nitropyrazole-54cariboxyamide and 50 ml of cyclohekisanion are kept under agitation at the temperature of the oil bath at 100 ° C for 12 hours, then the excess cyclonexane is distilled off onu under reduced pressure. The resulting yellow residue is chromatographed on 30 times the amount of silica gel, eluting the product with methylene chloride - 2% of methanol. The eluates are homogeneous combined, the solvent is distilled off, and the remaining crystalline precipitate is purified from methylene chloride. - hexane to give 3-ClyS-dimiethyl-Hnitropyrazole-HS-10-yl-oxa-S-Hd-35-napyr- (4,5) -dec-2-ene, in the form of yellow crystals, m.p. 169- il70 ° C. Example XI. 5.0 g of 1,3-diethyl-1-nthtropyrazole-S-carbolylosamide oxime are added to 50 ml of acetone and kept in a closed tube at 100 ° C. for 24 hours. The excess solvent is then distilled off and the residue obtained is mixed with 70 ml of methylene chloride and the mixture is boiled for a short period of time and then filtered to remove any insoluble residue. the remaining lot is chromatographed on a 30-fold amount of silica gel, eluting "the product with methylene chloride - 5% methanol. The uniform eluates in the spot layer chromatogram are combined and the solvent is distilled off, and the resulting residue is purified from ethyl acetate-hexane yellow crystals of 3N (E1; 3-dimethyl'-nitropyrazol-5-yl) -4,5-dihydro-5,5-dimethyl-yl-2,4-ocsadiazole are obtained, m.p. 131-il32 ° C. Example XTI. 5 g of 1,3-dimethyl-4-nitropyrazole-S-kArboxamide oxime is dissolved in 50 ml of absolute divumethylformamide, and then the mixture is cooled to -40 ° C and at this temperature 2 03 g of ethylate p and stirring for 15 minutes at this temperature, and 3.0 ml of dichlorodimethyl ether are added dropwise. After 0.5 hours, the reaction mixture is poured onto ice and extracted with chloroform. The organic phase is washed with one portion of water, dried with magnesium sulphate and the solvent is distilled off. As a residue, an oil is obtained, which is chromatographed on four times the amount of silica gel (grain size 0.05-0.02 mm) using toluene with ethyl acetate (9: 1) as eluate. The fractions obtained are combined and evaporated, and the obtained friable residue is crystallized from n-hexane and then from ethyl acetate - petroleum ether (boiling point 40-50 ° C) to obtain light yellow crystals of oxime 0 -i (imethoxymethyl) -1,3-dimethyl-4 -'-nitropyrazole 15i - carboxamide, m.p. 107-108 ° C. PL PL