PL82041B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazolidynonu Przedmiotem wynalazku jest sposób wyltwarza- nia nowej pochodnej iniidazolidynonu o wzorze 1 ewentualnie w postaci jej soli addycyjnej z kwa¬ sem nieorganicznym lub organicznymi.Nowy zwiazek l-[2-[4-/8-«metylotio-10,ll-dwu- wodorodwubenzoCb, f]tiepin-10-ylo/-l-piperazynylo]- -etylo]-3-metylo-2-imidazolidynon oraz jego sole posiadaja cenne wlasciwosci farmakologiczne o wysokim wskazniku leczniczym. Stosowane do¬ ustnie, doodbytniczo i pozajelitowo dzialaja przy¬ tlumiajaco na uklad centralny, np. zmniejszaja ruchliwosc i poteguja dzialanie narkotyków. Po¬ siadaja takze doskonale dzialanie sympatykoli- tyczne. Te rodzaje dzialania potwierdzone odpo¬ wiednimi badaniami standardowymi (por. R. Do¬ menjoe i W. Theobald, Arch. Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959)] charakteryzuja zwiazki jako na¬ dajace sie do leczenia stanów napiecia i pobudli¬ wosci.Wedlug wynalazku zwiazek o wzorze 1 wytwa¬ rza sie przez reakcje zdolnego do reakcji estru 1-<2-hydroksyetylo)-3-metylo-2-miidazolidynonu ze zwiazkiem o wzorze 2 lub z sola metalu alkalicz¬ nego tego zwiazku, i produkt reakcji ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem nieorganicznym lub organicznym.Jako odpowiednie zdolne do reakcji estry l-{2- hydroksyetylo)-3-metylo-2-imidazolidynonu stosuje sie na przyklad halogenki, jak chlorki lub brom- to JO 15 20 ki, albo estry kwasu sulfonowego, np. metanosul- fonian lub o- albo p-toluenosulfonian.Esttry te poddaje sie reakcji z wolna zasada o wzorze 2, korzystnie w obecnosci rozpuszczalnika.Odpowiednimi rozpuszczalnikami sa te, które w warunkach reakcji pozostaja obojetne i jako takie stosuje sie weglowodory, jak benzen lub toluen, chlorowcoweglowodory, jak chloroform, ciecze ete¬ rowe, jak eter lub dwuoksan, a takze nizsze alka- nony, jak aceton lub metyloetyloketon.W sposobie wedlug wynalazku* w reakcji jed¬ nego równowaznika molowego zdolnego do reakcji estru z jednym (równowaznikiem molowym wolnej zasady odszczepia sie jeden równowaznik molowy kwasu. Kwas ten moze zwiazac sie z nadmiarem zasady o wzorze 2 lub z dwuzasadowym produk¬ tem reakcji. Korzystnie jednak 'do mieszaniny re¬ akcyjnej dodaje sie srodek wiazacy kwas. Jafoo odpowiednie srodki wiazace kwasy stosuje sie na przyklad weglan metalu alkalicznego, taki jak we¬ glan sodowy lub potasowy, trzeciorzedowa zasade organiczna, jak na przyklad pirydyna, trójetylo- amina, a zwlaszcza dwuizopropyloetyloamina. Nad¬ miar aminy trzeciorzedowej mozna takze stosowac w charakterze rozpuszczalnika.Jezeli w sposobie wedlug wynalazku zamiast wolnej zasady o wzorze 2 stosuje sie jej sól z me¬ talem alkalicznym, np. sól sodowa, potasowa lub litowa, to korzystnie jest prowadzic reakcje w we¬ glowodorze takim jak benzen lub toluea 82 0418IM1 I 4 Zwiazek wyjsciowy o wzorze 2 wytwarza sie przykladowo z 10-chloro-10,il-dwuwodorodwuben- zo[ pierscieniu benzenowym. Tiepina ta jest zdolnym do reakcji astrem zwiazku o wzorze 3 zawieraja¬ cym grupe wodorotlenowa. Kondensuje sie ja w benzenie z estrem etylowym kwasu piperazyno- karboksylowego-1 otrzymujac odpowiedni podsta¬ wiony grupa metylotio ester etylowy kwasu 4-(10, 11-dwuwodorodwubenzo[!b,f]tiepin- 10-lyo)-1-plipera- zynokarbofcsylowego, kt6ry hydrolizuje sie z wo¬ dorotlenkiem potasu w etanolu i jednoczesnie de- karboksyluje.Drugim reagentem w sposobie wedlug wynalaz¬ ku jest zdolny do reakcji ester l-<2-hydroksyety- lo)-3-metylo-2-imidazolidynonu. Sposród zwiazków tych znany jest na przyklad l-(2-chloroetylo)-3- -metylo-2-imida^olidynon. Inne zwiazki tego ro¬ dzaju mozna otrzymac w analogiczny sposób.Wedlug Innej metody sposobu wekflug wynalaz¬ ku zdolny do reakcji ester zwiazku o wzorze 3 poddaje -sie reakcji z l-[)2- -3-metylo-2-imidazolidynonem albo z sola metalu alkalicznego tego zwiazku, i otrzymany produkt reakcji ewentualnie przeprowadza sie w sól addy¬ cyjna z kwasem nieorganicznym lub organicznym.Jako zdolne do reakcji estry zwiazku o wzorze 3 'stosuje sie na przyklad halogenki jak chlorki lub bromki, dalej estry kwasu sulfonowego, jak metanosulfondan lub o- albo p-toluenosulfonian.Jako sól metalu alkalicznego 1-(2-(1-piperazynylo)- -etylo]-3-metylo-2-imidazolidynonu nadaje sie na przyklad sól sodowa, potasowa lub litowa.Wedlug tej metody reakcje wolne} zasady lub jej soli metalu alkalicznego ze zdolnym do reakcji estrem prowadzi sie w takim samym rozpuszczal¬ niku jaki podano przy omawianiu poprzedniego sposobu. Jezeli do reakcji wprowadza sie wolna zasade, to mozna stosowac te *ame srodki wiaza¬ ce kwas. Wyjsciowy zwiazek o wzorze 3 opisany jest w literaturze, a l-p-(l-piperazynylo)-etyloj- -3-metylo-2-imidazolldynon jest zwiazkiem zna¬ nym.Otrzymany sposobem wedlug wynalazku zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie nastep¬ nie zwyklym sposobem w sól addycyjna z kwasem nieorganicznym lub organicznym. Na przyklad roz¬ twór zwiazku o wzorze 1 w organicznym rozpusz¬ czalniku traktuje sie kwasem pozadanym jako skladnik soli lub jego roztworem. Korzystnie do¬ biera sie do reakcji itakie rozpuszczalniki orga¬ niczne, w których powstajaca sól jest trudno roz¬ puszczana, tak aby ja mozna bylo oddzielic przez odsaczenie. Takimi rozpuszczalnikami sa na przy¬ klad metanol, aceton, metyioetyloketon, miesza¬ nina acetonu i metanolu, mieszanina metanolu i eteru lub mieszanina etanolu i eteru.Do stosowania jatko substancje lecznicze mozna zamiast wolnej zasady wprowadzac farmakologicz¬ nie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, to znaczy sole z takimi kwasami, których aniony w stosowanych dawkach sa nietoksyczne. Korzyst¬ nie jest tez, jezeli 'sole stosowane jako substancje lecznicze dobrze krystalizuja i nie sa higroskopij- ne lub tylko w malym stopniu. Do tworzenia sie soli ze zwiazkami o wzorze 1 stosuje sie na przy¬ klad kwas solny, kwas bfomowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-hydroksyetanosulfonowy, kwas octowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, mlekowy, szcza¬ wiowy, bursztynowy, fumarowy, maleinowy, ben¬ zoesowy, salicylowy, fenylooctowy, migdalowy i embonowy.Nowa substancje biologicznie czynna podaje sie doustnie, doodbytniczo lub pozajeTitowo. Dzienne dawki wolnej zasady lub jej farmakologicznie do¬ puszczalnej soli wahaja sie w granicach 0,15—10,5 mg/kg dla osobników stalocieplnych. Odpowiednie postacie dawki jednostkowej, jak drazetki, tablet¬ ki, czopki lub ampulki zawieraja korzystnie 5— 200 mg substancji biologicznie czynnej lub jej far¬ makologicznie dopuszczalnej soli.Postacie dawki jednostkowej do podawania do¬ ustnego zawieraja jako sulbstancje biologicznie czynna korzystnie H—Wh. zwiazku o wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli. Do wy¬ twarzania tabletek albo rdzeni drazetek laczy sie substancje biologicznie czynna ze stalymi sprosz¬ kowanymi nosnikami, takimi jak laktoza, sacha¬ roza, sorbfflt,' mannit; ze skrobiami, jak skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana albo amylo- pektyna, dalej ze sproszkowanym blaszencem lub sproszkowana pulpa cytrusowa; z pochodnymi ce¬ lulozy lub zelatyna, ewentualnie z dodatkiem ta¬ kich srodków jak stearynian magnezowy lub stea¬ rynian wapniowy albo poliglikole etylenowe. Rdze¬ nie drazetek powleka sie na przyklad stezonymi roztworami cukru, które moga zawierac jeszcze na przyklad gume arabska, talk i/lub dwutlenek tytanu albo tez lakierem rozpuszczonym w latwo lotnym rozpuszczalniku organicznym lub w mie¬ szaninie takich rozpuszczalników. Do powlok tych mozna dodawac barwniki na przyklad do znako¬ wania róznych dawek substancji biologicznie czyn¬ nej.Jako dalsze postacie dawki jednostkowej do po¬ dawania doustnego nadaja sie kapsulki do zamy¬ kania z zelatyny oraz mtiekkie zamkniete kapsulki z zelatyny i ze zmiefcczacza, jak gliceryna. Kap¬ sulki do zamykania zawieraja substancje biologicz¬ nie czynna korzystnie w postaci granulatu, na przyklad w mieszaninie z napelniaczami, jak skro¬ bia kukurydziana i/lub ze srodkami nadajacymi poslizg, Jak talk lub stearynian magnezowy oraz ewentualnie ze stabilizatorami, jak pirosiarczyn sodowy (NasSjOs) lub kwas askorbinowy. W miek¬ kich kapsulkach substancja biologicznie czynna rozpuszczona jest lub zawieszona korzystnie w od¬ powiednich cieczach, jak ciekle poliglikole etyle¬ nowe, przy czym równiez dodaje sie stabilizatory.Jako postacie dawki jednostkowej do stosowania doodbytniczego wchodza w rachube na przyklad czopki, które skladaja sie z (polaczenia substancji biologicznie czynnej lub odpowiedniej jej soli z masa podstawowa do czopków. Dalej wchodza w rachube takze kapsulki z zelatyny, Wtóre skladaja sie z polaczenia substancji biologicznie czynnej lub jej odpowiedniej soli z polijglikolem etylenowym.Ampulki do podawania pozajelitowego, zwlaszcza domiesniowego zawieraja korzystnie rozpuszczalna 10 15 29 50 55 6581041 w wodzie sól substancji biologicznie czynnej w stezeniu korzystnie 0,5—5*/o, ewentualnie razem z odpowiednimi srodkami stabilizujacymi i substan¬ cjami buforowymi w wodnym roztworze.Przytoczone ponizej przepisy wyjasniaja wytwa¬ rzanie tabletek, drazetek, kapsulek, czopków i am¬ pulek: a) 250 g l-(2-[4-<8-metylotio-l0,.lil-dwuwodoro- dwubenzo-[b, fftiepin- 10-ylo)-!l-piperazynylo]-etylo]- -3-metylo-2-iimddazolidynonu miesza sie z 175,80 g laktozy i 169,70 g skrobii ziemniaczanej, mieszani¬ ne zwilza alkoholowym roztworem 10 g kwasu ste¬ arynowego i granuluje na sicie. Po wysuszeniu do¬ daje -sie 100 g skrobii ziemniaczanej, 200 g talku, 2,50 g stearynianu- magnezowego i 32 g koloidal¬ nego dwutlenku krzemu i mieszanine prasuje na 10,000 tabletek, kazda po ,100 mg wagi i 25 mg za¬ wartosci substancji biologicznie czynnej, przy czym tabletki ewentualnie zaopatruje- sie w naciecia w celu dokladniejszego dopasowania dawkowania. b) Z 250 g l-[3-{4-)8-metylotdo-1041-dwuwodoro- dwubenzo[b,f]tiepin-10-ylo(-l-piperazynylo)-etylo]-3- -metylo-2-imidazolidynonu, 175,90 g laktozy i al¬ koholowego roztworu 10 g kwasu stearynowego wytwarza sie granulat, który po wysuszeniu mie¬ sza sde z 56,60 g koloidalnego dwutlenku krzemu, 165 g talku, 20 g skrobii ziemniaczanej i 2,50 g stearynianu magnezowego i prasuje na 10,000 rdze¬ ni drazetek. Nastepnie powleka sie je stezonym •syropem skladajacym sie z 502,28 g krystalicznej sacharozy, 6 g szelaku, 10 g gumy arabskiej, 0,22 g barwnika i 1,5 $ dwutlenku tytanu i suszy. Otrzy¬ mane drazetki waza po 120 mg i zawieraja po 25 mg substancji biologicznie czynnej. c) W celu otrzymania 1000 kapsulek, kazda o zawartosci 25 mg substancji biologicznie czynnej, miesza sie 25 g l-t2-(4-)8-metylotio-'10,all-dwuwo- dorodwubenzolb,f]tiepin-10-ylo(-l-piperazynylo)-eity- lo]-3-metylo-2-imidazolidynonu z 248,0 g laktozy, mieszanine zwilza sie równomiernie wodnym roz¬ tworem 2,0 g zelatyny i granuluje na odpowiednim sicie (na przyklad sito III wedlug Ph. Helv. V).Granulat miesza sie z 10,0 g wysuszonej skrobii kukurydzianej i 15,0 g talku, po czym napelnia sie ta mieszanina 1000 twardych kapsulek zelatyno¬ wych o wielkosci 1. d) Mase podstawowa do czopków przygotowuje sie z 2,5 g l-[2-i(4-)8-metylotio-10,lll-dwuwodoro- dwubenzo[b,f ]tiepin-10-ylo(-1-irtperazynylo)-etylo]-3- -metylo-2-imidazolidynonu i 167,5 g Adeps solidus (tluszczu stalego) i odlewa na 100 czopków o za¬ wartosci 25 mg substancji biologicznie czynnej kazdy. e) Roztworem 25 g dwuchlorowodorku l-[2-(4^)8- metylotio-10,)ll-dwuwodorodwubenzo[ib,f|tiepin-10- -ylo(^l-piperazynylo)-etylo]-3-metylo-2-imidazolldy- nonu w 1 litrze wody napelnia sie 1000 ampulek i sterylizuje. Kazda ampulka zawiera 2,5*/o roz¬ twór 25 mg substancji biologicznie czynnej.Przytoczone przyklady wyjasniaja blizej sposób wytwarzania nowego zwiazku o wzorze 1 oraz do¬ tad nie opisanego produktu posredniego nie ogra¬ niczajac przy tym zakresu wynalazku. Temperatu¬ ry podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. 10,0 g (0,034 mola) 8-nietylotio- lO-chloro-lOjll-dwuwodorodwubenzoCb^tiepiny roz¬ puszcza sie w 75 ml absolutnego benzenu i do roz- roztwór 14,4 g (0,068 mola) i l-[2-(l-piperazynylo)- -etylo]-3-metylo-2-imidazolidynonu. Mieszanine re- * akcyjna ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin, po czym przemywa 5 ml 2 n lugu sodowego i 100 ml wody. Nastep¬ nie faze organiczna ekstrahuje sie 100 ml 1 mo¬ lowego kwasu cytrynowego. Z kwasnego ekstrak- io tu wytraca sie wolna surowa zasade za pomoca lugu sodowego i ekstrahuje ja mieszanina eteru i chlorku metylenu (2:1). Roztwór eterowy chlor^ ku metylenu suszy sie nad siarczanem magnezo¬ wym i zageszcza. Pozostalosc rozpuszcza sie w 15 50 ml acetonu, roztwór rozciencza 350 ml eteru i dodaje eterowego roztworu kwasu solnego do odczynu kwasnego wobec czerwieni kongo. Wy¬ tracony dwuchlorowodorek przemywa sie eterem i suszy w prózni. Otrzymany dwuchlorowodorek 2p l-[2-(4-)8-metylotio-10, ll-dwuwodorodwubenzo[b,f] tiepin-lO-ylo(-l-piperazynylo) - etylo] - 3 - metylo-2- -imidazolidynonu topnieje w temperaturze 212— 214°.Przyklad II. 6,2 g (0,018 mola) 8-metylotio- 25 -10-(l-pdperazynylo)-10;ll-dwuwodorodwubenzofb4] tiepiny, 4,3 g (0,0243 mola) l-(2-chloroetylo)-3-me- tylo-2-imidazolidynonu i 6,9 g weglanu potasowe¬ go w 100 ml dwuetyloketonu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 36 godzin. 30 Nastepnie mieszanine reakcyjna wlewa sie do 300 ml lodowatej wody i dodaje 50 ml 2 n lugu sodo¬ wego. "Warstwe organiczna oddziela sie, a faze wodna wytrzasa z mieszanina eteru i chlorku me¬ tylenu. (2 :1). Polaczone wyciagi organiczne prze- 35 mywa sie woda, a nastepnie wytrzasa sie z 1 mo¬ lowym wodnym roztworem kwasu metanosulfono- wego. Kwasne wodne ekstrakty alkalizuje sie na¬ stepnie stezonym lugiem sodowym i ekstrahuje mieszanina eteru i chlorku metylenu (2:1). Po 40 przemyciu woda organiczne eksitrakty suszy sie nad siarczanem magnezowym, a rozpuszczalnik usuwa pod próznia. Otrzymana oleista surowa zasade roz¬ puszcza sie w acetonie i za pomoca eterowego roz¬ tworu kwasu solnego wytraca sie dwuchlorowo- 45 dorek. Po dodaniu eteru odsacza sie produkt, prze- ^mywa go mieszanina acetonu i eteru i suszy w prózni. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny abso¬ lutnego etanolu i octanu etylu otrzymuje sie czy- ¦ 'sty dwuchlorowodorek l-(3-{4-(8-»metylotio-10,ia- i0 dwuchlorodwubenzenofb, f]tiepin-10-ylo)-l-piperazy- nylo]-etylo]-3-metylo-2-imidazolidynonu, o tempe¬ raturze topnienia 212—214°. 8-metylotio-10-(!l-piperazynylo)-1041-dwuwodoro- dwubenzoHbjJtiepine stosowana jako substancje 55 wyjsciowa otrzymuje sie w sposób nastepujacy: b) 26;9 g {0,092 mola) 8-metylotio-10-chloro-10,ll- -dwuwodorodwuibenzo(b,f]tiepiny o temperaturze topnienia 106—109° rozpuszcza sie w 60 ml abso- . lutnego benzenu i dodaje 47,4 g (0,3 mola) estru 80 etylowego kwasu 1-piperazynokarboksylowego. Mie¬ szanine reakcyjna utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin, po czym wlewa ja do 500 ml lodowatej wody i ek¬ strahuje 800 ml mieszaniny eteru i chlorku mety- 65 lenu <2:1). Organiczny ekstrakt przemywa sie 682041 8 razy woda, suszy nad siarczanem magnezowym i zageszcza w prózni Otrzymany ester etylowy kwa¬ su 4-(8-metylotio-10,lHdwuwodorodwu!benzo['h,f]tie- pin-10-ylo)-l-piperazynokarboksylowego stosuje sie jako surowiec c) 42,0 g surowego produktu otrzymanego wedlug b) wprowadza sie do roztworu ©4,0 g wodorotlen¬ ku potasowego w 400 szanine reakcyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin. Nastep¬ nie z mieszaniny oddestylowuje sie etanol, a pozo¬ stalosc wlewa do lodowatej wody i zawiesine ek¬ strahuje mieszanina eteru i chlorku metylenu (2: 1). Organiczny ekstrakt przemywa sie woda do ustalenia sie wartosci pH = 8. Nastepnie organicz¬ ny roztwór suszy sie nad siarczanem magnezowym i zageszcza w prózni. Otrzymany surowy produkt, roztwarza sie w 100 ml absolutnego acetonu, trak¬ tuje eterowym roztworem kwasu solnego, a wy¬ tracony chlorowodorek przekrystalizowuje z mie¬ szaniny 0^/t etanolu i eteru. Otrzymany czysty chlorowodorek 8-metylotio- 10-(l-piperazynylo)-10, ll-dwuwodorodwubenzo[b,f]tiepiny topnieje w tem¬ peraturze 220—222°. t PL

Claims (2)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowej pochodnej imidazoli- dynonu o wzorze 1 ewentualnie w postaci jej soli io addycyjnej z kwasem nieorganicznym lub orga¬ nicznym, znamienny tym, ze zdolny do reakcji ester l-i(2-hydroksyetylo)-3-metylo-2-imidazolidyno- nu poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 2 lub z sola metalu alkalicznego tego zwiazku, albo 15 zdolny do reakcji ester zwiazku o wzorze 3 pod¬ daje sie reakcji z l^[2-(l-piperazynylo)-etylo]-3-me- tylo-2-imidazolidynonem lub z sola tego zwiazku z metalem alkalicznym i otrzymany produkt reak¬ cji ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyj¬ no na z kwasem nieorganicznym lub organicznym. Wzór l I CH$$y«05K"'CHZs^. 8- Wzdr

2. OH "^tCo Wzdr 5 W.Z.Graf. Z-d Nr 1, zam. Mt/7«, A4, 110+15 Cena 10 zl PL