Sposób wytwarzania nowych pochodnych tiepiny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych tiepiny o wzorze 1.Pochodne tiepiny o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym R oznacza atom wodoru, nierozgaleziony ro- dnilc alkilowy o 1—6 atomach wegla, rodnik izo¬ propylowy lub rodnik allilowy oraz ich sole ad¬ dycyjne z kwasami nieorganicznymi lub organicz¬ nymi nie byly dotychczas znane.Stwierdzono, ze tego rodzaju zwiazki, a w szcze¬ gólnosci takie, w których podstawnik R stanowi nizszy rodnik alkilowy, oraz ich sole addycyjne, wykazuje interesujace wlasnosci farmakologiczne przy wysokim wskazniku leczniczym. Podawane doustnie, doodbytniczo i pozajelitowo dzialaja tlu- miaco na centralny uklad nerwowy, np. zmniejsza¬ ja zdolnosc do ruchów czynnych, poteguja dziala¬ nie srodków przeciwbólowych i nasennych, anta¬ gonizuja dzialanie amfetaminy, wykazuja dzialanie w próbie o nazwie test de la traction, ponadto dzialaja przeciwwymiotnie, antagonistycznie wzgle¬ dem serotoniny oraz obnizaja temperature ciala.Wykazuja tez dzialanie przeciwhistaminowe. Te rodzaje oddzialywania czynnego, które sa okresla¬ ne wedlug wybranych prób standardowych (por.R. Domenjoz i W. Theobald, Ach. Int. Pharmaco- dyn, 120, 450, (1959); G. Raynaud, Produits Pharm. 16, 99 (1961) oraz W. Theobald i R. Domenjoz, Arzneimiittelforsch. 8, 18 (1958) charakteryzuja po¬ wyzsze zwiazki jako przydatne do leczenia stanów napiecia, podniecenia i stanów psychotycznych. 10 20 25 30 Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 pole¬ ga wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o wzo¬ rze 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R ma wyzej podane znacze¬ nie, a otrzymany produkt reakcji ewentualnie prze¬ ksztalca sie z kwasem nieorganicznym lub orga¬ nicznym w sól addycyjna. Zwiazek dwubromome- tylowy o wzorze 2 poddaje sie reakcji z wolnymi ziasadami o wzorze ogólnym 3 w obecnosci roz¬ puszczalnika. Nadaja sie do tego celu rozpuszczal¬ niki obojetne w warunkach reakcji, np. weglowo¬ dory takie, jak benzen lub toluen, chlorowcoweglo- wodory, takie jak chloroform, nizsze alkanole, ta¬ kie jak metanol lub etanol, ciecze z rodzaju ete¬ rów, takie jak eter lub dioksan, oraz nizsze alkanony, takie jak aceton, metyloetyloketon lub dwuetyloketon. W sposobie wedlug wynalazku w reakcji jednego równowaznika molowego zwiazku dwubromometylowego z jednym równowaznikiem molowym wolnych zasad odszczepione zostaja dwa równowazniki molowe bromowodoru. Bromowo- dór wiazany jest przez nadmiar zasady o wzorze ogólnym 3.Substancje wyjsciowa, tzn. 10,1I-dwu-(bromome- tylo)-2-(trójfluorometylo) -dwubenzo [b,f] tiepine, odpowiadajaca wzorowi 2, mozna otrzymac sposo¬ bem nastepujacym: wychodzi sie z kwasu [0-(a, a, a-trójfluoro-p-tolilotio)-fenylo]-octowego (por.K. Pelz i M. Protiva, Collect, Czechoslov. Chem.Communications 34, 3936 (1969), który najpierw 815533 81553 4 przeprowadza sie w ester etylowy, a nastepnie ester ten kondensuje sie z weglanem dwuetylowym w obecnosci sodu, otrzymujac ester dwuetylowy kwasu [0-(a, a, a-trójfluoro-p-tolilotio)-fenylo] -malonowego. Jego zwiazek z sodem poddaje sie 5 reakcji z jodkiem metylu, a otrzymany, podwójnie podstawiony ester dwuetylowy kwasu malonowe- go hydrolizuje sie, przy równoczesnej dekarboksy- lacji, do kwasu 0-(a, a, a-trójfluoro-p-tolilotio)- -hydratropowego. Kwas ten poddany w tempera- 10 turze pokojowej dzialaniu kwasu fluorowodorowe¬ go . daje ll-metylo-8-(trójfluorometylo)-dwubenzo [b,f] tiepinon-lO(llH), który poddaje sie reakcji z jodkiem metylomagnezowym otrzymujac w jej wyniku 10, ll-dwuwodoro-10,ll-dwumetylo-8-(trój- 15 flurometylo)-dwubenzo [b,f] tiepinol —10. Z ostat¬ niego zwiazku otrzymuje sie przez odszczepienie wody podczas ogrzewania pod zmniejszonym cis¬ nieniem glównie 10,11-dwuwodóro-10-metylo-ll- metyleno-2-trójfluorometylodwubenzo [b,f] tiepine, 2o która ogrzewana do wrzenia z etanolowym roz¬ tworem lugu potasowego przegrupowuje sie do 10, 11 -dwumetylo-2-(trójfluorometylo)-dwubenzo [b,f] tiepiny.Ten dwumetylo-zwiazek bromuje sie nastepnie 25 N-bromoimidem kwasu bursztynowego w obecnosci nadtlenku dwubenzoilu, otrzymujac 10,11-bis- (bromometylo) -2- (trójfluorometylo) -dwubenzo [b,f] tiepine o wzorze 2.Mozna wytwarzac zwiazki o wzorze 1, w któ- 30 rym R oznacza atom wodoru, gdy zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 4, w którym Ac oznacza rodnik acy- lowy kwasu organicznego, poddaje sie hydrolizie, a otrzymany zwiazek ewentualnie przeksztalca sie w sól addycyjna z kwasem nieorganicznym lub 35 organicznym.W substancjach wyjsciowych o wzorze ogólnym 4 podstawnik Ac stanowi zwlaszcza rodnik acylo- wy kwasu cyjanowego, chloromrówkowego,' jedno- estru kwasu weglowego lub jednoestru kwasu tio- 40 weglowego, nizszego kwasu alkanokarboksylowe- go lub arylenokarboksylowego. Przykladowo jako rodnik acylowy Ac moze wystepowac grupa cyja¬ nowa, chlorokarbonylowa, metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, III-butoksykarbonylowa, fe- 45 noksykarbonylowa, benzyloksykarbonylowa, meto- ksytiokarbonyIowa, metylotio-tiokarbonylowa, ace- tylowa i benzoilowa.Hydrolize zwiazków o wzorze ogólnym 4 prze¬ prowadza sie droga wielogodzinnego ogrzewania 50 zwiazków w alkanolowym lub wodnoalkanolowym roztworze wodorotlenku alkalicznego, np. dro¬ ga ogrzewania w stanie wrzenia w miesza¬ ninie wodorotlenku potasowego lub sodowego z etanolem lub metanolem i niewielka ilo- 55 scia wody. Zamiast nizszych alkanoli mozna stosowac takze inne rozpuszczalniki, zawie¬ rajace grupy hydroksylowe, takie jak glikol etylenowy i jego nizsze monoalkiloetery. W szcze¬ gólnosci zwiazki o wzorze ogólnym 4, w których 60 Ac stanowi CN, to jest rodnik acylowy tkwasu cyja¬ nowego, mozna hydrolizowac takze przez ogrzewa¬ nie z kwasem mineralnym w srodowisku wodnym lub wodno-organicznym, np. droga wielogodzinne¬ go ogrzewania w stanie wrzenia w mieszaninie 65 85°/o-owego kwasu fosforowego i kwasu mrówko¬ wego lub droga wielogodzinnego ogrzewania w 48%-owym kwasie bromowodorowym w tempera¬ turze ca 60—70°C.Substancje wyjsciowe o wzorze ogólnym 4 wy¬ twarza sie na przyklad ze zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza nizszy rodnik al¬ kilowy, zwlaszcza rodnik metylowy lub rodnik al- lilowy, albo z wytwarzanego analogicznie jak zwiazki o wzorze ogólnym ly2-benzylo-2,3-dwuwo- doro-5-(trójfluorometylo)-lH-dwubenzo[2,3:6,7]tie- pino[4,5-c]pirolu, dzialajac na wymienione zwiazki w temperaturze pokojowej lub podwyzszonej orga¬ nicznym halogenkiem acylowym, przykladowo chlorowcocyjanem, zwlaszcza bromocyjanem, na¬ stepnie fosgenem, estrem alkilowym, fenylowym lub benzylowym kwasu chloromrówkowego, chlor¬ kiem lub bromkiem nizszego kwasu alkanokarbo- ksylowego lub kwasu benzoesowego, a zwlaszcza chlorkiem acetylu, bromkiem acetylu lub chlorkiem benzoilu, przy czym zachodzi zgodnie z reakcja von Brauna oczekiwane acylowanie z wydzieleniem odpowiadajacego grupie R halogenku alkilowego lub allilowego albo halogenku benzylowego. Re¬ akcje przeprowadza sie w obojetnym rozpuszczal¬ niku organicznym, takim jak chloroform lub ben¬ zen lub ewentualnie tez w nadmiarze halogenku acylowego, odpowiedniego jako srodowisko reakcji.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, wytworzone sposo¬ bem wedlug wynalazku, ewentualnie przeksztalca sie zwykla metoda w ich sole addycyjne za pomoca kwasów nieorganicznych lub organicznych. Przy¬ kladowo roztwór zwiazku o wzorze ogólnym 1 w rozpuszczalniku organicznym traktuje sie odpo¬ wiednim jako skladnik soli kwasem, lub jego roz¬ tworem. Korzystnie reakcje te prowadzi sie w ta¬ kich rozpuszczalnikach, w których powstajaca sól trudno sie rozpuszcza, co umozliwia oddzielenie jej przez filtracje. Takimi rozpuszczalnikami sa np. metanol, aceton, metyloetyloketon, uklad aceton- -etaool, metanol-eter lub etanol-eter.Jako srodki lecznicze mozna zamiast wolnych zasad stosowac dopuszczalne farmakologicznie so¬ le addycyjne z kwasami, tzn. sole z takimi kwasa¬ mi, których aniony przy stosowanych dawkach nie sa toksyczne. Ponadto korzystna jest postac krys¬ taliczna i mala lub calkiem wykluczona higrosko- pijnosc soli przeznaczonych do stosowania jako leki. W celu otrzymania soli zwiazków o wzorze ogólnym 1 stosuje sie np. kwas solny, bromowodo- rowy, siarkowy, fosforowy, metanosulfonowy, eta- inosulfonowy, p-hydroksyetanosulfonowy, octowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, mlekowy, szczawio¬ wy, bursztynowy, fumarowy, maleinowy, benzoeso¬ wy, salicylowy, fenylooctowy, migdalowy i embo- nowy. Jak uprzednio wspomniano, nowe srodki biologicznie czynne mozna podawac doustnie, do¬ odbytniczo lub pozajelitowo. Dawkowanie zalezy od sposobu podawania, rodzaju leku, wieku i od indywidualnego stanu pacjenta. Dzienne dawki wolnych zasad lub farmakologicznie dopuszczal¬ nych soli wahaja sie w granicach od 0,1 mg/kg do 10 mg/kg dla stalocieplnych. Odpowiednie postaci jednostkowe dawek, takie jak drazetki, tabletki, czopki lub ampulki zawieraja korzystnie 2—100 mg81553 5 6 substancji czynnej wytworzonej sposobem wedlug wynalazku.Jednostkowe postaci dawek do stosowania doust¬ nego zawieraja jako substancje czynna korzystnie 1—90% zwiazku o wzorze ogólnym 1 lub jego far¬ makologicznie dopuszczalnej soli.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzorze ogólnym 1 oraz mie opisanych dotychczas produktów posre¬ dnich, nie ograniczajac zakresu wynalazku. Tempe¬ rature w przykladach podano w stopniach Celsju¬ sza.Przyklad I. a) 23,2 g (0,05 mola) 10,11-dwu- -(bromometylo)-2-(trójfluorometylo)-dwubenzo[b,f] tiepiny rozpuszcza sie w 100 ml bezwodnego ben¬ zenu. Roztwór ten wkrapla sie w ciagu jednej go¬ dziny w temperaturze 40° do roztworu 40 g (ca 0,9 mola) etyloaminy w 200 ml metanolu. Mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze w ciagu 2 godzin w temperaturze 50°, a nastepnie oddestylowuje rozpuszczalnik i nadmiar etyloaminy. Pozostalosc traktuje sie 100 ml wody i otrzymana zawiesine ekstrahuje etarem. Roztwór eterowy przemywa sie woda, suszy nad weglanem wapnia i odparo¬ wuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Po przekrystalizowaniu pozostalosci z etanolu otrzy¬ muje sie czysty 2-etylo-2,3-dwuwodoro-5-(trójflu- orometylo)-lH-dwubenzo[2,3:6,7] tiepino [4,5-c]-pirol o temperaturze topnienia 104—106°. 8,68 g (0,025 mola) otrzymanej zasady rozpuszcza sie w 25 ml bezwodnego acetonu i traktuje 2,40 g (0,025 mola) kwasu metanosulfanowego, w wyniku czego wy- krystalizowywuje metanosulfonian. Metanosulfo- nian 2-etylo-2,3-dwuwodoro-5-(trójfluorometylo)- -lH-dwubenzo[2,3:6,7]tiepino[4,5-c]pirolu przekrys- talizowuje sie z etanolu.Niezbedny jiako substancja wyjsciowa 10,11-dwu- -(bromometylo)-2-(trójfluorometylo)-dwubenzo[b,f] tiepin otrzymuje sie nastepujaco: b) 224,0 g (0,725 mola) kwasu [0-(a,a,a-trójfluoro- -p-tolilotio)-fenylo]-octowego rozpuszcza sie w 2000 ml bezwodnego etanolu i dodaje do tego 100 ml 6,5-normalnego, etanolowego roztworu kwasu sol¬ nego. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin, a nastepnie rozpuszczalnik odparowywuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a oleista pozo¬ stalosc rozpuszcza w eterze. Roztwór eterowy eks¬ trahuje sie woda, nasyconym roztworem wodoro¬ weglanu sodowego i ponownie woda. Faze eterowa suszy sie nad siarczanem magnezu, po czym roz¬ puszczalnik odparowywuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a oleista pozostalosc poddaje destylacji w wysokiej prózni. Czysty ester etylowy kwasu [0-(a,a,a-trójfluoro-p-tolilotio)-fenylo]-octowego wrze pod cisnieniem 0,01 tora w temperaturze 132—135°; nj? =1,5415. c) 234 g (0,69 mola) otrzymanego jak w przykla¬ dzie Ib) estru rozpuszcza sie w 200 ml weglanu dwuetylowego i w temperaturze 100° wkrapla sie w ciagu 20 minut do roztworu 16,3 g (0,71 mola) sodu w 800 ml weglanu dwuetylowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 1 godziny w tempe¬ raturze 100°, a nastepnie oddestylowuje etanol (maksymalna temperatura wewnetrzna 125°). Po¬ tem mieszanine reakcyjna chlodzi sie do tempera¬ tury pokojowej, wlewa do 1 litra wody z lodem i zakwasza 2-normalnym kwasem solnym, dopro- 5 wadzajac odczyn roztworu do wartosci pH=3. Na¬ stepnie faze organiczna rozpuszcza sie w eterze, przemywa woda do odczynu obojetnego i po osu¬ szeniu siarczanem magnezu odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana pozostalosc 10 (287 g) jest estrem dwuetylowym kwasu [0-(a,a,a- -trójfluoro-p-tolilotio)-fenylo] -malonowego, który poddaje sie dalszej przeróbce bez oczyszczania, d) 285 g (0,69 mola) surowego estru dwuetylowe¬ go kwasu [0-(a,a,a-trójfluoro-p-tolilotio)-fenylo]- 15 -malonowego rozupszcza sie w 800 ml bezwodnego etanolu i wkrapla w ciagu 30 minut w temperatu¬ rze pokojowej do roztworu 15,9 g (0,69 mola) sodu w 800 ml bezwodnego etanolu. Mieszanine reakcyj¬ na miesza sie w dalszym ciagu przez jedna godzi- 20 ne w temperaturze pokojowej. Potem wkrapla sie w ciagu 30 minut 147,0 g (1,03 mola) jodku metylu.Po zakonczeniu dodawania jodku metylu miesza¬ nine reakcyjna ogrzewa sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin. Nastepnie do 25 mieszaniny reakcyjnej, zawierajacej ester dwuety- lowy kwasu metylo-[0-a,a,a-trójfluoro-p-tolilotio)- -fenylo]^malonowego, wkradla sie w ciagu 30 mi¬ nut w temperaturze wrzenia, roztwór 84 g (1,5 mo¬ la) wodorotlenku potasowego w 690 ml wody. Mie- 30 szanine ogrzewa sie w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 20 godzin, a nastepnie w ciar gu 3 godzin oddestylowuje sie z niej etanol. Pozo¬ stalosc chlodzi sie, wlewa do 2 litrów wody z lo¬ dem i trzykrotnie ekstrahuje benzenem. Alkaliczna, 35 wodna faze zakwasza sie (pH=l) stezonym kwasem solnym i dwukrotnie ekstrahuje eterem. Fazy ete¬ rowe przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymana pozostalosc poddaje sie destylacji 40 w wysokiej prózni.Czysty kwas 0-(a,a,a-trójfluoro-p-tolilotio)-hy- dratropowy ma temperature wrzenia 155—160° (pod cisnieniem 0,01 tora). e) 187 g (0,574 mola) kwasu 0-(a,a,a-trójfluoro-p- 45 -tolilotio)-hydratropowego rozpuszcza sie w ca 700 ml bezwodnego kwasu fluorowodorowego. Miesza¬ nine miesza sie w ciagu 12 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie odparowuje kwas fluoro¬ wodorowy w temperaturze 25—30°. Otrzymana po- 50 zostalosc rozpuszcza sie w benzenie i ekstrahuje woda oraz 2nnormalnym roztworem weglanu so¬ dowego. Faze organiczna suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowywuje do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Otrzymana pozostalosc przekrysta- 55 lizowuje sie z pentanu. Czysty ll-metylo-8-(trój- fluorometylo)-dwubenzo[b,f]tiepinon-10(llH) wyka¬ zuje temperature topnienia 107—108°. f) 57 g (0,185 mola) ll-metylo-8-(trójfluoromety- lo)-dwubenzo-[b,f]tiepinonu-10(llH) rozpuszcza sie 60 w 200 ml bezwodnego benzenu i w temperaturze od —5° do 0° wkrapla w ciagu 2 godzin do roz¬ tworu Grignarda, swiezo sporzadzonego z 8,8 g (0,37 mola) magnezu i 52,5 g (0,37 mola) jodku me¬ tylu w 500 ml eteru. Nastepnie mieszanine mie- 65 sza sie w ciagu jednej godziny w temperaturze 10 20 25 30 35 4081553 8 25 30 pokojowej oraz w ciagu 12 godzin w temperaturze 45—50°. Po schlodzeniu wlewa sie zawartosc kolby do roztworu 100 g chlorku amonu w 1 litrze wody z lodem i ekstrahuje eterem. Fazy eterowe prze¬ mywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sie surowy 10,ll-dwuwodoro-10,ll- -dwumetylo-8-(trójfluorometylo)-dwubenzo [b5f ]tie- pinol-10 w postaci lepkiego oleju. g) 50,8 g (0,157 mola) surowego 10,11-dwuwodo- 1Q ro-10,ll-dwumetylo-8-(trójfluorometylo)-dwubenzo [b,f]tiepinolu-10 ogrzewa sie w ciagu 6 godzin pod zmniejszonym cisnieniem do temperatury 190°. Su¬ rowy produkt rozpuszcza sie w eterze i oczyszcza za pomoca chromatografii na 700 g obojetnego zelu krzemionkowego (uziarnienie 0,05—0,2 mm, f-my Merck) eluujac eterem naftowym. Wyeluowany produkt (42,5 g) rozpuszcza sie w 400 ml bezwodne¬ go etanolu i po dodaniu 80 g wodorotlenku potaso¬ wego ogrzewa sie w stanie wrzenia pod chlodnica 2Q zwrotna w ciagu 12 godzin. Nastepnie etanol odpa¬ rowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozo¬ stalosc wytrzasa sie z eterem i woda. Fazy eterowe przemywa sie woda do odczynu obojetnego, suszy nad siarczanem magnezu, po czym odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymana, oleista pozostalosc poddaje sie desty¬ lacji w wysokiej prózni. Czysta 10,ll-dwumetylo-2- -(trójfluorometylo)-dwubenzo[b,f]tiepina wrze w temperaturze 125—130° (pod cisnieniem 0,01 torów) i wykazuje temperature topnienia 63—65°. h) 9,81 g (0,03 mola) 10,ll-dwumetylo-2-(trójflu- orometylo)-dwubenzo[b,f]tiepiny rozpuszcza sie w 100 ml bezwodnego czterochlorku wegla. Roz¬ twór ten traktuje sie 11,2 g (0,063 mola) N-bromo- 35 imidu kwasu bursztynowego i 0,1 g nadtlenku dwu- benzoilu. Mieszanine ogrzewa sie do wrzenia, mie¬ szajac i naswietlajac lampa ultrafioletowa. Po 30 minutach reakcja jest zakonczona (imid kwasu bursztynowego przechodzi do wierzchniej warstwy 40 czterochlorku wegla) i mieszanine chlodzi sie di temperatury pokojowej. Imid kwasu bursztynowe¬ go odsacza sie, przemywa czterochlorkiem wegla, a przesacz wytrzasa z rozcienczonym roztworem weglanu sodowego. Nastepnie fazy organiczne 45 przemywa sie woda do odczynu obojetnego, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczal¬ nik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny eteru i eteru naftowego. Czysta 10,ll-dwu-(bromometylo)-2-trój- 50 fluorometylo)-dwubenzo[b,f]tiepina wykazuje tem¬ perature topnienia 144—146°. Stosujac te sama ilosc 10,ll-dwu-(bromometylo)-2-(trójfluofrometylo)- -dwubenzo[b,f]-tiepinu w analogiczny sposób: a2) z 35,0 g (1,1 mola) metyloaminy wytwarza sie 55 2-metylo-2,3-dwuwodoro-5-(trójfluorometylo)-lH- -dwubenzo[2,3:6,7]tiepino[4,5-c]pirol o temperatu¬ rze topnienia 70—72°; a3) z 65,0 g (1,1 mola n-propyloaminy wytwarza sie 2-n-propylo-2,3-dwuwodoro-5-(trójfluoromety- 60 lo)-lH-dwubenzo[2,3:6,7]tiepino[4,5-c]pirol o tempe¬ raturze topnienia 102°. Zasade rozpuszcza sie w acetonie i traktuje eterowym roztworem kwasu solnego, przy czym wytraca sie chlorowodorek, który przekrystalizowuje sie z mieszaniny bezwod- 65 nego etanolu i octanu etylu. Otrzymuje sie czysty 1/3 wodzian chlorowodorku 2-n-propylo-2,3-dwu- wodoro-5-(trójfluorometylo)-lH-dwubenzo [2,3:6,7] tiepino[4,5-c]pirolu o temperaturze topnienia 212— 214°. *W analogiczny sposób: a4) z 65,0 g (1,1 mola) izopropyloaminy otrzymu¬ je sie oleisty 2-izopropylo-2,3-dwuwodoro-5-(trój- metylo)-lH-dwubenzo[2,3:6,7]tiepino[4,5-c]pirol, któ¬ ry za pomoca eterowego roztworu kwasu solnego przeprowadza sie w chlorowodorek. Po przekrysta- lizowaniu z mieszaniny acetonu i eteru otrzymuje sie czysty chlorowodorek 2-izopropylo-2,3-dwuwo- doro-5-(trójfluorometylo)-lH-dwubenzoi2,3:6,7]tie- pino[4,5-c]pirolu o temperaturze 175°—178°; a5) z 65,0 g (0,9 mola) n-butyloaminy otrzymuje sie oleisty 2-n-butylo-2,3-dwuwodoro-5-(trójfluoro- metylo)-lH-dwubenzo[2,3:6,7]tiepino[4,5-c]pirol.Chlorowodorek ma temperature topnienia 178°— 180°; a6) z 55,0 g (0,9 mola) alliloaminy otrzymuje sie 2-etylo-2,3-dwuwodoro-5-(trójfluorometylo)-lH- -dwubenzo[2,3:6,7]tiepino[4,5-c]pirol o temperaturze topnienia 87—89°. Chlorowodorek ma temperature topnienia 185—190°.Przyklad II. a) 3,9 g (0,01 mola) surowego 2- -etoksykarbonylo-2,3-dwuwodoro-5-(trójfluorome- tylo)-lH-dwubenzo[2,3:6,7]tiepino[4,5-c]pirolu ogrze¬ wa sie w ciagu 4 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna z 21 ml lodowatego kwasu octo¬ wego i 7 ml 48°/o-owego, wodnego roztworu kwasu bromowodorowego, a nastepnie roztwór reakcyjny silnie zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc rozpuszcza sie w 100 ml wody, nastepnie roztwór ten silnie alkalizuje sie stezonym lugiem sodowym i wytrzasa z mieszanina eter-chlorek metylenu (2:1). Faze organiczna ekstrahuje sie trzykrotnie porcjami po 20 ml 1-molowego wodne¬ go roztworu kwasu metanosulfonowego, a nastep¬ nie polaczone kwasne wyciagi mocno alkalizuje sie stezonym lugiem sodowym i wytrzasa z eterem chlorkiem metylenu (2:1). Faze organiczna przemy¬ wa sie woda, suszy nad siarczanem magnezu i od¬ parowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymana surowa zasade rozpuszcza sie w aceto¬ nie, a nastepnie eterowym roztworem kwasu sol¬ nego wytraca sie chlorowodorek. Po przekrystali- zowaniu osadu otrzymuje sie czysty chlorowodo¬ rek 2,3-dwuwodoro-5-(trójfluorometylo)-lH-dwu- benzo[2,3:6,7]tiepino[4,5-c]pirolu o temperaturze topnienia 245—247°.Stosowany jako substrat 2-etoksykarbonylo-2,3- -dwuwodoro-5-(trójfluorometylo)-lH-dwubenzo [2,3:6,7]tiepino[4,5-c]pirol wytwarza sie nastepuja¬ co: 4,30 g (0,012 mola) 2-allilo-2,3-dwuwodoro-5- -(trójfluorometylo)-lH-dwubenzo[2,3:6,7]tiepino- [4,5-c]pirolu rozpuszcza sie w 20 ml bezwodnego benzenu. Do roztworu tego w temperaturze wrzenia wkrapla sie w ciagu 90 minut roztwór 1,5 g (0,014 mola) chloromrówczanu etylowego w 20 ml ben¬ zenu. Po zakonczeniu wkraplania mieszanine re¬ akcyjna ogrzewa sie w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu dalszej godziny, a nastepnie wlewa do 100 ml wody z lodem. Warstwe organicz¬ na oddziela sie, przemywa 20 ml 2n kwasu solne¬ go, a nastepnie woda do odczynu obojetnego, po81553 czym suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie oleisty 2-etoksykarbonylo-2,3-dwuwodoro-5- -(trójfluorometylo)-lH-dwubenzo-[2,3:6,7]tiepino [4,5-c]pirol. PL PL PLThe subject of the invention is a process for the preparation of new thiepine derivatives of the formula 1. Thiepine derivatives of the general formula I, in which R is a hydrogen atom, an unbranched alkyl radical of 1-6 carbon atoms, an iso radical. propyl or allyl radicals and their addition salts with inorganic or organic acids have hitherto not been known. It has been found that compounds of this type, in particular those in which the substituent R is a lower alkyl radical, and their addition salts, have interesting pharmacological properties with a high therapeutic index. When administered orally, rectally and parenterally, they have a calming effect on the central nervous system, e.g. they reduce the ability to active movements, enhance the action of painkillers and hypnotics, antagonize the action of amphetamines, show an action in the test called de la traction test Moreover, they have an antiemetic effect, antagonize serotonin and lower the temperature of the body. They also have an antihistamine effect. These types of active interaction, which are determined according to selected standard tests (see R. Domenjoz and W. Theobald, Ach. Int. Pharmacodyn, 120, 450, (1959); G. Raynaud, Produits Pharm. 16, 99 (1961) and W. Theobald and R. Domenjoz, Arzneimiittelforsch. 8, 18 (1958) characterize the above compounds as being useful for the treatment of states of stress, excitement and psychotic states. According to the invention, the compound of the formula 2 is reacted with a compound of the general formula, in which R has the meaning given above, and the resulting reaction product is optionally transformed with an inorganic or organic acid into addition salt The dibromomethyl compound of formula II is reacted with the free bases of general formula III in the presence of a solvent. , halogenated hydrocarbons such as chloropho rm, lower alkanols such as methanol or ethanol, ether type liquids such as ether or dioxane, and lower alkanones such as acetone, methyl ethyl ketone or diethyl ketone. In the process according to the invention, by reacting one molar equivalent of a dibromomethyl compound with one molar equivalent of the free bases, two molar equivalents of hydrogen bromide are cleaved off. The hydrogen bromide is bound by an excess of a base of general formula 3. The starting material, i.e. as follows: starting from [0- (a, a, a-trifluoro-p-tolylthio) -phenyl] -acetic acid (see K. Pelz and M. Protiva, Collect, Czechoslov. Chem. Communications 34, 3936 (1969), which is first converted to the ethyl ester, 815533 81553 4, and then this ester is condensed with diethyl carbonate in the presence of sodium to give the acid diethyl ester [0- (a, a, a-trifluoro-p-tolylthio) - phenyl] -malonic acid. Its compound with sodium is reacted with methyl iodide, and the obtained double-substituted malonic acid diethyl ester is hydrolyzed, with simultaneous decarboxylation, to 0- (a, a, a-trifluoroacid). p-Tolylthio) -hydratropic acid. This acid, when exposed to hydrofluoric acid at room temperature, gives 11-methyl-8- (trifluoromethyl) -dibenzo [ b, f] thiepinone-10 (11H), which is reacted with methylmagnesium iodide to give 10,1l-dihydro-10,1l-dimethyl-8- (trifluoromethyl) -dibenzo [b, f] thiepinol —10. The last compound is mainly obtained by removing water during heating under reduced pressure, 10,11-dihydrogen-10-methyl-11-methylene-2-trifluoromethyl dibenzo [b, f] thiepine, 2 ° which is heated to reflux with ethanolic solution. The solution of the potassium hydroxide is rearranged to 10, 11-dimethyl-2- (trifluoromethyl) -dibenzo [b, f] thiepine. This dimethyl compound is then brominated with 25 N-bromosuccinimide in the presence of dibenzoyl peroxide, yielding 10,11- bis- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) -dibenzo [b, f] thiepine of formula 2. Compounds of formula 1 can be prepared where R is hydrogen when the compound of general formula 4 is where Ac is an acyl radical of an organic acid, it is hydrolyzed and the resulting compound is optionally converted into an addition salt with an inorganic or organic acid. In the starting materials of the general formula 4, the Ac substituent is in particular the acyl radical of cyanoic acid, chloroformic acid, 'one-e a carbonic acid or a monoester of a thioic acid, a lower alkane carboxylic acid or an aryl carboxylic acid. For example, the acyl radical Ac can be cyano, chlorocarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, phenoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, methoxythiocarbonyl, methylthio-thiocarbonyl, and the general formula 4Hiocarbonyl group. The 50 compounds are heated for several hours in an alkanol or aqueous alkanol alkali hydroxide solution, for example by heating to boiling in a mixture of potassium or sodium hydroxide with ethanol or methanol and a small amount of water. Instead of lower alkanols, it is also possible to use other solvents containing hydroxyl groups, such as ethylene glycol and its lower monoalkyl ethers. In particular, compounds of general formula IV, in which 60 Ac is CN, i.e. the acyl radical of cyanic acid, can also be hydrolyzed by heating with a mineral acid in an aqueous or aqueous-organic environment, e.g. by several hours. boiling in a mixture of 85% strength phosphoric acid and formic acid, or by heating for several hours in 48% hydrobromic acid at a temperature of about 60-70 ° C. Starting materials of general formula 4 They are made, for example, from compounds of general formula I in which R is a lower alkyl radical, in particular a methyl or allyl radical, or from compounds of general formula I2-benzyl-2,3-dihydrogen prepared analogously to the compounds of general formula I2-benzyl-2,3-dihydrogen. -5- (trifluoromethyl) -1H-dibenzo [2,3: 6.7] thiepino [4,5-c] pyrrole by treating the compounds mentioned at room or elevated temperature with an organic acyl halide, for example halocyanate, especially cyanogen bromide, then phosgene, alkyl ester, f enyl or benzyl chloroformic acid, chloride or bromide of lower alkanecarboxylic acid or benzoic acid, in particular acetyl chloride, acetyl bromide or benzoyl chloride, whereby the expected acylation takes place according to the von Braun reaction with the separation of the corresponding R group of the alkyl or allyl halide or a benzyl halide. The reactions are carried out in an inert organic solvent, such as chloroform or benzene, or, if appropriate, in an excess of an acyl halide suitable as the reaction medium. into their addition salts with inorganic or organic acids. For example, a solution of a compound of formula I in an organic solvent is treated with an acid or a solution thereof suitable as a salt component. Preferably, these reactions are carried out in solvents in which the salt formed is difficult to dissolve, which makes it possible to separate it by filtration. Such solvents are, for example, methanol, acetone, methyl ethyl ketone, acetone-etaool system, methanol-ether or ethanol-ether. Pharmacologically acceptable acid addition salts, i.e. salts with such acids, may be used instead of free bases. whose anions are not toxic at the doses used. Moreover, the crystalline form and little or no hygroscopicity of salts intended for use as medicaments are preferred. In order to obtain the salts of the compounds of the general formula I, for example, hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, p-hydroxyethanesulfonic, acetic, apple, tartaric, citric, lactic, oxalic, succinic acid are used. fumaric, maleic, benzoic, salicylic, phenylacetic, mandelic and embolic. As previously mentioned, the new biologically active agents can be administered orally, rectally or parenterally. The dosage depends on the method of administration, type of drug, age and the individual condition of the patient. The daily doses of free bases or pharmacologically acceptable salts range from 0.1 mg / kg to 10 mg / kg for heat-blooded. Suitable unit dosage forms, such as dragees, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 2 to 100 mg of active ingredient according to the invention. Unit dosage forms for oral administration preferably contain 1 to 90% of a compound of the general formula as active ingredient. 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The following examples illustrate in more detail the preparation of the novel compounds of the general formula I and some of the by-products described hitherto, without limiting the scope of the invention. The temperatures in the examples are given in degrees Celsius. thiepins are dissolved in 100 ml of anhydrous benzene. This solution was added dropwise over one hour at 40 ° to a solution of 40 g (about 0.9 mol) of ethylamine in 200 ml of methanol. The reaction mixture is stirred for a further 2 hours at 50 °, then the solvent and excess ethylamine are distilled off. The residue is taken up in 100 ml of water and the suspension obtained is extracted with ether. The ethereal solution is washed with water, dried over calcium carbonate and evaporated to dryness in vacuo. After recrystallization of the residue from ethanol, pure 2-ethyl-2,3-dihydro-5- (trifluoromethyl) -1H-dibenzo [2,3: 6.7] thiepin [4,5-c] pyrrole is obtained. mp 104-106 °. 8.68 g (0.025 mol) of the base obtained were dissolved in 25 ml of anhydrous acetone and treated with 2.40 g (0.025 mol) of methanesulfanic acid, whereby the methanesulfonate crystallized out. 2-Ethyl-2,3-dihydro-5- (trifluoromethyl) -1H-dibenzo [2,3: 6.7] thiepino [4,5-c] pyrrole methanesulfonate is recrystallized from ethanol. starting material 10,11-di- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) -dibenzo [b, f] thiepin is obtained as follows: b) 224.0 g (0.725 mol) of the acid [0- (a, a, a -trifluoro-p-tolylthio) -phenyl] -acetic acid is dissolved in 2000 ml of absolute ethanol, and 100 ml of 6.5N ethanolic hydrochloric acid are added thereto. The reaction mixture is refluxed for 5 hours, then the solvent is evaporated off under reduced pressure and the oily residue is dissolved in ether. The ethereal solution is extracted with water, saturated sodium hydrogen carbonate solution and again with water. The ethereal phase is dried over magnesium sulphate, the solvent is then evaporated off under reduced pressure and the oily residue is distilled under high vacuum. Pure [0- (α, α-trifluoro-p-tolylthio) -phenyl] -acetic acid ethyl ester boils at 0.01 torr at 132-135 °; nj? = 1.5415. c) 234 g (0.69 mol) of the ester prepared as in Example Ib) was dissolved in 200 ml of diethyl carbonate and, at 100 ° C, was added dropwise within 20 minutes to a solution of 16.3 g (0.71 mol) of sodium in 800 ml of diethyl carbonate. The reaction mixture was stirred for 1 hour at 100 °, and then ethanol was distilled off (maximum internal temperature 125 °). The reaction mixture is then cooled to room temperature, poured into 1 liter of ice water and acidified with 2N hydrochloric acid, bringing the solution to a pH of 3. The organic phase is then dissolved in ether, washed with water until it is neutral and, after drying with magnesium sulphate, it is evaporated under reduced pressure. The resulting residue 10 (287 g) is [0- (a, α, α-trifluoro-p-tolylthio) -phenyl] -malonic acid diethyl ester, which is processed further without purification, d) 285 g (0.69 mole) of crude [0- (α, α, α-trifluoro-p-tolylthio) -phenyl] -15-malonic acid diethyl ester is dissolved in 800 ml of absolute ethanol and added dropwise over 30 minutes at room temperature to a solution of 15.9 g (0.69 mol) of sodium in 800 ml of anhydrous ethanol. The reaction mixture is stirred for a further one hour at room temperature. Then 147.0 g (1.03 mol) of methyl iodide are added dropwise over 30 minutes. After the addition of the methyl iodide is complete, the reaction mixture is refluxed for 6 hours. The reaction mixture containing methyl [O-a, α, α-trifluoro-p-tolylthio) -phenyl] -malonic acid diethyl ester is then added dropwise over 30 minutes at boiling point, the solution 84 g (1.5 mol) of potassium hydroxide in 690 ml of water. The mixture is refluxed for 20 hours and then the ethanol is distilled off in 3 hours. The residue is cooled, poured into 2 liters of ice water and extracted three times with benzene. The alkaline, aqueous phase is acidified (pH = 1) with concentrated hydrochloric acid and extracted twice with ether. The ethereal phases are washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue obtained is distilled under high vacuum. Pure acid 0- (a, a, a-trifluoro-p-tolylthio) -hy- dratropic has a boiling point of 155-160 ° (under pressure 0.01 torr). e) 187 g (0.574 mol) of O- (α, α, α-trifluoro-p-45 -tolylthio) -hydratropic acid are dissolved in approximately 700 ml of anhydrous hydrofluoric acid. The mixture is stirred for 12 hours at room temperature and then the fluorohydric acid is evaporated off at 25-30 °. The residue obtained is dissolved in benzene and extracted with water and a 2-normal sodium carbonate solution. The organic phase is dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue obtained is recrystallized from pentane. Pure 11-methyl-8- (trifluoromethyl) dibenzo [b, f] thiepinone-10 (11H) had a melting point of 107-108 °. f) 57 g (0.185 mol) of 11-methyl-8- (trifluoromethyl) -dibenzo- [b, f] thiepinone-10 (IIH) are dissolved in 200 ml of anhydrous benzene at a temperature of -5 ° to 0 ° it is added dropwise over 2 hours to a Grignard solution, freshly prepared from 8.8 g (0.37 mole) of magnesium and 52.5 g (0.37 mole) of methyl iodide in 500 ml of ether. The mixture is then stirred for one hour at room temperature and for 12 hours at 45-50 °. After cooling, the contents of the flask are poured into a solution of 100 g of ammonium chloride in 1 liter of ice water and extracted with ether. The ethereal phases are washed with water, dried over magnesium sulphate and evaporated in vacuo. The crude 10,11-dihydro-10,11-dimethyl-8- (trifluoromethyl) -dibenzo [b5f] thiepinol-10 w is obtained. as a viscous oil. g) 50.8 g (0.157 mol) of crude 10,11-dihydro-10,11-dimethyl-8- (trifluoromethyl) -dibenzo [b, f] thiepinol-10 is heated for 6 hours under reduced pressure to a temperature of 190 °. The crude product is dissolved in ether and purified by chromatography over 700 g of neutral silica gel (particle size 0.05-0.2 mm, Merck), eluting with petroleum ether. The eluted product (42.5 g) was dissolved in 400 ml of absolute ethanol and, after adding 80 g of potassium hydroxide, it was heated under reflux for 12 hours. The ethanol is then evaporated under reduced pressure and the residue shaken with ether and water. The ethereal phases are washed neutral with water, dried over magnesium sulphate and then the solvent is evaporated off under reduced pressure. The oily residue obtained is distilled in a high vacuum. Pure 10,11-dimethyl-2- (trifluoromethyl) dubenzo [b, f] thiepin boils at 125 ° -130 ° (0.01 torr) and has a melting point of 63 ° -65 °. h) 9.81 g (0.03 mol) of 10,11-dimethyl-2- (trifluoromethyl) dubenzo [b, f] thiepine are dissolved in 100 ml of anhydrous carbon tetrachloride. This solution is treated with 11.2 g (0.063 mol) of N-bromosuccinimide and 0.1 g of dibenzoyl peroxide. The mixture is heated to a boil while stirring and illuminating an ultraviolet lamp. After 30 minutes, the reaction is complete (succinimide passes to the top layer of carbon tetrachloride) and the mixture is cooled to room temperature. Succinimide is filtered off, washed with carbon tetrachloride, and the filtrate is shaken with a dilute solution of sodium carbonate. The organic phases are then washed neutral with water, dried over magnesium sulphate and the solvent is evaporated off under reduced pressure. The residue is crystallized from a mixture of ether and petroleum ether. Pure 10,11-di- (bromomethyl) -2-trifluoromethyl) dibenzo [b, f] thiepin had a melting point of 144-146 °. Using the same amount of 10.11-di- (bromomethyl) -2- (trifluofromethyl) -dibenzo [b, f] -thiepin in an analogous manner: a2) from 35.0 g (1.1 mol) of methylamine is prepared 55 2-methyl-2,3-dihydro-5- (trifluoromethyl) -1H-dibenzo [2,3: 6.7] thiepino [4,5-c] pyrrole, m.p. 70-72 °; a3) From 65.0 g (1.1 mol of n-propylamine, 2-n-propyl-2,3-dihydro-5- (trifluoromethyl) -1H-dibenzo [2.3: 6.7] is prepared thiepino [4,5-c] pyrrole, mp 102 ° C. The base is dissolved in acetone and treated with ethereal hydrochloric acid, the hydrochloride being recrystallized from a mixture of anhydrous ethanol and ethyl acetate. pure 1/3 hydrate of 2-n-propyl-2,3-dihydro-5- (trifluoromethyl) -1H-dibenzo [2.3: 6.7] thiepino [4,5-c] pyrrole hydrochloride at a temperature of mp 212-214 °. In an analogous manner: a4) from 65.0 g (1.1 mol) of isopropylamine, the oily 2-isopropyl-2,3-dihydro-5- (trimethyl) -1H- is obtained. dibenzo [2,3: 6.7] thiepino [4,5-c] pyrrole which is converted into the hydrochloride with an ethereal solution of hydrochloric acid. After recrystallization from a mixture of acetone and ether, pure 2-isopropyl-2,3-dihydro-5- (trifluoromethyl) -1H-dibenzo2.3: 6.7] thiepin [4,5-c] hydrochloride is obtained. ] pyrrole at a temperature of 175 ° -178 °; a5) From 65.0 g (0.9 mol) of n-butylamine there is obtained oily 2-n-butyl-2,3-dihydro-5- (trifluoromethyl) -1H-dibenzo [2.3: 6.7 ] thiepino [4,5-c] pyrrole. The hydrochloride salt has a melting point of 178 ° -180 °; a6) from 55.0 g (0.9 mol) of allylamine gives 2-ethyl-2,3-dihydro-5- (trifluoromethyl) -1H- -dibenzo [2.3: 6.7] thiepin [4.5 -c] pyrrole mp 87-89 °. The hydrochloride salt has a melting point of 185-190 °. Example II. a) 3.9 g (0.01 mol) of crude 2-ethoxycarbonyl-2,3-dihydro-5- (trifluoromethyl) -1H-dibenzo [2.3: 6.7] thiepin [4.5- The c] pyrrole is refluxed for 4 hours with 21 ml of glacial acetic acid and 7 ml of 48% aqueous hydrobromic acid, and the reaction solution is then concentrated under reduced pressure. . The residue is dissolved in 100 ml of water, then the solution is made strongly alkaline with concentrated sodium hydroxide solution and shaken with an ether-methylene chloride mixture (2: 1). The organic phase is extracted three times with 20 ml of 1 M aqueous methanesulfonic acid solution each time, then the combined acid extracts are made strongly alkaline with concentrated sodium hydroxide solution and shaken with ether with methylene chloride (2: 1). The organic phase is washed with water, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness in vacuo. The crude base obtained is dissolved in acetone and then the hydrochloride is triturated with ethereal hydrochloric acid. After recrystallization of the precipitate, pure 2,3-dihydro-5- (trifluoromethyl) -1H-dibenzo [2.3: 6.7] thiepin [4,5-c] pyrrole hydrochloride, m.p. 245 -247 °. When used as a substrate, 2-ethoxycarbonyl-2,3-dihydro-5- (trifluoromethyl) -1H-dibenzo [2,3: 6.7] thiepin [4,5-c] pyrrole is prepared as follows : 4.30 g (0.012 mol) 2-allyl-2,3-dihydro-5- - (trifluoromethyl) -1H-dibenzo [2.3: 6.7] thiepin- [4,5-c] pyrrole dissolves in 20 ml of anhydrous benzene. A solution of 1.5 g (0.014 mol) of ethyl chloroformate in 20 ml of benzene is added dropwise to this solution at reflux temperature within 90 minutes. After completion of the dropwise addition, the reaction mixture was heated to reflux for an additional hour and then poured into 100 ml of ice water. The organic layer is separated, washed with 20 ml of 2N hydrochloric acid, then with water until neutral, then dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness in vacuo. Oily 2-ethoxycarbonyl-2,3-dihydro-5- - (trifluoromethyl) -1H-dibenzo [2,3: 6.7] thiepino [4,5-c] pyrrole is obtained. PL PL PL