PL81389B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Merck and Co. Rahway (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4/5/-trójfluorometyloimidazolu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 4/5/-trójfluorometyloimida- zolu, ewentualnie podstawionych w pozycji 2 rod¬ nikiem alkilowym, rodnikiem arylowym lub rodni¬ kiem heteroarylowym i w pozycji 1 rodnikiem al¬ kilowym lub rodnikiem hydroksyalkilowym. 4/5/-trójfluorometyloimidazole mozna stosowac jako srodki przeciw dnie oraz jako srodki zapobie¬ gajace zwiekszaniu poziomu kwasu moczowego we krwi.Dna wystepuje u ludzi i nizszych zwierzat, szcze-' golnie u ptaków i gadów i charakteryzuje sie za¬ burzeniami metabolizmu puryny wywolanymi nad¬ miarem kwasu moczowego we krwi oraz ostrym zapaleniem stawów i tworzeniem sie zlogów kre¬ dowych w chrzastkach stawów. Zlogi te tworza sie glównie z moczanów lub kwasu moczowego.Kwas moczowy nie pelni biochemicznej funkcji w organizmie i jest glównie koncowym produktem metabolizmu ipuryny. Wiadomo dobrze, ze zasady purynowe takie jak adenina i guanina, które od¬ grywaja wazna role w szeregu procesów chemicz¬ nych, przyczyniaja sie do obecnosci kwasu moczo¬ wego w organizmie. Kwas adenylowy i guanylowy sa przerabiane przez destrukcyjnie dzialajace en¬ zymy na zasady purynowe. Czesc zasad puryno- wych jest przerabiana na purynorybonukleotydy, a czesc jest rozkladana na wolne zasady: ksantyne i hypoksantyne. Enzym, oksydaza ksantyny, powoduje przemiane ksantyny i hypoksantyny w kwas moczo- 10 15 20 30 wy, który winien byc wydalony z organizmu. Cho¬ ciaz biosynteza puryny w organizmie ludzkim moze byc zahamowana na etapie utworzenia formylogli- cynoimidorybotydu dzieki srodkom antyglutamino- wym: azaserynie i 6-dwuazo-5-okso-l-norleucynie, jednak wiele mozliwych niepozadanych efektów ubocznych wyklucza kliniczne stosowanie ich do tych celów. W ostatnich latach osiagnieto znaczny postep w zapobieganiu nadmiernemu wzrostowi po¬ ziomu kwasu moczowego u pacjentów chorych na dne dzieki zastosowaniu srodków farmaceutycznych.Synteze kwasu moczowego mozna skutecznie zaha¬ mowac stosujac 4-hydroksypirazolo-/3,4-d/-pirymidy- ne/allopurynol/, która jest izomerem strukturalnym hypoksantyny. Allopurynol dziala jako szczególny inhibitor enzymu — oksydazy ksantyny, który po¬ woduje przemiane hypoksantyny i ksantyny w kwas moczowy. Jako bezposredni wynik podawania tego zwiazku pacjentom dotknietym, dna, czesc kwasu moczowego, która normalnie znalazlaby sie w mo¬ czu, zastapiona jest oksypurynami: hypoksantyna i ksantyna, a wiec znacznie mniejsza jest zawartosc kwasu moczowego w surowicy.Pacjentom chorym na dne podaje sie azatioprine w celu zahamowania nadmiernej syntezy puryny, co z kolei spowodowac moze obecnosc nadmiernej ilosci kwasu moczowego. Stosowano równiez inne srodki takie jak kwas acetylosalicylowy, tiofenylo- pirazolidyna i fenylobutazon. Wiele istniejacych zwiazków stosowanych przy leczeniu dny przynosi 813893 ulge przy zapaleniu i innych objawach zwiazanych z dna, ale nie maja one zadnego wplywu na czyn¬ niki powodujace zapalenie stawów spowodowane dna i na czynniki powodujace zwiekszenie poziomu kwasu moczowego we krwi. Tak wiec w dalszym ciagu istnieje potrzeba opracowania zwiazków, któ¬ re mozna by bylo zastosowac przy profilaktycznym leczeniu ,dny, jak równiez przy leczeniu innych nie¬ normalnych objawów wystepujacych na skutek zwiekszenia sie poziomu kwasu moczowego we krwi.Stwierdzono, ze 4/5/-trójfluorometyloimidazole, których sposób otrzymywania jest przedmiotem wy¬ nalazku, sa skutecznymi srodkami przeciw dnie i srodkami zapobiegajacymi zwiekszeniu poziomu kwasu moczowego we krwi. Ich dzialanie polega na hamowaniu dzialania enzymu — oksydazy ksan- tyny, a wiec zmniejszeniu zawartosci kwasu moczo¬ wego w surowicy i w moczu. W dodatku niektóre ;4/5/-trójfluorometyloiinidazole wykazuja zdolnosc moczopedna i zdolnosc obnizania cisnienia oraz zmniejszaja wydzieliny w zoladku.Nowe pochodne 4/5/-trójfluorometyloimidazoli ko¬ rzystne sa jako srodki przeciw dnie i jako srodki zapobiegajace nadmiernemu poziomowi kwasu mo¬ czowego we krwi. Sposobem wedlug wynalazku 4/5/-trójfluorometyloimidazole otrzymuje sie w wy¬ niku reakcji pochodnych l,l-dwuchlorowco-3,3,3- -trójfluoroacetonu z odpowiednim aldehydem i amo¬ niakiem. Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie równiez nietoksyczne, dopuszczalne w lecznictwie czwartorzedowe sole metali alkalicznych i sole me¬ tali ziem alkalicznych z 4/5/-trójfluorometyloimida- -zolami oraz takie kwasne sole, w których jako podstawnik w pozycji 2 wystepuje pierscien hetero¬ cykliczny zawierajacy co najmniej jeden atom azotu.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy zawierajacy 1^5 atomów wegla, taki jak rodnik metylowy, ety¬ lowy, butylowy lub nizszy rodnik hydroksyalkilo- wy, taki jak rodnik 2-hydroksyetylowy, 3-hydro- ksypropylowy, Rj oznacza atom wodoru, nizszy rod¬ nik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezio¬ nym zawierajacy 1—5 atomów wegla, taki jak rod¬ nik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, pentylowy, rodnik * aryIowy lub hetero- arylowy taki jak rodnik naftylowy, chinolilowy, cynnolilowy lub 5 lub 6-czlonowy pierscien hetero- arylowy zawierajacy 1—3 heteroatomy takie jak tlen, azot i siarka, jak na przyklad rodnik pira- zynylowy, tienylowy, furylowy, tiazolilowy lub pi- rydylowy, podstawiony rodnik arylowy i hetero- arylowy zawierajacy 1—3 podstawniki, takie jak nizszy rodnik alkilowy lub nizsza grupa alkoksy¬ lowa, w której czesc alkoksylowa zawiera 1—5 ato¬ mów wegla, ewentualnie podstawiony rodnik fe- nylowy, w którym podstawnikami sa: atomy chlo¬ rowca, takie jak fluor, brom^ chlor lub jod; gi*upa cyjanowa, grupa karboksylowa, grupa karboalko- ksylowa zawierajaca 1—5 atomów wegla, taka jak grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa i butoksykarbonylowa, nizszy prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy zawierajacy 1—5 atomów wegla, 1389 :\ ...: - ¦¦'¦'' 4J. taki jak rodnik metylowy, etylowy, propylowy, bu^ tylowy, izopropylowy i pentylowy, nizszy rodnik alkilidenowy zawierajacy 2—5 atomów wegla, taki jak rodnik etylidenowy,' propylidenowy, butylide- 5 nowy i pentylidenowy, grupa sulfamylowa, nizsza grupa alikilosulfamylowa zawierajaca 1—5 atomów wegla, tak jak grupa dwumetylosulfamylowa, etylo- suifamylowa, butylosulfomylowa, nizsza grupa alko¬ ksylowa zawierajaca 1—5 atomów wegla, taka 10 jak grupa metoksylowa7 etoksylowa, butoksylowa, nizsza grupa alkanoiloaminowa zawierajaca 2—5 atomów wegla, taka jak grupa acetyloaminowa propionyloaminowa, lutytyloaminowa, grupa nitro¬ wa, grupa aminowa, nizsza grupa jednoalkiloami- 15 nowa zawierajaca 1—5 atomów wegla, taka jak grupa dwumetyloaminowa, dwuetyloaminowa, dwu- butyloaminowa, grupa metyleriodwtioksylowa, niz¬ szy mostek alkilenowy zawierajacy 3^-6 atomów wegla, taki jak mostek propylenowy, butylenowy 20 lub pentylenowy lub tez reszta utworzona w~wy* niku reakcji cyklicznych bezwodników kwasowych, na przyklad bezwodnika maleinowego, z pierwszo- rzedowa lub drugorzedowa amina aromatyczna, w której grupa aminowa znajduje sie w pozycji 25 2-fenylo.Jezeli podstawnik w pierscieniu imidazolowym jest podstawionym rodnikiem fenylowym, podstaw¬ nik ten moze zawierac 1—3 podstawników. Jezeli podstawnik rodnika fenylowego jest nizszym most- 30 kiem alkilenowym to mostek polaczony jest z piers¬ cieniem fenylowym do atomów wegla sasiadujacych ze soba, jak na przyklad mostek 3,4-propylenowy.Jezeli R2 oznacza rodnik naftylowy, to rodnik ten jest polaczony z pierscieniem imidazolowym w po- 95 zycji 1 lub 2 rodnika naftylowego. Jezeli podstaw¬ nikiem rodnika fenylowego jest grupa metyleno- dwuoksylowa, atomy tlenu sa polaczone z piers* cieniem fenylowym do wegli sasiadujacych ze soba, jak na przyklad podstawnik 3,4-metylenodwuoksy- 40 Iowy.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie rów¬ niez dopuszczalne w lecznictwie czwartorzedowe sole takie jak metylo- i etylojodki, tych zwiazków o wzorze 1, w których grupa heterocykliczna za- 45 wiera w pozycji 2 atom azotu, sól metalu alkalicz¬ nego i metalu ziem alkalicznych, takie jak sole sodowe, potasowe i wapniowe, i sole takich mine¬ ralnych kwasów jak sole kwasu chlorowodorowego, tych zwiazków o wzorze 1, w których podstawnik 50 znajdujacy sie w pozycji 2 jest pierscieniem hetero¬ cyklicznym zawierajacym co najmniej 1 atom azotu, jak na przyklad pierscien pirydynowy.Najkorzystniejszymi zwiazkami otrzymywanymi sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o ogólnym 55 wzorze 1, w którymi Rt oznacza atom wodoru, niz¬ szy rodnik alkilowy, lub nizszy rodnik hydroksyal*- kilowy, a R« oznacza rodnik naftylowy, pirydylo- wy, alkilowy, chinolilowy, tiazolilowy, furylowy, tienylowy, cynnolilowy, pirazynylowy i podstawiony 60 rodnik fenyIowy, w którym jako podstawniki znaj¬ duja sie atomy chlorowca, grupa cyjanowa, grupa karboksylowa, grupa karboalkoksylowa, nizszy rod¬ nik alkilowy, grupa sulfamylowa, niskoczasteczko- wa grupa alkoksylowa, niskoczasteczkowa grupa 6i alkanoiloaminowa, grupa nitrowa, grupa aminowa,81 389 niskoczasteczkowa grupa jednoalkiloaminowa, nisko¬ czasteczkowa grupa dwualkiloaminowa, grupa me- tylenooksylowa, mostek alkilenowy lub reszta utwo¬ rzona w wyniku reakcji bezwodnika cyklicznego z amina.Jest oczywiste, ze omawiane tutaj niepodstawione w pozycji 1 trójfluorometyloimadazole sa zwiaz¬ kami, w których podstawnik trójfluorometyIowy znajduje sie w pozycji 4 lub w pozycji 5 pierscienia imidazolowego. AtonT wodoru podstawiony do ato¬ mu azotu znajdujacego sie w pierscieniu imidazo- Iowym jest w stanie równowagi z odmiana tauto- meryczna, tak wiec pozycje. 4 i 5 sa równowazne.Jako typowe przyklady zwiazków o ogólnym wzorze 1 mozna wymienic 2-/pirydylo-4/-4/5/-trój- fluorometyloimidazol, l-metylo-fi-/pirydylo-4/4-trój- fluorometyloimidazol, 2-/tiazolilo-4/-4/5/-trójfluoro^ metyloimidazol, 2-/furylo-2/-4/5/-trójfluorometylo- imidazol, l-etylo-2^/tiazoKlo-4/-4-trójfluorometylo- imidazol, 2-izopropylo-4/5/-trójfluorometyloimidazol, 2-fenylo-4/5/-trójfluorometyloimidazol, 2-/o-cyjano- , fenylo/-4/5/-trójfluorometyloimidazol, 2-/p-etylofe- nylo/-4/5/-trójfluorometyloimidazol, l-propylo-2- -fenylo-4-trójfluorometyloimidazol, 2-winylofenylo- -4/5/-trójfluorometyloimidazol, 2-/p-sulfamylofenylp/ /-4/5/-trójfluorometyioimid'azol, 2-/p-N-metylosulfa- mylo/-4/5/-trójfluorometyloimidazol, l-metylo-2-/p- -sulfamylófenylo/-4-trójfluorometyloimidazol, 1-me- tylo-2-fenylo-5-trójfluorometyloimidazol, 2-/p-me- toksyfenylo/-4/5/-tr6jfLuorometyloimidazol, - 2-/fu- rylo-3/-4/5i/-!trójfluorometyloimidazol^ 2-/tienylo-2/- -4/5/-trójfluorometyloimidazol, 2-/3,4-metylenodwu- xksyfenylo/-4/5/-trójfluorometyloimidazol, 2-/o-me- toksyfenylo/-4/5/-trójfluorometyloimidazol, 2-/p-ace- tyloaminofenylo/-4/5/-trójfluorometyloimidazol, 2-/p- -cyjanGfenylo/-4/5/-trójfluorometyloimidazol, 1-me- tylo-2-/p-metoksyfenylo/-4-trójfluorometyloimidazol, 1-metylo- 2- p-metoksyfenylo/- 5-trójfluorometylo¬ imidazol, 2-/p-dwumetyloaminofenylo/-4/5/-trójflu- orometyloimidazol, 2-/indanylo-5/-4/5/-trójfluorome- tyloimidazol, 2-/naftylo-l/-4/5/-trójfluorometyloimi- dazol, 2-/3,4-dwuchlorofenylo/-4/5/-trójfluQrometylo- imidazol, 2-/m-chlorofenylo/-4/5/-trójfluorometylo¬ imidazol, 2-/p-fluorofenylo/-4/5/-trójfluorometylo- imidazol, l-metylo-2-/p-chlorofenylo/-4-trójfluoro- metyloimidazol, 2-/pTkarboksyfenylo/-4/5/-trójfluoro- metyloimidazol, 2-/cynnolilo-3/-4/5/-trójfluorome- tyloimidazol, 2-/naftylo-2/-4/5/-trójfluorometyloimi- dazol, l-metylo-2-/p-acetyloaminofenylo/-4-trójflu- orometyloimidazol, i l-/2-hydroksyetylo/-2-/naftyló- _l/-4/5/-trójfluoroimidazol.Zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym B^ ozna¬ cza nizszy rodnik alkilowy, atom wodoru, ewentual¬ nie podstawiony rodnik arylowy, ewentualnie pod¬ stawiony rodnik heteroarylowy, rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony grupa cyjanowa, atomem chlorowca, grupa karboksylowa, grupa karboalko- ksylowa, nizszym rodnikiem alkilowym, nizszym rodnikiem alkilidenowym, grupa sulfamylowa, niz¬ sza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkanoiloami- nowa, grupa nitrowa, nizsza grupa dwualkiloamino¬ wa, nizsza grupa jednoalkiloaminowa, grupa mety- lenodwuoksylowa lub nizszym mostkiem alkileno- wym polaczonym z pierscieniem, otrzymuje' sie traktujac pochodna l,l-dwuchlorowco-3,3,3-trójflu- oroacetonu, taka jak l,l-dwubromo-3,3,3-trójfluoro- aceton, lagodna zasada, taka jak octan sodu, wodny roztwór amoniaku lub weglan potasowy, a nastep¬ nie traktujac otrzymana mieszanine odpowiednim 5, aldehydem i amoniakiem. Jako aldehyd stosuje sie alkiloaldehyd, taki jak acetaldehyd lub propional-, dehyd, aryloaldehyd, taki jak benzaldehyd, podsta^ wiony aryloaldehyd, taki jak o-formylocyjanoben- zen, p-formylonitrobenzen, p-formylosulfamyloben* 10 zen i p-formylometoksybenzen lub heteroaryloalde- hyd taki jak formylopirydyna, . formylochinolina, formylotiazol, formylotiofen lub formylocynnolina. as 25 30 *5 Przebieg reakcji przedstawia schemat 1. jezeli, na przyklad, Ra we wzorze ogólnym 2 oznacza rod¬ nik pirydylowy-4, odpowiedni trójfluorometyloimi- dazol otrzymuje sie w wyniku reakcji prawie rów-r nomolowych ilosci, na przyklad l,l-dwubrdmo-3,3,3- -trójfluoroacetonu i 4_formylopirydyny or.az amo¬ niaku. Zwykle pochodna trójfluoroacetonu dodaje sie poczatkowo do roztworu zawierajacego niewielki nadmiar lagodnej zasady. Jako zasade stosowac mozna kazda lagodna zasade, taka jak octan sodu lub weglan potasowy. Jako rozpuszczalnik zawier rajacy grupy hydroksylowe mozna stosowac wodny roztwór etanolu lub wode, zwykle jednak reakdfe prowadzi sie w wodzie. Roztwór ogrzewa sie .-w ciagu od 5 minut do okolo 2 godzin w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury okolo 150°C, korzystnie w temperaturze 80—100°C. Na¬ stepnie mieszanine oziebia sie, korzystnie do tempe¬ ratury lazni lodowej. Oziebiony roztwór dodaje sie do roztworu aldehydu w .odpowiednim rozpuszczal*, niku. Jako rozpuszczalniki mieszajace sie z woda mozna stosowac metanol, etanol, dioksan lub cztero- wodorofuran. Nastepnie do mieszaniny^ reakcyjnej dodaje sie amoniak i calosc pozostawia w tempe¬ raturze pokojowej na 1—10 godzin. Amoniak mozna dodawac' w postaci gazowej, w postaci roztworu wodnego lub alkoholowego. Trójfluorometyloimida- zol wyodrebnia sie znanymi sposobami, na przyklad na drodze zatezania mieszaniny reakcyjnej otrzy¬ muje sie zazwyczaj pochodna trójfluorometyloimi- dazolu w postaci stalej pozostalosci. Prpdukt mozna oczyszczac przez reakrystalizacje z odpowiednich rozpuszczalników, takich jak woda, acetonitryr lub benzenoheksan.Zwiazki, w których jako podstawnik rodnika te- nylowego wystepuje grupa aminowa, mozna otrzy- • 50 mac z pochodnych 2-fenylotrójfluorometyloimidazolu zawierajacych niskoczasteczkowa grupe alkanoilor aminowa jako podstawnik rodnika fenylowego. W tym przypadku miesza sie niskoczasteczkowy al* kanoiloaminofenylotrójfluorometyloimidazol, taki 55 jak na przyklad 2-/p-acetyloaminofenylo/-4/5/-trój- fluorometylóimidazol, z rozcienczonym roztworem kwasu mineralnego, takim jak 10*/o (roztwór kwasu chlorowodorowego, i kwasna zawiesine ogrzewa sie w ciagu od okolo 15 minut do okolo 2 godzin w 60 temperaturze okolo 50—150°C, korzystnie w tempe¬ raturze 75°C. Aminofenylotrójfluorometylotaidazol otrzymuje sie na drodze zobojetnienia kwasnego roztworu lagodna zasada, taka jak weglan sodowy, i oddzielenia otrzymanego osadu znanymi sposoba- g5 mi. Pochodne 2-aminofenylotrójfluorometyloimiida-7 zolu mozna równiez otrzymac na drodze katalitycz¬ nej redukcji odpowiednich nitrozwiazków.Zwiazki, w których jako podstawnik w pozycji 2 wystepuje rodnik utworzony w wyniku reakcji" cyklicznego bezwodnika kwasowego z amina mozna otrzymac z 2-aminofenylo-4/5/-trójfluorometyloimi- dazolu poddajac go reakcji z bezwodnikiem kwasu maleinowego w odpowiednim rozpuszczalniku, ta¬ kim jak eter etylowy. Reakcje zwykle prowadzi sie w temperaturze pokojowej, ale mozna ja równiez prowadzic w temperaturze od pokojowej do 50°C.Produkt reakcji wykrystalizowuje zwykle z mie¬ szaniny reakcyjnej, a nastepnie jest oddzielany i oczyszczany znanymi sposobami.Zwiazki ó ogólnym wzorze 1, w którym Rj ozna¬ cza niskoczasteczkowy rodnik alkilowy, otrzymuje sie w wyniku reakcji 4/5/-trójfluorometylóimidazolu, takiego jak 2-/p-fluorofenylo/-4/5/-trójfluorometylo- imidazol; ze srodkiem alkilujacym, takim jak dwu- azometan lub niskoczasteczkowy alkilosiarczan, taki jak dwumetylosiarczan. Reakcje prowadzi sie w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak kwas octo¬ wy lub metanol. Alkilowanie prowadzic mozna w temperaturze pokojowej, ale korzystniej jest prowa¬ dzic je w temperaturze podwyzszonej okolo 501- —150°C w ciagu od okolo 1 do 30 godzin. Najodpo¬ wiedniejsza temperatura do prowadzenia tego etapu jest temperatura wrzenia rozpuszczalnika. Otrzy¬ many alkilowany trójfluorometyloimidazol wy¬ odrebnia sie nastepnie znanymi sposobami. Mozna na przyklad usunac rozpuszczalnik i rozetrzec po¬ zostalosc z rozcienczonym roztworem zasady, takiej jak wodorotlenek amonowy, i wyodrebnic produkt za pomoca odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak heksan, który na koncu sie usuwa.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Rt ozna¬ cza niskoczasteczkowy rodnik hydroksyalkilowy mozna otrzymac w wyniku reakcji niskoczasteczko- wego 1,2-epoksy- lub 1,3-epoksyalkanu, takiego jak 1,2-epoksyetan lub 1,3-epoksypropan, z prawie rów- nomolowa" mieszanina pochodnej 4/5/_trójfluoro- metyloimidazolu i kwasu Lewisa w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak kwas octowy lub alkohol metylowy. Jako kwas Lewisa stosowac mozna flu¬ orek borowy i trójtlenek siarki. Zwykle stosuje sie nadmiar epoksyzwiazku i reakcje prowadzi sie w temperaturze od okolo —40 do +60°C, korzystnie 20-H50°C. Epoksyzwiazek dodaje sie zazwyczaj stopniowo, z taka szybkoscia, aby mieszanine re¬ akcyjna utrzymywac w pozadanym zakresie tem¬ peratury. W zaleznosci od stosowanego zakresu temperatury mieszanine pozostawia sie na czas od okolo 10 minut do okolo 18 godzin, po czym zna¬ nymi sposobami wyodrebnia sie .pochodna hydro- ksyalkilo-4/5/-trójfluorometyloimidazolu.Przy otrzymywaniu zwiazków o wzorze 1, w któ¬ rych Ri oznacza niskoczasteczkowy rodnik hydro- ksyalkilowy, w niektórych przypadkach moze byc konieczna ochrona zwiazków zawierajacych pod¬ stawniki, które sa wrazliwe na dzialanie srodków al¬ kilujacych. Jest to niezbedne do osiagniecia odpo¬ wiednio wysokiej wydajnosci. Jezeli podstawnikiem znajdujacym sie w pozycji 2 jest „pierscien pirydy¬ lowy, mozna go zabezpieczyc przeprowadzajac go w tlenek aminy, z którego nastepnie, po zalkilowaniu, 81389 8 ponownie otrzymuje sie wolna grupe pirydylowa znanymi sposobami. Jezeli w pozycji 2 rodnika fe- nylowego znajduje sie grupa karboksylowa, mozna ja zabezpieczyc przeprowadzajac ten zwiazek w ester. s Jezeli rodnik fenylowy podstawiony jest grupa ami¬ nowa, badz. tez grupa jednoalkiloaminowa, mozna ja zabezpieczyc na drodze acylowania, na przyklad gru¬ pa acetylowa, natomiast w przypadku podstawnika dwuaminowego zabezpiecza sie go przeprowadzajac 10 w tlenek. Jezeli wreszcie podslSwnikiem w pozycji 2 jest grupa sulfamylowa, mozna ja ochronic na drodze alkilowania. Wolna grupe sulfamylowa uzy¬ skuje sie ponownie w wyniku reakcji z kwasem chlorosulfonowym. Otrzymany chlorek sulfonylbwy 15 traktuje sie nastepnie amoniakiem. W tych przy¬ padkach, w których konieczne jest stosowanie grup ochronnych, usuwa sie je znanymi sposobami.Otrzymywane wedlug wynalazku sole czwarto¬ rzedowe zawieraja w pozycji 2 podstawnik w po- 20 staci pierscienia aromatycznego zawierajacego azot, takiego jak pierscien pirydynowy lub chinolinowy.Te sole czwartorzedowe mozna otrzymywac w wy¬ niku reakcji pochodnych 4/5/-trójfluorometyloimi- dazolu podstawionych w pozycji 2 z alkilojodkiem, 25 takim jak na przyklad jodek metylu lub jodek etylu, w • odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak meta¬ nol, etanol lub dwumetyloformamid. Reakcje pro¬ wadzi sie w temperaturze (pokojowej. Sól czwarto¬ rzedowa uzyskuje sie zazwyczaj w postaci substan- - 30 cji stalej, po usunieciu rozpuszczalnika. Jako przy¬ klady takich soli mozna wymienic jodek N-metylo- -4-[4/5/-trójfluorometylb-2-imidazolilo]-pirydyniowy, jodek N-etylo-4-[4/5/-trójfluorometylo-2-imidazo- lilo]-chinoliniowy, jodek N-metylo-2/l-etylo-4-trój- 35 fluorometylo-2-imidazolilo/^pirydyniowy oraz jodek N-metylo-3-[l-/2-hydroksyetylo-4-trójfluorometylo- -2-imidazolilo/]-pirydyniowy.Sole metali i 4/5/-trójfluorometyloimidazoli, to znaczy zwiazków o wzorze 1, w których Rlf ozna- 40 cza atom wodoru, mozna otrzymywac znanymi spo¬ sobami. Na przyklad sól sodowa lub potasowa mozna otrzymac przez dodanie odpowiedniej ilosci wodorotlenku sodowego lub potasowego do roz¬ tworu pochodnej trójfluorometyloimidazolu. Sól 45 otrzymuje sie nastepnie po zatezeniu mieszaniny reakcyjnej.Kwasne sole 4/5/-trójfluorometyloimidazoli posia¬ dajacych w pozycji 2 pierscien heterocykliczny za¬ wierajacy co najmniej jeden atom azotu mozna otrzymywac znanymi sposobami przy otrzymywaniu kwasnych soli amin.Ponizej podano przyklady dla zilustrowania spo¬ sobu wedlug wynalazku. 55 Przyklad I. 11,4 g (0,084 mola) trójwódziami octanu sodu rozpuszcza sie w 40 ml wody i do tak otrzymanego roztworu dodaje sie 11,6 g (0,042 mola) l,l-dwubromo-3,3,3-trójfluoroacetonu. Rozitwór ogrzewa sie w temperaturze 100°C w ciagu 30 60 minut, a nastepnie oziebia na lazni lodowej. Ozie¬ biony roztwór dodaje sie do roztworu 4,7 g (0,044 mola) 4-formylopirydyny w 200 ml metanolu. Do roztworu alkoholowego dodaje sie 50 ml stezonego wodnego roztworu amoniaku i calosc pozostawia w sie na 5 godzin w pokojowej temperaturze. Na-9 81389 10 stepnie mieszanine zateza sie do okolo 75 ml, przy czym produkt wydziela sie w postaci oleju, który zestala sie po odstaniu. Po rekrystalizacji z wody otrzymuje sie 2-/pirydylo-4/-4/5/-trójfluorometylo- imidazol o temperaturze topnienia 156—157,5°C.Postepujac w sposób opisany powyzej, lecz za¬ stepujac 4-formylopirydyne 3-formylopirydyna, otrzymuje sie. 2-/pirydylo-3/-4/5/-trójfluorometylo¬ imidazol o temperaturze topnienia 228°C—228,5°C.Postepujac w sposób opisany powyzej, lecz zaste¬ pujac 4-formylopirydyne 2-formylopirydyna, otrzy¬ muje sie 2-/pirydylo-2/-4/5/-trójfluorometyloimida- zol o temperaturze topnienia 156—157,5°C.Postepujac w sposób opisany w przykladzie I otrzymuje sie zwiazki wymienione w tablicy 4 (przyklady II—XXXIIIA). 1 Nr I przykladu II III IV V VI VII VIII DC X XI | XII XIII XIV ' XV XVI 1 XVII XVIII XIX XX XXI xxii - XXIII XXIV - xxv XXVI XXVII XXVIII - XXIX xxx XXXI XXXII 1 xxxiii | XXXIIIA 1 Aldehyd wyjsciowy 2-formylochinolina 4-formylotiazoi 2-formylofuran izobutyrpaldehyd propionaldehyd acetaldehyd formaldehyd 1-formylonaftalen 2-formylonaftalen . 2-formylotiofeh p-formylocyjanobenzen p-formylofluorobenzen o-formylochlorobenzen m-formylochiorobenzen p-formylochlorobenzen l-formylo-3,4-dwuchlorobenzen l-formylo-2,4-dwuchlorobenzen * kwas p-formylobenzoesowy p-formylometylobenzen m-formylometylobenzen p-formylosulfamylobenzen 5-formyloindan 3-formylocynolina aldehyd benzoesowy p-formylometoksybenzen p-formylo/acetyloamino/benzen p-formylonitrobenzen p-formylo/ /dwumetyloaminobenzen/ l-formylo/3,4-metylenodwuoksy/ /benzen m-formylobromobenzen formylo-3-metoksypirazyna p-formyloizopropylobenzen 6-formylochinolina Tablica IV PtaHiiIH" -1. J. UUUli Ir 2-/chinolilo-2/-4/5/-trójfluoro- metyloimidazol 2-/tiazolilo-4/_4/5/-trójfluoro- metyloimidazol 2-/furylo-2/-4i/5/-trójfluoro- metyloimidazol 2-izopropylo-4/5/-trójfluoro¬ metyloimidazol 2-etylo-4/5/-trójfluoro7 metyloimidazol 2-metylo-4/5/-trójfluoro- metyloimidazol 4/5/-trójfluorometyloimidazol 2-/naftylo-l/-4/5/-trójfluoro- metyloimidazol 2-/naftylo-2/-4/5/-trójfluoro- metyloimidazol 2-/tienylo-2/-4/5/-trójfluoro¬ metyloimidazol 2-/p-cyjanofenylo/-4/5/-trójfluoro- metyloimidazol x 2-/p_fluorofenylo/-4/5/-trójfluoro- metyloimidazol . 2-/o-chlorofenylo/-4/5/-trójfluoro- metyloimidazol 2-/m-chlorofenylo/-4/5/-trójfluo*o- metyloimidazol 2-/p-chlorofenylo/-4/5/-trójfluoro- metyloimidazol 2-/3,4_dwuchlorofenylo/-4/5/-trój- fluorometyloimidazol 2-/2,4-dwuchlorofenylo/-4/5/-trój- fluoTometyloimidazol 2-/p-karboksyfenylo/-4/5/-trój- fluorometyloimidazol 2-/p-metylofenylo/-4/5/-trójfluoro- metyloimidazol 2-/m-metyiofenylo/-4/5/-trójfluoro- metyloimidazol 2^/p-sulfamylofenylo/-4/5/-trój- fluorometyloimidazol 2-/indanylo-5/-4/5/-trójfluoro- metyloimidazol 2-/cynolilo-3/-4/5/-trójfluoro- metyloimidazol 2-fenylo-4/5/-trójfluoro- metyloimidazol 2-/p-metoksyfenylo/-4/5/-trój- fluorometyloimidazol 2-i/ip-acetyloaminofenylo/-4/5/-trój- fluorometyloimidazol 2T/p-nitrpfenylo/-4/5/-trójfluoro- metyloimidazol 2-/p-dwumetyloaminofeinylo/-4/5/- -trójfluorometyloimidazol 2-/3,4-metylenodwuoksyfenylo/-4/5/- -trójfluorometyloimidazol 1 2-/m-bromofenylo/-4/5/-trójfluoro- metyloimidazol 2-/3-metoksypirazynylo-2/-4/5/- -trójfluorometyloimidazol 2-/p-izopropylofenylo/-4/5/-trój- fluorometyloimidazol 2-/chinolilo-6/-4/5/-trójfluoro- i metyloimidazol 1 Temperatura topnienia 156,5—158°C 235—236°C • - 192—193,5°C 201,5—202,5°C 115—122°C 161—165°C 148,5—149,5°C 249—250°C 210—211°C 211,5—212°C 206—208°C 206,5—207,5°C . 165—167°C 186,5—187,5°C 226—228°C | 212,5—213,5°C 191—193°C ' 287°C z rozkladem r 218—220QC l r 190—191°C 290°C z rozkladem 211—213°C 275—277°C » 208—209,5°C 204^-2O6óC 273—274°C 195^I96,5°C 264—265°C 204^-207°C 189°C - 218—220°C 249°C 254,5—255°C 111 81 389 12 Postepujac w sposób opisany powyzej i wycho¬ dzac z odpowiednich aldehydów otrzymuje sie 2-benzylo-4/5/-trójfluorometyioimidazol p tempera¬ turze topnienia 176—177°C, 2-izobutylo-4/5/-trójflu- orometyloimidazol o temperaturze topnienia 123— —125^0, 2-/4-metylo-3-sulfamylofenylo/-4/5/-trój- fluorometyloimidazol o temperaturze topnienia 256— —257°C i 2-/l-tlenopirydylo/-4/5/-trójfluorometylo- imidazol o temperaturze topnienia 244—246°C.Przyklad XXXIV. 4 g 2-/p-acetamidofenylo/- -4/5/-trójfluorometyloimidazolu miesza sie z 85 ml 106/o roztworu kwasu chlorowodorowego i zawiesine ogrzewa w temperaturze 100°C w ciagu 30 minut.Otrzymany roztwór saczy sie i przesacz zobojetnia wodnym roztworem. kwasnego weglanu sodowego.Z zobojetnionego roztworu wytraca sie surowy pro¬ dukt. Po -rekrystalizacji! z benzenu otrzymuje sie 2-/p-aminófenylo/-4/5/-trójfluorometyloimidazol o temperaturze topnienia 214,5—215°C.Przyklad XXXV. ; 1,13 g (0,005 mola) 2-/p- -aminofenylo-/-4/5/^trójf}uorometyloimidazolu roz¬ puszcza sie w 150 ml eteru i dodaje sie roztwór zawierajacy 0,5 g (0,005 mola) bezwodnika kwasu maleinowego w 50 ml eteru. Calosc pozostawia sie na 1 godzine w temperaturze pokojowej. Wytraco¬ ny produkt odsacza sie. iDodatkowa porcje kryszta¬ lów otrzymuje sie z zatezonego przesaczu eterowego.Polaczone porcje krysztalów rozpuszcza sie w 2,5% roztworze wodnym wodorotlenku sodowego i wy¬ traca sie ponownie dodajac kwas chlorowodorowy.Po przesaczeniu i rekrystalizacji z 70% etanolu otrzymuje sie jedno-p-[4/5/-trójfluorometyloimida- zolilo-2Janilid kwasu maleinowego o temperaturze topnienia 235,5—237°C.Przyklad XXXVI. 0,084 mola trójwódziami octanu sodu rozpuszcza sie w 50 ml wody i dodaje 0,042 mola l,l-dwubromo-3,3,3-trójfluoroacetonu.Otrzymany roztwór ogrzewa sie w temperaturze 95°C w ciagu 25 minut, a nastepnie oziebia sie go W lazni lodowej. Ochlodzony roztwór dodaje sie do roztworu 0,044 mola l-formylo-3, 4-dwumetoksy^ benzenu w 175 ml etanolu. Do roztworu alkoholo¬ wego dodaje sie z kolei 50 ml stezonego wodnego roztworu amoniaku i pozostawia na 5 godzin w temperaturze pokojowej,. Potem mieszanine zateza sie do objetosci okolo 75 ml. Z mieszaniny wydziela sie produkt w postaci oleju, który po odstaniu ze¬ stala- sie. Po rekrystalizacji z alkoholu otrzymuje sie 2-/3,4-dwumetoksyfenylo/-4/5/-trójfluorometyló- imidazol o temperaturze topnienia 188—190°C.Postepujac w sposób opisany powyzej, lecz za¬ stepujac l-formyio-3,4-dwumetoksybenzen p-for- mylo-/N,N-dwumetylosulfamylo/-benzenem lub p- -formylo-/metyloamino/-benzenem otrzymuje sie 2-[p-/N,N-dwumetyaosulfamyao/fenylo]-4/5/-ljrójflu- orometyloimidazol lub 2-/p-metyloaminofenyio/-4/5/- -trójfluorometyloimidazol.Przyklad XXXVII. Postepujac zasadniczo w sposób opisany w przykladzie I, lecz zastepujac 4-formylopirydyne 4-foi?mylou2,6-dwumetylopirydy- na, 2-formylo^,6-dwumetylopirydna lub 3-tformy- lo-2-metylppirydyna otrzymuje sie 2-/2,6-dwume- tylopirydyló-4/-4/5/-trojfluorometyloimidazol, 2-/4,6- -dwumetylopirydylo-2/-4/5/-trójfluorometyloimidazol , i 2-/2-metylopirydylo-3/-4/5/-trójfluoromety,loimida- 5 zol.Przyklad XXXVIII. Do roztworu 2,13 g (0,01 mola) 2-/pirydylo-4/-4/5/-trójfluorometyloimidazolu w 50 ml metanolu dodaje sie 7 g (0,05 mola) jodku io * metylu i calosc pozostawia sie na 24 godziny w temperaturze pokojowej. Nastepnie odpedza sie roz+ puszczalnik, az do otrzymania ciala stalego, które przemywa sie eterem etylowym i odsacza otrzy-f mujac 2,4 g surowego produktu. Po rekrystalizacji 15 z alkoholu izopropylowego uzyskuje sie jodek N-mer tylo^4-[4/5/-trójfluorometyloimidazolilO-2]-pirydy- niowy, topiacy sie z rozkladem w j temperaturze 230—232PC.Postepujac w sposób opisany powyzej, lecz za- 20 stepujac jodek metylu jodkiem etylu otrzymuje sie jodek N-etylo-4-[4/5/-trójfluorometyloimidazolilo-2|] piryjdyniowy. _ ¦ Przyklad XXXIX. 0,63 g (0,005 mola) dwuj 25 metylosiarczanu dodaje sie do roztworu 1,1 % (0,0(fc mola) 2-/p-fluorofenylo/-4/5/-tróifluorometyloi- imicjazolu w 10 ml kwasu octowego j i mieszanin^ gotuje sie pod chlodnica zwrotna W ciagu calej nocy. Po 17 godzinnym gotowaniu dodaje sie jeszcze 30 0,631 g (0,005 mola) dwumetylosiarcz£nu i roztwór ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna (w ciagu dal* szych 5 godzin. Nastepnie usuwa sie I kwas octowy pod!zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozcier ra $ie z rozcienczonym roztworem \wodorotdenkiji 35 amonowego, woda r heksanem. Ekstrakt heksanowy zateza sie do sucha i sublimuje uzyskujac 200 mg produktu. Po rekrystalizacji z heksanu otrzymuje sie 2-/p-fluorofenyloM- tyloimidazol o temperaturze topnienia 81—84,5°CL 40 Analiza wykonana za pomoca chromatografii cienko¬ warstwowej i gazowej wykazuje obecnosc dwóch izomerów.Postepujac w sposób opisany powyzej, lecz zar stepujac dwumetylosiarczan dwuetylosiarczanem « otrzjymuje sie 2-/p-fluorofenylo/-l-etyio-4/i 5/-trój- fludrometyloimidazol.Pjrzyklad XL. 0,062 mola 4/5/j-trójfluoromei- tylóimidazolu rozpuszcza sie w 150 mil kwasu octol- 50 wego i do calosci dodaje sie 0,057; mola eteratu fluorku borowego. Nastepnie do mieszaniny reakL cyjnej wkrapla sie 0,35 mola tlenku! etylenu w 20 ml ;heksanu mieszajac w ciagu 1 godziny, utrzyr mujac temperature mieszaniny 32—35QC za pomoca 55 lazni wodnej. Po dodaniu tlenku etylenu miesza^ nine zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo 20 ml, a pozostalosc Irozciencza sie 50 ml wody, zobojetnia wodnym roztworem wodoj- rotlenku sodowego do pH=7 i ekstrahuje 100 mil 6° octanu etylu. Po wysuszeniu ekstrakjtu siarczanem magnezowym, odsaczeniu i usunieci^ rozpuszczal¬ nika, otrzymuje sie l-/2-hydroksyeiylo/-5-trójflu^ orometyloimidazol.Postepujac w sposób opisany powyzej, lecz zaj- 65 stepujac 4/5/-trójfluorometyloimidazol 2*/o-chlorofe-13 nylo/-4/5/-trójfluorometyloimidazolem i 2-/p-metylo- fenylo/-4/5/-txójfluorometyloimidazolem otrzymuje sie l-/2-hydroksyetylo/-2-/o-chlorofenylo/-5-tróJflu- orometyloimidazol i l-/2-hydroksyetylo/-2-/p-me- tylofenylo/-5-trójfluoromeityloimidazol. 5 Przyklad XLI. 5,8 g (0,042 mola) trójwodzia- nu octanu sodu rozpuszcza sie w 20 ml wody i dodaje 5,8 g (0,021 mola) l,l-dwuhromo-3,3,3-trój- fluoroacetonu. Otrzymany roztwór ogrzewa sie. w ciagu 30 minut w temperaturze 100°C, a nastepnie 10 pziebia w lazni lodowej. Oziebiony roztwór dodaje sie do 2,3 g (0,022 mola) 2-formylopirazyny w 100 ml metanolu i do roztworu alkoholowego dodaje sie 25 ml stezonego roztworu wodnego amoniaku i mieszanine pozostawia na 5 godzin w tempera- 15 turze pokojowej. Nastepnie mieszanine zateza sie do okolo 35 ml. Z zatezonego roztworu wydziela sie produkt w postaci oleju, który zestala sie po odsta¬ niu. Po rekrystalizacji z acetonitrylu otrzymuje sie 2-pirazynylo-4/5/-trójfluorometyloimidazol o tempe- 20 raturze topnienia 237—238°C. PL PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patent o w e 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4/5/- -trójfluorometyloimidazolu o wzorze ogólnym 1, w as którym Rj oznacza atom wodoru, mizszy rodnik al¬ kilowy, na przyklad metylowy lub etylowy, nizszy rodnik hydroksyalkilowy, na przyklad 2-hydroksy- etylowy, natomiast R« oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgale- 30 zionym o 1—5 atomach wegla, rodnik alkiloarylo- wy taki jak ha przyklad benzylowy, rodnik arylo- wy taki jak rodnik fenylowy lulb naftylowy, rodnik fenylowy podstawiony 1 lub 2 podstawnikami taki-* mi jak atomy chlorowca, nizszym rodnikiem alki- 35 lowym o lancuchu prostym lub rozgalezionym o 1^5 atomach wegla, grupa karboksylowa, grupa cyjanowa, grupa aminowa, nizsza grupa alkanoilo- aminowa, nizsza grupa alkiloaminowa lub dwualki- loaminowa, grupa nitrowa, grupa sulfamylowa, nizsza grupa alkilosulfamylowa lub dwualkilosul- famylowa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa metyle- 14 nodwuoksylowa, nizszym mostkiem alkilenowym zawierajacym 3—6 atomów wegla, reszta utworzona w wyniku reakcji cyklicznych bezwodników kwa¬ sowych na przyklad bezwodnika maleinowego z pierwszorzedowa lub drugorzedowa amina aroma¬ tyczna, w której grupa fenylowa znajduje sie w po¬ zycji 2-fenylo, rodnik heteroarylówy taki jak chino- linowy, cynolinowy lub 5—6 czlonowy pierscien he¬ teroarylówy zawierajacy 1—3 heteroatomy takie jak tlen, azot i siarka, na przyklad rodnik pirazy- nylowy, tiazoiinowy, furylowy, pirydylowy, indanyr Iowy, rodnik heteroarylówy podstawiony 1 lub 2 podstawnikami takimi jak nizsza grupa alkilowa lub alkoksylowa oraz 1-tlenek pirydyny, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji l,l-dwuchlorowco-3,3,3- -trójfluoroaceton z zasada i otrzymana mieszanine traktuje sie amoniakiem i aldehydem, takim jak niskoczasteczkowy aldehyd alkilowy, aldehyd ary- lowy, podstawione arylo- i heteroaryloaldehydy, z reszta aldehydu odpowiadajaca podstawnikowi R* we wzorze ogólnym 1 i ewentualnie traktuje sie imidazol srodkiem alkilujacym w celu otrzymania odpowiedniego imidazolu zawierajacego jako pod¬ stawnik w pozycji N-l nizszy rodnik alkilowy, lub tez nizszym 1,2- lub 1,3-epoksyalkanem w obecnosci kwasu Lewisa w celu otrzymania odpowiednich imidazoli zawierajacych jako podstawnik w pozycji N-l- nizszy rodnik hydroksyloalkilowy.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l,l-dwubromo-3,3,3-trójfluoroaceton poddaje sie re¬ akcji z octanem sodu w temperaturze 80—100°C i otrzymana mieszanine poddaje sie reakcji z 2-for- mylopirydyna lub 4-forniylopirydyna w wyniku czego otrzymuje sie «2-/pirydylo/-4/5/-trójfluorome- tyloimidazol lub 2-/4-pirydylo/-4/5/-trójfluorome- tyloimidazol.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze otrzymany w wyniku reakcji produkt, w którym R, oznacza nizsza grupe alkiloaminofenylowa pod¬ daje sie reakcji z kwasem mineralnym w celu otrzymania zwiazku, w którym Re oznacza grupe aminofenylowa.81389 n—N Sr *2 WZOR 1 WZOR 2 SCHEMAT 1 F3 C-C-CHBr2 tAGODNA ^ CH0 * ZASADA NH3 F3C^^2 H WZOR 2 ERRATA Strona 2, lam 4, wiersz 15—19 jest: grupa dwumetyloaminowa, dwuetyloaminowa, dwubutyloaminowa, grupa metylenodwuoksy- lowa, nizszy mostek alkilenowy zawierajacy 3—6 atomów wegla, taki jak mostek propyle¬ nowy, butylenowy powinno byc: grupa metyloaminowa, etyloaminowa i pro- pyloaminowa, nizsza grupa dwualkiloamino- wa zawierajaca 1—5 atomów wegla, taka jak grupa dwumetyloaminowa, dwuetyloaminowa, dwubutyloaminowa, grupa metylenodwuoksy- lowa, nizszy mostek alkilenowy zawierajacy 3—6 atomów wegla, taki jak mostek propy¬ lenowy, butylenowy Bltk 3013/75 r. 110 egz, A4 Cena 10 zl PL PL PL