PL81291B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania nowych pochodnych ((3-morfolinoetoksy)-benzofenonu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych (|3-morfolinoetoksy)-benzofe- nonu uzytecznych jako srodki o dzialaniu przeciw- kaszlowym.Podczas ostatnich dziesieciu lat dzieki rozwojowi procesów badawczych zsyntezowano wiele zwiaz¬ ków o wlasciwosciach przeciwkaszlowych, w celu otrzymania produktów pozbawionych dzialania ubocznego, jakie maja naturalne alkaloidy, przede wszystkim takiego, jak latwe przyzwyczajenie sie do leku i wplyw na rytm oddechowy. Te wady cha¬ rakteryzuja nawet zwiazki czerpane z naturalnych alkaloidów, na przyklad pochodne metadony. Nie¬ które zwiazki przeciwkaszlowe sa zasadowymi estrami, jednak latwo hydrolizuja one pod wply¬ wem enzymów, w górnej czesci przewodu jelitowe¬ go, i dlatego sa nieskuteczne. Zasadowe estry kwasu (3-cyjano-(3, (3-dwufenylopropionowego w farmako¬ logicznych próbach przeprowadzonych metoda za¬ strzyków dozylnych okazaly siie skuteczne, nato¬ miast w nastepnie prowadzonych próbach klinicz¬ nych, metoda doustna, okazaly sie nieskuteczne.Obecnie stwierdzono, ze niektóre aromatyczne etery z zasadowymi bocznymi lancuchami maja dzialanie przeciwkaszlowe i nie hydrolizuja pod wplywem enzymów jelitowych.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe pochodne (|3-morfolinoetoksy)-benzofenonu o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, grupe trójfluorometylowa, niz- 10 25 30 sza grupe alkilowa lub grupe aminowa, A oznacza grupe karbonylowa lub grupe o wzorze—C/RVR2/— w którym R1 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub hydroksylowa, a R2 oznacza atom wo¬ doru lub nizsza grupe alkilowa, n oznacza liczbe calkowita 1—3, R3 oznacza atom wodoru lub chlo¬ rowca, nizsza grupe alkilowa lub alkoksylowa, a R4 i R5 takie same lub rózne oznaczaja atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa ewentualnie w postaci farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.Okreslenie „nizsza grupa alkilowa" i „nizsza gru¬ pa alkoksylowa" oznacza grupy zawierajace 1—4 atomów wegla o rozgalezionym lub prostym lancu¬ chu.Podstawnik R moze oznaczac atom fluoru, chloru, bromu lub grupe metylowa. Dla podstawnika-s R korzystne jest polozenie 4, ale moze on zajmowac równiez polozenie 2 lub 3.Podstawniki R1 i R2 moga oznaczac atomy wodoru lub grupy etylowe lub R1 moze oznaczac grupe hy¬ droksylowa, a R2 atom wodoru lub grupe butylowa.Korzystnie grupa R* oznacza atom wodoru lub grupe metoksylowa, ale równiez moze oznaczac atom bromu lub grupe metylowa, natomiast R4 i/lub R5 oznaczaja grupy metylowe.Redukcja grupy ketonowej eterów benzofenonu do alkoholu daje produkty o slabym dzialaniu prze- ciwkaszlowym, podczas gdy produkty katalitycznej redukcji grupy ketonowej do grupy metylenowej 812913 81291 4 odznaczaja sie silnym dzialaniem przeciwkaszlowym i niska toksycznoscia.Odpowiednie sole addycyjne z kwasami powstaja z nastepujacymi kwasami nieorganicznymi: solnym, fosforowym, siarkowym i z nastepujacymi kwasa¬ mi organicznymi: cytrynowym i o-/p'-hydroksyben- zoiloZ-benzoesowym.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych pochodnych /(3-morfolinoetoksy/-benzofenonu o wzo¬ rze 1 polega na poddaniu reakcji zwiazku o ogól¬ nym wzorze 2, w którym X oznacza atom metalu alkalicznego, a A, R i R3 maja znaczenie podane powyzej, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym Y oznacza atom chlorowca, a n, R4 i R5 maja znaczenie podane powyzej lub zwiazku o ogólnym wzorze 4, w którym Y oznacza atom chlorowca, a^nj^A, R i.R3 maja, znaczenie podane powyzej, ze zwiazkiem.o„ogójnym wzorze 5, w którym R4 i R5 maja znaczenie podane powyzej, lub zwiazku o ogól¬ nym wzorze 6, w którym n, R3, R4 i R5 maja zna¬ czenie podane powyzej, ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 7, w którym X oznacza atom chlorowca, a R ma znaczlenie podane powyzej, lub zwiazku o ogól¬ nym wzorze 8, w którym n, R3, R4 i R5 maja zna¬ czenie podane powyzej, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 7, w którym X oznacza atom chlorowca lub utlenieniu zwiazku o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym A oznacza grupe o wzorze —C/RV /R2/—, w którym R1 oznacza grupe hydroksylowa, R2 oznacza atom wodoru, n, R, R3, R4 i R5 maja znaczenie po¬ dane powyzej, do zwiazku o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza grupe karbonylowa, lub re¬ dukcji zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupe karbonylowa, n, R, R8, R4 i R6 maja znaczenie podane powyzej, do zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupe o wzorze —C/RV /R2/—, w którym R1 oznacza grupe hydroksy¬ lowa, a R2 oznacza atom wodoru lub oba podstaw¬ niki R1 i R2 oznaczaja atomy wodoru, lub redukcji zwiazku o ogólnym wzorze 9, w którym R7 oznacza grupe nitrowa, a n, A, R8, R4 i R5 maja znaczenie podane powyzej, do zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe aminowa, a nastepnie, w razie potrzeby przeprowadza sie produkty reak¬ cji w sól addycyjna z kwasem.Dzialanie przeciwkaszlowe eterów ocenia sie me¬ toda Domenjozma (Arch. Exper. Path. und Phar- maool., 1952, 215, 1924), polegajaca na okresleniu najnizszej dawki, potrzebnej aby wstrzymac kaszel u kotów. Roztwory eterów w wodzie destylowanej podaje sie do dwunastnicy przez uprzednio wsu¬ nieta rurke. Dawki omówione w tablicy odnosza sie do chlorowodorków.Etery nie maja smaku, co jest ich szczególnie ko¬ rzystna wlasciwoscia z punktu widzenia terapeu¬ tycznego.W celu otrzymania leku sporzadza sie mieszanki, które skladaja sie ze zwiazku o wzorze ogólnym 1 i odpowiedniego, farmaceutycznie dopuszczalnego nosnika lub skladnika rozcienczajacego. Mieszanki te stosuje sie doustnie w postaci tabletek, kapsulek, proszków, cieklych roztworów, zawiesin lub eliksi¬ rów.Sposób wedlug wynalazku ilustruja nastepujace przyklady: Tablica • Zwiazek wzór 10 wzór 11 wzór 12 wzór 13 wzór 14 wzór 15 Toksycznosc dla myszy przy poda¬ waniu do¬ ustnym mg/kg 338 610 550 552 500 500 Dawka mg/ /kg podawa¬ na do dwu¬ nastnicy ukazujaca zdolnosc calkowitego zahamo¬ wania ka¬ szlu 20 35 50 30 35 50 Czas trwa¬ nia calko¬ witego zahamowa¬ nia (min.) 40 45 65 60 60 60 Przyklad I. Zawiesine utworzona z 2 g 50% wodorku sodowego w oleju i 300 ml dwumetylo- formamidu szybko zadaje sie 10,32 g 3,5-dwume- toksy-4-hydroksybenzofenonu w 50 ml dwumetylo- formamidu, a nastepnie ogrzewa sie w temperaturze 120—130° w ciagu 4 godzin i otrzymuje sie zólta za¬ wiesine soli sodowej powyzszego eteru. Po ochlo¬ dzeniu dodaje sie 9 g chlorku (3-morfolinoetylu i mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 120— 130°C w ciagu dwóch godzin. Osad chlorku sodo¬ wego odfiltrowuje sie, a rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc de¬ styluje sie i w temperaturze 230°C, przy cisnieniu 0,8 mm Hg otrzymuje sie 3,5-dwumetoksy-4-/p-mor- folinoetoksy/-benzofenon, którego chlorowodorek o temperaturze topnienia 146—148°C (po krystaliza¬ cji z mieszaniny czterowodorofuranu, 99% etanolu i eteru naftowego) otrzymuje sie znanymi meto¬ dami.Analogicznie otrzymuje sie nastepujace zwiazki: chlorowodorek 3,5-dwumetoksy-2'-metylo-4-/|3- -morfolinoetoksy/-benzofenonu o temperaturze top¬ nienia 176—178°C, chlorowodorek 3,5-dwumetoksy- -4'-metylo-4-/p-morfolinoetoksy/-benzofenonu o temperaturze topnienia 151—153°C, chlorowodorek 3-meftoksy-5-metylo-4-/p-morfolinoetoksy/-benzofe- nonu o temperaturze topnienia 191—192°C i chloro¬ wodorek 3-metoksy-5-bromo-4-/p-morfolinoetoksy/- -benzofenonu o temperaturze topnienia 201—203°C.Przyklad II. 1,2 g metanolanu sodowego w 150 ml dwumetyloformamidu zadaje sie 6 g 3,5- -dwumetoksy-4,-chloro-4-hydroksybenzofenonu w 50 ml dwumetyloformamidu i ogrzewa sie w ciagu dwóch godzin w temperaturze 120°C, nastepnie za¬ daje sie 3,4 g chlorku |3-morfoHnoetylu i ogrzewa sie w temperaturze 140°C w ciagu jednej godziny, po 'czym odparowuje sie do sucha i zadaje woda otrzymujac cialo stale. Mieszanine odfiltrowuje sie, przemywa i krystalizuje z cykloheksanu. Otrzymuje sie 6,5 g 3,5-dwumetoksy-4'-chloro-4-/|3-morfolino- etoksy/-benzofenonu o temperaturze topnienia 91—92°C, który reaguje z gazowym chlorowodorem w alkoholu dajac chlorowodorek, którego tempera¬ tura topnienia, po krystalizacji z alkoholu izopro¬ pylowego, wynosi 187—189°C. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 81291 6 Analogicznie otrzymuje sie nastepujace substan¬ cje: chlorowodorek 3,5-dwumetoksy-4'-fluoro-4-/|3- -morfolinoetoksy/-benzofenonu o temperaturze top¬ nienia 163—165°C, chlorowodorek 3,5-dwumetoksy- -4'-bromo-4-/|3-morfolinoetoksy/-benzofenonu o tem¬ peraturze topnienia 195—197°C, chlorowodorek 3,5- -dwumetoksy-2'chloro-4-/|3-morfolinoetoksy/-benzo- fenonu o temperaturze topnienia 212—214°C i chlo¬ rowodorek 3,5-dwumetoksy-4-/|3-morfolinoetoksy/- -3'-trójfluorometylobenzofenonu o temperaturze topnienia 105—107°C.Przyklad III. 7 g 3,5-dwumetoksy-4-[(3-/|3'- chloroetoksy/-etoksy]-benzofenonu, o temperaturze wrzenia 215°C, przy cisnieniu 0,2 mm Hg, który otrzymuje sie z 3,5-dwumetoksy-4-hydroksybenzo- fenomu, soli sodowej i (3, f3'-dwuchlorodwuetyloeteru w dwumetyloformamidzie, rozpuszcza sie w 25 ml bezwodnego etanolu i zadaje sie 7 ml morfoliny, po czym ogrzewa sie w aparacie Cariusa w tempera¬ turze 120°C w ciagu 8 godzin, a nastepnie odparo¬ wuje do sucha. Pozostalosc rozdziela sie miedzy wode i eter. Warstwe eterowa przemywa sie 1% roztworem wodorotlenku sodowego. Rozpuszczalnik odpedza sie na lazni parowej i otrzymuje sie 3,5-dwumetoksy-4-[(3-/(3r-morfolinoetoksy/-etoksy]- -benzofenon, którego chlorowodorek otrzymuje sie w znany sposób. Po krystalizacji z alkoholu izopro¬ pylowego temperatura topnienia chlorowodorku wynosi 75°C.Przyklad IV. Do 8,17 g 3,5-dwumetoksy-4- -{P-[|3r-/p"-chloroetoksy/etoksy]-etoksy}-benzofeno- nu, o temperaturze wrzenia 190—200°C przy cisnie¬ niu 0,01 mm Hg, który otrzymuje sie z 3,5-dwume- toksy-4-hydroksybenzofenonu i (3-chloro-(3'-chloro- etoksyetyloeteru, dodaje sie 25 ml etanolu zawiera¬ jacego 7 g morfoliny i ogrzewa sie w aparacie Ca¬ riusa w temperaturze 100°C w ciagu dwu godzin, nastepnie odparowuje sie do sucha i po rozciencze¬ niu woda ekstrahuje sie eterem dwuetylowym.Mieszanine przemywa sie 0,5% roztworem wodoro¬ tlenku sodowego. Pozostalosc po zatezeniu desty¬ luje sie pod znacznie obnizonym cisnieniem i otrzy¬ muje sie 3,5-dwumetoksy-4-{13-[(3'-/P"-morfolino- etoksy/-etoksy]-etoksy}-benzofenon o temperaturze wrzenia 235—240°C przy cisnieniu 0,01 mm Hg w postaci zóltawego olieju. Prowadzac analogiczny proces otrzymuje sie 3,5-dwumatoksy-4'-chloro-4- -{|3[[3y|3'r-morfolinoetoksy/etoksy]-etoksy}-benzofe¬ non o temperaturze wrzenia 245—250°C pod cisnie¬ niem 0,01 mm Hg.Przyklad V. 3 g 3,5-dwumetoksy-4'-dwume- tyloamino-4-hydroksybenzofenonu w 30 ml dwu- metyloformamidu dodaje sie do 0,5 g 50% wodorku sodowego w oleju i w 200 ml dwumetyloformami- du, po czym ogrzewa sie w ciagu dwu godzin w tem¬ peraturze 100°C i otrzymuje sie pomaranczowo-zól- ty roztwór soli sodowej, do którego dodaje sie 2,2 g chlorku (3-morfolinoetylu, po czym mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 140°C. Po odfiltrowaniu nieorganicznych soli mieszanine zateza sde pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszcza sie w eterze i przemywa kilkakrotnie 0,5% roztwo¬ rem wodorotlenku sodu. Po odpedzeniu eteru otrzy¬ muje sie chlorowodorek 3,5-dwumetoksy-4'-dwu- metyloamino-4-/|3-morfoKnQetoksy/-benzofenonu, o temperaturze topnienia 254—256°C. Ten sam zwia¬ zek mozna otrzymac w wyniku redukcji, a nastep¬ nie metylowania 3,5-dwumeitoksy-4-/p-morfolkio- etoksy/-4'-nitrobsnzofenonu. 5 Przyklad VI. 3,65 g 3,5-dwumetoksy-4-[|3- -/^'-chloroetoksy/etoksy]-benzofenonu i 2,3 g 2-me- tylomorfoliny w 10 ml etanolu ogrzewa sie w rurze Cariusa w ciagu osmiu godzin w temperaturze 120°C. Postepujac dalej wedlug znanych metod 10 otrzymuje sie 3,5-dwumetoksy-4-{|3-[(3'-/2'-metylo- morfolino/etoksy]-etoksy}-benzofenon, którego chlo¬ rowodorek o temperaturze topnienia 136—137°C otrzymuje sie po krystalizacji z mieszaniny benzenu i eteru naftowego. 15 Przyklad VII. 5,5 g 3,5-dwumetoksy-4-hy- droksydwufenylometanu w 25 ml dwumetyloforma- midu dodaje sie do 1,25 g metanolanu sodu w 100 ml dwumetyloformamidu i utrzymuje sie w ciagu pól godziny w temperaturze 80°C, a nastepnie dodaje 20 sie 3j4 g chlorku (3-morfolinoetylu. Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 100°C w ciagu dwu go¬ dzin. Po odfiltrowaniu nieorganicznych soli roztwór zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a z pozo¬ staloscia postepuje sie wedlug znanych metod 25 i otrzymuje sie, po krystalizacji z mieszaniny octa¬ nu etylu i eteru naftowego, chlorowodorek 3,5-dwu- metoksy-4-/|3-morfolinoetoksy/-dwufenylometanu o temperaturze topnienia 112—114°C. Postepujac ana¬ logicznie mozna otrzymac chlorowodorek 3,5-dwu- 30 metoksy-4-/(3 -morfolinoetoksy/-4' -chlorodwufenylo- metanu o temperaturze topnienia 152—154°C.Przyklad VIII. 5,5 g 3,5-dwumetoksy-4-/|3- -morfolinoetoksy/-benzofenonu w 100 ml etanolu poddaje sie uwodornieniu pod cisnieniem 2—3 atmo- 35 sfer w obecnosci 2 g palladu na weglu drzewnym i 15,1 ml 1 n kwasu chlorowodorowego. Po odfiltro¬ waniu i zatezeniu roztworu pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny benzenu i eteru naftowego i otrzy¬ muje sie chlorowodorek 3,5-dwumetoksy-4-/(3-mor- 40 folinoetoksy/benzohydrolu o temperaturze topnienia 121—123°C.Przyklad IX. 10 g 4'-chloro-3,5-dwumeto- ksy-4-[|3-/|3'-chloroetoksy/etoksy]-benzofe;nonu i'6,5 g morfoliny w 30 ml absolutnego etanolu ogrzewa sie 45 w rurze Cariusa w temperaturze 125°C w ciagu 12 godzin. Po ochlodzeniu mieszanine odparowuje sie do sucha na lazni parowej, po czym rozdziela sde miedzy 10% roztworem kwasu solnego i eterem.Faze wodna alkalizuje sie stezonym roztworem wo- 50 dorotlenku sodu i ekstrahuje sie eterem. Po odpa¬ rowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 4'-chloro- -3,5-dwumetoksy-4-[P-/(3,-morfolinoetoksy/etoksy]- -benzofenon, który reaguje z kwasem fosforowym w roztworze metanolu i otrzymuje sie, po krystali- 55 zacji z mieszaniny metanolu i eteru, fosforan o tem¬ peraturze topnienia 79—80°C.Analogicznie otrzymuje sie nastepujace zwiazki: cytrynian 4/-chloro-3,5-dwumetoksy-4-{|3-[|3r-/2'r- -metylomorfolino/-etoksy ]-etoksy }-benzofenonu o 60 temperaturze topnienia 119—120°C i cytrynian 4'-chloro-3,5-dwumetoksy-4-{P-[P/-/2/',6,,-dwume- tylomorfolino/-etoksy]etoksy}-benzofenonu o tempe¬ raturze topnienia 136—140°C.Przyklad X. 5,5 g 4r-chloro-3,5-dwumetoksy- 65 -4-/p-chloroetoksy/-benzofenonu i 4,7 g 2-metylo-81 7 morfoliny w alkoholowym roztworze ogrzewa sie w temperaturze 110°C i otrzymuje sie 4'-chloro- -3,5-dwumetoksy-4- [|3-(2"-metylomorfolino)etoksy] - -benzofenon, który mozna przeprowadzic w chloro¬ wodorek o temperaturze topnienia, która po krysta¬ lizacji z mieszaniny benzenu i benzyny wynosi 75—76°C.Analogicznie postepujac mozna otrzymac chloro¬ wodorek 4'-chloro-3,5-dwumetoksy-4-[|3-/2",6"- -dwumetylomorfolinoetoksyl-benzofenonu o tempe¬ raturze topnienia 182—184°C.Przyklad XI. Zawiesine soli sodowej 3-fe- nylo-3-/3'metoksy-4'hydroksyfenylo/pentanu (otrzy¬ manego z 1 g wodorku sodowego w oleju i 5,4 g fe¬ nolu) ogrzewa sie z 3,5 g chlorku (3-morfolinoetylu w temperaturze 130°C. Dalej postepuje sie wedlug znanego sposobu i otrzymuje sie, po krystalizacji z mieszaniny benzenu i eteru naftowego, chloro¬ wodorek 3-fenylo-3-[3'-metoksy-4'-/P-morfolinoeto- ksy/-fenylo]-pentanu o temperaturze topnienia 158—160°C.Przyklad XII. Do roztworu odczynnika Grignarda, który przygotowuje sie z 1,5 g magnezu i 11,4 g p-chlorobromobenzenu w 100 ml czterowo- dorofuranu dodaje sie 5,9 g 3,5-dwumetoksy-4-/|3- -morfoliinoetoksy/-benzonitrylu. Mieszanine reak^ cyjna ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 14 godzin, po czym chlodzi sie i zadaje 5% kwasem solnym i ponownie ogrzewa sie w ciagu jednej go¬ dziny. Nastepnie mieszanine ekstrahuje sie eterem, a pozostaly roztwór zadaje sie wodorotlenkiem amonowym. Brazowy osad zbiera sie i krystalizuje z cykloheksanu, otrzymuje sie 3,5-dwumetoksy-4'- -chloro-4-/morfolinoetoksy/-benzofenjon o tempera¬ turze topnieniia 91—92°C.Przyklad XIII. Do roztworu odczynnika Grignarda, który przygotowuje sie z 3 g magnezu i 23 g p-chlorobromobenzenu, dodaje sie 11,6 g 3,5-dwumetoksy-4-/(3-morfolinoetoksy/benzaldehydu.Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, po czym oziebia sie ja i dodaje sie roztworu chlorku amonowego. Faze or¬ ganiczna oddziela sie, zateza, a oleista pozostalosc 3,5-dwumetoksy-4-/|3-morfolinoetoksy/-4r-chloro- benzohydrolu dodaje sie do roztworu 4,5 g tlenku chromu w pirydynie, po czym pozostawia sie w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 15 godzin. Nastepnie dodaje sie troche alkoholu izopropylowego i mie¬ szanine rozciencza sie lodem. Powstaly osad zbiera sie i krystalizuje z cykloheksanu, otrzymuje sie 3,5-dwumetoksy-4'-chloro-4-/|3-morfolinoetoksy/- bemzofenon o temperaturze topnienia 91—9|20C. ¦¦¦¦¦ ( 291 8 PL PL

Claims (1)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych /(3-morfolinoetoksy/-benzofenonu o wzorze ogól- 5 nym 1, w którym R oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, grupe trójfluorometylowa, nizsza grupe alkilowa lub grupe aminowa, A oznacza grupe kar- bonylowa lub grupe o wzorze —C/RV—/R2/, w któ¬ rym R1 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa 10 lub hydroksylowa i R2 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, n oznacza liczbe calkowita 1—3, R3 oznacza atom wodoru lub chlorowca, niz¬ sza grupe alkilowa lub alkoksylowa, a R4 i R5 takie same lub rózne oznaczaja atom wodoru lub nizsza 15 grupe alkilowa ewentualnie w postaci farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasa¬ mi, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza atom me¬ talu alkalicznego, a A, R i R8 maja znaczenie po- 20 dane powyzej, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym Y oznacza atom chlorowca, a n, R4 i R5 maja znaczenie podane powyzej, lub poddaje sie re¬ akcji zwiazek o wzorze ogólnym 4, w którym Y oznacza atom chlorowca, a n, A, R i Rs maja zna- 25 czenie podane powyzej, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 5, w którym R4 i R5 maja znaczenie poda¬ ne powyzej, lub poddaje sie reakcji zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 6, w którym n, R3, R4 i R5 maja zna¬ czenie podane powyzej ze zwiazkiem o wzorze ogól- J0 nym 7, w którym X oznacza atom chlorowca, a R ma znaczenie podane powyzej, lub poddaje sie re¬ akcji zwiazek o wzorze ogólnym 8, w którym n, R3, R4 i R5 maja znaczenie podane powyzej, ze zwiaz¬ kiem o wzorze ogólnym 7, w którym X oznacza *5 atom chlorowca lub utlenia sie zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza grupe o wzorze —C/R1/—/R2/—, w którym R1 oznacza grupe hydro¬ ksylowa, R2 oznacza atom wodoru, a n, R, R3, R* i R5 maja znaczenie podane powyzej do zwiazku 10 o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza grupe karbonylowa lub redukuje sie zwiazek o wzorze lr w którym A oznacza grupe karbonylowa, a n, R, R3, R4 i R5 maja znaczenie podane powyzej do zwiazku o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza grupe 45 o wzorze —C/RV—/R2/—, w którym R1 oznacza gru¬ pe hydroksylowa, a R2 oznacza atom wodoru lub oba podstawniki R1 i R2 oznaczaja atomy wodoru, lub redukuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 9, w którym R7 oznacza grupe nitrowa, a n, A, R8, R4 50 i R5 maja znaczenie podane powyzej do zwiazku o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe aminowa, a nastepnie wytworzony zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 1 przeprowadza sie ewentualnie w sole z terapeutycznie dopuszczalnymi kwasami orga- 55 nicznymi lub nieorganicznymi.81 291 OCH3 R4 (0-CH2CH2V^ P R" R. mór I OCH3 R R Wzór 2 $ YCH2CH^OCH2CH2)n^Nv_^ R Wzór 3 OCH3 (0-CH2CH2)nY R RJ Wzór 5 Wzór 6 R 0-MgX Wzór 781 291 OCH- fOCH5-CH2)/r-K' R' Wzór 8 OCH3 X, A-^Q^(0^^CH2)rr^Qc Wzór 9 0 R / \ 0CH3 CO—<\ /V-0-CH2—CHj-fO) OCH' 0CH3 Wzór 10 0-^]Vo-CH2-CH2-0-CH2- CH5-NO) OCH3 Wzór // OCH3 Cy~o\2— )CH3 Wzór 1281 291 )CH. a-{^co^0^o-cHrcH2-fQ OCH, Wzór 13 0CH3 cimO^co-^^-ch^ch^o-ch^-ch^iO) OCHo Wzór 14 OCH- chQ-ch 0-CH2-CH2-^O) OCH, Wzór 15 PL PL